專利名稱：5-氯-n-({(5s)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氫-4h-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3- *唑烷-5 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備作為凝血因子Xa的抑制劑的5-氯-N-({(5S)-2-氧代_3-[4-(5，6-二氫-4!1-[1，2，4]三嗪-I-基)苯基]-I，3-P惡唑烷-5-基}-甲基)噻吩-2-羧酰胺衍生物的新方法及其制備中所使用的新中間體。
背景技術(shù)：
式(A)的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氫-4!1-[1，2，4]三嗪-I-基)苯基]-I，3- P惡唑烷-5-基}-甲基)噻吩-2-羧酰胺已知作為凝血因子Xa的抑制劑并用于治療和預(yù)防血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再發(fā)性狹窄和血栓栓塞如間歇性跛行。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式(I)的#惡唑烷酮衍生物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括如下步驟 向式(V)的環(huán)狀氨基腙引入氨基保護(hù)基團(tuán)以獲得式(VI)化合物； 還原式(VI)化合物的硝基以獲得式(VII)化合物； 使式(VII)化合物與5-氯-N-(((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)以獲得具有氯噻吩基團(tuán)的式(VIII)化合物； 使用光氣等效物進(jìn)行式(VIII)化合物的羧化反應(yīng)以獲得式(IX)的'^惡唑烷酮；和 從式(IX)的w惡唑烷酮的氨基腙環(huán)脫去所述氨基保護(hù)基團(tuán)，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述光氣等效物為氯甲酸乙酯或1，1’_羰基二咪唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述式(V)的環(huán)狀氨基腙通過包括如下步驟的方法制備 使I-氟-4-硝基苯與2-羥乙基肼在堿的存在下縮合以獲得式(II)化合物；用具有離去基團(tuán)X的試劑處理式(II)化合物以獲得式(III)化合物；和使式(III)化合物與式(IV)的甲亞胺酯進(jìn)行反應(yīng)，
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述硝基的還原使用還原劑或金屬通過化學(xué)計(jì)量氫化來(lái)進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述硝基的還原通過在氯化銨的存在下用鋅處理式(VI)化合物來(lái)進(jìn)行。
6.一種式(V)的環(huán)狀氨基腙
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以高純度和高收率制備作為凝血因子Xa的抑制劑的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氫-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)噻吩-2-羧酰胺衍生物的方法；及其中使用的新中間體。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102781932SQ201080030376
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月8日
發(fā)明者宋昊永, 曹榮珞, 樸泰教, 李碩鎬, 李鎮(zhèn)華, 禹成昊, 蔡尚恩, 金容柱, 金成珍 申請(qǐng)人:樂高化工生物科學(xué)株式會(huì)社, 株式會(huì)社綠十字