專利名稱：取代的3-氨基-5-氧代-4,5-二氫-[1,2,4]三氮烯的方法
取代的3-氨基-5-氧代-4，5- 二氫-[1，2，4]三氮烯的方
法本申請要求美國申請第61/224090號(2009年7月9日)的優(yōu)先權，其內容通過引用以其整體并入本文。發(fā)明的背景本發(fā)明涉及制備3-氨基-5-氧代-4，5- 二氫-[1，2，4]三氮烯以及它們進一步轉化為4-氨基-5-取代-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三氮烯的方法。US 2007/0112005 公開了制備反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4] 三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-環(huán)己烷羧酸甲基酯和其轉化為反式-4- (4-氨基-5-取代-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-7-基)-環(huán)己烷羧酸甲基酯化合物的方法。有替代和改進方法的連續(xù)需要，包括具有縮短的合成步驟、提高的可擴展性、產(chǎn)物更有效分離和純化、比較容易處理、更佳收率、增強的安全、較少反應時間、原料較少的消耗、減少的環(huán)境污染和降低的成本的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備反式_4-[ (3-氨基-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]三嗪_6_基甲基)_氨基甲?；鵠-環(huán)己烷羧酸甲基酯和其轉化為反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-7-基)-環(huán)己烷羧酸化合物的方法。一方面，本發(fā)明涉及制備反式_4-[ (3-氨基-5-氧代-4，5- 二氫-[1，2，4]三嗪_6_基甲基)-氨基甲?；鵠-環(huán)己烷羧酸甲基酯的方法。另一方面，本發(fā)明涉及制備反式-4-(5-溴-4-氧代-3，4- 二氫-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-7-基)-環(huán)己烷羧酸甲基酯的方法。本發(fā)明的另一方面涉及制備反式-4- (4-氨基-5-取代-咪唑并[5，Ι-f] [1，2，4]三嗪-7-基)-環(huán)己烷羧酸化合物的方法，其中所述5-取代基團是任選取代的芳基或雜芳基。另一方面，本發(fā)明涉及制備反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-7-基]-環(huán)己烷羧酸或其藥學上可接受鹽的方法，所述鹽諸如，例如，反式-4_[4-氨基-5-(7-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-7-基]-環(huán)己烷羧酸酯2-羥基-1， 1-雙-羥甲基-乙基-銨。
具體實施例方式一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)的化合物或其鹽的方法
權利要求
1.制備式(I)的化合物或其鹽的方法
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中氫化反應的所述催化劑包括在碳上的鈀。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中氫化反應的所述酸包括醋酸。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的方法，其中氫化反應的所述溶劑包括水或醋酸中的至少一種。
5.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的方法，其中氫化反應的所述反應溫度是約30°C至 90 "C。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項所述的方法，其中所述堿包括三乙胺或碳酸鈉。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的方法，其中在所述方法中式(I)的總收率為至少約 60%，在得到至少約1. 5kg的規(guī)模。
8.根據(jù)權利要求1-7任一項所述的方法，其中式(I)的化合物根據(jù)反應方案2進一步反應方案2
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中(A)中的POCl3K述量相對于式(I)是約1.3至約2當量。
10.根據(jù)權利要求8或9任一項所述的方法，其中(A)的所述溶劑包括乙腈、1，2_二乙氧乙烷或二甲氧乙烷中的至少一種。
11.根據(jù)權利要求8-10任一項所述的方法，其中所述(A)的收率至少約95%，且規(guī)模為至少約Ukg的反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，l-f] [1，2，4]三嗪-7-基)-環(huán)己烷羧酸甲基酯產(chǎn)物。
12.根據(jù)權利要求8-11任一項所述的方法，其中(B)的所述反應溫度為約-10°C至 40 "C。
13.根據(jù)權利要求8-12任一項所述的方法，其中所述(B)的收率至少約79%，且規(guī)模為至少約2kg的反式-4- (2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4- 二氫-咪唑并[5，Ι-f] [1，2，4]三嗪-7-基)-環(huán)己烷羧酸甲基酯產(chǎn)物。
14.根據(jù)權利要求8-13任一項所述的方法，其中(C)的所述溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲酰胺中的至少一種。
15.根據(jù)權利要求8-14任一項所述的方法，其中(C)中的亞硝酸叔丁酯的量是相對于反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，l-f] [1,2,4]三嗪_7_基)-環(huán)己烷羧酸甲基酯的約2至3當量。
16.根據(jù)權利要求8-15任一項所述的方法，其中式(II)混合物在至少約2kg的規(guī)模、 在至少約60%的方案2的總收率得到。
17.根據(jù)權利要求8-16任一項所述的方法，其中式(II)的化合物根據(jù)反應方案3的進一步反應 方案3
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中所述氨是在醇溶劑中。
19.根據(jù)權利要求17或18所述的方法，其中R-硼酸/酯是7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2] - 二氧硼戊環(huán)-2-基)-IH-吲哚。
20.根據(jù)權利要求17-19任一項所述的方法，其中所述(D)的收率為約90%，且規(guī)模為至少約1. 25kg (D)產(chǎn)物。
21.根據(jù)權利要求17-20任一項所述的方法，其中(E)的所述配體是3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽、或4，4’ -(苯基亞膦基)二-苯磺酸二鉀鹽水合物。
22.根據(jù)權利要求17-21任一項所述的方法，其中(E)的所述催化劑包括醋酸鈀(II)。
23.根據(jù)權利要求17-22任一項所述的方法，其中(E)的所述溶劑包括水、乙醇和四氫呋喃的混合物。
24.根據(jù)權利要求17-23任一項所述的方法，其中所述(E)堿包括Na2C03。
25.根據(jù)權利要求17-M任一項所述的方法，其中(E)的R-硼酸/酯是7-甲氧基-2- ，4，5，5_四甲基[1，3，2]_ 二氧硼戊環(huán)-2-基)-IH-吲哚；(E)的配體包括3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽或4，4’_(苯基亞膦基)二-苯磺酸二鉀鹽水合物；(E)的催化劑包括醋酸鈀(II)；和(E)的堿包括Na2C03。
26.根據(jù)權利要求17-25任一項所述的方法，其中最終產(chǎn)物在至少約IOkg的規(guī)模、在至少約72%的方案3的總收率得到。
27.根據(jù)權利要求25或沈任一項的方法，其中產(chǎn)物進一步與三(羥甲基)氨基甲烷反應以提供氨基丁三醇鹽。
全文摘要
包括制備反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-環(huán)己烷羧酸甲基酯和其轉化為反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-環(huán)己烷羧酸化合物的方法。
文檔編號C07D487/04GK102471292SQ201080030233
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權日2009年7月9日
發(fā)明者D·S·沃納, J·A·熱赫卡, K·M·馬爾維-希爾, 茅云宇, 董漢清 申請人:Osi藥物有限責任公司