專利名稱：作為pi3-激酶抑制劑的*唑取代的吲唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些為激酶活性抑制劑的新的化合物、制備它們的方法、包含所述化合物的藥用組合物和所述化合物或組合物在治療多種不同的紊亂中的應(yīng)用。更具體地說(shuō)， 本發(fā)明化合物為磷酸肌醇3' OH激酶家族(以下稱PI3-激酶)，例如ΡΙΙδ、ΡΙ3Κα、 ΡΙ3Κβ和/或PUKy的活性或功能的抑制劑。為ΡΙ3-激酶的活性或功能的抑制劑的化合物可用于紊亂的治療，所述紊亂，諸如包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特發(fā)性肺纖維化(IPF)的呼吸道疾?。话ú《拘院粑栏腥竞筒《拘院粑兰膊夯?，諸如哮喘和 COPD的病毒感染；包括曲霉病和利什曼病的非病毒呼吸道感染；包括過(guò)敏性鼻炎和特應(yīng)性皮膚炎的變態(tài)反應(yīng)性疾??；包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化的自身免疫性疾病；包括炎性腸病的炎性疾??；包括血栓癥和動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾?。粣盒匝翰?hematologic malignancies)；神經(jīng)退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌癥；精子活力(sperm motility)；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；和包括與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、背痛、全身炎癥性疼痛、肝后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性神經(jīng)性疼痛 (外傷)、三叉神經(jīng)痛和中樞性疼痛的疼痛。
背景技術(shù)：
細(xì)胞膜表現(xiàn)大量?jī)?chǔ)備的可參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的第二信使。關(guān)于效應(yīng)器酶在磷脂信號(hào)傳導(dǎo)通路中的功能和調(diào)節(jié)的關(guān)系，I類PI3-激酶(如PII δ)從膜磷脂池(membrane phospholipid pools)產(chǎn)生第二信使。I 類 PI3Ks 將膜磷脂 PI 0，5) P2 轉(zhuǎn)變?yōu)?PI (3，4，5) P3, 其作為第二信使起作用。PI和PI (4) P也是PII的底物并可被磷酸化并分別轉(zhuǎn)變?yōu)镻I3P 和PI(3，4)P2。另外，這些磷酸肌醇可通過(guò)5'-特異性和3'-特異性磷酸酶轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌牧姿峒〈?。從而，PI3K酶促活性直接或間接導(dǎo)致在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中作為第二信使起作用的兩種3'-磷酸肌醇亞型的產(chǎn)生(Vanhaesebroeck等，Trends Biochem. Sci. 22(7) ρ· 267-72(1997) ；Leslie 等，Chem. Rev. 101 (8)p. 2365-80(2001) ；Katso 等，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17p. 615-75(2001)；和 iToker, Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) p. 761-79 (2002)) 迄今為止，已經(jīng)鑒定了八種哺乳動(dòng)物PIIs，基于序列同源性、結(jié)構(gòu)、結(jié)合伴侶蛋白(binding partners)、激活模式和底物偏好分成三大類(I、II和III)。在體外，I類PI3Ks可使磷脂酰環(huán)己六醇(PI)、磷脂酰環(huán)己六醇-4-磷酸鹽(PI4P)和磷脂酰環(huán)己六醇_4，5-二磷酸鹽 (PI (4, 5) P2)磷酸化，以分別產(chǎn)生磷脂酰環(huán)己六醇-3-磷酸鹽(PI3P)、磷脂酰環(huán)己六醇-3， 4-二磷酸鹽(PI (3，4) P2和磷脂酰環(huán)己六醇-3，4，5-三磷酸鹽(PI (3，4，5) P3。II類PIIs 可使PI和PI4P磷酸化。III類PI3Ks僅可使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等(1997)，同上； Vanhaesebroeck 等，Exp. Cell Res. 253 (1) ρ· 239-54 (1999)；和 Leslie 等(2001)，同上)。I類PII是由pi 10催化性亞單位和調(diào)節(jié)性亞單位組成的異質(zhì)二聚體，且該家族還基于調(diào)節(jié)性伴侶蛋白和調(diào)節(jié)機(jī)制被分成Ia類和Λ類酶。Ia類酶由三個(gè)獨(dú)特的催化性亞單位(pi 10 α、pl 10 β和pi 10 δ )組成，所述亞單位使五個(gè)獨(dú)特的調(diào)節(jié)性亞單位(ρ85 α、 ρ55α、ρ50α、ρ85 β和ρ55 γ )、可與所有的調(diào)節(jié)性亞單位相互作用的所有催化性亞單位二聚化，形成多種異質(zhì)二聚體。一般地，應(yīng)答于受體酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子-刺激，經(jīng)由調(diào)節(jié)性亞單位SH2域與激活的受體或銜接蛋白(adaptor protein)，諸如^S-I的特異性磷酸-酪氨酸殘基)的相互作用激活I(lǐng)a類PII。小的GTP酶(ras作為實(shí)例)也涉及與受體酪氨酸激酶激活關(guān)聯(lián)的PUK的激活。pi IOa和pi 10 β兩者均在所有細(xì)胞類型組成性表達(dá)(constitutively expressed)，而pi 10 δ表達(dá)更受限于白細(xì)胞群和某些上皮細(xì)胞。 與此對(duì)照，單個(gè)的Λ類酶由PlOl調(diào)節(jié)性亞單位相互作用的ρΙΙΟγ催化性亞單位構(gòu)成。此夕卜，Λ類酶應(yīng)答于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)系統(tǒng)而被激活，且其表達(dá)似乎受限于白細(xì)胞。圖式A :ΡΙ(4,5)Ρ。至 ΡΙ(3,4,5)Ρ,的轉(zhuǎn)化
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其鹽
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是9-元雙環(huán)雜芳基，其中的9-元雙環(huán)雜芳基含一個(gè)或兩個(gè)氮原子，或任選被獨(dú)立地選自-OR6和-NHSO2R7的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶基。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R1是吲哚基。
4.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R1是任選被獨(dú)立地選自-OR6 和-NHSO2R7的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶基。
5.依據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其鹽，其中R2和R3與它們連接的氮原子一起， 結(jié)合形成6-元雜環(huán)基，其中的6-元雜環(huán)基任選含氧原子或另一個(gè)氮原子，并任選被獨(dú)立地選自Cp6烷基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。
6.依據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其鹽，其中R2和R3與它們連接的氮原子一起， 結(jié)合形成6-元雜環(huán)基，其中的6-元雜環(huán)基含氧原子，并任選被獨(dú)立地選自Cy烷基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。
7.依據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R2和R3與它們連接的氮原子一起，結(jié)合形成6-元雜環(huán)基，其中的6-元雜環(huán)基含再一個(gè)氮原子并任選被CV4烷基取代。
8.依據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物或其鹽，其中R4是氫。
9.基本如在實(shí)施例1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
10.一種化合物，其為N-[544-(5-{R2R，6S)-2，6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基}_1，3_ 噁唑-2-基)-IH- 口引唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺；N-[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_嗯唑-2-基)_1Η_吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺；N-[544-(5-{R2R，6S)-2，6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基}_1，3_ 嗯唑-2-基)-IH- 口引唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]_2，4-二氟苯磺酰胺；·2,4- 二氟-N-[5-[4-(5-{14-(1-甲基乙基)_1_ 哌嗪基]甲基}_1，3_ 嗯唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]苯磺酰胺；4- (5- {[ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基} _1，3-噁唑-2-基)-6-(IH- 口引哚-4-基)-IH-吲唑；6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}_1，3_.噁唑-2-基)-IH-吲唑；6- (1H-吲哚-4-基)-4- [5- (4-嗎啉基甲基)-1,3-噁唑-2-基]-IH-吲唑； N- [5- [4- (5- {[ (2R, 6R) -2，6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基} -1，3-.噁唑-2-基)-IH- 口引唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺；6-(1Η-吲哚-4-基)-4-[5-(1-哌嗪基甲基)-1，3-噁唑-2-基]-IH-吲唑；或其鹽。
11.一種化合物，其為N-[544-(5-{R2R，6S)-2，6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基}_1，3_ 嗯唑-2-基)-IH- 口引唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺
12.一種化合物，其為6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-114-(1-甲基乙基)_1_哌嗪基]甲基}_1，3_嗯廠飛 /唑-2-基)-IH-吲唑^ Xr^x或其鹽。
13.依據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物以其藥學(xué)上可接受的鹽形式呈現(xiàn)。
14.N-[5-[4- (5- {[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基} -1，3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺00-扁桃酸鹽
15.6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}_1，3_噁唑-2-基)-IH-吲唑鹽酸鹽
16.一種藥用組合物，其包含如在權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.一種藥用組合物，其包含N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺( -扁桃酸鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18.一種藥用組合物，其包含6-(ΙΗ-昭丨哚-4-基)-4-(5-{14-(1-甲基乙基)_1_哌嗪基]甲基} -1，3-嗯唑-2-基)-IH-吲唑鹽酸鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19.一種如在權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于藥物治療。
20.N-[5-[4- (5- {[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基} -1，3-螺唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺(R)-扁桃酸鹽，其用于藥物治療。
21.6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}_1，3_嗯唑-2-基)-IH-吲唑鹽酸鹽，其用于藥物治療。
22.—種如在權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂。
23.N-[5-[4- (5- {[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基} -1，3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺(R)-扁桃酸鹽，其用于治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂。
24.6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}_1，3_嗯唑-2-基)-IH-吲唑鹽酸鹽，其用于治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂。
25.如在權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂的藥物中的應(yīng)用。
26.N-[5-[4- (5- {[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基} -1，3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺(R)-扁桃酸鹽在制備用于治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂的藥物中的應(yīng)用。
27.6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}_1，3_嗯唑-2-基)-IH-吲唑鹽酸鹽在制備用于治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂的藥物中的應(yīng)用。
28.一種治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂的方法，該方法包括給予有需要的患者安全和有效量的如在權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂的方法，該方法包括給予有需要的患者安全和有效量的N-[5-[4- (5- {[ (2R, 6S) -2，6- 二甲基-4-嗎啉基]甲基} _1，3-嗯唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺酰胺(R)-扁桃酸鹽。
30.一種治療由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂的方法，該方法包括給予有需要的患者安全和有效量的6- (1H-吲哚-4-基)-4- (5- {[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基} _1， 3-嗯唑-2-基)-IH-吲唑鹽酸鹽。
31.一種依據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)的方法，其中的由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂是呼吸道疾病、病毒感染、非病毒呼吸道感染、變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、 炎性疾病、心血管疾病、惡性血液病、神經(jīng)退行性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板聚集、癌癥、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺損傷或疼痛。
32.一種依據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)的方法，其中的由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發(fā)性肺纖維化(IPF)、病毒性呼吸道感染、病毒性呼吸道疾病惡化、曲霉病、利什曼病、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮膚炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、惡性血液病、神經(jīng)退行性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板聚集、癌癥、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺損傷、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、背痛、全身炎癥性疼痛、肝后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性神經(jīng)性疼痛(外傷)、三叉神經(jīng)痛或中樞性疼痛。
33.一種依據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)的方法，其中的由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂是哮喘。
34.一種依據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)的方法，其中的由不適當(dāng)?shù)腜I3-激酶活性介導(dǎo)的紊亂是COPD。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些新的化合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式(I)化合物，及其鹽。本發(fā)明化合物為激酶活性的抑制劑，特別是PI3-激酶活性的抑制劑。
文檔編號(hào)C07D413/14GK102459253SQ201080030329
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者C·J·米切爾, J·N·漢布林, J·勒, N·J·帕, P·S·瓊斯, S·E·基林 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司