專(zhuān)利名稱(chēng)：用于體內(nèi)成像的放射性標(biāo)記的吡啶基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及體內(nèi)成像，具體地講，涉及外周苯并二氮雜草受體(PBR)的體內(nèi)成像。 提供了芳氧基酰苯胺(aryloxyanilide)體內(nèi)成像劑，其以納摩爾親和力結(jié)合PBR，在給藥后充分?jǐn)z取到腦中且對(duì)PBR具有優(yōu)良的選擇性結(jié)合。本發(fā)明還提供可用于合成本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的前體化合物以及包括使用所述前體化合物的合成所述體內(nèi)成像劑的方法和用于進(jìn)行所述方法的試劑盒。還提供了用于自動(dòng)合成所述體內(nèi)成像劑的盒(cassette)。另外，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的放射性藥物組合物以及使用所述體內(nèi)成像劑的方法。相關(guān)技術(shù)描述已知外周苯并二氮雜草受體(PBR)主要位于外周組織和膠質(zhì)細(xì)胞中，但其生理功能有待于明確說(shuō)明。在亞細(xì)胞方面，已知PBR為由于外部線(xiàn)粒體膜上，指示在調(diào)整線(xiàn)粒體功能方面和在免疫系統(tǒng)中的潛在作用。此外，已經(jīng)公設(shè)PBR參與細(xì)胞增殖、類(lèi)固醇生成、鈣流動(dòng)和細(xì)胞呼吸中。PBR與包括以下疾病的各種疾病相關(guān)急性和慢性應(yīng)激、焦慮癥、抑郁癥、 帕金森氏癥(Parkinson's disease)、阿爾茨海默氏癥(Alzheimer's disease)、腦損傷、癌癥(Gavish 等 Pharm. Rev. 1999 ；51 :629)、亨廷頓氏病(Huntington，s disease) (Me β mer 禾口 Reynolds，Neurosci. Lett. 1998 ；241 :53-6)、哮喘(Pelaia 等，Gen. Pharmacol. 1997 ； 28(4) :495-8)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Bribes 等，Eur. J. Pharmacol. 2002 ；452(1) :111-22)、 動(dòng)脈粥樣硬化(Davies 等，J. Nucl. Med. 2004 ；45 :1898-1907)和多發(fā)性硬化(Banati 等， 2000Brain ；123 :2321)。PBR還可能與神經(jīng)痛相關(guān)，Tsuda等已經(jīng)在患有神經(jīng)痛的受試者中觀(guān)察到了活化的小膠質(zhì)細(xì)胞O005 TINS 28 (2)，101-7頁(yè))。使用PBR選擇性配體(R)-[11C]HQ1195的正電子發(fā)射斷層攝影(PET)成像提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥的概括性指示。盡管成功使用了( -["cpKiiigs，但其具有局限性。已知其具有高蛋白結(jié)合性，以及對(duì)非特異性結(jié)合的低特異性。其放射性標(biāo)記的代謝物的作用是未知的且結(jié)合的量化需要復(fù)雜的建模。已經(jīng)嘗試提供對(duì)PBR具有高親和力和選擇性的化合物，從而使得能夠改進(jìn)CNS中的PBR的測(cè)定。已經(jīng)提出，相對(duì)于對(duì)中央苯并二氮雜蕈受體(CBR)來(lái)說(shuō)，芳氧基苯胺 (aryloxyalinine)衍生物對(duì)PBR具有高親和力且對(duì)PBR具有高選擇性(Chaki等，1999Eur. J. Pharmacol. ；371 :197-204)。[11C]-DAAl 106 和[18F]-FE-DAAl 106 為基于這些芳氧基苯胺 (aryloxyalinine)化合物的PET放射性配體。這些PET放射性配體在US 6870069中有教導(dǎo)且已經(jīng)在人類(lèi)中進(jìn)行了研究(Ikomo 等，J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007 ；27 :173-84 和 Fujimura等，J. Nuc. Med. 2006 ；47 :43-50)。在WO 2007/074383 中教導(dǎo)了供選的放射性氟化 DAAl 106衍生物。在WO 2007/036785中描述了供選的11C-標(biāo)記的DAAl 106衍生物。在EP 1854781 中且由 Zhang 等(2007J. Med. Chem. ；50 :848-55)描述了放射性碘化的 DAA1106。 [11C]-DAAl 106、[18F]-FE-DAAl 106 和[123I]-DAAl 10 的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.式I的體內(nèi)成像劑
2.權(quán)利要求1的體內(nèi)成像劑，其中R1為C"氟代烷基且R2為氫。
3.權(quán)利要求1的體內(nèi)成像劑，其中R1為甲基且R2為CV3氟代烷氧基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑，其中R3為氫。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑，其中A\A2和A4_7中的兩個(gè)為N且其余的A1、 A2 和 A"為 CH。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑，其中A2和A4-A6中的一個(gè)為N；A1為CH ；且A7 為CH0
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑，其中A7為N；A1—6為CH ；且R3為氫。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑，其中所述放射性同位素為18F、"C或1231。
9.權(quán)利要求8的體內(nèi)成像劑，其中所述放射性同位素為18F。
10.權(quán)利要求9的體內(nèi)成像劑，其具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)
11.制備權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑的方法，其包括使所述放射性同位素的合適來(lái)源與式II的前體化合物反應(yīng)
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述放射性同位素的所述合適來(lái)源為18F的合適來(lái)源，且其中所述前體基團(tuán)包括羥基、Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
13.權(quán)利要求12的方法，其中18F的所述合適來(lái)源為甲苯磺酸[18F]-氟乙酯且所述前體化合物具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求12的方法，其中18F的所述合適來(lái)源為[18F]-氟化物且所述前體化合物具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述放射性同位素的所述合適來(lái)源為11C的合適來(lái)源，且其中所述前體基團(tuán)為羥基、羧基、三烷基錫烷或有機(jī)硼化合物。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述放射性同位素的所述合適來(lái)源為123I的合適來(lái)源，且其中所述前體基團(tuán)為三烷基錫烷、三烷基硅烷、有機(jī)硼化合物，或在所述前體基團(tuán)連接到式 II的芳基上的情況下，其連同所述芳基一起形成酚、芳基碘箱t鹽、芳基重氮鹽、芳基三烷基銨鹽或硝基芳基衍生物。
17.權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)的方法，其自動(dòng)進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)的方法定義的前體化合物。
19.放射性藥物組合物，其包含以適于哺乳動(dòng)物給藥形式的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑以及生物相容的載體。
20.用于進(jìn)行權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)的方法的試劑盒，其中所述試劑盒包含在密封容器中的權(quán)利要求18的前體化合物。
21.用于進(jìn)行權(quán)利要求17的方法的盒，其包括(i)含有權(quán)利要求18的前體化合物的容器；和( )用于用放射性同位素的合適來(lái)源洗脫所述容器的裝置，其中放射性同位素的所述合適來(lái)源如權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)定義。
22.權(quán)利要求21的盒，其另外包括(iii)用于除去過(guò)量的所述放射性同位素的離子交換柱筒；和任選的(iv)用于使所得放射性標(biāo)記的產(chǎn)物脫保護(hù)以形成權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑的柱筒。
23.用于確定受試者中的PBR表達(dá)的分布和/或程度的體內(nèi)成像方法，其包括(i)給予所述受試者權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑；( )讓所述體內(nèi)成像劑結(jié)合到所述受試者中的PBR ；(iii)通過(guò)由所述體內(nèi)成像劑的放射性同位素發(fā)射的體內(nèi)成像程序信號(hào)檢測(cè)；(iv)產(chǎn)生表示所述信號(hào)的位置和/或量的圖像；和(ν)確定在所述受試者中PBR表達(dá)的分布和程度，其中所述表達(dá)與由所述體內(nèi)成像劑發(fā)射的所述信號(hào)直接相關(guān)。
24.權(quán)利要求23的體內(nèi)成像方法，其在所述受試者的治療方案的過(guò)程中重復(fù)進(jìn)行，所述方案包括給予藥物以抗擊PBR疾病。
25.用于診斷其中PBR上調(diào)的疾病的方法，其包括如權(quán)利要求23或?qū)Φ捏w內(nèi)成像方法以及將PBR表達(dá)的分布和程度歸于特定臨床現(xiàn)象的另一步驟(vi)。
26.用于權(quán)利要求25的診斷方法的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑。
27.用于制造用于權(quán)利要求25的診斷方法的權(quán)利要求19的放射性藥物組合物的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的體內(nèi)成像劑。
全文摘要
本發(fā)明提供適于體內(nèi)成像的新放射性標(biāo)記的芳氧基苯胺(acryloxyalinine)衍生物。與已知的芳氧基苯胺衍生物體內(nèi)成像劑相比，本發(fā)明的體內(nèi)成像劑具有更好的體內(nèi)成像性質(zhì)。本發(fā)明的體內(nèi)成像劑證實(shí)對(duì)外周苯并二氮雜受體(PBR)的優(yōu)良選擇性結(jié)合，以及在對(duì)受試者給藥之后優(yōu)良的腦攝取和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)。
文檔編號(hào)C07B59/00GK102355899SQ201080012633
公開(kāi)日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者H·J·沃茲沃思, W·J·特里格 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司