專利名稱：1，2，4-噻唑烷-3-酮衍生物及其在癌癥治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)上有用的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療癌癥中的用途。背景AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)代表了包括癌癥在內(nèi)的幾種疾病的治療的新靶點。過度肥胖(adiposity)與增加的發(fā)生癌癥的風(fēng)險的不同程度有關(guān)，所述癌癥例如結(jié)腸直腸腺瘤、乳腺癌(絕經(jīng)后)、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、食管腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、 膽囊癌、肝癌和宮頸癌(Calle and Kaaks (2004), Nature Reviews Cancer, 4, 579-591)。研究證實，癌細胞需要高速度的脂肪酸和蛋白質(zhì)合成用于其擴散性的生長和生存。研究顯示，使用AMPK激活劑抑制癌細胞增殖是可能的。該抑制作用與mTOR和eEF2的下調(diào)有關(guān)。在腫瘤細胞中，AMPK激活劑還抑制脂質(zhì)合成。研究還顯示，其是AMPK與其他的抗癌靶點例如LKBl和半胱天冬酶-3活化之間的連接。與正常細胞相比，癌細胞以較高的速度利用葡萄糖(Warburg 0，1956)。癌細胞不是通過線粒體的氧化磷酸化作用產(chǎn)生ATP，而是通過水解作用代謝葡萄糖。最近的研究提示，除了其他因素以外，高胰島素血癥與結(jié)腸癌和致死性乳腺癌及前列腺癌的發(fā)生率有關(guān)。升高的血漿游離脂肪酸(FFA)刺激胰腺的β細胞并且是高胰島素血癥的原因之
O在前列腺癌中，高胰島素血癥已顯示是死亡的預(yù)期風(fēng)險因子，并且數(shù)據(jù)支持了胰島素水平可以用作前列腺癌預(yù)后的標(biāo)記物(Hammarsten and HogStedt (2005)European Journal of Cancer,41,2887)。一些機制可以將高胰島素血癥與乳腺癌的發(fā)病和結(jié)局聯(lián)系起來。首先，慢性高胰島素血癥導(dǎo)致卵巢睪酮和雌激素的產(chǎn)生增加并抑制性激素結(jié)合球蛋白的肝臟產(chǎn)生，所述的性激素結(jié)合球蛋白是與乳腺癌有關(guān)的性激素水平。其次，高胰島素血癥抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-I(IGFBP-I)的肝臟產(chǎn)生，從而增加IGF-I的循環(huán)水平，IGF-I對于乳腺組織具有強有力的促有絲分裂作用。第三，胰島素自身對乳腺癌細胞可以具有直接的促有絲分裂作用。Hardy 等人((2005)，J. Biol. Chem. 280，13285)的研究顯示，F(xiàn)FA 以 GPR40 依賴的方式直接刺激乳腺癌細胞的生長。此外，對分離自120例乳腺癌患者的腫瘤組織進行的表達研究顯示了 GPR40的頻繁表達，從而強調(diào)了 Hardy的發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性(參見，例如Ma 等人，Cancer Cell (2004) 6，445)。對來自結(jié)腸癌患者的臨床物質(zhì)進行的另一項表達研究提示，在這些惡性腫瘤中類似的機制也可以是相關(guān)的(參見 http://www. ncbi. nlm. nih. gov/projects/geo/gds/gds_ browse, cgi gds = 1263)。與未轉(zhuǎn)化細胞相比，癌細胞一般表現(xiàn)出異常的代謝。與其正常的相對物相比，腫瘤細胞更大程度地合成脂質(zhì)并且葡萄糖代謝不同。已經(jīng)表明，該異常的代謝構(gòu)成了治療靶點。通過干擾一個或優(yōu)選地幾個控制細胞代謝的途徑，癌細胞可以比未轉(zhuǎn)化的細胞更敏感，從而生成治療窗。途徑/靶點的實例包括糖酵解干擾劑、脂質(zhì)合成途徑、AMPK激活劑和影響線粒體功能的藥劑。AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)是由三個蛋白質(zhì)亞基組成的蛋白激酶并由降低細胞能級(例如，糖剝奪)的激素類、細胞因子類，鍛煉和壓力激活。AMPK的激活增加了產(chǎn)生腺苷5'-三磷酸鹽(ATP)的過程(例如脂肪酸氧化)并抑制消耗ATP但對生存不是非常必需的其他例如脂肪酸_、甘油脂-和蛋白質(zhì)的合成。相反，當(dāng)給細胞提供持續(xù)過量的葡萄糖時，AMPK活性降低，而脂肪酸_、甘油脂-和蛋白質(zhì)的合成得到增強。AMPK因此是在細胞能量平衡中起重要作用的蛋白激酶。因此，AMPK的活化與葡萄糖降低效應(yīng)有關(guān)并引起一些其他生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制膽固醇合成、脂肪生成、甘油三酯合成和高胰島素血癥的減少。鑒于上述情況，AMPK是治療代謝綜合征并且尤其是2型糖尿病的優(yōu)選的靶。AMPK 涉及到對于許多不同疾病重要的多個途徑(例如，AMPK還涉及到在CNS紊亂、纖維化、骨質(zhì)疏松癥、心力衰竭和性功能障礙中重要的多個途徑)。AMPK還涉及到對癌癥重要的多個途徑中。一些腫瘤抑制劑是AMP途徑的部分。 AMPK作為哺乳動物TOR (mTOR)和EF2途徑的負調(diào)控因子，是細胞生長和增殖的關(guān)鍵調(diào)控因子。因此，可以將失調(diào)與疾病例如癌癥(以及糖尿病)連接。AMPK激活劑可以因此作為抗癌藥使用。目前，已知抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍，格列酮類)不是顯著的強力AMPK激活劑，但僅間接激活A(yù)MPK并且效率低下。然而，由于在細胞水平AMPK活化的生物學(xué)效應(yīng)，AMPK 激活劑的化合物并且優(yōu)選地，AMPK的直接激活劑可能發(fā)現(xiàn)作為抗癌藥物的功效，以及用于許多其他疾病的治療。在本說明書中列出或討論的明顯地之前公開的文獻不必認為是確認 (acknowledgement),所述的文獻是現(xiàn)有技術(shù)的部分或者是公知常識。貫穿本公開、各種出版物、專利和公開的專利說明書通過標(biāo)識引用進行參考。這些出版物、專利和公布的專利說明書公開的內(nèi)容據(jù)此通過引用并入本發(fā)明公開中以更加完整地描述本發(fā)明所屬的現(xiàn)有技術(shù)。Keilen 等人，Acta Chem. Scand. 1988，B42，362-366 描述了 1，2，4_ 噻二唑激活的嘧啶酮形成。還公開了具體的1，2，4_噻二唑-3-酮。然而，該文獻未公開與公開的化合物有關(guān)的任何生物學(xué)效應(yīng)，也沒有公開在5位用具有至少一個取代的芳環(huán)的酰胺或胺衍生物取代的1，2，4-噻二唑-3-酮。Kaugars 等人，J. Org. Chem. 1979，44 (22)，3840-3843 公開了 5-苯基-和 5-甲基取代的1，2，4-噻二唑-3-酮的苯基脲衍生物，所述1，2，4-噻二唑-3-酮的苯基脲衍生物是在2位用甲基基團取代的。未提到與公開的化合物有關(guān)的任何生物學(xué)效應(yīng)。Cho 等人 J. Heterocyclic Chem. 1991, 28,1645-1649 公開了各種 I, 2,4_ 噻二唑-3-酮。然而，沒有公開在該1，2，4-噻二唑-3-酮的2位和5位包含具有芳環(huán)的取代基的內(nèi)容。美國專利4，093，624描述了 1，2，4_噻二唑烷_3_酮化合物，該化合物被描述為具有抗微生物活性，在其5位被-NH2或-NHAc取代并且在2位被H或呋喃核糖基 (ribofuranosyls)取代。沒有公開在1，2，4_噻二唑-3-酮的2位和5位包含具有芳環(huán)的取代基的內(nèi)容。Castro 等人，Bioorg. Med. Chem. 2008，16，495-510 描述了作為 GSK-3 β 抑制劑的噻二唑烷酮衍生物，所述GSK-3 0抑制劑可能用于阿爾茨海默病的治療。沒有提及該化合物可以用作AMPK激活劑。此外，沒有提及在5位，用具有至少一個取代的芳環(huán)的酰胺或胺衍生物取代的I，2，4-噻二唑-3-酮。Martinez 等人.Bioorg. Med. Chem. 1997, 7,1275-1283 描述了芳亞氨基-1，2,4_ 喔二唑烷酮衍生物作為鉀通道開放劑，對涉及平滑肌收縮的疾病(例如高血壓)的治療的潛在用途。然而，沒有公開在2位用芳香族基團取代該噻二唑烷酮的內(nèi)容。第2003/0195238號美國專利申請描述了噻二唑烷衍生物作為GSK-3 β抑制劑用于阿爾茨海默病治療的潛在用途。然而，該文獻主要涉及被兩個羰基/硫代羰基基團取代的噻二唑烷(從而形成例如3，5- 二氧-噻二唑烷或3-硫代-5-氧-噻二唑烷)。此外，其主要涉及其中噻二唑烷的兩個氮原子被取代的化合物。該文獻未涉及在2位被具有芳香族基團的基團取代并在5位被具有芳香族基團的氨基或胺基衍生物取代的噻二唑烷。國際專利申請WO 2007/010273和WO 2007/010281兩者均公開了例如噻唑烷-4-酮和1，I-二氧-1，5-二氫[1，4，2] 二噻唑化合物，當(dāng)使用人乳腺癌細胞系 (MDA-MB-231)在試驗中測試時，能夠?qū)笷FA對細胞增殖的刺激作用。該化合物因而表明在癌癥治療和/或作為FFA的調(diào)控因子。然而，這些文獻未公開或暗示噻二唑烷酮。發(fā)明公開內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明的實施方案，提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或其藥學(xué)上功能衍生物，
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，A1至A5中的至少一個不是(C-H)和/或D被一個或多個-R6基團取代。
3.如權(quán)利要求I或2所述的式I的化合物，其中，B代表S。
4.如權(quán)利要求I至3中任一項所述的式I的化合物,其中，Rx和Ry獨立地選自H、C1^6 烷基(任選地被一個或多個氟原子取代)、芳基(任選地被一個或多個鹵原子，例如氯原子取代)或者使Rx和Ry連接，從而與和它們連接的碳原子一起形成非芳香族的3-至6-元未取代的環(huán)。
5.如權(quán)利要求I至4中任一項所述的式I的化合物，其中，X代表-CH2-、-CH2CH2-、-O-C H2CH2-> -N (CH3) -CH2CH2-> -S-CH2CH2-> I，I-環(huán)丙基或 _C (H) (4-氣苯基)-。
6.如權(quán)利要求I至5中任一項所述的式I的化合物,其中，R1至R5中的至少一個如果存在，代表鹵素、-R7、-CF3> -CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、_N(R7)3+、-SR7、-OR7 或-NH(O)R7,或者任選地使R1至R5中彼此相鄰的任意兩個連接，從而與式I化合物中必需苯環(huán)的兩個原子一起形成芳香族的或非芳香族的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)任選地包含I至3個雜原子，所述雜原子選自O(shè)、S和N，其中所述環(huán)自身任選地被選自鹵素、-R7、-OR7和=O的一個或多個取代基取代。
7.如權(quán)利要求6所述的式I的化合物，其中，R1至R5中的至少一個如果存在，代表 4H- [ I，2，4]-三唑基、-OR7、-CI、-F、-CF3、-CN 或-C (O) -N (R7a) R7b。
8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的式I的化合物,其中,R6獨立地代表-C(O) NR15aR15b, 氰基、-NO2' -Br、-Cl、-F、-R8、-OR8、-NR9R10' -SR11、-C (O) OR13、-C (O) R14、-S (O) 2NR15eR15d、芳基或雜芳基(其中芳基和雜芳基基團自身任選地并且獨立地被選自鹵素和R16的一個或多個基團取代)，或者任選地使R6基團中彼此相鄰的任意兩個連接，從而與式I化合物中必需苯環(huán)的兩個原子一起形成喹啉、四氫喹啉、異喹啉或四氫異喹啉，其中喹啉、四氫喹啉、異喹啉或四氫異喹啉部分的另外環(huán)系統(tǒng)自身任選地被選自鹵素、-R7> -OR7和=O的一個或多個取代基取代。
9.如權(quán)利要求8所述的式I的化合物，其中，R6獨立地代表-R8、_CN、-OCF3、-NO2、-Br α、 -F、 -OR8、-NR9R10 或-SR11。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的式I的化合物，其中，η代表I或2;m代表O或I ; 和/或P代表O或I。
11.如前述權(quán)利要求中任一項所述的式I的化合物，其中，W代表直接的鍵、-CH2-、-C (O)-或-C (O) CH2-。
12.如權(quán)利要求I所述的化合物，其選自i)5-(3，4-二氯苯基)亞氨基_4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；ii)5-(3，4-二氯苯基)亞氨基_4-[(4-(甲氧苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；iii)4-[(4-氯苯基)甲基]-5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；iv)5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑烷-3-酮； V) 5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-4-[(3-氟苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；vi)5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-4-[(苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；vii)5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-4-苯乙基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；viii)4_[2_[ (4_氣苯基)-甲基-氛基]乙基]-5-(3,4-二氣苯基)亞氛基-1，2,4_喔二唑烷-3-酮；ix)4-[2- (4-氣苯基)-硫基乙基]-5- (3,4_ 二氣苯基)亞氛基_1，2,4-喔二唑烷-3-酮；X) 3-[[(5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-4-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；xi)5-[(6-氯-3-吡啶基)亞氨基]-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；xii)4-[[4-[3，4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷-5-亞基]氨基]苯腈；xiii)4-[(3，4-二氟苯基)甲基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]亞氨基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；xiv)4_[ (3,4-二氟苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基-I, 2,4-噻二唑烷-3-酮；XV) 3-[5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-4-基]甲基]-苯腈；xvi)5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-4-[[4-(I，2，4-三唑-I-基)苯基]甲基]_1，2，4_噻二唑烷-3-酮；xvii)4-[l-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-5-(4-氯苯基)亞氨基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；xviii)5-[(4-氯苯基)甲基亞氨基]-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xix)4-氟-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xx)2-(4-氟苯基)-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]_1，2，4_噻二唑-5-基]乙酰胺；xxi)4-氯-N-[2-[(3，4-二氟苯基)甲基]_3_氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxii)4-氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxiii)4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxiv)4-氯-N-[2-[2-(苯氧基)乙基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺； XXV) 4-氯-N- [2-[2- (4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基] 苯甲酰胺；xxvi) 4-氯-N-[2-[2- (4-氯苯基)-硫基乙基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；11￥出3，4-二氯4-[2-[1-(4-氟苯基)環(huán)丙基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；叉叉￥丨^)3，4-二氯4-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxix) N-[2-[ (4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]_4_甲氧基-苯甲酰XXX) 2，6-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxxi)2，4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxxii)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]_4_(三氟甲氧基)_苯甲酰胺；xxxi ii) N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]-3，5-二(三氟甲基)_苯甲酰胺；xxxiv) 3，4-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰XXXV) 2-氯-6-氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxxvi)3，5-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxxvii)5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-4-(2-苯氧基乙基)-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；xxxviii)5-(3，4-二氯苯基氨基)-2-(2-苯氧基乙基)-[1，2，4]噻二唑_3_酮；xxxix)4-二苯甲基-5-(3，4-二氯苯基)亞氨基-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；xl) 4-氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-5-亞基]苯甲酰胺； xli)4-氯-N-[4-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷-5-亞基]苯甲酰xlii)4-氯-N-[3-氧代-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]_1，2，4-噻二唑烷-5-亞基]苯甲酰胺；xliii)N-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷_5_亞基]_4_(三氟甲基)苯甲酰胺；乂11^^-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷-5-亞基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；xlv)N-[4-[(3,4- 二氯苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷 _5_ 亞基]-3，4- 二氟-苯甲酰胺；xlvi)l，5-(3，4-二氯苯基氨基)-2-(4-甲氧基芐基)_[1，2，4]噻二唑_3酮； xlvii) 1, 5- (3,4- _■氣苯基氣基)~2~ (4-氣節(jié)基)-[I，2,4] BH_■卩坐-3 麗； xlviii) 1,5-(3,4- 二氯苯基氨基)-2-(3,4- 二氟芐基)_[I，2，4]噻二唑-3 酮； xlix) I, 5- (3,4- 二氣苯基氛基)~2~ (3-氣節(jié)基)-[1，2,4]喔二唑-3 麗；I) I，5-(3，4-二氯苯基氨基)-2-(芐基)-[I，2，4]噻二唑_3酮；Ii) 5- (3,4- 二氣苯基氛基)~2~苯乙基-[1，2,4]喔二唑-3麗；Iii) 2-[2-[ (4-氣苯基)_甲基-氛基]乙基]-5_[ (3,4- 二氣苯基)氛基]-I, 2,4-喔二唑_3酮；Iiii) 2-[2-(4-氣苯基)-硫基乙基]_5_[ (3,4- 二氣苯基)氛基]-I, 2,4-喔二唑-3酮；1103-[[5-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-2-基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；lv) 5-[(6-氯-3-吡啶基)氨基]-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑-3-酮； lvi) 2-[(3,4-二氟苯基)甲基]_5_[ [4- (二氟甲基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；Ivii) 2_[ (3,4-二氟苯基)甲基]-5_[ [4-( 二氟甲氧基)苯基]氨基]-1，2,4_噻二唑-3-酮；1^^)5-[(4-氯苯基)氨基]-2-[I-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-1，2，4-噻二唑-3-酮； lix)5-[(3，4-二氯苯基)甲氨基]-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]_1，2，4-噻二唑-3-酮； Ix) 3，4-二氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-5-亞基]苯甲酰胺；lxi)2-[(4-甲氧苯基)甲基]_5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮；lxii)2-[(4-氯苯基)甲基]_5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮； Ixiii) 2-[ (3-氟苯基)甲基]_5_[ [4- (二氟甲基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；1叉“)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮；Ixv) 2-[ (4-甲氧苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；Ixvi) 2-[ (4-氯苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；Ixvii) 2-[ (3-氟苯基)甲基]-5-[[4_( 二氟甲氧基)苯基]氨基]-1，2,4_噻二唑-3-酮；&^^)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮；知 Ixix) 4-[[2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]氨基]苯腈。
13.用作藥物的如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物。
14.一種藥物制劑，其包含如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的混合物。
15.一種組合產(chǎn)品，其包含(A)如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物；和(B)在癌癥治療中有用的其他治療劑，其中，使組分(A)和(B)中的每一個與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合配制。
16.如權(quán)利要求15所述的組合產(chǎn)品，其包含藥物制劑、在癌癥治療中有用的其他治療劑和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體，所述藥物制劑包含權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物。
17.如權(quán)利要求15所述的組合產(chǎn)品，其包含試劑盒，所述試劑盒包含以下組分(a)藥物制劑，其包括如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的混合物；和(b)藥物制劑，其包含在癌癥治療中有用的其他治療劑與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的混合物；其中組分(a)和(b)各自以適于與彼此聯(lián)合給藥的形式提供。
18.如權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中，所述組分(a)和(b)在癌癥治療中適于順序、 單獨和/或同時使用。
19.如權(quán)利要求15至18中任一項所述的組合產(chǎn)品，其中，所述其他治療劑選自(i)細胞抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(ii)血管生成抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(iii)他莫昔芬，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(iv)芳香酶抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物。(V)曲妥珠單抗(赫賽汀)，或在癌癥治療中有用的其他抗體；(Vi)酪氨酸激酶抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物。(Vii)格列酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(Viii)雙胍，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(ix)他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(x)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(xi)寡霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(xii)AICAR(氨基咪唑甲酰胺核苷酸)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(xiii)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(xiv)A-769662，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(XV) D942 (5- (3- (4- (2- (4-氟苯基)乙氧基)-苯基)丙基)呋喃-2-羧酸)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(xvi)AM251，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；(xvii)SIRTl激活劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物；和/或(xviii)紅景天甙，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥學(xué)上功能衍生物。
20.如權(quán)利要求19所述的組合產(chǎn)品，其中，所述其他治療劑選自順鉬、阿霉素、他莫昔芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、赫賽汀、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、卡奈替尼、舒尼替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、索拉非尼、來氟米特、拉帕替尼、羅格列酮、二甲雙胍、氟伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀和雷帕霉素。
21.如權(quán)利要求20所述的組合產(chǎn)品，其中，所述其他治療劑選自順鉬、阿霉素、他莫昔芬和赫賽汀。
22.如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物，或者如權(quán)利要求15至21中任一項所定義的組合產(chǎn)品在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
23.用于治療癌癥的如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物，或者如權(quán)利要求15至21中任一項所定義的組合產(chǎn)品。
24.一種抑制細胞增殖的方法，其中所述方法包括向需要該治療的患者給予有效量的如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物，或者如權(quán)利要求15至21中任一項所定義的組合產(chǎn)品。
25.一種治療癌癥的方法，其中所述方法包括向需要該治療的患者給予有效量的如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物，或者如權(quán)利要求15至21中任一項所定義的組合產(chǎn)品。
26.如權(quán)利要求18所述的試劑盒、如權(quán)利要求22所述的用途、如權(quán)利要求23所述的化合物或組合產(chǎn)品、如權(quán)利要求24所述的方法或如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述癌癥為實體瘤或造血腫瘤。
27.如從屬于權(quán)利要求25的權(quán)利要求26所述的試劑盒、用途、化合物、組合產(chǎn)品或方法，其中所述癌癥是結(jié)腸、乳腺或前列腺的實體瘤。
28.如從屬于權(quán)利要求25的權(quán)利要求26所述的試劑盒、用途、化合物、組合產(chǎn)品或方法，其中所述癌癥是乳腺癌。
29.如從屬于權(quán)利要求25的權(quán)利要求26所述的試劑盒、用途、化合物、組合產(chǎn)品或方法，其中所述癌癥是造血腫瘤，所述造血腫瘤是白血病。
30.一種試劑盒，其包含(I)如權(quán)利要求17、權(quán)利要求18至21或26至29(從屬于權(quán)利要求17)中任一項所述的組分(a)和(b)中的一種；以及(II)將該組分與兩種組分中的另一種聯(lián)合使用的說明。
31.一種制備如權(quán)利要求17、權(quán)利要求18至21或26至29 (從屬于權(quán)利要求17)中任一項所定義的試劑盒的方法，該方法包括將組分(a)與組分(b)組合，從而使兩種組分適合于彼此聯(lián)合給藥。
32.—種制備如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物的方法，(i)(i)對于式I的化合物，其中A代表S，式IIa的化合物發(fā)生環(huán)化作用，
33.一種制備如權(quán)利要求14所定義的藥物制劑的方法，該方法包括使如權(quán)利要求I至 12中任一項所定義的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物，與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體組合。
34.一種制備如權(quán)利要求15至21中任一項所定義的組合產(chǎn)品的方法，該方法包括使如權(quán)利要求I至12中任一項所定義的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)上功能衍生物，與在癌癥治療中有用的其他治療劑組合。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)的化合物，其中A代表C(＝N-W-D)或S；B代表S或C(-NH-W-D)；當(dāng)A代表C(＝N-W-D)并且B代表S時，則B和NH原子之間的鍵是單鍵；或者A代表S并且B代表C(-NH-W-D)時，則B和NH原子之間的鍵是雙鍵；X代表-Q-[CRxRy]n-；W代表-[CRxRy]m-或-C(O)-[CRxRy]p-；Q代表鍵、-N(Ra)-、-S-或-O-；A1至A5分別代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)和C(R5)，或者作為另外一種選擇，A1至A5中最多兩個可以獨立地代表N；D代表任選地被一個或多個R6基團取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述化合物在癌癥治療中是有用的。
文檔編號C07D285/08GK102596923SQ201080030894
公開日2012年7月18日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月8日
發(fā)明者A·哈利特, J·瓦格拜格, J·韋斯特曼 申請人:波羅的海生物公司