專利名稱：取代的3-苯并呋喃基-吲哚-2-酮-3-乙酰氨基哌嗪衍生物、其制備及其治療用途的制作方法
取代的3-苯并呋喃基-吲哚-2-酮-3-乙酰氨基脈嗪衍生物、其制備及其治療用途本發(fā)明涉及取代的3-苯并呋喃基-吲哚-2-酮-3-乙酰氨基哌嗪衍生物，涉及它們的制備和它們的治療應(yīng)用。生長素釋放肽(ghrelin)為觀個(gè)氨基酸的肽激素，其主要在前生長素釋放肽原 (pre-pro-ghrelin)裂解后通過翻譯后過程在胃中產(chǎn)生(Kojima M.，等人，Nature 1999 ； 402:656-60)。生長素釋放肽為生長激素促分泌素垂體受體(GHSRla)的內(nèi)源性配體。GHS-R被兩種外顯子編碼外顯子1編碼跨膜區(qū)(TMs) 1-5且外顯子2編碼G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的TM6和7。這兩種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物已在垂體腺和腦中鑒定一種編碼全長GPCR(GHS-Rla)，另一種編碼缺失TM6和7的截短的受體(GHS-Rlb)。僅有亞型GHS-Rla被生長素釋放肽和生長素釋放肽模擬物活化。GHS-Rlb存在于肝和其它外周組織中，但其功能未知(Smith R. G.等人，Trends in Endocrinology and Metabolism，2005，16，No.9)。其為視紫紅質(zhì)型受體，且家族A的7次跨膜區(qū)偶聯(lián)至Gq/磷脂酶C。生長素釋放肽受體也可在一些組織中偶聯(lián)至Gs/蛋白激酶A通路(Ueno，N.等人，Endocrinology, 2004,145,4176-4184 ；Kim, Μ. S.等人，Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.，2004，28 1264-1271)。有趣的是，該生長素釋放肽受體具有較不尋常的特征，其具有顯著非配體依賴性的組成性活性(constitutive activity) (Barazzoni, R.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.，2004，288 :E228_E235)。生長素釋放肽低水平的表達(dá)已在多種組織中證明，如腸、胰腺、腎、免疫系統(tǒng)、胎盤、睪丸、垂體組織和下丘腦(Horm. Res. 2003 ；59 (3) :109-17)。已證實(shí)生長素釋放肽參與進(jìn)餐時(shí)的饑餓和促使進(jìn)餐。該循環(huán)水平隨著食物攝取降低且在餐后增加，達(dá)到足以刺激饑餓和食物攝取的濃度。攝入生長素釋放肽迅速且暫時(shí)地刺激食物攝取，主要通過增加食欲攝食行為和用餐次數(shù)。生長素釋放肽比任何其它分子更有效刺激短期攝食，除了神經(jīng)肽Y，其為大約等效的(Wren A.M.等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，2001 ；86 :5992- 。然而，生長素釋放肽在其發(fā)揮這種作用的能力方面是獨(dú)特的， 無論其為外周或中心注射。當(dāng)其給予人時(shí)，其也為唯一證實(shí)的具有增加食欲和攝食的能力的哺乳動物的物質(zhì) (Druce M. R.，等人，Int. J. Obes.，2005 ；29 1130-6 ；Wynne K.，等人，J. Am. Soc. Nephrol.， 2005 ；16 :2111-8)。除了其在促使用餐中的作用，生長素釋放肽還滿足參與調(diào)節(jié)長期體重的肥胖相關(guān)激素的已建立的標(biāo)準(zhǔn)。生長素釋放肽循環(huán)的水平是能量儲備的函數(shù)，且顯示響應(yīng)于體重變化的補(bǔ)償變化。生長素釋放肽穿過血腦屏障且通過作用于一些標(biāo)準(zhǔn)體重調(diào)節(jié)中心(如下丘腦、后腦和中腦邊緣補(bǔ)償系統(tǒng))刺激攝食。慢性給藥生長素釋放肽通過對攝食、能量消耗和資源的利用的不同的協(xié)同作用增加體重。先天性除去生長素釋放肽或生長素釋放肽受體基因產(chǎn)生對進(jìn)食誘導(dǎo)的肥胖癥的抗性，且生長素釋放肽的藥理阻斷減少攝食和體重。存在的證據(jù)似乎支持生長素釋放肽在短期促使進(jìn)餐和長期能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用，從而使得其成為治療肥胖癥和/或減輕體重的疾病(slimming disorder)的藥物的有吸引力的靶點(diǎn)。生長素釋放肽還對內(nèi)分泌胰腺產(chǎn)生生理和藥理作用。?；纳锘钚陨L素釋放肽在ε細(xì)胞中產(chǎn)生，最近描述于胰島中(Prado，C. L.，等人，2004，ftOC. Natl Acad. Sci. USA，101 :2924- )，潛在提供了作用于胰島的β細(xì)胞的生長素釋放肽的局部來源。通過其受體的拮抗劑阻斷該內(nèi)源性生長素釋放肽的功能，顯著減少了禁食葡萄糖濃度，減弱了血糖運(yùn)動且增加了葡萄糖耐量試驗(yàn)中對胰島素的響應(yīng)，表明生長素釋放肽在控制胰島素分泌中的抑制作用(Dezaki，K.，等人 2004，Diabetes，53 :3142-3151)。在小鼠中除去生長素釋放肽(生長素釋放肽-/_小鼠)通過減少Ucp2的表達(dá)增加了胰腺的β細(xì)胞的胰島素的葡萄糖依賴性分泌，且增加了對外周胰島素的敏感性(Sim Y.等人，2006，Cell Metabolism，3 :379-386)。因此生長素釋放肽受體拮抗劑可調(diào)節(jié)饑餓、攝食和攝食頻率，而且，在長期中調(diào)節(jié)體重，尤其是飲食或治療方案后的體重增加。而且，在抗糖尿病治療的情況下，生長素釋放肽拮抗劑可用于保持胰島素和葡萄糖之間的平衡以控制糖尿病性食欲過盛。因此生長素釋放肽拮抗劑可用作減食欲劑和/或抗肥胖劑，或用于治療糖尿病及其作用。本發(fā)明一個(gè)主題為對應(yīng)式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，在通式⑴中Rl表示氫原子或(C1-6)烷基、-C( = 0) (C1-6)烷基或-C( = 0)芳基； R2、R3和R4，其可相同或不同，位于苯基核的任一個(gè)可用位置，獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、CN、0H、(C1-6)烷基、全鹵代(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵代(C1-3)烷氧基、 氨基羰基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、芳基、芳基氧基或雜芳基，應(yīng)當(dāng)理解，R2、R3和R4中至少一個(gè)不為H ；R5和R6，其可相同或不同，表示氫原子或基團(tuán)(C1-6)烷基或R5和R6 —起形成C3-C6環(huán)；R7表示基團(tuán)(C1-C6)烷基；R8和R9，其位于哌嗪核的任一個(gè)可用位置，表示氫原子、基團(tuán)(C1-C6)烷基，應(yīng)當(dāng)理解 R8和R9中至少一個(gè)不為H ；或R7、R8和R9中的兩個(gè)一起形成C3-C6環(huán)；η表示1或2 ；以堿的形式或酸加成鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，在通式⑴中Rl表示氫原子或_C( = 0) (C1-6)烷基，-C( = 0)芳基或(C1-6)烷基； R2、R3和R4，其可相同或不同，且位于苯基核的任一個(gè)可用位置，獨(dú)立地表示氫原子、 鹵素原子、(C1-6)烷基或三氟甲基，應(yīng)當(dāng)理解，R2、R3和R4中至少一個(gè)不為H; R5和R6，其可相同或不同，表示氫原子或基團(tuán)(C1-6)烷基； R7表示基團(tuán)(C1-C6)烷基；R8和R9，其位于哌嗪核的2和6位，表示氫原子、基團(tuán)(C1-C6)烷基，應(yīng)當(dāng)理解，R8和 R9中至少一個(gè)不為H ；或R7、R8和R9中的兩個(gè)一起形成C3-C6環(huán)； η表示1或2 ；以堿的形式或酸加成鹽的形式。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，在通式(I)中 Rl表示氫原子或-C ( = 0)甲基、-C( = 0)苯基或甲基；R2、R3和R4，其可相同或不同，位于苯基核的任一個(gè)可用位置，獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子或甲基或三氟甲基，應(yīng)當(dāng)理解，R2、R3和R4中至少一個(gè)不為H ； R5和R6，其可相同或不同，表示氫原子或基團(tuán)(C1-6)烷基； R7表示甲基或乙基；R8和R9，其位于哌嗪核的2和6位，表示氫原子或甲基或乙基，應(yīng)當(dāng)理解，R8和R9中至少一個(gè)不為H ；或R7、R8和R9中的兩個(gè)一起形成C3-C6環(huán)； η表示1或2 ；以堿的形式或酸加成鹽的形式。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，選自以下化合物化合物編號1 (+) -N-[4，6- 二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺；化合物編號2 (+) -N- [4，6- 二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺； 以堿的形式或酸加成鹽的形式。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的式(I)的化合物的方法，其特征在于包括以下步驟將通式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，包括以下步驟 -將所述通式(V)的化合物與通式(VI)的化合物反應(yīng)
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，包括以下步驟將所述通式(V)的化合物與通式(VII)的化合物反應(yīng)其中R5、R6、R7、R8、R9和η如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所定義；任選地繼續(xù)以下步驟將所得的其中Rl等于H的式(I)的產(chǎn)物與式(II)的化合物反應(yīng)
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括以下步驟將通式(XVII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，包括以下步驟
11.根據(jù)權(quán)利要求6至10任一項(xiàng)的方法，包括以下的后續(xù)步驟分離所需的通式(I)的化合物。
12.藥物，其特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的式(I)的化合物，或該化合物與藥學(xué)可接受的酸形成的加成鹽。
13.藥物組合物，其特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的式(I)的化合物，或藥學(xué)可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療肥胖癥、糖尿病、食欲障礙和超重的藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防或治療肥胖癥、糖尿病、食欲障礙和超重。
16.組合，其包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物與一種或多種活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的二取代的3-苯并呋喃基-吲哚-2-酮-3-乙酰氨基哌嗪衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如權(quán)利要求1所定義，涉及它們的制備方法和所述化合物的治療用途。
文檔編號C07D407/04GK102361864SQ201080012865
公開日2012年2月22日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月12日
發(fā)明者L.普利奧, M.巴羅尼 申請人:賽諾菲