專利名稱：使用氰化物鹽制備螯合劑或其前體的方法
使用氰化物鹽制備螯合劑或其前體的方法本發(fā)明涉及一種使用氰化物鹽來(lái)制備螯合劑(氨基酸多羧酸鹽)或其前體的方法。許多羧基甲基化氨基酸的合成方法是已知的，其中氰化氫為原料。然而，氰化氫是高毒性的化學(xué)品，因此其處理、貯存和運(yùn)輸非常危險(xiǎn)且優(yōu)選應(yīng)避免。US 2，855，4 公開了一種通過(guò)在酸性條件下使甲醛和液態(tài)氰化氫與胺化合物反應(yīng)而制備胺腈的(所謂Singer)方法。DE 42 11 713公開了通過(guò)使氨基二羧酸與甲醛和氰化氫反應(yīng)，并通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入酸或堿而水解所形成的酰胺和腈基團(tuán)而制備氨基二羧酸-N，N- 二乙酸化合物的方法。其還公開了可以通過(guò)與甲醛和堿金屬氰化物的反應(yīng)來(lái)制備氨基二羧酸-N，N-二乙酸化合物。其建議與氰化氫的反應(yīng)和與堿金屬氰化物的反應(yīng)可分別在0-11和3-14的寬pH 范圍內(nèi)進(jìn)行，然而，在實(shí)施例1中，反應(yīng)為經(jīng)典的Singer法(在酸性pH下使用HCN和天冬氨酸)，在實(shí)施例4中，與堿金屬氰化物的反應(yīng)在堿性pH下使用天冬氨酸鈉作為原料進(jìn)行 (即經(jīng)典WMrecker法)。WO 2009/109544公開了通過(guò)氰基甲基化和水解反應(yīng)制備高純度谷氨酸N，N- 二乙酸四鈉鹽的方法。該方法包括使谷氨酸單鈉鹽依次與甲醛和氰化氫反應(yīng)，進(jìn)一步依次與氰化氫和甲醛反應(yīng)，并使用NaOH水解產(chǎn)物，在后處理后得到谷氨酸N，N-二乙酸四鈉鹽。WO 2009/024518公開了通過(guò)氰基甲基化和水解反應(yīng)制備谷氨酸N，N_ 二乙酸堿金屬鹽的方法。盡管其大體上指出原料可以是氰化氫、甲醛和谷氨酸或其鹽，但該方法的唯一、明確的公開內(nèi)容涉及谷氨酸單堿金屬鹽與甲醛和氫氰酸的反應(yīng)(即經(jīng)典的Singer法) 以及谷氨酸單鈉鹽與氰化鈉在堿性條件下的反應(yīng)(即經(jīng)典的Mrecker法)。WO 2009/024519公開了一種利用其中使谷氨酸單鈉鹽與甲醛和氰化氫在導(dǎo)致最初形成的氨基腈不會(huì)立即皂化生成二羧酸鹽的酸性條件下反應(yīng)而制備谷氨酸乙酰胺的方法，其中相反地以可分離的形式得到乙酰胺。其建議只要將PH保持在同一酸性范圍內(nèi)以防止皂化，即可使用多種替代性原料來(lái)實(shí)施相同反應(yīng)，其中用堿金屬氰化物代替氰化氫。然而，以上現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)均未確認(rèn)可使用堿金屬氰化物來(lái)制備含有兩個(gè)羧酸官能的氨基酸的氨基酸N，N- 二羧酸鹽螯合劑，而無(wú)需加入與緩沖量相比更多的酸且仍能夠?qū)嵤㏒inger類方法?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果使用其中使反應(yīng)混合物的pH達(dá)到并保持在足夠低的值的方法，則也可使用氰化物鹽(例如堿金屬氰化物)替代氰化氫和使用呈酸性形式的氨基酸來(lái)制備基于具有兩個(gè)羧酸官能的氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸的螯合劑或其前體產(chǎn)物。因此，本發(fā)明提供一種包括使氰化物與氨基酸和醛反應(yīng)的方法，其特征在于氰化物是氰化物鹽，氨基酸是呈酸性形式的天冬氨酸和/或谷氨酸，且該方法通過(guò)加入基于天冬氨酸和/或谷氨酸的量為0-1當(dāng)量的酸而在酸性PH下進(jìn)行。證實(shí)利用本發(fā)明方法可避免使用和貯存大量合成用的HCN。這導(dǎo)致提高的安全性。同時(shí)，HCN受限的(工業(yè))可利用性將不再成問(wèn)題。在這點(diǎn)上，應(yīng)當(dāng)注意的是在許多國(guó)家，HCN僅能經(jīng)由合適的管線傳輸。作為另一個(gè)益處，發(fā)現(xiàn)通過(guò)本發(fā)明方法制備的化合物的雜質(zhì)含量遠(yuǎn)低于其中使用氰化物鹽的同類方法，因此以谷氨酸或天冬氨酸原料計(jì)的產(chǎn)率更高。令人驚奇的是，證實(shí)在本發(fā)明方法中，酸的初始量足以將反應(yīng)混合物的PH保持足夠低， 以使反應(yīng)高產(chǎn)率地進(jìn)行。在這方面，應(yīng)當(dāng)注意的是DE 42 11 713在實(shí)施例4中公開了氨基二羧酸和甲醛與 NaCN的反應(yīng)。在所述反應(yīng)期間，形成氫氧化物副產(chǎn)物，其結(jié)果是反應(yīng)立即進(jìn)行至水解步驟生成羧酸的鈉鹽，此外，由于氫氧根離子的存在的不期望副作用，形成多種副產(chǎn)物，即不期望的衍生物或皂化產(chǎn)物，例如次氮基三乙酸鹽(NTA)以及大量甘醇酸鹽，所有這些均可通過(guò)本發(fā)明方法顯著減少或避免。本發(fā)明方法涉及向其中加入氰化物鹽的反應(yīng)混合物，且在該方法中氰化物鹽與天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反應(yīng)，同時(shí)將氰化物鹽酸化。在該方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，氰化氫僅原位存在，這是因?yàn)樵谠摴に嚄l件下氰化物立即與天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反應(yīng)。在另一實(shí)施方案中，氰化物鹽(在本說(shuō)明書中亦稱作XCN)可為堿金屬氰化物或 HCN與堿金屬氰化物的混合物。所述堿金屬氰化物優(yōu)選為氰化鈉或氰化鉀。氰化物鹽也可以是堿土金屬氰化物鹽，只要其在所用反應(yīng)溶液中不是不溶的。天冬氨酸和/或谷氨酸的益處在于它們能將反應(yīng)溶液維持在本發(fā)明方法所需的酸性PH范圍內(nèi)，從而除了使反應(yīng)混合物達(dá)到酸性和/或維持酸性的最低量以外不需要加入酸?；蛘?，換而言之，當(dāng)使呈酸性形式的天冬氨酸或谷氨酸與堿金屬氰化物反應(yīng)時(shí)，僅需要加入最低量的酸以確保反應(yīng)混合物達(dá)到并維持使反應(yīng)以高產(chǎn)率進(jìn)行所需的酸性PH。在天冬氨酸和谷氨酸中，谷氨酸是優(yōu)選的氨基酸。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)產(chǎn)物為谷氨酸或天冬氨酸、甲醛和氰化物的至少一
種氨基酸腈產(chǎn)物。用于本發(fā)明方法的溶液優(yōu)選為水溶液；然而，也可以使用其它(有機(jī))溶劑，例如質(zhì)子溶劑如甲醇，以及兩種或更多種溶劑的混合物。當(dāng)某一反應(yīng)物在水中難溶或不溶時(shí)，可使用有機(jī)溶劑與水的混合物。根據(jù)天冬氨酸或谷氨酸、醛、氰化物的選擇，且在一些情況下，根據(jù)其它原料和反應(yīng)條件，結(jié)果獲得下文更具體討論的本發(fā)明的多種實(shí)施方案。如上所述，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法是按照以下方程式(該反應(yīng)方程式僅用于闡述本發(fā)明而不是完全準(zhǔn)確或完整的)獲得氨基酸腈的“Singer類”方法C00H-CR-NH2+R ‘ -CH0+XCN— > COOH-CR-N (H) 2_n (-CHR ‘ -CN) n其中η為1或2，優(yōu)選2，R為含有羧酸基團(tuán)的烷基以獲得天冬氨酸或谷氨酸，R' 為羧基化基團(tuán)、烷基或氫原子，優(yōu)選氫原子。通過(guò)該實(shí)施方案形成的氨基酸腈為制備螯合劑的合適前體。這些腈類化合物可水解形成用作螯合劑的相應(yīng)酰胺或羧酸或其鹽。水解優(yōu)選為堿水解。本發(fā)明方法過(guò)程中的ρΗ為酸性(即1-7)，在優(yōu)選實(shí)施方案中，ρΗ為3_6。盡管在較高PH范圍內(nèi)可以通過(guò)控制其它反應(yīng)條件來(lái)抑制聚合和皂化，但該較高的ρΗ至少增加了氰化物化合物的不期望的聚合反應(yīng)或皂化反應(yīng)開始發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在該方法期間，通過(guò)加入量基于天冬氨酸和/或谷氨酸的量大于0并小于1當(dāng)量的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸或使用酸性離子交換樹脂使PH達(dá)到和/或保持在上述(優(yōu)選)范圍內(nèi)。優(yōu)選酸的量為0. 1-0. 8當(dāng)量，更優(yōu)選0. 1-0. 6當(dāng)量。
合適的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、馬來(lái)酸，或兩種或更多種這些酸的混合物。所述酸也可以是本來(lái)就加入的上述一種酸與氨基酸材料的反應(yīng)產(chǎn)物如谷氨酸鹽酸鹽，或可為氨基酸或氨基多羧酸。通過(guò)加入有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸控制pH可能導(dǎo)致形成含有衍生自所用氰化物鹽的陽(yáng)離子和所用酸的陰離子的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該缺點(diǎn)可通過(guò)使用所述方法的一種產(chǎn)物來(lái)酸化而避免，例如在已將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羧酸鹽并酸化至足夠低的PH而部分地呈羧酸形式后衍生自氨基酸腈產(chǎn)物的有機(jī)酸(例如為酸形式的螯合劑，其可為該方法的期望最終產(chǎn)物，例如谷氨酸-N，N-二乙酸(GLDA)、天冬氨酸-N，N-二乙酸(ASDA)或其式為 GLDA-NaxHy或ASDA-NaxHy的部分鹽，其中x+y = 4，y彡2)作為酸來(lái)控制氰化物鹽與天冬氨酸和/或谷氨酸的反應(yīng)在反應(yīng)期間的PH。如果使用其它酸，則可能需要分離所形成的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，這可以使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行，例如結(jié)晶、電滲析、離子交換樹脂和膜過(guò)濾(例如納濾)。本發(fā)明方法通常在半分批系統(tǒng)中進(jìn)行，其中將氰化物鹽溶液加入天冬氨酸和/或谷氨酸和醛中，同時(shí)使PH達(dá)到預(yù)定范圍，且在完成每次操作后更換樣品溶液。該方法也可以連續(xù)操作的方式進(jìn)行，例如通過(guò)涉及連續(xù)加入氰化物鹽、天冬氨酸和/或谷氨酸、醛和酸，并取出反應(yīng)混合物或部分反應(yīng)混合物的進(jìn)料出料操作。本發(fā)明方法還可以包括進(jìn)一步的純化步驟。此類純化步驟為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，并包括例如漂白、汽提、吸附和吸收處理等步驟和過(guò)濾步驟。
實(shí)施例實(shí)施例1向IL的雙壁反應(yīng)器中加入147. Ig谷氨酸(1. 00摩爾)和450g水。在4小時(shí)內(nèi)向該漿料添加326. 7g 30%的NaCN溶液(2. 00摩爾)和136. 4g 44%的甲醛溶液。開始投料3小時(shí)后當(dāng)溶液澄清時(shí)，加入^g乙酸。反應(yīng)的溫度是22°C。pH從5. 2降至4. 7。完成投料后，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在約2小時(shí)內(nèi)通過(guò)將其加入375g 30%的NaOH沸騰溶液內(nèi)將所得包含谷氨酸_N， N-二乙腈的反應(yīng)混合物皂化。在皂化過(guò)程中，除去氨/水蒸氣混合物。通過(guò)加水將反應(yīng)溫度保持在最高110°C。完成投料后，使混合物沸騰另外1小時(shí)。冷卻后，收集到886. 4g谷氨酸-N，N- 二羧酸鹽產(chǎn)物，通過(guò)!^e-TSV分析測(cè)得GLDA_Na4含量為35. 9% (產(chǎn)率90. 6% )。 以總反應(yīng)產(chǎn)物計(jì)，NTA含量遠(yuǎn)低于0. 1重量％。比較實(shí)施例2使用經(jīng)典的Mrecker合成方法(即在堿性條件下與NaCN反應(yīng))制備GLDA_Na4在攪拌下向31^反應(yīng)器中加入6558谷氨酸單鈉鹽(3.5摩爾)和1，8248水。隨后，加入238. 8g 50重量％的氫氧化鈉(3.0摩爾)，接著在10分鐘內(nèi)投入498. 5g 34. 4重量％的氰化鈉(3.5摩爾)。使溫度升至97°C，并在約30分鐘內(nèi)投入300g 35重量％的甲醛(3.5摩爾)。隨后在約30分鐘內(nèi)，另外加入498. 5g 34. 4重量％的氰化鈉和300g甲醛。 投料結(jié)束后，在90分鐘內(nèi)使溫度升至110°C。冷卻后，收集到3185g產(chǎn)物。通過(guò)以E和1H NMR分析來(lái)分析所得產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)GLDA四鈉的含量為約8. 5% (產(chǎn)率22%)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物包含明顯量的NTA (占總反應(yīng)混合物的約3. 5%，其對(duì)應(yīng)于基于期望的GLDA反應(yīng)產(chǎn)物為約40% ) 和甘醇酸鹽(占總反應(yīng)混合物的約1. 5%，其對(duì)應(yīng)于基于期望的GLDA反應(yīng)產(chǎn)物為約15% )。
權(quán)利要求
1.一種包括使氰化物與氨基酸和醛反應(yīng)的方法，其特征在于氰化物是氰化物鹽，氨基酸是呈酸性形式的天冬氨酸和/或谷氨酸，且該方法通過(guò)加入基于天冬氨酸和/或谷氨酸的量為0-1當(dāng)量的酸而在酸性PH下進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1的方法，其中氰化氫因?yàn)樵诠に嚄l件下氰化物立即與天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反應(yīng)而僅原位存在。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述醛為甲醛。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中氨基酸為谷氨酸。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中產(chǎn)物為氨基酸腈。
6.權(quán)利要求5的方法，所述方法包括其中將所述腈水解為羧酸、酰胺或羧酸鹽的額外步驟。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中pH為3-6。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括使氰化物與氨基酸和醛反應(yīng)的方法，其特征在于氰化物是氰化物鹽，氨基酸是呈酸性形式的天冬氨酸和/或谷氨酸，且該方法通過(guò)加入基于天冬氨酸或谷氨酸的量為0-1當(dāng)量的酸而在酸性pH下進(jìn)行。
文檔編號(hào)C07C229/24GK102448929SQ201080023426
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者A·M·賴希魏因, H·拉默斯, M·厄斯, T·O·布恩斯特拉 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾化學(xué)國(guó)際公司