專利名稱：葵異戊二烯醇的一種制備方法
技術領域：
本發(fā)明公開葵異戊二烯醇的一種制備方法，特別是涉及合成輔酶Qltl的重要原料 的葵異戊二烯醇的制備方法，生物制藥領域。
背景技術：
葵異戊二烯醇(E，E，E，E，E，E，E，E，E，E)_3，7，11，15，19，23，27，31，35，39—十甲
基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38四十碳十烯醇是一種直鏈二萜類化合物，其分子結
構式為 葵異戊二烯醇是合成輔酶Qltl的重要原料，天然植物中含此種物質(zhì)甚少，少量植物 中含有但含量較低，難于形成工業(yè)化原料。合成葵異戊二烯醇的研究成為化學工作者主要研究課題，其研究狀況主要有 (一)以茄尼醇為起始原料，經(jīng)鹵代、乙酰乙酸乙酯加成反應制成茄尼基酮，茄尼基酮用乙 炔鈉或溴乙烯基鎂加成，先合成異葵異戊二烯醇(叔醇)經(jīng)三溴化磷反應、水解而得葵異戊 二烯醇，已知合成路線有兩種a、R. Ruegg 等(Helv. Chim. Acta2616_2621) (1959)合成路線 上述兩條合成路線均是以茄尼醇為起始原料制成茄尼基酮，經(jīng)過乙炔鈉或溴乙烯 基鎂格氏加成路線得到異葵異戊二烯醇(叔醇)，然后經(jīng)PBr3溴代、水解得到目的產(chǎn)物，產(chǎn) 物為順反異構的混合物，雖反式結構占主導地位但順式結構較高，對輔酶Qltl合成、分離、提 純帶來難度，直接影響收率，使輔酶Qltl成本居高，無法市場競爭。(二)王超杰、陳丙志等(精細化工9 :549_551(2000))合成路線是以茄尼醇為原 料，經(jīng)溴化，苯亞磺酸反應得到茄尼基砜再與3-甲基-4-溴-2- 丁烯-1-醇乙酸酯反應，經(jīng) 脫砜處理得到目的物，其反應式如下 此路線反應步驟簡捷，能保護產(chǎn)物的立體構形，各步均有較好收率，但3-甲 基-4-溴-2- 丁烯-1-醇乙酸酯來源困難，且還原劑Na/Hg脫砜，汞殘毒性，對藥品生產(chǎn)十 分不利，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。(三)唐飛宇等人(ZL200310109175.8)合成路線，其反應方程式如下 此路線與王超杰、陳丙志等所研究的路線相似均是以茄尼醇為原料，經(jīng)合成得到 茄尼基砜。所不同的是不用3-甲基-4-溴-2-丁烯-1-醇乙酸酯短鏈作為中間體而采用 3-甲基-4-氯-2- 丁烯-1-醇乙酸酯縮合制得5-砜基葵異戊二烯醇，再經(jīng)脫砜得到相同的 目的物，所使用的短鏈后者比前者來源穩(wěn)定，有一定的工業(yè)價值。在脫砜試劑選擇上，后者 為鋰-甲胺還原劑，脫砜溫度為_78°C -60°C，前者Na/Hg還原。唐飛宇等人路線雖有許 多可取之處，但此路線所使用的脫砜鋰-甲胺溶劑，-70°C左右的脫砜條件，在工業(yè)化生產(chǎn) 中較為困難，且脫砜過程目的產(chǎn)物的異構現(xiàn)象難于控制，在輔酶QlO合成中也帶來分離、純 化、結晶困難，影響收率，成本依然居高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是對前人提出的合成葵異戊二烯醇的方法改進，發(fā)明葵異戊二烯醇 的一種制備方法，本發(fā)明是其使用關鍵中間體、溶劑、還原劑、反應條件具有其特征，其優(yōu)點 是反應步驟短、條件溫和、原料易得、收率高、成本低、利于工業(yè)化生產(chǎn)。葵異戊二烯醇的一種制備方法，其特征在于具體步驟如下(1)、反應溶劑中，以氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀其中之一作堿性試劑，在25 61°C 條件下，加入乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯與茄尼基酮在堿性催化劑下回流反 應，經(jīng)洗滌、萃取、干燥、濃縮制得乙酸葵異戊二烯酯或葵異戊二烯乙酸酯；(2)將上述反應所得乙酸葵異戊二烯酯溶于甲苯或四氫呋喃中，在常溫下加入 10% NaOH醇溶液水解，經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮得目標產(chǎn)物葵異戊二烯醇?；?qū)⒖愇於?烯乙酸酯溶于甲苯或四氫呋喃中蒸出一部分溶劑，降溫至-20 0°C，一次或分次加入氫化 鋁鋰/三氯化鋁還原，經(jīng)水解、萃取、干燥、濃縮制得目標產(chǎn)物葵異戊二烯醇。其反應方程式如下所述的反應溶劑為醚類、烷烴類或芳香烴類，其中醚類反應溶劑為乙醚、異丙醚、 四氫呋喃、二氧六環(huán)或N. N. 二甲基甲酰胺；烷烴類反應溶劑為己烷、辛烷或石油醚；芳香烴 溶劑為苯、甲苯或二甲苯。所述的乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯與茄尼基丙酮的摩爾比為 1. 79-2. 36 1。所述的乙酸葵異戊二烯酯水解在常溫下進行，所述的葵異戊二烯酸乙酯還原溫度 在-20-0"C。所述的堿性催化劑與茄尼基酮的摩爾比為1.87-2.4 1，其中反應使用的堿催化 劑為NaH、C2H5ONa或叔丁醇鉀。所述的乙酸葵異戊二烯酯與10% NaOH醇溶液水解用量體積比為5 1，氫化鋁鋰 /三氯化鋁還原劑與葵異戊二烯酸乙酯的摩爾比為0.075 0.077 1，還原劑氫化鋁鋰與 三氯化鋁的摩爾比為3 1。所述的水解或還原產(chǎn)物葵異戊二烯醇的純化載體為Al2O3、硅膠、Na2S04、白陶土或 硅藻土。本發(fā)明中乙酸葵異戊二烯酯的水解劑為10% NaOH醇溶液?？愇於┧嵋阴ミ€ 原劑為氫化鋁鋰和三氯化鋁。由于氫化鋁鋰反應活性太高，葵異戊二烯酸乙酯的還原在低 溫下進行時為使羧酸酯還原時碳碳雙鍵不被破壞，本發(fā)明在使用氫化鋁鋰時加入一定量的 三氯化鋁取代氫化鋁鋰中的1-3個氫原子，使其轉(zhuǎn)化為鋁烷或烷氧基氫化鋁鋰，以適當降 低其還原能力，從而提高還原反應的選擇性。本發(fā)明使用易得的乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯，避免了葵異戊二烯 醇脫砜合成路線的苛刻條件及使用Na/Hg還原造成的汞毒性污染，還避免了采用昂貴又難 得到的二異丙基鋁鋰或二異丁基鋁鋰作為還原劑。使合成變得簡單易行、收率高、成本低、 利于工業(yè)化生產(chǎn)。具有工業(yè)價值，商品易購，制作簡單等特點。
具體實施例方式下面以實例進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于此。方法步驟如下(1).四氫呋喃和甲苯溶劑中，以氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀其中之一作堿性試劑， 在25-61°C條件下，加入乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯與茄尼基酮反應，經(jīng)洗 滌、萃取、干燥、濃縮制得乙酸葵異戊二烯酯或葵異戊二烯乙酸酯。(2).將上述反應所得乙酸葵異戊二烯酯溶于甲苯或四氫呋喃中，在常溫下加 入10% NaOH醇溶液水解，經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮得目標產(chǎn)物葵異戊二烯醇?；?qū)⒖愇於┮宜狨ト苡诩妆交蛩臍溥秽姓舫鲆徊糠秩軇禍?20 0°C，一次或分次加入 LiAlH4AlCl3還原，經(jīng)水解、萃取、干燥、濃縮制得目標產(chǎn)物葵異戊二烯醇。實施例1量取IOOml四氫呋喃加入三口燒瓶中，加入32g(0. 177mol)乙酰氧基乙基磷酸二 乙酯，再加入4. 32g(0. 18mol)NaH，反應30min，加入用30ml己烷溶解50g(0. 075mol)的茄 尼基酮，反應溫度控制在50°C，回流8h，硅膠G簿層層析檢查，反應完畢，加入氯化銨水溶液 洗滌，合并有機層，加Na2SO4干燥，減壓濃縮得乙酸葵異戊二烯酯54g，98%收率。將54g乙酸葵異戊二烯酯用200ml甲苯溶解，在裝有蒸餾的三口燒瓶中，加熱蒸出 一部分甲苯后，冷卻至常溫，一次性加入270ml NaOH醇溶液，在常溫下水解3h。硅膠G簿層 層析檢查，反應完畢，石油醚萃取，合并有機層，NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮，揮 去溶劑，剩余物用硅膠柱層析得葵異戊二烯醇45. 5g，收率91% (以茄尼酮質(zhì)量計)。實施例2
量取150ml甲苯加入三口燒瓶中，加入32g (0. 177mol)乙酰氧基乙基磷酸二乙酯， 再加入 12. 24g(0. 18mol) C2H5ONa,反應 40min，加入用 30ml 己烷溶解的 50g(0. 075mol)茄尼 基酮溶液，在常溫下反應(25°C左右)14h，硅膠G簿層層析檢查，反應完畢，加入氯化銨水溶 液洗滌，石油醚萃取，合并有機層，Na2SO4干燥，減壓濃縮得乙酸葵異戊二烯酯51g，92. 5% 收率。將51g乙酸葵異戊二烯酯用250ml苯溶解，在裝有蒸餾的三口燒瓶中，加熱蒸出一 部分苯后，冷卻至常溫，一次性加入255ml NaOH醇溶液，在常溫下水解3h。硅膠G簿層層析 檢查，反應完畢，石油醚萃取，合并有機層，NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮，揮去溶 齊U，剩余物用硅膠柱層析得葵異戊二烯醇44. 5g，收率89% (以茄尼酮質(zhì)量計)。實施例3量取IOOml四氫呋喃加入三口燒瓶中，加入30g(0. 134mol)三乙基磷酸酯，再加入 15. 7g(0. 14mol)叔丁醇鉀，反應30min，加入用30ml己烷溶解50g(0. 075mol)茄尼基酮溶 液，反應溫度控制在ere，回流8h，硅膠G簿層層析檢查，反應完畢，加氯化銨水溶液洗滌， 石油醚萃取，合并有機層，加Na2SO4干燥，減壓濃縮得葵異戊二烯酸乙酯56g，收率99%。將56g葵異戊二烯酸乙酯用200ml甲苯溶解，在裝有蒸餾的三口燒瓶中，加熱蒸出 一部分甲苯后，冷卻至_20°C，分2次加入2. 85g (0. 075mol) LiAlH4AlCl3反應4h，硅膠G簿 層層析檢查，反應完畢，加水熄滅，加入56g氯化銨3倍水稀釋為168ml水溶液洗滌，石油醚 萃取，合并有機層，加入Na2SO4干燥，減壓濃縮，揮去溶劑，剩余物用硅膠柱層析得葵異戊二 烯醇45g，收率90 % (以茄尼酮質(zhì)量計)。
權利要求
葵異戊二烯醇的一種制備方法，其特征在于具體步驟如下(1)、反應溶劑中，以氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀其中之一作堿性試劑，在25～61℃條件下，加入乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯與茄尼基酮在堿性催化劑下回流反應，經(jīng)洗滌、萃取、干燥、濃縮制得乙酸葵異戊二烯酯或葵異戊二烯乙酸酯；(2)將上述反應所得乙酸葵異戊二烯酯溶于甲苯或四氫呋喃中，在常溫下加入10％NaOH醇溶液水解，經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮得目標產(chǎn)物葵異戊二烯醇。或?qū)⒖愇於┮宜狨ト苡诩妆交蛩臍溥秽姓舫鲆徊糠秩軇?，降溫?20～0?！?，一次或分次加入氫化鋁鋰/三氯化鋁還原，經(jīng)水解、萃取、干燥、濃縮制得目標產(chǎn)物葵異戊二烯醇，其反應方程式如下FSA00000185431500011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的葵異戊二烯醇的一種制備方法，其特征在于所述的反應溶 劑為醚類、烷烴類或芳香烴類，其中醚類反應溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或 N.N. 二甲基甲酰胺；烷烴類反應溶劑為己烷、辛烷或石油醚；芳香烴溶劑為苯、甲苯或二甲苯。
3.根據(jù)權利要求1所述的葵異戊二烯醇的一種制備方法，其特征在于所述的乙酰氧 基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯與茄尼基丙酮的摩爾比為1.79-2.36 1。
4.根據(jù)權利要求1所述的葵異戊二烯醇的制一種備方法，其特征在于所述的乙酸葵 異戊二烯酯水解在常溫下進行，所述的葵異戊二烯酸乙酯還原溫度在-20-0°C。
5.根據(jù)權利要求1所述的葵異戊二烯醇的一種制備方法，其特征在于所述的堿性催 化劑與茄尼基酮的摩爾比為1.87-2.4 1，其中反應使用的堿催化劑為NaH、C2H50Na或叔 丁醇鉀。
6.根據(jù)權利要求1所述的葵異戊二烯醇的一種制備方法，其特征在于所述的乙酸葵 異戊二烯酯與10% NaOH醇溶液水解用量體積比為5 1，氫化鋁鋰/三氯化鋁還原劑與葵 異戊二烯酸乙酯的摩爾比為0.075 0.077 1，還原劑氫化鋁鋰與三氯化鋁的摩爾比為 3 1。
7.根據(jù)權利要求1所述的葵異戊二烯醇的一種制備方法，其特征在于所述的水解或 還原產(chǎn)物葵異戊二烯醇的純化載體為A1203、硅膠、Na2S04、白陶土或硅藻土。
全文摘要
本發(fā)明公開葵異戊二烯醇的一種制備方法，此法使用易得的乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯在四氫呋喃、甲苯溶劑體系中，以氫化鈉或乙醇鈉等堿性試劑與茄尼基酮反應制得乙酸葵異戊二烯酯或葵異戊二烯酸乙酯，用NaOH水解或氫化鋁鋰/三氯化鋁還原、水解得產(chǎn)物葵異戊二烯醇。本發(fā)明原料易購，制作簡單，反應平和、避免了葵異戊二烯醇脫砜合成路線的苛刻條件及使用Na/Hg還原造成的汞毒性污染，還避免了采用昂貴又難得到的二異丙基鋁鋰或二異丁基鋁鋰作為還原劑。使合成變得簡單易行、收率高、成本低、利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C29/147GK101863740SQ20101021557
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權日2010年7月2日
發(fā)明者古昆, 李全, 趙士良, 陳林先 申請人:玉溪健坤生物藥業(yè)有限公司