專利名稱：取代的1-氰基乙基雜環(huán)基甲酰胺化合物750的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腈化合物、所述化合物制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及所述化合物在治療中的用途。
背景技術(shù)：
ニ肽基肽酶 I (Dip印tidy 1 peptidase I，DPPI ；EC 3.4. 14. 1)，也稱為組織蛋白酶 C，是ー種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，其屬于分子量為200kDa的木瓜蛋白酶家族。DPPI最初由 Gutman和Fruton在 1948年發(fā)現(xiàn)(J Biol Chem，174，851-858)；然而，在 1995年才首次描述這種人類酶的cDNA(Paris et al. 1995，F(xiàn)EBS Lett，369，3洸_330)。DPPI是木瓜蛋白酶家族中唯一以四聚體形式發(fā)揮功能的成員，所述四聚體由四個相同的亞單元構(gòu)成。每個亞単元均由 N-末端片段、重鏈和輕鏈組成(Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631) DPPI在許多組織中組成性地表達(dá)，其中肺、腎、肝和脾中的水平最高。DPPI廣泛特異性地催化ニ肽由多肽底物的N-末端除去。最近的數(shù)據(jù)顯示，除作為溶酶體蛋白降解的重要酶外，DPPI也在激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞(粒酶A和B)、肥大細(xì)胞(糜蛋白酶和纖維蛋白溶酶)和中性粒細(xì)胞(組織蛋白酶G和弾性蛋白酶)中的顆粒絲氨酸蛋白酶(granule serineprotease)中作為關(guān)鍵的酶而發(fā)揮作用。在許多組織中發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞，但肥大細(xì)胞沿著身體的上皮層大量存在，例如皮膚、 呼吸道和胃腸道。在人類中，已在鑒定了兩類肥大細(xì)胞即只表達(dá)纖維蛋白溶酶的T-型和既表達(dá)纖維蛋白溶酶又表達(dá)糜蛋白酶的TC-型。在人類中，T-型肥大細(xì)胞主要位于肺泡組織和腸粘膜中，而TC-型細(xì)胞在皮膚和結(jié)膜中占主導(dǎo)位置。纖維蛋白溶酶和糜蛋白酶似乎是變應(yīng)性疾病的重要介質(zhì)，其參與炎癥過程、支氣管收縮和粘液分泌。中性粒細(xì)胞在宿主防御病原體侵入中發(fā)揮關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞在骨髄中產(chǎn)生且當(dāng)釋放到循環(huán)中時完全成熟以發(fā)揮其一線細(xì)胞防御作用。促炎介質(zhì)和趨化性引誘劑激活中性粒細(xì)胞并將其引導(dǎo)到感染部位，在感染部位中性粒細(xì)胞通過吞噬作用實現(xiàn)對細(xì)菌的吞噬，用多種抗菌化合物攻擊細(xì)菌，所述抗菌化合物使用氧化攻擊方法和非氧化攻擊方法。強(qiáng)效的絲氨酸蛋白酶即中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶是上述抗菌化合物之一，其無疑地參與消滅細(xì)菌。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶被釋放到包圍微生物的吞噬溶酶體中并進(jìn)行消滅。中性粒細(xì)胞弾性蛋白酶能夠進(jìn)攻革蘭氏陰性菌中的外膜蛋白OmpA，這有助于通過降解病原體的膜來直接殺傷病原體及促進(jìn)其它抗菌化合物進(jìn)到病原體中。另外，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可有助
于加工其它抗菌化合物，將它們由無活性前肽轉(zhuǎn)化到其活性狀態(tài)，例如就cathelicidin而 言
然而中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶對于其宿主也可引起問題。其是體內(nèi)最具破壞性的酶之一，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(包括膠原、蛋白多糖、纖維蛋白、血小板受體、補(bǔ)體受體、 血栓調(diào)節(jié)素、肺表面活性物質(zhì)和鈣粘素)和關(guān)鍵血漿蛋白(包括凝血因子和補(bǔ)體因子、免疫球蛋白、幾種蛋白酶和蛋白酶抑制剤)。在生理條件下，內(nèi)源性蛋白酶抑制劑，例如α -抗胰蛋白酶，對中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性進(jìn)行密切調(diào)節(jié)。然而，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶在炎癥部位能夠避免調(diào)節(jié)，且一旦不受調(diào)節(jié)，其就可引起致炎細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-8的釋放，這導(dǎo)致急性肺損傷。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶甚至可通過降解吞噬細(xì)胞表面受體和調(diào)理素來損害宿主對感染的防御。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的負(fù)面作用通過其參與組織破壞和炎癥來體現(xiàn)，而組織破壞和炎癥是多種疾病的特征，這些疾病包括遺傳性肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、成人呼吸窘迫綜合征、缺血-再灌注損傷和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。存在有力的證據(jù)將纖維蛋白溶酶和糜蛋白酶與肥大細(xì)胞介導(dǎo)的多種變應(yīng)性疾病、免疫性疾病和炎性疾病關(guān)聯(lián)起來。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶3在這些類型的疾病中發(fā)揮重要作用，這一事實表明DPPI由于其在激活這些蛋白酶中的核心作用而是有效的治療靴標(biāo)(Adkison et al. 2002, J Clin hvest，109，363-271 和 Pham etal.2004,J Immunol，173,7277-7281)。從國際專利申請WO 2004/110988中可知，某些腈衍生物是DPPI的抑制劑。其中一個公開的化合物為(S)-2-氨基-N-((S)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基)丁酰胺。在該文獻(xiàn)中沒有公開在NH2和酰胺基團(tuán)之間帶有飽和含氧雜環(huán)(例如四氫-2H-吡喃)的腈化合物。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的化合物具有強(qiáng)的DPPI活性和/或具有所需的藥理活性分布(例如在人肝微粒體中的穩(wěn)定性)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明因此提供了式⑴的化合物或者其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或者其藥用鹽(I)
2.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中位于帶有必要的氰基的碳原子的立體化學(xué)為S型的立體化學(xué)。
3.權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2中任ー項的化合物或者其藥用鹽，其中m為1且η為1。
4.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其為式(I’)
5.權(quán)利要求1-4中任ー項的化合物或者其藥用鹽，其中Q任選被獨(dú)立地選自下述的 1-3個取代基所取代商素、羧基、羥基、氧代、硝基、氰基、巰基、Cp6烷基(任選被羥基、C2_6 烷氧基、NR65R66、苯基或者嗎啉基取代)、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基、三氟甲基、C2_6烷氧基、Cp6烷基羰基、C1^6 烷基羰基氧基、C1^6 烷氧基羰基、-NR53R54, -C(O)NR55R56, NR57C(O)R58, SO2NR59R60, NR61SO2R62^S(O) vR63、0S (O2) R64、芐基氧基和ら6烷基哌嗪基，其中ν值和R基團(tuán)如權(quán)利要求1 所定義。
6.權(quán)利要求1-5中任ー項的化合物或者其藥用鹽，其中Q為任選取代的苯基或者吡啶
7.權(quán)利要求6的化合物或者其藥用鹽，其中Q任選被獨(dú)立地選自下述的1個或者2個取代基所取代鹵素、羧基、氰基、C3_6環(huán)烷基、三氟甲基、-C(O)NR55R56, SO2NR59R60, S(O)2R63, OS (O2)R64,其中R基團(tuán)如權(quán)利要求1所定義。
8.權(quán)利要求6或者權(quán)利要求7的化合物或者其藥用鹽，其中Q在其4-位被取代并任選地在其3-位被取代。
9.權(quán)利要求1-4中任ー項的化合物或者其藥用鹽，其中Q選自下述環(huán)系
10.權(quán)利要求1的式(I)的化合物和其藥用鹽，選自 (S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4 喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' 喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(l-氰基-2-(4'胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4'胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' 喃-4-甲酰胺；甲磺酸(S)_4'バ2-(4_氨基四氫-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)聯(lián)苯-4-酷；(S)-4-氨基-N-0-(4' _(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基) 四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- (1-氰基-2- (3 ‘-氰基聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-ニ氫苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4バ4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-ニ氫苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；甲磺酸(S)_4'バ2-(4_氨基四氫-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)聯(lián)苯-3-酷；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3'，4' -ニ氟聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-氧代異ニ氫吲哚-5-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- {氰基-2- [4- O-甲基-1，1- ニ氧化-2，3- ニ氫-1，2-苯并異噻唑-5-基)苯基]乙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫苯并[d]噁唑-5-基) 苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3'-氰基-4'-甲基聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4'-氰基-3'-甲基聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- (1-氰基-2- (4 ‘-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代ニ氫吲哚-6-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3'-氰基-4'-氟聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3' _(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-ニ氫苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-0-(4'-氨基甲?；?3'-氟聯(lián)苯-4-基)-1-氰基乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(l-氰基-2-(4- -甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' _(嗎啉代磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4バ4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氫-2H-苯并[b][l，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' -(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)聯(lián)苯-4-基)乙基) 四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- (1-氰基-2- (4- (2-甲基-3-氧代異ニ氫吲哚_5_基)苯基)乙基) 四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4- -甲基-1-氧代異ニ氫吲哚-5-基)苯基)乙基) 四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-ニ氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶-3-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-ニ氫苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸鹽；和4-氨基-N- {(IS)-1-氰基-2-[4- (2，2- ニ氧化-1，3- ニ氫-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}四氧-2H-吡喃-4-甲酰胺。
11.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至10中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽及藥用輔料、稀釋劑或者載體。
12.權(quán)利要求1至10中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽，其用于治療。
13.權(quán)利要求1至10中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽，其用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病或者變應(yīng)性鼻炎。
14.權(quán)利要求1至10中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽在制備用于治療哮喘、 慢性阻塞性肺病或者變應(yīng)性鼻炎的藥物中的用途。
15.在患有哮喘、慢性阻塞性肺病或者變應(yīng)性鼻炎或者面臨所述疾病危險的患者中治療所述疾病的方法，其包括對所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至10中任一項的式 (I)的化合物或者其藥用鹽。
16.權(quán)利要求1至10中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽和一種或者多種藥物的組合，所述藥物獨(dú)立選自眷非留類糖皮質(zhì)激素受體激動劑； 眷選擇性β 2腎上腺素受體激動劑； 眷磷酸ニ酯酶抑制劑； 眷蛋白酶抑制劑； 眷糖皮質(zhì)激素； 眷抗膽堿能藥； 趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑；和眷激酶功能抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物、所述化合物制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及所述化合物在治療中的用途，其中y、m、n、R1、R2和Q如說明書中所定義。
文檔編號C07D309/14GK102574830SQ201080030715
公開日2012年7月11日 申請日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者A.梅特, A.馬瑟, I.米利奇普, R.福德 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司