專利名稱：用于結(jié)合和成像淀粉樣蛋白斑的哌嗪衍生物及其用途的制作方法
用于結(jié)合和成像淀粉樣蛋白斑的脈嗪衍生物及其用途本發(fā)明涉及用于結(jié)合和成像淀粉樣蛋白沉積物的新化合物以及它們?cè)跈z測(cè)或治 療阿爾茨海默病和淀粉樣變性中的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥，其以記憶、認(rèn)知和行為穩(wěn)定性的喪失 為特征。病理學(xué)上通過(guò)細(xì)胞外的含有淀粉樣肽(Αβ)的纖維狀沉積物的老年斑和含有 過(guò)度磷酸化tau的配對(duì)螺旋樣纖維的神經(jīng)纖維纏結(jié)來(lái)確定AD。組成A β肽的39至43個(gè)氨 基酸源自較大的淀粉樣前體蛋白(ΑΡΡ)。在淀粉樣蛋白形成途徑(amyloidogenic pathway) 中，Αβ肽通過(guò)β-和Y-分泌酶的順序蛋白酶解從APP中解離出來(lái)。Αβ肽作為可溶性 蛋白質(zhì)釋放，并且可以以低水平在正常老化腦的腦脊液(CSF)中檢測(cè)到。在AD發(fā)展中，Αβ 肽在腦的軟組織和脈管系統(tǒng)中聚集并形成淀粉樣蛋白沉積物，其可以在死后組織學(xué)檢查中 作為擴(kuò)散和老年斑以及血管淀粉樣蛋白檢測(cè)出來(lái)(關(guān)于最近的綜述，參見(jiàn)Blermow等人 Lancet.2006 Jul 29 ；368 (9533) :387-403)。阿爾茨海默病正成為全世界的重大健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。人們做出了巨大的努 力以開(kāi)發(fā)用于該疾病的早期檢測(cè)和有效治療的技術(shù)和方法。目前，在學(xué)術(shù)環(huán)境下的記憶病 癥臨床中的AD診斷具有接近85-90%的準(zhǔn)確度(Petrella JR等人，Radiology. 2003 226 315-36)。其基于排除各種引起相似癥狀的疾病，以及細(xì)致的神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)檢查及神 經(jīng)心理測(cè)試。盡管如此，死后腦的組織學(xué)檢查仍是該疾病的唯一確定的診斷。因此人們認(rèn) 為體內(nèi)檢測(cè)該疾病(淀粉樣聚集物在腦中的沉著)的一個(gè)病理學(xué)特征在AD的早期檢測(cè)以 及與其它癡呆的辨別中起重要作用。此外，正在開(kāi)發(fā)的大多數(shù)疾病改善療法旨在降低腦 中的淀粉樣蛋白負(fù)荷(amyloid load)。因此成像腦中的淀粉樣蛋白負(fù)荷可以為患者篩選 (stratification)和治療監(jiān)測(cè)提供必需的工具。此外，還已知淀粉樣蛋白沉積物在淀粉樣變性中起作用，其中淀粉樣蛋白在不同 的器官和/或組織中異常沉積，引起疾病。關(guān)于最近的綜述，參見(jiàn)Chiti等人，Armu Rev Biochem. 2006；75 :333_66。用于顯現(xiàn)腦中的淀粉樣蛋白聚集的潛在配體必須表現(xiàn)出對(duì)淀粉樣蛋白的高結(jié)合 親和力，并且必須穿過(guò)血腦屏障。已經(jīng)在人體中研究了的關(guān)于它們?cè)贏D患者腦中的結(jié)合模 式的PET示蹤劑是[F-18]FDDNP(Shoghi-Jadid等人，Am J Geriatr Psychiatry 2002 ； 10 24-35)、[C-ll]PIB (Klunk 等人，Ann Neurol. 200455 :306-319)、[C-ll] SB-13 (Verhoeff 等 A, Am J Geriatr Psychiatry 2004 ； 12 584-595> [F-18]Bay 94-9172 (Rowe ^A, Lancet Neurol 2008，7 :1^-135)、[C_11]BF227 (Kudo 等人，J Nuc 1. Med 2007 ；49 :554-561)和 [F-18]PIB (Farrar 等人，Turku PET Symposium 2007，Abstract 49)。關(guān)于最近的綜述參 見(jiàn) Lockhardt，Drug Discov Today, 2006 11 :1093_1099、Henriksen 等人，Eur. J. Nucl· Med. Mol.Imaging 2007、Cohen, Mol.Imaging Biol. 20079204-216>Nordberg, Curr. Opin Biol. 2007,20 :398-402, Small 等人，Neurology 20087 :161-172、Nordberg, Eur. J. Nuc 1. Med. Mol. Imaging 2008，35，S46—S50。除了在腦中與淀粉樣蛋白沉積物的特異性結(jié)合，目前最有希望的PET示蹤劑表現(xiàn)出不利的非特異性聚積(特別是在AD患者和HC的腦白質(zhì)區(qū)域)。一般而言，非特異性背 景結(jié)合干擾成像質(zhì)量，并且可能例如損害淀粉樣蛋白的量化以及在該疾病的非常早期的診 斷。相應(yīng)地，本發(fā)明的根本問(wèn)題在于提供適合在患有淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的患者中檢 測(cè)淀粉樣蛋白沉積物的化合物，其在該疾病的早期具有高的特異性。本發(fā)明通過(guò)提供與β淀粉樣蛋白具有高親和力以及具有腦的非特異性信號(hào)的快 速消除的新的示蹤劑來(lái)解決該問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及與淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合并且能夠通過(guò)血腦屏障的化合物，并因此用 于在患者中診斷阿爾茨海默病和淀粉樣變性，優(yōu)選在所述疾病的早期進(jìn)行治療。相應(yīng)地，一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，
權(quán)利要求
1.診斷組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中Y為18F。
3.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，
4.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，
5.如權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中-Ar、Ar’和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基選自氧代或羥基， 并且其中所述Ar、Ar'和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基被1_5個(gè) 氧原子中斷，優(yōu)選所述取代基是聚乙二醇基團(tuán)，并且其中所述Ar、Ar'和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基進(jìn)一步包 括(3-(6環(huán)烷基基團(tuán)，并且其中Ar、Ar’和Ar”的任選存在的吸電子基團(tuán)選自-CN或CF3 ； 并且其中-B 選自直接鍵、CONH-Ol2CO、CO-(CH2)2CCK (CH2)nCO, O(CH2)nCO, (CH = CH) CO、/
6.如權(quán)利要求3-5所述的化合物，其中-Ar選自丙基嘧啶-2-基、乙氧基苯基、(CH2CH2O)3苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、N-烷 基吲哚基和烷基吡啶基，
7.化合物，其選自
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中F的含義為18F。
9.如權(quán)利要求3、4、5或6所述的化合物，其含有可檢測(cè)標(biāo)記，例如放射性核素或熒光標(biāo)記。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述可檢測(cè)標(biāo)記是18F。
11.如權(quán)利要求3-10所述的化合物，其作為診斷化合物。
12.如權(quán)利要求3-7所述的化合物，其作為藥物。
13.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其作為用于選自阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病癥 或淀粉樣變性的疾病的診斷化合物。
14.如權(quán)利要求12所述的化合物，其作為用于治療選自阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病癥 或淀粉樣變性的疾病的藥物。
15.制備如權(quán)利要求3-10所述的氟代化合物或用于如權(quán)利要求1或2所述的組合物中 的如權(quán)利要求1或2所定義的化合物的方法，所述方法包括使合適的前體分子與氟化劑反 應(yīng)。
16.在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防選自阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病癥或淀粉樣變性的病癥 的方法，所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的如權(quán)利要求3-7或12所述的化合物。
17.如權(quán)利要求3-7或12所述的化合物在哺乳動(dòng)物中治療選自阿爾茨海默病、神經(jīng) 變性病癥或淀粉樣變性的疾病中的用途，其中向所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的所述化合 物。
18.在哺乳動(dòng)物中診斷選自阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病癥或淀粉樣變性的疾病的方法， 所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥如權(quán)利要求8-11所述的化合物或如權(quán)利要求1或2所 述的組合物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，所述方法包括將所述哺乳動(dòng)物成像并且檢測(cè)所述成像信號(hào)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述成像是利用選自PET、SPECT、MR波譜和MR斷 層攝影的成像方法進(jìn)行的。
21.如權(quán)利要求18-20所述的方法，其中監(jiān)測(cè)療效。
22.在哺乳動(dòng)物中對(duì)選自阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病癥或淀粉樣變性的疾病進(jìn)行診 斷或治療監(jiān)測(cè)的方法，所述方法包括體外分析所述哺乳動(dòng)物的樣品，其中已用如權(quán)利要求 3-11所述的化合物或如權(quán)利要求1或2所述的組合物治療所述哺乳動(dòng)物或樣品。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述樣品是腦脊液。
24.藥盒，其在密封小瓶中含有如權(quán)利要求3-14所述的化合物或如權(quán)利要求1或2所 述的組合物。
25.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中F被離去基團(tuán)所置換。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述離去基團(tuán)選自甲苯磺酰基、對(duì)溴苯磺?；?對(duì)硝基苯磺?；?、三氟甲磺酸基、磺酸基、取代磺酸基、甲磺酸基和全氟丁基磺酸基；并且如 果與芳族碳原子直接結(jié)合，還選自碘鐺-芳基I+-芳基、三烷基銨、三甲基銨和no2。
27.制備如權(quán)利要求7或8所述的化合物的方法，其包括使如權(quán)利要求25或沈所述的 相應(yīng)化合物與氟化劑反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其合成及其用途，特別是用于在患者中檢測(cè)淀粉樣蛋白沉積物。
文檔編號(hào)C07D213/81GK102149681SQ200980135734
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月12日
發(fā)明者A·菲茨納, A·蒂勒, D·布羅克施尼德, H·施米特-維利希, L·萊曼, M·弗里貝, S·克勞澤, T·海因里希, T·迪爾克斯, U·伯默, U·勒恩, U·門(mén)寧 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司