專利名稱：作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的一系列喹唑啉糖衍生物,其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一類酪氨酸激酶抑制劑，特別是基于喹唑啉母環(huán)的一系列糖衍生物 及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)，而正常細(xì)胞很少或不表達(dá)的特定基因或基因 的表達(dá)產(chǎn)物，形成相對(duì)或絕對(duì)靶向，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞損傷很小的治 療方法。酪氨酸激酶是一類跨膜蛋白，一種將磷酸基團(tuán)從ATP催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物 的酪氨酸殘基的酶。在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用。酪氨酸激酶家族中的表皮生長(zhǎng)因子受 體(EGFR)被確定為在細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖過程中至關(guān)重要酶，在多數(shù)腫瘤中表皮生長(zhǎng)因子受體 過量表達(dá)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常范圍。表皮生長(zhǎng)因子受體目前已經(jīng)成為開發(fā)靶向治療藥物的理想 靶點(diǎn)，其中以喹唑啉類結(jié)構(gòu)為母核的小分子化合物最為活躍。目前很多專利闡述了喹唑啉以及以喹唑啉類衍生物對(duì)酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子 (EGFR)的抑制活性，例如:W00212226,ff00340108,ff00340109,ff000/06555,ff099/35146 等。 然而本領(lǐng)域仍然需開發(fā)更加有效地抑制EGFR，理化性質(zhì)更好的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 一種喹唑啉類糖衍生物及其制備方法和應(yīng)用，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存 在的抑制酪氨酸激酶活性不高的問題，而且本發(fā)明制得的喹唑啉類糖衍生物水溶性、對(duì)人 皮膚癌細(xì)胞抑制活性均較好，可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療腫瘤的藥物。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案一種喹唑啉類糖衍生物，其特征在于具有以下結(jié)構(gòu)式 式中母環(huán)結(jié)構(gòu)為4-位不同苯胺基取代的喹唑啉母環(huán)，R1為鹵素、H、甲氧基、3-氟 芐氧基中的一種；R2與R3為鹵素、H、甲氧基中的一種；其6-位側(cè)鏈?zhǔn)怯刹煌L(zhǎng)度的脂肪鏈 連接的糖環(huán)，其中n為0 9的整數(shù)，n = 0時(shí)表示喹唑啉母環(huán)與糖環(huán)直接相連；糖環(huán)R為 D-葡萄糖基、D-半乳糖基、D-乳糖基、D-木糖基、D-果糖基、D-甘露糖基、D-阿拉伯糖基、 D-吡喃核糖基、2-脫氧-D-吡喃核糖基、D-呋喃核糖基、2-脫氧-呋喃核糖基、L-鼠李糖 基、L-巖藻糖基、乳糖基、麥芽糖基中的一種。另外所述結(jié)構(gòu)式中的糖環(huán)R也可以采用的上述糖基中，其羥基的全部或部分被甲
背景技術(shù)：
基、丙叉基、乙?；?、芐基保護(hù)的形式。一種喹唑啉類糖衍生物的制備方法，包括如下兩種情況 當(dāng)η = 0時(shí)，即喹唑啉母環(huán)與糖環(huán)直接相連時(shí)的合成方法如下，4-(3-氯-4-氟苯 胺基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-氯-4-氟 芐氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇中的一種與乙酰溴代糖、甲基溴代糖、丙叉基溴代 糖或芐基溴代糖為原料以1 1.2-2的摩爾比，用相轉(zhuǎn)移催化法，在40-60°C下，攪拌10-12 小時(shí)，發(fā)生糖苷化反應(yīng)，所得反應(yīng)物通過硅膠柱層析純化得到糖環(huán)羥基的全部或部分被甲 基、丙叉基、乙?；?、芐基保護(hù)的衍生物。當(dāng)η為1 9時(shí)，即糖環(huán)通過脂肪鏈與喹唑啉母環(huán)相連時(shí)合成方法如下，乙酰糖、 甲基糖、丙叉基糖或芐基糖與溴代脂肪醇以1 1.5-2.0的摩爾比，三氟化硼乙醚做催化劑 在二氯甲烷中反應(yīng)得到不同長(zhǎng)度的1位溴代烷氧基乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或芐基糖，硅 膠柱純化；將所得產(chǎn)物與4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺 基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇或4-(3-氯-4-氟芐氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇以 1. 2-1. 5 1的摩爾比，在碳酸鉀或氫氧化鈉堿性條件，溫度在60-80°C下，攪拌10-12小 時(shí)，偶聯(lián)生成1-位脂肪鏈連接的糖基上羥基全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、芐基保護(hù) 的衍生物。進(jìn)一步地，所述衍生物在堿性條件下脫除乙酰基、氫氣氛圍下鈀碳催化脫除芐基 或酸性條件下脫除甲基或丙叉基，室溫下攪拌2-5小時(shí)后，所得反應(yīng)物通過硅膠柱層析純 化得到喹唑啉類糖衍生物。進(jìn)一步地，所述喹唑啉類糖衍生物合成方法中，當(dāng)糖環(huán)4，6_位通過丙叉基保護(hù)后 和喹唑啉環(huán)相連時(shí)，還可以通過以上述喹唑啉類糖衍生物為原料以1 10-20的摩爾比與 2-乙氧基丙烯、丙酮、2，2_ 二甲氧基丙烷中的一種或幾種混合，在無水N，N-二甲基甲酰胺 溶劑中以對(duì)甲苯磺酸或濃硫酸為催化劑，無水硫酸鈣或無水硫酸鎂作除水劑在室溫下攪拌 2-5小時(shí)，所得反應(yīng)物經(jīng)過硅膠柱層析純化后制得。進(jìn)一步地，所述原料4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯 胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇或4- (3-氯-4-氟芐氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇是 以4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酯為原料以1 1.2-1. 3的摩爾比分別與3-氯-4-氟苯 胺、間溴苯胺或3-氯-4-氟芐氧基苯胺混合，在異丙醇或正丁醇中攪拌回流3-5小時(shí)后減 壓蒸除溶劑，無需純化，再將反應(yīng)物溶于甲醇中加入濃氨水1-3毫升，室溫下攪拌直至硅膠 薄層板檢測(cè)原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸干后所得固體用乙醚或石油醚充分洗滌制得。喹唑啉類糖衍生物可以廣泛應(yīng)用于制備預(yù)防或治療腫瘤的藥物。本發(fā)明的喹唑啉 類糖衍生物進(jìn)行了對(duì)藥物作用靶點(diǎn)EGFR抑制實(shí)驗(yàn)和人皮膚癌細(xì)胞A431的治療實(shí)驗(yàn)，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)其IC50值(IC50是指“反應(yīng)”被抑制一半時(shí)抑制劑的濃度，這里具體是指喹唑啉糖衍 生物將EGFR活性抑制50%時(shí)樣品的濃度和誘導(dǎo)人皮膚癌細(xì)胞A431細(xì)胞凋亡50%時(shí)樣品 的濃度)與陽(yáng)性藥相比顯示更好的活性或至少處于同一數(shù)量級(jí)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明提供的喹唑啉類糖衍生物是一類結(jié)構(gòu)新穎喹唑啉母環(huán) 6_位側(cè)鏈含有豐富糖基片段的化合物，對(duì)喹唑啉環(huán)的糖基化方法的原料易得，合成方法簡(jiǎn) 單，純化方式簡(jiǎn)便快捷，并且本發(fā)明所述的喹唑啉類糖衍生物水溶性較好，具有較好生物活 性尤其對(duì)EGFR具有顯著的選擇抑制活性，具有顯著的抗腫瘤功效，因此此類化合物在預(yù)防或治療腫瘤的藥物方面有著廣泛的前景。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。實(shí)施例1制備如下通式的喹唑啉類糖衍生物，其中母環(huán)為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-醇，糖基供體為葡萄糖和乳糖時(shí) 1、4-(3_氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_醇的制備i)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_醇乙酯的合成在100mL茄形瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹唑啉_6_醇乙酯2. 0g，3_氯_4_氟苯 胺1. 16g，量取異丙醇40mL加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)攪拌溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)溫度升高至90°C回流 攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除異丙醇，向反應(yīng)瓶中加入乙醚40mL，超聲震蕩，抽濾，濾 餅用乙醚充分洗滌，得黃色固體2. 7g。產(chǎn)率94.4%。ii)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_醇的合成在100mL茄形瓶中加入4_(3_氯_4_氟苯胺基)_7_甲氧基喹唑啉_6_醇乙酯 1. 5g，量取甲醇60mL將固體原料溶解，攪拌條件下逐滴加入濃氨水0. 8mL,室溫下攪拌12小 時(shí)。然后減壓蒸除反應(yīng)溶劑，所得固體加入乙醚30mL，超聲震蕩，抽濾，濾餅用乙醚充分洗 滌，真空干燥得淺黃色固體1. 27g，產(chǎn)率96. 2%，熔點(diǎn)284-286°C。2、喹唑啉類糖衍生物的制備i)化合物1的合成在250mL茄形瓶中加入四丁基溴化銨414mg，然后加入氯仿6. 5mL，蒸餾水6. 5mL。 在40°C油浴中攪拌；另稱取4-(3_氯-4-氟苯胺基)_7_甲氧基喹唑啉-6-醇400mg，無水碳酸鉀520mg于50mL燒杯中，加入蒸餾水25mL，DMF 4mL，加熱至完全溶解后轉(zhuǎn)入茄形瓶 中，攪拌30分鐘，用滴液漏斗將溶有溴代全乙酰葡萄糖771mg的氯仿溶液24mL逐滴加入到 反應(yīng)液中，40°C攪拌反應(yīng)20小時(shí)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入500mL分液漏斗靜置分液，水相再用氯仿 SOmL洗兩次，合并有機(jī)相，分別用飽和食鹽水30mL，蒸餾水30mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減 壓蒸除有機(jī)溶劑。柱層析純化(乙酸乙酯石油醚=3 1)得淺黃色固體612mg。產(chǎn)率 75.2%。1H-WlUeOOMHz, CDCl3) δ 8. 67(s, 1H, ArH) ,8. 49 (br s，1H，NH)，8. 05-8. 04 (dd， 1H, J = 6. 42,2. 28Hz, 1H, ArH)，7. 78 (s, 1H, ArH)，7. 72-7. 71 (m, 1H, ArH)，7. 25 (s, 1H, ArH)， 7.16-7. 13 (t, J = 8. 70Hz, 1H, ArH)，5. 29 (d, J=L 38Hz, 1H)，5. 28-5. 27 (d, J = 3. 18Hz, 1H)，5· 21-5. 19 (m, 1H)，4· 84-4. 83 (t, J = 3. 66Hz, 1Η)，4· 72-4. 69 (dd, J = 11. 88，2. 76Ηζ, 1Η)，4. 12-4. 10 (tt, J = 9. 60，2. 18Hz, 1Η)，3. 94(s，3H，OMe), 3. 69-3. 67 (m, 1Η)，2. 16 (S, 3Η, OAc)，2. 13 (S, 3Η, OAc)，2. 08 (S, 3Η, OAc)，2. 06 (S, 3Η, OAc)化合物2的合成，實(shí)驗(yàn)操作流程同上，只是將反應(yīng)原料中的糖改為溴代全乙酰乳 糖，產(chǎn)率為 55.3%。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為1H-NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 67 (br s，1H，NH)，8. 49 (s， 1H, ArH)，8. 05-8. 03 (dd, 1H, J = 6. 84，2. 7Hz, 1H, ArH)，7. 77 (s, 1H, ArH)，7. 75-7. 73 (m, 1H, ArH)，7. 25 (s, 1H, H-5)，7. 16-7. 13 (t, J = 8. 70Hz, 1H, ArH)，5. 38-5. 37 (d, J = 2. 76Hz, 1H)，5· 32-5. 28 (t, J = 9. 18Hz, 1H)，5. 20-5. 16(m，2H)，5· 08-5. 02(m，2H)，4· 80-4. 79 (d, J = 7. 80Hz, 1Η) ,4. 67-4. 65 (d, J = 11.88，J = 7. 8Hz，1Η)，4. 20-4. 17 (t，J = 6. OHz, 1Η) ,4. 14-4. 11 (dd, J = 10. 2, 2. 34Hz，1Η)，3. 94-3. 95(m，2H) ,3. 93(S，3H，-OMe)， 3. 59-3. 57 (dd, J = 10. 08Hz, 1H)，2. 19 (S, 3H, -OAc)，2. 17 (S, 3H, -OAc)，2. 16 (S, 3H, -OAc)，
2.11 (S, 3H, -OAc)，2. 07 (S, 3H, -OAc)，2. 05 (S, 3H, -OAc)，1. 99 (S，3H, -OAc)ii)化合物I的合成在50mL茄形瓶中加入實(shí)施例1所得產(chǎn)物200mg，無水甲醇20ml，然后加入NaOMe/ Me0H(lg/100mL) 15滴，室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)至硅膠薄層板檢測(cè)反應(yīng)完成。加入陽(yáng)離子交 換樹脂0. 5g，攪拌5分鐘，過濾除去陽(yáng)離子交換樹脂，減壓蒸干溶劑，真空干燥得白色固體 131mg。產(chǎn)率93. 3%。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ 9. 39 (br s, 1H, NH), 8. 51 (s, 1H, ArH),
8.17-8. 14 (dd, 1H, J = 6. 9,2. 76Hz, 1H, ArH), 7. 92 (s，1H, ArH), 7. 79-7. 77 (m, 1H, ArH)，
7.47-7. 43 (t, J = 8. 94Hz, 1H, ArH)，7. 23 (s, 1H, ArH)，5. 51 (br s, 1H)，5. 32-5. 31 (d, J = 7.32Hz)，5. 18 (br s，lH)，5. 13-5. 12 (d，J = 5. 04Hz，1H)，4· 68 (br s，1H)，3· 94 (s，3H，OMe)，
3.69-3. 67 (d, J = 10. 98Hz, 1H) ；3. 52-3. 54 (m, 1H)，3. 36-3. 50 (m, 1H)，3. 22-3. 21 (m, 1H)化合物II的合成，實(shí)驗(yàn)操作流程同上，只是反應(yīng)原料改為化合物2。產(chǎn)率為 92. 3 %,結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-WR(600MHz，DMS0_d6) δ 9. 40 (brs, 1H, NH),8. 52 (s, 1H, ArH)，
8.20-8. 18 (dd, J = 6. 60Hz，2. 22Hz, 1H, ArH)，7. 92 (s, 1H, ArH)，7. 79-7. 76 (tt, J = 7. 74，
4.38Hz, 1H, ArH)，7. 47-7. 44 (t, J = 8. 82Hz, 1H, ArH)，7. 24 (s, 1H, ArH)，5. 71-5. 70 (d, J = 5. 46Hz，1H)，5. 37-5. 36(d，J = 7. 68Hz，1H)，5. 14 (br, s, 1H) ,4. 92 (s, 1H) ,4. 87 (br, s，1H)，4· 70-4. 75(m，2H)，4· 60-4. 59(d，J = 3. 3Hz，2H)，4. 25-4. 24 (d，J = 6·6Ηζ，1Η)， 3. 95 (s，3H, OMe)，3. 76-3. 72 (m, 2H)，3. 62-3. 65 (m, 2H)，3. 56-3. 48 (m, 4H)，3. 46-3. 42 (m, 2H)，3. 30-3. 32 (m, 1H)實(shí)施例2制備如下通式的喹唑啉類糖衍生物，其中糖環(huán)部分為D-葡萄糖或L-鼠李糖。
HN^C RHBr R, HNOCR2R HN-O^R2
m χ H _Λ_>R。0、八人NaOMe . 7W^tAn
XO K2C03DMF ^ Ov 7 Uv
3R=R1, n=2.R1=F,R2=CIIER=R3, n=2,R1=F,R2=CI
4R=R1l n=3,R1=F1 R2=CIIVR=R3, n=3,R1=F.R2=CI
5R=R1, H=Q1R1=F1R2=CIVR=R3, H=S1R1=F1R2=CI
6R=R2, n=2’R1=F,R2=CIVIR=R4, n=2.R1=F,R2=CI
7R=R2, n=3,R1=F,R2=CIΥΠR=R4, n=3,R1=F1R2=CI
8R=R2l n=9,R1=F1R2=CIVHIR=R4, n=9,R1=F,R2=CI
9R=R1, n=2,R1=H1R2=BrKR=R3, n=2,R1=H,R2=Br
10R=R1, n=3,R1=HlR2=BrXR=R3, n=3,R1=HlR2=Br
11R=R2l n=3,R1=3-fluorobenzyloxy,R2=CIXIR=R4 n=3,R1=3-fluorobenzyloxy,R2=CI
OAcOAcOH？H
Ki~OAc ， K2~ OAc， K3 —OH ， Kf OH，1、1- (2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙?；?β -D-吡喃葡萄糖的制備在IOOmL三口瓶中加入α -全乙酰葡萄糖6. Og，量取2_溴乙醇1. 35毫升，干燥 的二氯甲烷27毫升加入到反應(yīng)瓶中，冰浴下攪拌。外接滴液漏斗，量取三氟化硼乙醚溶液 10毫升于滴液漏斗中，冰浴下逐滴加入到反應(yīng)液中(滴加時(shí)間20分鐘)，避光。攪拌1.5 小時(shí)后，將反應(yīng)液溫度提高至室溫再攪拌20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入45毫升冰水 中，二氯甲烷(45mLX2)抽提，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉45毫升，蒸餾水45毫升洗 滌.無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。硅膠柱層析純化(石油醚乙酸乙酯=7 3)得純品 3. 78g，產(chǎn)率 54. 2%o 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-匪 R (600MHz ,CDCl3) δ 5. 24-5. 21(t，J = 9. 60Hz, 1H)， 5. 11-5. 07 (t, J = 9. 60Hz, 1H)，5. 04-5. 01 (t, J = 9. 60Hz, 1H)，4· 58-4. 57 (d, J = 7. 80Hz, 1Η)，4. 28-4. 25 (dd, J = 12. 36，5. 04Hz, 1Η)，4. 19-4. 16 (m, 2Η)，2. 09 (s, 3Η, OAc)，2. 08 (s, 3H, OAc)，2. 03 (s，3H, OAc)，2. 01 (s，3H, OAc)1-(3-溴丙氧基)-2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡喃葡萄糖制備方法同1- (2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡喃葡萄糖的制備，只是 將原料換成α -全乙酰葡萄糖和3-溴-1-丙醇；1-(9-溴代正壬氧基)_2，3，4，6-四-0-乙 酰基_ β -D-吡喃葡萄糖制備方法同上，只是將原料換成α -全乙酰葡萄糖和9-溴-1-壬 醇；1-(2_溴代乙氧基)-2，3，4_三-0-乙?；?L-鼠李糖的制備方法同上，只是將原料 換成全乙酰L-鼠李糖和2-溴乙醇；1-(3_溴代丙氧基)_2，3，4-三-0-乙?；?L-鼠李 糖制備方法同上，只是將原料換成全乙酰L-鼠李糖和3-溴-1-丙醇；1-(9_溴代正壬氧 基)-2，3，4_三-0-乙酰基-L-鼠李糖的制備方法同上，只是將原料換成全乙酰L-鼠李糖 和9-溴-1-壬醇。2、喹唑啉糖衍生物的制備i)化合物3的制備原料4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_醇的合成方法同實(shí)施例1， 在IOOmL茄形瓶中加入4-(3_氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇140mg，碳酸鉀 121. 6mg,溶于DMF 15mL,在40°C油浴中反應(yīng)20分鐘，然后加入1_ (2-溴乙氧基)_2，3，4， 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖240. 4mg，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)溫度提高至80°C，反應(yīng)7 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除反應(yīng)溶劑，硅膠柱層析純化(乙酸乙酯石油醚=3 1)得黃色固體 200mg，產(chǎn)率 65. 5%。1H-WlUeOOMHz, CDCl3) δ 8. 64(s, 1H, ArH) ,8. 44(br, s, 1H, NH)，8. 02 (s，1H, ArH), 7. 90-7. 88 (dd, J = 8. 80,2. 16Hz, 1H, ArH), 7. 63-7. 60 (m, 1H, ArH)，
7.44 (s，1H, ArH)，7. 24 (s, 1H, ArH)，7. 16-7. 13 (t，J = 8. 76Hz, 1H, ArH)，5. 26-5. 24 (t, J = 8. 82Hz，1H)，5. 12-5. 08(m，2H)，4. 67-4. 65(d，J = 7. 68Hz，1H)，4. 37-4. 35 (m，2H)， 5. 25-4. 24 (d，J = 4. 38Hz，1H)，4. 22-4. 18 (m, 1H)，4. 15-4. 08 (m，2H)，3. 99(s，3H)，
3.73-3. 71 (m, 1H)，2. 06 (s,3H, -OAc)，2. 05 (s,3H, -OAc)，2. 02 (s,3H, -OAc)，1. 94 (s, 3H, -OAc)化合物4-8的制備實(shí)驗(yàn)操作流程同化合物3的制備。只是反應(yīng)原料中的糖分別 改為:1-(3-溴丙氧基)-2，3，4，6_四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、1_(9_溴代正壬氧 基)-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、1-(2-溴代乙氧基)-2，3，4-三-0-乙酰 基-L-鼠李糖、1-(3-溴代丙氧基)-2，3，4-三-0-乙?；?L-鼠李糖，1_ (9-溴代正壬氧 基)-2，3，4-三-0-乙酰基-L-鼠李糖化合物4 產(chǎn)率為 68. 2%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-匪R(600MHz，CDCl3) δ 8. 62 (s, 1H, ArH)，
8.43 (br, s, 1H, NH)，7. 88-7. 87 (dd, J = 6. 42，2. 76Hz, 1H, ArH)，7. 65-7. 63 (m, 1H, ArH)， 7. 35 (s，1H, ArH)，7. 28 (s, 1H, ArH)，7. 16-7. 13 (t, J = 8. 70Hz, 1H, ArH)，5. 26-5. 23 (t, J =
9.60Hz, 1H)，5. 09-5. 07 (t, J = 9. 60Hz, 1H)，5. 03-5. 02 (t, J = 7. 74Hz, 1H)，4. 54-4. 53 (d, J = 7. 80Hz, 1H)，4. 29-4. 27 (dd, J = 10. 07，4. 62Hz, 1H)，4. 24-4. 22 (m, 1H)，4. 20-4. 19 (d, J =2. 28Hz, 1H)，4. 19-4. 18 (m, 1H)，4. 09-4. 06 (m, 1H)，3. 99 (s, 3H, OMe)，3. 74-3. 71 (m, 2H)， 2. 24-2. 20 (m, 1H)，2. 16-2. 12 (m, 1H)，2. 07 (s, 3H, OAc)，2. 05 (s, 3H, OAc)，2. 03 (s, 3H, OAc)化合物5 產(chǎn)率為 71. 5%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-匪R(600MHz,CDCl3) δ 8. 65 (s, 1H, ArH)， 7. 88-7. 87 (dd, J = 6. 42,2. 76Hz, 1H)，7. 76 (br, s, 1H, NH)，7. 57-7. 55 (m, 1H, ArH)，7. 24 (s, lH,ArH),7. 21 (s, 1H, ArH), 7. 17-7. 14 (t，J = 8. 70Hz, 1H, ArH), 5. 20-5. 18 (t, J = 9. 60Hz, 1Η)，5. 10-5. 08 (t，J = 10. 08Hz, 1Η)，5. 00-4. 98 (t, J = 7. 80Hz, 1Η)，4. 49-4. 48 (d, J = 7. 80Hz, 1Η) ,4. 27-4. 24 (dd, J = 7. 32，5. 04Hz，1Η)，4. 14—4. 12 (dd，J = 11. 76,2. 03Hz, 1Η)，4. 07-4. 05 (t，J = 6. 90Hz,2H)，3. 98 (s, 3H, -OMe)，3. 88-3. 86 (m, 1H)，3. 69-3. 67 (m, 1H)，3. 49-3. 46 (m, 1H)，2. 09 (s, 3H, -OAc)，2. 03 (s, 3H, -OAc)，2. 01 (s, 3H, -OAc)，1. 99 (s, 3H, -OAc)，1. 92-1. 88 (m, 2H)，1. 57-1. 54 (m, 2H)，1. 46-1. 42 (m, 2H)，1. 36-1. 28 (m, 8H)化合物6 產(chǎn)率為 67. 2 %，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-WR(600MHz，CDCl3) δ 8. 64(s, 1H, ArH), 8. 27 (br, s, 1H, NH)，8. 02 (s, 1H, ArH), 7. 88-7. 87 (dd, J = 6. 42,2. 34Hz, 1H, ArH)，
7.65-7. 64 (m, 1H, ArH), 7. 50 (s, 1H, ArH), 7. 24 (s，1H, ArH), 7. 16-7. 13 (t，J = 8. 70Hz, 1H, ArH), 5. 32-5. 20(m，2H)，5· 11-5. 08 (t, J = 9. 66Hz, 1Η)，4· 95 (s，1Η)，4· 32-4. 30 (m, 1Η)，
4.20-4. 19 (m, 1Η)，4. 05-4. 01 (m, 1Η)，3. 97-3. 96 (m, 1Η)，3. 96 (s, 3H, -OMe)，3. 91-3. 88 (m, 1H)，2. 17 (s，3H, -OAc)，2.03 (s,3H, -OAc)，1. 98 (s,3H, -OAc)，1.22-1. 21 (d, J = 6. 36Hz, 3H)化合物7 產(chǎn)率為 66. 3%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-匪R(600MHz，CDCl3) δ 8. 63 (s, 1H, ArH)，
8.17 (br, s, 1H, NH)，7. 89-7. 87 (dd, J = 6. 90，2. 76Hz, 1H, ArH)，7. 64-7. 62 (m, 1H, ArH)， 7. 38 (s，1H, ArH)，7. 23 (s, 1H, ArH)，7. 16-7. 13 (t, J = 8. 70Hz, 1H, ArH)，5. 28-5. 27 (dd, J = 9. 78，2. 36，1H)，5. 21-5. 20 (t，J = 1. 32Hz, 1H) ,5. 02-4. 99 (t, J = 10·08Ηζ，1Η)， 4. 77 (s，1Η)，4· 32-4. 33 (d, J = 6. 84Hz, 1Η)，4· 15-4. 14 (m, 1Η)，4· 01-3. 99 (m, 1Η)，3. 97 (s,3H, -OMe)，3. 75-3. 72 (m, 1H)，3. 64-3. 62 (m, 1H)，2. 20-2. 17 (m, 2H)，2. 11 (s,3H, -OAc)， 1. 94(s，3H，-OAc)，1. 82(s，3H，-OAc)，1. 13-1. 12 (d, J = 5. 94Hz，3H)化合物8 產(chǎn)率為 60. 3%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-匪R(600MHz,CDCl3) δ 8. 65 (s, 1H, ArH)， 7. 88-7. 87 (dd, J = 6. 42，2. 28Hz, 1H, ArH)，7. 73 (br, s, 1H, NH)，7. 55-7. 53 (m, 1H, ArH)， 7. 24 (s，ΙΗ,ΑγΗ) ,7. 19 (s，ΙΗ,ΑγΗ) ,7. 16-7. 13 (t，J = 8. 70Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,5. 32-5. 29(dd, J = 10. 74，3. 12Hz, 1H)，5. 23-5. 22 (q, J=L 8Hz, 1H)，5. 08-5. 05 (t, J = 9. 60Hz, 1H), 4. 71 (q, J = 1. 38Hz, 1H) ,4. 08-4. 06 (t, J = 6. 84Hz，2H)，3. 98 (s，3H，OMe)，3. 88-3. 85 (m，1H)， 3. 68-3. 66 (m, 1H)，3. 42-3. 40 (m, 1H)，2. 15 (s, 3H, OAc)，2. 05 (s, 3H, OAc)，1. 97 (s, 3H, OAc)， 1. 92-1. 88 (m, 2H)，1. 59-1. 56 (m, 2H)，1. 47-1. 43 (m, 2H)，1. 39-1. 31 (m, 8H)，1. 23-1. 22 (d, J =6. 36Hz，3H) 化合物9的制備原料4-(3_溴苯胺基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇的合成方法同實(shí) 施例1中4-(3_氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇的制備流程，只是將反應(yīng)原料 3_氯-4-氟苯胺改為間溴苯胺。在IOOmL茄形瓶中加入4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-醇225mg，碳酸鉀179. 7mg，溶于DMF 20mL，在40°C油浴中攪拌20分鐘，然后加入化合 物1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡喃葡萄糖355. 3mg,氮?dú)獗Ｗo(hù)，將油 浴溫度提高至80°C，攪拌7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除反應(yīng)溶劑，柱層析純化(乙酸乙酯 石油醚=3 1)得白色固體374mg。產(chǎn)率80.0%。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為1H-NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 67 (s，1Η, ArH)，8. 38 (br, s，NH)，7. 99 (s, 1H, ArH)，7. 74-7. 73 (m, 1H, ArH)，7. 44 (s, 1H, ArH)，7. 26-7. 24 (m, 3H)，5. 27-5. 24 (t, J = 9. 60Hz, 1H)，5. 14-5. 10 (m, 2H)，4. 66-4. 65 (d, J = 7. 80Hz, 1H)，4. 39-4. 37 (m, 2H)，4. 24-4. 22 (m, 2H)，4. 14-4. 11 (m, 2H)，3. 99 (s, 3H)，
3.74-3. 73 (m, 1H)，2. 07 (s, 3H, OAc)，2. 05 (s, 3H, OAc)，2. 02 (s, 3H, OAc)，1. 95 (s, 3H, OAc)化合物10的制備方法同化合物9，只是將原料中的糖部分改為1-(3_溴丙氧 基)-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖。產(chǎn)率71. 1%0結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1H-NMR (600MHz， CDCl3) δ 8. 66 (s, 1H, ArH)，8. 37 (br, s，1H)，7. 99 (s, 1H, ArH)，7. 77-7. 76 (m, 1H, ArH)， 7. 38 (s，1H, ArH)，7. 25 (s, 1H, ArH)，7. 24 (s, 1H, ArH)，7. 24-7. 23 (dd, J=L 82Hz, 1H, ArH)，5. 26-5. 22 (t, J = 9. 60Hz, 1H)，5. 10-5. 07 (t, J = 9. 60HZ, 1H)，5. 04-5. 02 (dd, J = 7. 80，9. 96Hz, 1H)，4· 54-4. 53 (d, J = 7. 74Hz, 1H)，3. 29-3. 26 (dd, J = 11. 46，2. 18Hz, 1H)，
4.25-4. 22 (m, 1H)，4. 20 (dd, J = 2. 76Hz, 1H)，4. 18 (d, J = 2. 12Hz, 1H)，4. 08-4. 06 (m, 1H)， 4. 00 (s，3H)，3. 78-3. 76 (m, 1H)，3. 72-3. 70 (m, 1H)化合物11的制備原料4-(3-氯-4-氟芐氧基苯胺基)_7_甲氧基喹唑啉_6_醇 的合成方法同實(shí)施例1中4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-醇的制備流程，只是將 反應(yīng)原料3-氯-4-氟苯胺改為3-氯-4-氟芐氧基苯胺。在IOOmL茄形瓶中加入化合 物4-(3-氯-4-氟芐氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇333. 7mg,碳酸鉀217mg，溶于 DMF 30mL，在40°C油浴中攪拌20分鐘，然后加入1_(3-溴代丙氧基)-2，3，4-三-0-乙 酰基-L-鼠李糖645mg，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將油浴溫度提高至80°C，攪拌8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓 蒸除反應(yīng)溶劑，硅膠柱柱層析純化(乙酸乙酯石油醚=2 1)減壓蒸干后得白色固體 420mg。產(chǎn)率 70.8%。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為1H-匪 R(600MHz，CDCl3) δ 8. 61 (s, 1H, ArH), 7. 95(br,s, 1H, NH)，7. 76-7. 75 (d, J = 2. 76Hz, 1H, ArH)，7. 58-7. 56 (dd, J = 8. 70，2. 28Hz, 1H, ArH)， 7. 36-7. 35 (m, ΙΗ,ΑγΗ) ,7. 32 (s, ΙΗ,ΑγΗ) ,7. 24-7. 23(d，J = 5. 52Hz, 2H,ArH), 7. 22-7. 20 (d,J = 11. 18Hz,lH, ArH),7. 03-7. 01(dt, J = 7. 26，2. 34Hz，1H，ArH)，6. 96—6. 94 (d，J =
9.18Hz, 1H, ArH), 5. 31-5. 28 (dd, J = 11. 46，3. 66Hz, 1H)，5. 21-5. 20 (m, 1H)，5. 14(s，2H)， 5. 02-4. 99 (t，J = 10. 08Hz, 1H)，4. 78-4. 77 (d, J=L 32Hz, 1H)，4. 33-4. 31 (q，J = 5. 94Hz, 1H)，4. 15-4. 14 (m, 1H)，4. 01-3. 99 (m, 1H)，3. 98 (s,3H)，3. 75-3. 74 (m, 1H)，3. 64-3. 61 (m, 1H) ,2.21-2. 16(m，2H)，2. 11 (s，3H，OAc)，1. 93 (s，3H，OAc)，1. 82 (s，3H，OAc)，1. 14-1. 12 (d, J = 6. 42Hz，3H)ii)化合物III的合成 原料3的制備方法同實(shí)施例2，在50mL茄形瓶中加入實(shí)施例1化合物3 200mg, 無水甲醇20ml，然后加入Na0Me/Me0H(lg/IOOmL) 15滴，室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)至硅膠薄 層板檢測(cè)反應(yīng)完全。加入陽(yáng)離子交換樹脂0. 5g，攪拌5分鐘，過濾除去陽(yáng)離子交換樹脂， 減壓蒸干溶劑，真空干燥得白色固體131mg。產(chǎn)率93.3%。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為1H-NMR(600MHz， DMS0-d6) δ 9. 60 (br s，1H，NH)，8. 52 (s，1H，ArH)，8. 12—8. 10 (dd，J = 6. 84,2. 28Hz, 1H, ArH)，7. 82 (s, 1H, ArH)，7. 79-7. 78 (m, 1H, ArH)，7. 46-7. 43 (t, J = 8. 70Hz, 1H, ArH)， 7. 20 (s，1H, ArH), 5. 11 (br, s, 1H) ,4. 99 (br, s, 1H) ,4. 95 (br, s, 1H) ,4. 57 (br, s, 1H)， 3. 34-3. 30 (m, 3H)，4. 24-4. 19 (m, 1H)，4. 97-4. 96 (m, 1H)，4. 95 (s,3H)，3. 70-3. 68 (d, J =
10.08，1H)，3. 48-3. 46 (q, J = 5. 94Hz, 1H)，3. 17-3. 14 (m, 2H)，3. 08-3. 07 (d, J = 5. 94Hz, 1Η)，3· 03-3. 01 (t, J = 8. 22，1H)化合物IV-XI的合成實(shí)驗(yàn)操作流程同化合物III的合成，只是反應(yīng)原料中分別改 為化合物4-11化合物IV 產(chǎn)率為 91.2%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-NMR(600MHz, DMS0_d6) δ 9. 68 (br s, 1H, NH) ,8. 53 (s, 1H, ArH), 8. 13-8. 11 (dd, J = 6. 42，2. 28Hz，1H，ArH), 7. 83 (s, 1H, ArH),
7.81-7. 77 (m, 1H, ArH) ,7. 47-7. 44 (t, J = 9. 18Hz，lH，ArH), 7. 21 (s, 1H, ArH), 5. 04 (br, s，lH)，4. 98 (br, s，lH)，4. 94 (br, s, 1H) ,4. 53 (br, s，lH)，4. 38 (br, s，2H)，4. 26-4. 23 (m, 2H), 4. 21-4. 09 (d, J = 7. 80Hz, 1H) ,3. 99-3. 98 (m, 1H)，3. 95(s，3H，-OMe)，3. 71-3. 67 (m, 2H)，3. 13-3. 11 (dd, J = 5. 94，2. 23Hz，lH)，3. 05-3. 04 (d, J = 9. 18Hz，lH)，2. 98-2. 96 (t, J = 8. 70Hz，lH)，2. 13-2. 11 (t，J = 6. 42Hz，2H)化合物 V 產(chǎn)率為 93. 8 %，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 為 1H-NMR(600MHz, DMS0-d6) δ 9. 55 (br s, 1H, NH) ,8. 49 (s, 1H, ArH) ,8. 14-8. 12 (dd, J = 6. 90,2. 76Hz, 1H, ArH) ,7. 81-7. 79 (m, 2H, ArH), 7. 46-7. 43 (t, J = 9. 18Ηζ，1Η， ArH), 7. 19 (s，1H, ArH), 4. 97 (br, s，2H)，4· 93 (br, s, 1Η)，4· 50 (br, s, 1Η)，4· 13-4. 10 (t, J = 8· 46Ηζ，3Η)，3· 94(s，3H)，3· 77-3. 75 (m，1Η)，3· 68-3. 66(d，J = 11·46Ηζ，1Η)， 3. 48-3. 42 (m, 2Η)，3. 14-3. 12(t, J = 9. 36Hz, 1Η)，3. 08-3. 05 (m, 2Η)，2. 96-2. 93 (t, J =
8.28Hz, 1Η)，1. 85-1. 80 (m, 2Η)，1. 53-1. 51 (m, 2H)，1. 48-1. 46 (m, 2H)，1. 38-1. 34 (m, 2H)， 1. 33-1. 28 (m, 6H)化合物VI 產(chǎn)率為 95. 8 %，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-NMR(600MHz, DMS0_d6) δ 9. 58 (br s, 1H, ΝΗ)，8· 51(s，lH，ArH), 8. 14-8. 13 (dd, J = 6. 90，2. 76Hz，1H，ArH), 7. 84 (s, 1H, ArH), 7. 82-7. 80 (m, 1H, ArH), 7. 47-7. 44 (t, J = 9. 18Hz, 1H, ArH), 7. 21 (s, 1H) ,4. 83 (br, s, 2H)，4. 71 (br, s，2H)，4. 32-4. 29 (m, 2H)，3. 98-3. 97 (m, 1H)，3. 96 (s, 3H)，3. 87-3. 85 (m, 1H)，3. 65 (s，1H)，3. 53-3. 50 (m, 1H)，3. 45-3. 44 (m, 1H)，3. 23-3. 21 (t, J = 9. 18 1H)， 1. 15-1. 14 (d, J = 6. 42Hz，3H)
化合物VII 產(chǎn)率為 90. 6 %，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-WR(600MHz，DMS0-d6) δ 9. 64 (br s, 1H, NH)，8. 50(s，1H, ArH),8. 15-8. 13 (dd, J = 6. 36，2. 28Hz，1H，ArH),7. 84 (s，1H, ArH)，7. 82-7. 80 (m, 1H, ArH)，7. 45-7. 42 (t，J = 9. 18Hz, 1H, ArH)，7. 20 (s, 1H, ArH)， 4. 80 (br, s，2H)，4· 67 (br, s, 1H) ,4. 60 (s, 1H) ,4. 22-4. 20 (t，J = 5. 94Ηζ，2Η)，3· 95 (s， 3H)，3. 83-3. 81 (m, 1H)，3. 63 (s, 1H)，3. 57-3. 54 (m, 1H)，3. 44-3. 43 (t, J = 7. 80Hz,2H)，
3.20-3. 17(t, J = 9. 12 1H)，2. 10-2. 07(m，2H)，1· 11-1. 10(d, J = 6. 42Hz，3H)化合物 VIII 產(chǎn)率為 94. 5%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-WR(600MHz，DMS0_d6) δ 9. 55 (br s, 1H, NH),8. 50 (s, 1H, ArH)，8. 14-8. 13 (dd, J = 6. 84，2. 28Hz, 1H, ArH)，7. 82-7. 79 (m, 2H, ArH)，7. 46-7. 43 (t, J =9. 18Hz, 1H, ArH), 7. 20 (s, 1H, ArH), 4. 77 (br, s, 1Η)，4. 74 (br, s, 1Η)，4. 59 (br, s, 1Η)，
4.52 (s, 1Η) ,4. 14-4. 11 (t，J = 6· 42Hz，2Η)，3· 94 (s，3Η)，3· 59 (s，1Η)，3· 55-3. 51 (m，1Η)， 3. 44-3. 38(m，2H)，3· 33-3. 29 (m, 1Η)，3· 20-3. 17 (t，J = 9. 12Hz, 1Η)，1. 84-1. 81 (m，2H)， 1. 49-1. 47 (m，4H)，1. 37-1. 35 (m, 2H)，1. 32-1. 28(m，6H)，1. 14-1. 13 (d, J = 5. 94Hz，3H)化合物IX 產(chǎn)率為 91. 9%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-匪R(600MHz，DMS0_d6) δ 9. 58 (br, s, 1H, NH), 8. 52 (s，1Η, ArH), 8. 16-8. 15 (t，J = 2. 28Hz, 1Η, ArH), 7. 89-7. 87 (dd, J = 9. 18，
1.38Hz, 1Η, ArH)，7. 86 (s, 1Η, ArH)，7. 35-7. 33 (t, J = 8. 28Hz, 1Η, ArH)，7. 28-7. 26 (d, J =7. 50Ηζ，1Η，ArH), 7. 21(s，lH，ArH), 5. 11 (br, s，3H)，4. 58 (s, br, 1Η) ,4. 36-4. 33 (m, 2Η, ArH)，4. 32-4. 31 (d, J = 7. 80Hz, 1Η)，4. 23-4. 19 (m, 1Η)，3. 96-3. 95 (m, 1Η)，3. 94 (s, 3H)， 3. 70-3. 68 (dd, J = 10. 08，1. 38Hz，1H)，3. 49-3. 48 (d，J = 5. 94Hz，1H)，3. 47-3. 46 (d，J =6. 90Hz, 1H) ,3. 13-3. 15 (dd, J = 7. 80，2. 16Hz，1H)，3. 09-3. 07 (t，J = 8. 70Hz，lH)， 3. 03-3. 00 (t, J = 8. 22Hz, 1H)化合物X 產(chǎn)率為 94. 2%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-匪R(600MHz，CDCl3) δ 8. 66 (s, ΙΗ,ΑγΗ), 8. 37 (br, s，1Η)，7. 99 (s, 1Η, ArH)，7. 77-7. 76 (m, 1H, ArH)，7. 38 (s, 1H, ArH)，7. 25 (s, 1H, ArH), 7. 24 (s，1H, ArH), 7. 24-7. 23 (dd, J=L 82Hz, 1H, ArH), 5. 26-5. 22 (t, J = 9. 60Hz, 1H)，5. 10-5. 07 (t, J = 9. 60HZ, 1H)，5. 04-5. 02 (dd, J = 7. 80,9. 96Hz, 1H)，4. 54-4. 53 (d, J = 7. 74Hz, 1H), 3. 29-3. 26 (dd, J = 11. 46,2. 18Hz, 1H)，4. 25-4. 22 (m, 1H)，4. 20 (dd, J =
2.76Hz, 1H)，4. 18 (d, J = 2. 12Hz, 1H)，4. 08-4. 06 (m, 1H)，4. 00 (s, 3H)，3. 78-3. 76 (m, 1H)，
3.72-3. 70 (m, 1H)化合物XI 產(chǎn)率為 95. 2%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-WR(600MHz，DMS0_d6) δ 9. 51 (br, s, 1H, NH)，8. 14 (s，1H, ArH)，7. 95-7. 94 (d, J = 2. 70Hz, 1H)，7. 82 (s, 1H, ArH)，7. 67-7. 66 (dd, J = 8. 70，1. 80Hz，1H，ArH), 7. 49-7. 46 (q, J = 7. 74Hz, 1H, ArH), 7. 35-7. 31 (t, J = 7. 80Ηζ，2Η，ArH), 7. 25-7. 24 (d, J = 9. 18Hz, 1Η, ArH), 7. 19-7. 18 (dt, J = 9. 20，2. 28Ηζ, 1Η, ArH)，7. 15 (s, 1Η, ArH)，5. 24 (s, 2Η)，4. 79 (br, s，2Η)，4. 65 (br, s, 1H)，4. 59 (s, 1H)，
4.20-4. 18 (t, J = 6. 42Hz,2H)，3. 93 (s, 3H)，3. 82-3. 80 (m, 1H)，3. 63-3. 62 (d, J=L 80Hz, 1H)，3. 55-3. 52 (m, 1H)，3. 46-3. 44 (m, 2H)，3. 19-3. 17 (t，J = 9. 60Hz, 1H)，2. 08-2. 06 (m, 2H)，1. 11-1. 10 (d, J = 5. 94Hz，3H)實(shí)施例3制備如下通式的喹唑啉類糖衍生物，其中糖環(huán)部分為D-葡萄糖4，6-位丙叉基保護(hù)的一類糖衍生物 化合物XII的制備化合物III的制備方法同實(shí)施例2，在IOOmL茄形瓶中加入化合物III IOOmgJi 甲苯磺酸一水合物5. Omg,無水硫酸鈣lOOmg，二乙氧基丙烯260mg。量取無水DMF35mL溶 解，室溫下攪拌4小時(shí)。用N，N-二異丙基乙胺將反應(yīng)液pH值等于7，減壓蒸除反應(yīng)溶劑，硅 膠柱層析純化后(丙酮乙酸乙酯=1 1)得白色固體72mg。產(chǎn)率66.4%化合物結(jié)構(gòu) 數(shù)據(jù)為 1H-WR(DMSO-Cl6) δ 9. 57 (br s,lH,NH),8. 51 (s, 1H, ArH), 8. 14-8. 12 (dd，J = 6. 84，
2.28Hz, 1H, ArH), 7. 82 (s, 1H, ArH), 7. 81-7. 80 (m, 1H, ArH), 7. 47-7. 44 (t，J = 9. 15Hz, 1H, ArH) ,7. 22 (s, 1H, ArH), 5. 37 (br, s,lH),5. 21 (br, s，1H)，4. 46-4. 44 (d，J = 7. 80Hz, 1H)，4. 33-4. 31 (m, 2H)，4. 16-4. 13 (m, 1H)，3. 98-3. 97 (m, 1H)，3. 95 (s, 3H)，3. 77-3. 75 (q, J = 5. 16，5· 04，2Η)，3· 70-3. 68(t，J = 10. 08，1H)，3· 44-3. 40 (m，2H)，3· 12-3. ll(t, J = 9. 18Hz, 1H)，1. 43 (s, 3H)，1. 32 (s, 3H)化合物XIII的制備實(shí)驗(yàn)操作流程同化合物XII的合成，只是反應(yīng)原料中改為 化合物 IX 產(chǎn)率為 61. 5%，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為 1H-NMlUeOOMHz, DMS0-d6) δ 9. 53 (br, s, 1H, NH)， 8. 53 (s，1H, ArH), 8. 15 (s，1H, ArH), 7. 89-7. 88 (d, J = 8. 28Hz, 1H, ArH), 7. 84 (s，1H, ArH)， 7. 37-7. 35 (t, J = 8. 22Hz, 1H, ArH), 7. 29-7. 28 (d, J = 7. 80Hz, 1H, ArH), 7. 22 (s, 1H, ArH)， 5. 37-5. 36 (d, J = 5. 04Hz, 1H)，5. 20-5. 19 (d, J = 5. 04Hz, 1H)，4. 46-4. 44 (d, J = 7. 80Hz, 1H)，4. 34-4. 31 (m, 2H)，4. 16-4. 14 (m, 1H)，3. 99-3. 97 (m, 1H)，3. 95 (s, 3H)，3. 77-3. 75 (q, J = 5. 04Hz, 1H) ,3. 70-3. 68 (t, J = 10. 08Hz，1H)，3· 46-3. 44 (m，1H)，3· 30-3. 28 (m，1H)，
3.22-3. 20 (m, 1H)，3. 13-3. 11 (m, 1H)，1. 43 (s, 3H)，1. 32 (s, 3H)化合物I-XIII及化合物1的抑瘤實(shí)驗(yàn)方法如下本發(fā)明中的化合物I-XIII與化合物1配置成5個(gè)濃度梯度，1、根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法將5個(gè)不同濃度梯次的樣品I-XIII和1分別加樣于 已經(jīng)準(zhǔn)備好的含有EGFR的96孔板內(nèi)，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，顯色，測(cè)定每孔的光密度值，計(jì)算 抑制率，測(cè)得化合物的半數(shù)有效抑制濃度(IC5tl值)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。2、參照活細(xì)胞的磺酰羅丹明B(SRB)蛋白染色法和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法將 1X105A431(人皮膚癌細(xì)胞)懸液100 μ L接種于96孔板上，然后加入不同濃度的藥液 10 μ L，置于37°C濕性培養(yǎng)箱內(nèi)，72小時(shí)取出培養(yǎng)板，每孔再加入磺酰羅丹明B，繼續(xù)培養(yǎng) 6小時(shí)，用自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)得每孔的光密度值，計(jì)算抑制率，測(cè)得化合物的半數(shù)有效抑制濃度 (IC5。值)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表。 結(jié)果顯示化合物III、V、VIII、XI對(duì)體外游離的表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR的抑制效 果IC5tl值均好于陽(yáng)性對(duì)照藥吉非替尼，化合物VII和XIII對(duì)人皮膚癌細(xì)胞Α431的抑制效 果好于陽(yáng)性對(duì)照藥吉非替尼(IC50 = 1. 790 μ Μ)，化合物III、IV、V、ΙΧ、Χ、ΧΙ和XII對(duì)人皮 膚癌細(xì)胞Α431的抑制效果(IC51 < 10 μ Μ)與吉非替尼相當(dāng)。通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，上述喹唑啉類 糖衍生物的水溶性明顯好于吉非替尼。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任 何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明 技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所 作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種喹唑啉類糖衍生物，其特征在于具有以下結(jié)構(gòu)式式中母環(huán)結(jié)構(gòu)為4-位不同苯胺基取代的喹唑啉母環(huán)，R1為鹵素、H、甲氧基、3-氟芐氧基中的一種；R2與R3為鹵素、H、甲氧基中的一種；其6-位側(cè)鏈?zhǔn)怯刹煌L(zhǎng)度的脂肪鏈連接的糖環(huán)，其中n為0～9的整數(shù)，n＝0時(shí)表示喹唑啉母環(huán)與糖環(huán)直接相連；糖環(huán)R為D-葡萄糖基、D-半乳糖基、D-乳糖基、D-木糖基、D-果糖基、D-甘露糖基、D-阿拉伯糖基、D-吡喃核糖基、2-脫氧-D-吡喃核糖基、D-呋喃核糖基、2-脫氧-呋喃核糖基、L-鼠李糖基、L-巖藻糖基、乳糖基、麥芽糖基中的一種。FSA00000148001700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉類糖衍生物，其特征在于所述結(jié)構(gòu)式中的糖環(huán)R也可 以采用上述糖基的羥基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙?；⑵S基保護(hù)的形式。
3.—種權(quán)利要求1所述的喹唑啉類糖衍生物的制備方法，其特征在于包括如下兩種情況當(dāng)n = 0時(shí)，即喹唑啉母環(huán)與糖環(huán)直接相連時(shí)的合成方法如下，4-(3_氯-4-氟苯胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4- (3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4- (3-氯-4-氟芐 氧基苯胺基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇中的一種與乙酰溴代糖、甲基溴代糖、丙叉基溴代糖 或芐基溴代糖為原料以1 1.2-2的摩爾比，用相轉(zhuǎn)移催化法，在40-60°C下，攪拌10-12小 時(shí)，發(fā)生糖苷化反應(yīng)，所得反應(yīng)物通過硅膠柱層析純化得到糖環(huán)羥基的全部或部分被甲基、 丙叉基、乙?；?、芐基保護(hù)的衍生物。當(dāng)n為1 9時(shí)，即糖環(huán)通過脂肪鏈與喹唑啉母環(huán)相連時(shí)合成方法如下，乙酰糖、甲 基糖、丙叉基糖或芐基糖與溴代脂肪醇以1 1.5-2.0的摩爾比，三氟化硼乙醚做催化劑 在二氯甲烷中反應(yīng)得到不同長(zhǎng)度的1位溴代烷氧基乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或芐基糖，硅 膠柱純化；將所得產(chǎn)物與4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3-溴苯胺 基)_7_甲氧基喹唑啉-6-醇或4-(3-氯-4-氟芐氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇以 1. 2-1. 5 1的摩爾比，在碳酸鉀或氫氧化鈉堿性條件，溫度在60-80°C下，攪拌10-12小 時(shí)，偶聯(lián)生成1-位脂肪鏈連接的糖基上羥基全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、芐基保護(hù) 的衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述衍生物在堿性條件下脫除乙酰 基、氫氣氛圍下鈀碳催化脫除芐基或酸性條件下脫除甲基、丙叉基，攪拌2-5小時(shí)后，所得 反應(yīng)物通過硅膠柱層析純化得到喹唑啉類糖衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述喹唑啉類糖衍生物合成方法中， 當(dāng)糖環(huán)4，6_位通過丙叉基保護(hù)后和喹唑啉環(huán)相連時(shí)，還可以通過以上述喹唑啉類糖衍生 物為原料以1 10-20的摩爾比與2-乙氧基丙烯、丙酮、2，2_ 二甲氧基丙烷中的一種或幾 種混合，在無水N，N- 二甲基甲酰胺溶劑中以對(duì)甲苯磺酸或濃硫酸為催化劑，無水硫酸鈣或 無水硫酸鎂作除水劑在室溫下攪拌2-5小時(shí)，所得反應(yīng)物經(jīng)過硅膠柱層析純化后制得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述原料4-(3-氯-4-氟 苯胺基)_7_甲氧基喹唑啉-6-醇、4-(3_溴苯胺基)_7_甲氧基喹唑啉-6-醇或 4- (3-氯-4-氟芐氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇是以4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇 乙酯為原料以1 1.2-1. 3的摩爾比分別與3-氯-4-氟苯胺、間溴苯胺或3-氯-4-氟芐 氧基苯胺混合，在異丙醇或正丁醇中攪拌回流3-5小時(shí)后減壓蒸除溶劑，無需純化，再將反 應(yīng)物溶于甲醇中加入濃氨水1-3毫升，室溫下攪拌直至硅膠薄層板檢測(cè)原料反應(yīng)完全，將 反應(yīng)液減壓蒸干后所得固體用乙醚或石油醚充分洗滌制得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種喹唑啉類糖衍生物及其制備方法和應(yīng)用，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的抑制酪氨酸激酶活性不高的問題，而且本發(fā)明制得的喹唑啉類糖衍生物水溶性、對(duì)人皮膚癌細(xì)胞A431抑制活性均較好，可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療腫瘤的藥物。本發(fā)明提供的喹唑啉類糖衍生物是一類結(jié)構(gòu)新穎、喹唑啉母環(huán)6-位側(cè)鏈含有豐富糖基片段的化合物，對(duì)喹唑啉環(huán)的糖基化方法的原料易得，合成方法簡(jiǎn)單，純化方式簡(jiǎn)便快捷，并且本發(fā)明所述的喹唑啉類糖衍生物水溶性較好，具有較好生物活性尤其對(duì)EGFR具有顯著的選擇抑制活性，具有顯著的抗腫瘤功效，因此此類化合物在預(yù)防或治療腫瘤的藥物方面有著廣泛的應(yīng)用前景。喹唑啉類糖衍生物的結(jié)構(gòu)式為
文檔編號(hào)C07H15/04GK101857618SQ20101020018
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者江濤, 耿美玉, 陳少鵬 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)