專利名稱：用于治療阿爾茨海默氏病的大環(huán)β－分泌酶抑制劑的制作方法
交叉參考的相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)請(qǐng)求享受35U.S.C.§119(e)下規(guī)定的2003年8月14日提交的臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/495,667的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病特征在于淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的異常沉積，形成細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。淀粉樣蛋白蓄積速率是形成、聚集和從腦部滲出的速率的組合。普遍認(rèn)同的是淀粉樣蛋白斑的主要組成是4kD淀粉樣蛋白(βA4，也稱作Aβ，β-蛋白和βAP)，它是較大前體蛋白的蛋白分解產(chǎn)物。該淀粉樣蛋白前體蛋白(APP或AβPP)具有受體樣結(jié)構(gòu)，它具有大的胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜區(qū)和短胞質(zhì)尾區(qū)。該Aβ結(jié)構(gòu)域包含APP的細(xì)胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域兩者的多個(gè)部分，由此，其釋放意味著存在兩種不同的蛋白分解來(lái)產(chǎn)生其NH2-和COOH-末端。至少存在兩種分泌機(jī)理，它們從膜釋放出APP并產(chǎn)生可溶性的APP的COOH-平截形式(APPs)。從膜釋放APP及其片段的蛋白酶稱作″分泌酶″。大多數(shù)APPs是在公認(rèn)的α-分泌酶作用下釋放的，該酶在Aβ蛋白中裂解以釋放α-APPs并阻止完整Aβ的釋放。少部分的APPs是在β-分泌酶(“β-分泌酶”)作用下釋放的，它裂解APP的近NH2-末端并且產(chǎn)生含有全Aβ結(jié)構(gòu)域的COOH-末端片段(CTFs)。所以，β-分泌酶或β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶(“BACE”)的活性導(dǎo)致APP的異常裂解，產(chǎn)生Aβ，并且β淀粉樣蛋白斑蓄積在腦內(nèi)，這是阿爾茨海默氏病的特征(參見(jiàn)R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol 59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年5月3日發(fā)行，pp.16278-16284；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。所以，可以抑制β-分泌酶或BACE的治療劑可以用于治療阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制β-分泌酶或BACE的活性、從而預(yù)防不溶性Aβ的形成并阻止Aβ的產(chǎn)生來(lái)有效治療阿爾茨海默氏病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種化合物，其是有效治療其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿爾茨海默氏病的β-分泌酶抑制劑。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物在涉及β-分泌酶的疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1選自(1)氫，(2)R4-S(O)pN(R5)-，其中R4獨(dú)立地選自(a)-C1-8烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(b)-NR5R6，(c)苯基，和(d)芐基，其中R5和R6獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)苯基，和(d)芐基，
和其中p獨(dú)立地是0，1或2，(3)-CN，(4)-C1-6烷基-CN，(5)鹵素，(6)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(a)-CN，(b)鹵素，(c)-C1-6烷基，(d)-O-R5，(e)-CO2R5，和(f)-C(O)R5，(7) 其中n是1，2，3或4；R2選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-C2-6鏈炔基，或-C3-8環(huán)烷基，其未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環(huán)烷基，(e)-S(O)p-C1-6烷基，(f)-CN，(g)-CO2H，(h)-CO2-C1-6烷基，(i)-CO-NR5R6，(j)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(i)-C1-6烷基，(ii)-CN，(iii)鹵素，(iv)-CF3，(v)-O-R5，和(vi)-CO2R5，(3)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(a)-C1-6烷基，(b)-CN，(c)鹵素，(d)-CF3，(e)-O-R5，和(f)-CO2R5；R3選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-C2-6鏈炔基，或-C3-8環(huán)烷基，其未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環(huán)烷基，(e)苯基或吡啶基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(i)-C1-6烷基，(ii)-CN，(iii)鹵素，(iv)-CF3，(v)-O-R5，和(vi)-CO2R5，(f)-S(O)pN(R5)-C1-6烷基，和
(g)-S(O)pN(R5)-苯基，(3)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(a)-C1-6烷基，(b)-CN，(c)鹵素，(d)-CF3，(e)-O-R5，和(f)-CO2R5；X選自(1)-CH2-，和(2)-O-；和其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及式I的化合物 其中R1選自(1)CH3-S(O)2N(CH3)-；(2)CH3CH2-S(O)2N(CH3)-；(3)(CH3)2CH-S(O)2N(CH3)-；(4)苯基-S(O)2N(CH3)-；和(5)(CH3)2N-S(O)2N(CH3)-；R2是-C1-6烷基，未取代或被環(huán)丙基或鹵素取代；
R3是-C1-6烷基或-C3-8環(huán)烷基；和X是-CH2-或-O-；和其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的第一實(shí)施方式涉及式II的化合物 其中R1，R2，R3如本文定義。
本發(fā)明的第二實(shí)施方式涉及式III的化合物 其中R1，R2，R3如本文定義。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，R1是R4-S(O)2N(R5)-，其中R4獨(dú)立地選自(a)-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(b)苯基，和(c)芐基，
和其中R5獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)苯基，和(d)芐基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R1選自(1)CH3-S(O)2N(CH3)-；(2)CH3CH2-S(O)2N(CH3)-；(3)(CH3)2CH-S(O)2N(CH3)-；和(4)苯基-S(O)2N(CH3)-；(5)(CH3)2N-S(O)2N(CH3)-。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R1是CH3-S(O)2N(CH3)-。
在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，R2是未取代或被環(huán)丙基或鹵素取代的-C1-6烷基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R2選自(1)CH3-；(2)CH3CH2-；(3)(CH3)2CH-；(4)CH3CH2CH2-；(5)(CH3)2CHCH2-；(6)CH3CH2CH2CH2-；(7)CH3CH2CH2CH2CH2-；(8)環(huán)丙基-CH2-；(9)CF3CH2-；和(10)CH2FCH2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R3是-C1-6烷基或-C3-8環(huán)烷基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R3選自(1)CH3-；(2)CH3CH2-；(3)(CH3)2CH-；(4)CH3CH2CH2-；(5)(CH3)2CHCH2-；
(6)CH3CH2CH2CH2-；(7)CH3CH2CH2CH2CH2-；和(8)雙環(huán)并[2.2.1]庚基-。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R3是(CH3)2CHCH2-。
本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方式中包括選自下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物和其藥學(xué)可接受鹽的化合物。
本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心。其他不對(duì)稱中心可能存在，這取決于分子上不同取代基的性質(zhì)。具有不對(duì)稱中心的化合物產(chǎn)生對(duì)映體(光學(xué)異構(gòu)體)，非對(duì)映異構(gòu)體(構(gòu)型異構(gòu)體)或兩者，并且所有這些可能的對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體的混和物以及純凈或部分純凈的化合物均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明包括這些化合物的所有此類異構(gòu)體形式。
非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體上富集的化合物的獨(dú)立合成，或其色譜分離可以按照本領(lǐng)域已知的、通過(guò)本文適當(dāng)改進(jìn)的方法來(lái)達(dá)到。其絕對(duì)立體化學(xué)可以通過(guò)晶體產(chǎn)物或晶體中間體的x-射線結(jié)晶學(xué)方法來(lái)測(cè)定，如果必要，該晶體產(chǎn)品或晶體中間體可以用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑得到。
如果需要，所述化合物的外消旋混和物可以分離，從而得到單一對(duì)映異構(gòu)體。所述的分離可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行，例如將化合物的外消旋混和物與對(duì)映體純的化合物偶聯(lián)形成非對(duì)映異構(gòu)混和物，此后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法例如分級(jí)結(jié)晶或色譜法分離單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)常用對(duì)映體純的酸或堿形成鹽。非對(duì)映異構(gòu)衍生物隨后可以通過(guò)裂解附加手性殘基轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映異構(gòu)體。該化合物的外消旋混和物也可以通過(guò)色譜法利用手性固相直接分離，這些方法是本領(lǐng)域熟知的。另外，化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)立體有擇合成法、采用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始原料或試劑、通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法獲得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在此使用的鹵代或鹵素包括氟，氯，溴和碘。同樣地，C1-6，如在C1-6烷基中，被定義為具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈排列的基團(tuán)，例如C1-6烷基，尤其包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基。另外，C3-8環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基和其雙環(huán)變型。一個(gè)被稱作被取代基獨(dú)立取代的基團(tuán)可以獨(dú)立地被多個(gè)此類取代基取代。
本發(fā)明的例證是實(shí)施例和本文中公開(kāi)的化合物的應(yīng)用。本發(fā)明中的特定化合物包括選自下列實(shí)施例公開(kāi)的化合物和其藥學(xué)可接受鹽和其獨(dú)立的非對(duì)映異構(gòu)體的化合物。
本發(fā)明的化合物通過(guò)路線1和2所列的方法制備。
路線1
參考路線1，碘化芳基酯(1-A)(按照本領(lǐng)域已知方法制備)用過(guò)渡金屬催化例如三苯基膦鈀和烯丙基三丁基錫烯丙基化得到烯丙基苯甲酸酯(1-B)。該酯在堿性條件如2N NaOH下于四氫呋喃/甲醇中水解。所得酸(1-C)與3-烯丙基-L-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽在偶聯(lián)劑例如BOP試劑和胺堿的存在下偶聯(lián)得到酰胺二烯(1-D)。該二烯用閉環(huán)置換催化劑處理得到大環(huán)烯烴(1-E)。所得大環(huán)烯烴在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下還原得到飽和大環(huán)(1-F)。該酯用還原劑例如硼氫化鋰還原為相應(yīng)的醇(1-G)。該醇采用標(biāo)準(zhǔn)氧化條件例如三氧化硫吡啶在三乙胺的存在下得到醛(1-H)。所得醛與適當(dāng)?shù)陌酚眠€原劑例如氰基硼氫化鈉還原胺化，得到最終的化合物(1-I)。
路線2
參考路線2，酚酯(2-A)(按照本領(lǐng)域已知方法制備)用烯丙基鹵化物和堿如碳酸鉀烯丙基化，得到烯丙基醚苯甲酸酯(2-B)。該酯在堿性條件例如2N NaOH下于四氫呋喃/甲醇中水解。所得酸(2-C)與3-烯丙基-L-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽在偶聯(lián)劑例如BOP試劑和胺堿的存在下偶聯(lián)，得到酰胺二烯(2-D)。該二烯用閉環(huán)置換催化劑處理得到大環(huán)烯烴(2-E)。所得大環(huán)烯烴在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下還原得到飽和大環(huán)化合物(2-F)。該酯用還原劑例如硼氫化鋰還原成為相應(yīng)的醇(2-G)。該醇經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)氧化條件例如三氧化硫吡啶在三乙胺的存在下氧化得到醛(2-H)。所得醛與適當(dāng)?shù)陌酚眠€原劑例如氰基硼氫化鈉還原胺化，生成最終的化合物(2-I)。
術(shù)語(yǔ)″基本上純″是指利用本領(lǐng)域已知的分析技術(shù)測(cè)定的分離物質(zhì)至少90％純凈，優(yōu)選95％純凈，并且更優(yōu)選99％純凈。術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)可接受鹽″是指由藥學(xué)可接受無(wú)毒堿或酸制備的鹽，所述的堿或酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉和鋅等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可以存在一種以上的晶體結(jié)構(gòu)，還可以是水合物形式。從藥學(xué)可接受有機(jī)無(wú)毒堿制備的鹽包括一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)胺的鹽，包括天然取代胺的取代胺，環(huán)胺，和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N，N′-二芐基亞乙基二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，hydrabamine，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹(shù)脂，普魯卡因，嘌呤類，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時(shí)，所述的鹽可以由藥學(xué)可接受無(wú)毒酸制備，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。
本發(fā)明涉及本文公開(kāi)的化合物作為β-分泌酶活性或β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶(″BACE″)活性的抑制劑在需要該抑制的患者或?qū)ο罄绮溉閯?dòng)物中的應(yīng)用，包括施用有效量的化合物。術(shù)語(yǔ)″β-分泌酶″、″β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶″和″BACE″在本說(shuō)明書(shū)中可以相互替換使用。除人類以外，多種其他哺乳動(dòng)物可以按照本發(fā)明的方法治療。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備用于抑制人體和動(dòng)物中β-分泌酶活性的藥物或組合物的方法，該方法包括將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)載體或稀釋劑混和。
本發(fā)明的化合物適用于治療、阻礙惡化、改善、控制或降低阿爾茨海默氏病、由淀粉樣蛋白前體蛋白(也稱作APP)的異常裂解介導(dǎo)的其他疾病，和其他可以通過(guò)抑制β-分泌酶治療或預(yù)防的病癥的危險(xiǎn)。所述的病癥包括輕度認(rèn)知損傷，Trisomy 21(唐氏綜合征)，腦部淀粉樣蛋白血管病，變性癡呆，伴隨Dutch型的淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-D)，克雅氏病，朊病毒疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上性麻痹，頭部創(chuàng)傷，中風(fēng)，唐氏綜合征，胰腺炎，包涵體肌炎，其他外周淀粉樣變性，糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明化合物給藥的對(duì)象或患者一般是希望抑制β-分泌酶活性的人體，男性或女性，但也包括需要抑制β-分泌酶活性或治療上述疾病的其他哺乳動(dòng)物，例如狗，貓，小鼠，大鼠，牛，馬，綿羊，兔子，猴子，黑猩猩或其他無(wú)尾猿或靈長(zhǎng)類。
本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其他藥物聯(lián)合使用以治療、預(yù)防、控制、改善或降低那些本發(fā)明化合物對(duì)其具有效用的疾病或病癥的危險(xiǎn)性，其中藥物的組合比藥物單用時(shí)更加安全或更加有效。此外，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種治療、預(yù)防、控制、改善或降低本發(fā)明化合物的副作用或毒性的危險(xiǎn)性的其他藥物聯(lián)合使用。所述的其他藥物可以通過(guò)一定途徑和其常用量，與本發(fā)明的化合物同時(shí)或順序給藥。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明化合物以外還含有一種或多種其他活性成分的藥物組合物。所述的聯(lián)合藥物形式可以作為單位劑型聯(lián)合產(chǎn)品的組成部分給藥，或者作為試劑盒或治療方案來(lái)給藥，其中一種或多種附加藥物以獨(dú)立劑型作為治療方案的組成部分來(lái)施用。
本發(fā)明化合物與其他藥物以單位劑量或試劑盒的聯(lián)合藥物形式的實(shí)例包括與下列藥物的聯(lián)合藥物形式抗阿爾茨海默氏病試劑，例如其他β-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID類包括布洛芬；維生素E；抗淀粉樣蛋白抗體，包括人單克隆抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向激動(dòng)劑；抗體例如強(qiáng)力霉素和利福平；N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛胺；膽堿酯酶抑制劑例如加蘭他敏，雷司替明，多奈哌齊和他克林；生長(zhǎng)激素促分泌劑例如ibutamoren，ibutamoren mesylate，和capromorelin；組胺H3拮抗劑；AMPA拮抗劑；PDE-4抑制劑；GABAA反向激動(dòng)劑；神經(jīng)元煙酸激動(dòng)劑；或其他影響受體或酶的、提高本發(fā)明化合物的功效、安全性、方便性或降低本發(fā)明化合物的不良副作用或毒性的藥物。聯(lián)合藥物形式的上述目錄僅僅是舉例說(shuō)明而不以任何方式構(gòu)成限定。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″組合物″包括含有預(yù)定量或比例的特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的特定組分的聯(lián)合獲得的產(chǎn)品。該術(shù)語(yǔ)與藥物組合物相關(guān)是包括了含有一種或多種活性成分和任選的含惰性成分在內(nèi)的載體的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由兩種或多種組分的聯(lián)合、復(fù)合或聚集獲得的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分的離解獲得的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分的其他類型的反應(yīng)或相互作用得到的產(chǎn)品。通常，藥物組合物是通過(guò)將活性成分均勻和緊密地與液體載體或細(xì)分固體載體或兩者結(jié)合在一起，并且隨后，如果需要，將該產(chǎn)品成形為所需制劑。在藥物組合物中目標(biāo)活性化合物以足以對(duì)所述疾病的過(guò)程或病癥產(chǎn)生預(yù)期效果的量存在。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過(guò)本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受載體混和制備的組合物。
適合口服使用的藥物組合物可以按照任何本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的方法制備，并且該組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑或防腐劑的試劑以提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。片劑含有與適合制備片劑的藥學(xué)可接受的無(wú)毒賦形劑混和的活性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以未包衣，或者它們可以通過(guò)已知技術(shù)將其包衣從而延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此獲得長(zhǎng)時(shí)間的緩釋作用。
口服使用的制劑也可以作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混和，或作為軟明膠膠囊存在，其中活性成分與水或油性介質(zhì)混和。
含水混懸液含有與適合制備水混懸液的賦形劑混和在一起的活性物質(zhì)。該賦形劑包括助懸劑和分散或濕潤(rùn)劑。含水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑，著色劑，矯味劑和甜味劑。
油性混懸液可以通過(guò)將活性成分懸浮在植物油或礦物油中來(lái)配制。油性混懸液還可以含有增稠劑?？梢约尤胩鹞秳┖统C味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧劑來(lái)防腐。
適合通過(guò)加入水制成水混懸液的可分散粉末和顆粒劑是將活性成分與分散或濕潤(rùn)劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混和。其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式，其可以含有賦形劑，例如甜味劑和矯味劑。
所述的藥物組合物可以是滅菌可注射水或油性混懸液的形式，它可以按照本領(lǐng)域已知的方法配制，或可以以直腸給藥的栓劑形式施用。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)吸入給藥，借助于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的吸入裝置，或者利用透皮貼劑經(jīng)皮給藥。
所謂的″藥學(xué)可接受″是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他組分相容且對(duì)其接受者無(wú)害。
術(shù)語(yǔ)″給藥″或″施用″化合物應(yīng)理解為是指可以以治療有效形式和治療有效量引入到個(gè)體機(jī)體內(nèi)的形式將本發(fā)明的化合物提供給需要治療的個(gè)體，包括但不限于口服劑型，例如片劑，膠囊，糖漿劑，混懸劑等；可注射劑型，例如IV，IM或IP等；透皮劑型，包括霜?jiǎng)?，凝膠劑，散劑或貼劑；經(jīng)頰劑型；吸入粉末，噴霧劑，混懸劑等；和直腸栓劑。
術(shù)語(yǔ)″有效量″或″治療有效量″是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生和其他臨床人員尋找到的對(duì)象化合物引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物和人體的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量。在此使用的術(shù)語(yǔ)″治療″是指治療和預(yù)防或防止上述病癥，特別是在傾向于所述疾病或障礙的患者中。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″治療″是指本發(fā)明化合物的任何給藥，包括(1)抑制患有或表現(xiàn)出該疾病的病變或癥狀的動(dòng)物中的疾病(即，阻止病變和/或癥狀的進(jìn)一步惡化)，或(2)改善患有或表現(xiàn)出該疾病的病變或癥狀的動(dòng)物中的疾病(即，逆轉(zhuǎn)該病變和/或癥狀)。術(shù)語(yǔ)″控制″包括預(yù)防、治療、根除、改善或降低被控制病癥的嚴(yán)重性。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以很方便地存在于單位劑型中并且可以通過(guò)任何藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。術(shù)語(yǔ)″單位劑型″是指單一劑量，其中所有活性成分和非活性成分混和在一個(gè)適當(dāng)體系內(nèi)，由此患者或?qū)⑺幬锸┯媒o患者的個(gè)人可以打開(kāi)一個(gè)其中含有整個(gè)劑量的容器或包裝，無(wú)需從兩個(gè)或多個(gè)容器或包裝將任何組分混和。單位劑型的典型實(shí)例是口服給藥的片劑或膠囊，注射用的單劑量瓶劑，或直腸給藥的栓劑。單位劑型的該目錄不以任何方式起限定作用，僅僅代表單位劑型的藥學(xué)領(lǐng)域中的典型實(shí)例。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以方便地作為試劑盒存在，其中患者或者施用該藥物給患者的個(gè)人將兩種或多種可以是活性或非活性成分、載體、稀釋劑等的組分按照說(shuō)明書(shū)制備為實(shí)際劑型以供使用。此類試劑盒可以提供含在其中的所有必需物質(zhì)和組分，或者它們可以含有使用或制備必須由患者或?qū)颊呓o藥的人員獨(dú)立獲得的物質(zhì)或組分的說(shuō)明書(shū)。
當(dāng)治療、預(yù)防、控制、改善或降低阿爾茨海默氏病或適合本發(fā)明化合物的其他疾病的危險(xiǎn)性時(shí)，一般的滿意結(jié)果是當(dāng)本發(fā)明化合物以約0.1mg-約100mg/kg動(dòng)物體重的日劑量給藥時(shí)獲得，優(yōu)選每天給藥1次或每天2-6次分次給藥，或以緩釋劑型給藥。總的日劑量是約1.0mg-約2000mg，優(yōu)選約0.1mg-約20mg/kg體重。在70kg成人的情況中，總的日劑量一般為約7mg-約1,400mg。該劑量范圍可以進(jìn)行調(diào)整以得到最佳治療反應(yīng)。所述的化合物可以以1-4次/天，優(yōu)選1次或2次/天的方案給藥。通常，每天0.0001-10mg/kg體重的劑量水平施用給患者，例如人體和老年人。劑量范圍一般為每個(gè)患者約0.5mg-1.0g/天，其可以一次或分多次給藥。優(yōu)選地，劑量范圍為約0.5mg-500mg/個(gè)患者/天；更優(yōu)選約1mg-250mg/個(gè)患者/天；特別優(yōu)選約5mg-50mg/個(gè)患者/天。
本發(fā)明的藥物組合物可以以含有約0.5mg-500mg活性成分，更優(yōu)選含有約1mg-250mg活性成分的固體制劑提供。該藥物組合物優(yōu)選以含有約1mg，5mg，10mg，25mg，30mg，50mg，60mg，100mg，150mg，200mg或250mg活性成分的固體制劑提供。
然而，應(yīng)理解，對(duì)于任何特定患者的劑量的特定給藥水平和頻率可以改變并且應(yīng)取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間的長(zhǎng)短，年齡，體重，整體健康，性別，飲食，給藥方式和時(shí)間，排泄率，聯(lián)合藥物，特定病癥的嚴(yán)重性，和宿主經(jīng)歷的療法。
本發(fā)明的化合物作為β-分泌酶活性的抑制劑的效用可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法證實(shí)。酶抑制作用按照下列方法測(cè)定。
HPLC試驗(yàn)同源終點(diǎn)HPLC試驗(yàn)采用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)進(jìn)行，該底物在BACE 1作用下裂解釋放出與香豆素相連的N末端片段。該底物的Km大于100μM，并且由于該底物的溶解度的限度不可以進(jìn)行測(cè)定。典型的反應(yīng)含有約2nM酶，1.0μM底物，和緩沖液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去鐵胺)，總反應(yīng)體積為100μl。該反應(yīng)進(jìn)行30分鐘且通過(guò)加入25μl的1M Tris-HCl，pH8.0中止該反應(yīng)。將所得反應(yīng)混合物加載在HPLC上并用5分鐘線性梯度液將產(chǎn)物與底物分開(kāi)。在這些條件下，小于10％的底物通過(guò)BACE1進(jìn)行處理。這些研究中使用的酶是可溶的(跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)延伸排除的)人體蛋白，其在桿狀病毒表達(dá)體系中制成。為了測(cè)定化合物的抑制效價(jià)，抑制劑在DMSO中的溶液(制備12個(gè)濃度的抑制劑并且濃度范圍依賴于通過(guò)FRET預(yù)測(cè)的效價(jià))包含在反應(yīng)混合物內(nèi)(DMSO終濃度為10％)。所有試驗(yàn)在室溫下采用上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件進(jìn)行。為了測(cè)定化合物的IC50，采用4個(gè)參數(shù)公式用于曲線擬合。離解常數(shù)的重現(xiàn)誤差一般小于2倍。
特別是，下列實(shí)施例的化合物在上述試驗(yàn)中具有抑制β-分泌酶的活性，一般IC50是約1nM-1μM。這樣的結(jié)果表示該化合物在用作β-分泌酶活性的抑制劑中具有內(nèi)在活性。
下面的路線和實(shí)施例舉例說(shuō)明制備本發(fā)明化合物的數(shù)種方法。起始原料按照本領(lǐng)域已知方法或者本文所述的方法制備。提供下列實(shí)施例使本發(fā)明可以被更全面地理解。這些實(shí)施例僅僅是舉例說(shuō)明，不應(yīng)以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限定。1H NMR在400MHz的光譜儀上獲得。
實(shí)施例1 步驟A0℃下，向在三氟甲磺酸(100mL)中的3-硝基苯甲酸鹽(35.3g，195mmol)中分批添加N-碘代琥珀酰亞胺(43.8g，195mmol)。撤去冰浴并在室溫下持續(xù)攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混和物冷卻至0℃且用水(500mL)猝滅。該混和物用EtOAc(250mL)萃取3次，合并的萃取液用10％NaHSO3溶液洗滌。有機(jī)液用MgSO4干燥，濃縮，在硅膠(含10％EtOAc的Hex)上純化，得到中間體。1H NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.73(s，1H)，8.68(s，1H)，4.00(s，3H)。
步驟B將氯化錫(88.6g，392mmol)在EtOH(50mL)中回流，滴加步驟A的硝基苯甲酸鹽(24.1g，78.4mmol)的1∶1THF∶EtOH(100mL)溶液。將該反應(yīng)混和物回流30分鐘，隨后冷卻至0℃。該溶液用Na2CO3水溶液堿化至pH 8-9。水層用EtOAc(3×700mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌，隨后用鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到粗的苯胺。LCMS[M+H]＝278.0步驟C向步驟B的苯胺(21.7g，78.3mmol)在3∶1CH2Cl2∶吡啶(75mL)的0℃溶液內(nèi)加入甲磺酰氯(6.36mL，82.2mmol)。15分鐘后撤去冰浴，室溫下將該反應(yīng)混和物攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混和物用EtOAc(200mL)稀釋，用2×1N HCl洗滌，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑，該殘余物通過(guò)硅膠色譜(1∶1EtOAc/己烷)純化，得到磺酰胺。LCMS[M+]355.8。1H NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.86(s，1H)，7.18(s，1H)，3.95(s，3H)，3.08(s，3H)。
步驟D將NaH(0.49g，12.30mmol，60％油分散體)加入到步驟C的磺酰胺(3.12g，8.79mmol)和碘甲烷(1.75g，12.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)在50℃下攪拌2小時(shí)，此后該反應(yīng)用飽和NH4Cl猝滅且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)物用水(2×100mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑，該殘余物通過(guò)硅膠色譜(25％EtOAc/己烷)純化，生成N-甲基磺酰胺。LCMS[M+]369.9。1H NMR(CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.96(s，2H)，3.93(s，3H)，3.34(s，3H)，2.88(s，3H)步驟E將步驟D的碘化物(3.15g，8.54mmol)和烯丙基三丁基錫烷(3.39g，10.24mmol)的DMF溶液(20mL)用氬氣流脫氣15分鐘。向該脫氣的溶液內(nèi)加入Pd(PPh3)4(0.99g，0.85mmol)，此后將該反應(yīng)混和物加熱至80℃2小時(shí)。冷卻該溶液，用H2O(250mL)稀釋，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×100mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，該殘余物通過(guò)硅膠色譜(40％EtOAc/己烷)純化，生成烯丙基化產(chǎn)物。LCMS[M+H]284.1。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，7.47(s，1H)，5.97(m，1H)，5.14(m，2H)，3.93(s，3H)，3.46(d，J＝6.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.87(s，3H)。
步驟F向在40mL THF∶MeOH(1∶1)中的步驟E得到的酯(1.79g，6.34mmol)中加入2N NaOH(9.51mL，19.0mmol)。將該溶液加熱至50℃ 1小時(shí)。將該反應(yīng)混和物濃縮，用1N HCl(50mL)酸化，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到所需羧酸。LCMS[M+H]＝270.2步驟G將含有步驟F得到的羧酸(1.38g，5.13mmol)、m-烯丙基酪氨酸甲酯HCl(參見(jiàn)Tilley等，J Med Chem 1991(34)(3)1125-1136類似的制備方法)(1.31g，5.13mmol)、BOP試劑(2.27g，5.39mmol)和二異丙基乙胺(2.68mL，15.39mmol)在100mL DCM中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑且該殘余物通過(guò)硅膠色譜(1∶1 EtOAc/己烷)純化，得到所需酰胺，其為淺黃色油。
LCMS[M+H]＝471.1.1H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(d，J＝11Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，5.98-5.86(m，2H)，5.15-5.01(m，4H)，3.77(s，3H)，3.42(d，J＝6.4Hz，2H)，3.34(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.23(dd，J＝8.3，5.8Hz，2H)，2.84(s，3H)。
步驟H將2.17g(4.61mmol)的步驟G得到的二烯溶于DCM(2L)中并用氬氣流脫氣15分鐘。加入三環(huán)己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑并[-2-亞基][亞芐基]釕(IV)二氯化物(0.42g，0.49mmol)，將該反應(yīng)混和物加熱至50℃30分鐘。冷卻該反應(yīng)，加入DMSO(1mL)，且將該反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑且殘余物通過(guò)硅膠色譜(80％ EtOAc/己烷)純化，得到所需大環(huán)，其為單一幾何異構(gòu)體。
LCMS[M+H]＝443.0.1H NMR(CDCl3)δ7.64(s，2H)，7.47(s，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝9.3Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.40(d，J＝9.0Hz，1H)，5.73(m，2H)，5.09(m，1H)，3.80(s，3H)，3.52-3.23(m，5H)，3.32(s，3H)，3.04(dd，J＝13，5.4Hz，1H)，2.83(s，3H)。
步驟I將步驟H的大環(huán)烯烴在50mL MeOH中的溶液用催化量的10％Pd/C處理，在室溫和氫氣氛下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾且真空中除去溶劑，得到還原的大環(huán)化合物，其為白色泡沫。
LCMS[M+H]＝445.26.1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99(dd，J＝12，5.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.31(s，3H)，3.29(m，1H)，3.18(dd，J＝14，6.0Hz，1H)，2.84(m，2H)，2.83(s，3H)，2.72(dd，J＝18，6.5Hz，1H)，2.59(t，J＝11Hz，1H)，1.81-1.58(m，4H).
步驟J在THF(30mL)中含有步驟I的還原烯烴(1.05g，2.36mmol)的溶液用LiBH4(2.0M THF溶液，3.54mL，7.08mmol)處理。將該反應(yīng)混和物加熱至50℃ 1小時(shí)。該反應(yīng)通過(guò)加入冷甲醇中止。真空除去溶劑，該殘余物通過(guò)硅膠色譜(5％甲醇/氯仿)純化，得到所需醇，其為白色泡沫。
LCMS[M+H]＝417.1.1H NMR(CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.08(s，1H)，6.51(s，1H)，6.18(d，J＝4.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.90(dd，J＝11，2.9Hz，1H)，3.80(dd，J＝11，7.3Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.12(dd，J＝13，4.9Hz，1H)，2.89(dd，J＝13，4.9Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.83(m，掩蔽，1H)，2.75-2.66(m，2H)，2.59-2.53(m，1H)m 1.83-1.64(m，4H).
步驟K在4mL DMSO∶DCM(3∶1)中含有步驟J的醇(0.143g，0.343mmol)的溶液用三乙胺(0.17g，1.71mmol)處理，隨后用SO3-吡啶復(fù)合物(0.21g，1.37mmol)處理。該反應(yīng)混和物在室溫下攪拌1小時(shí)。該溶液用H2O(25mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有機(jī)層用1N HCl(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，此后用MgSO4干燥。將該溶液過(guò)濾，真空濃縮，得到所需醛。LCMS[M+H]＝415.1。
步驟L在5mL MeOH中含有步驟K的醛(0.040g，0.096mmol)和N-異丁基-L-正亮氨酰胺HCl(0.064g，0.289mmol)的溶液用NaCNBH3(0.018g，0.289mmol)處理，并在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，該殘余物通過(guò)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
LCMS[M+H]＝585.2.1H NMR(CD3OD)δ7.47(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(t，J＝7.3，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.29(m，1H)，.391(t，J＝6.5Hz，1H)，3.41-3.27(m，2H)，3.27(s，3H)，3.25(m，2H)，3.04(dd，J＝13，6.9Hz，1H)，2.89(m，1H)，2.87(s，3H)，2.75(m，2H)，2.52(m，1H)，1.93-1.64(m，9H)，1.43(m，3H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)，0.96(t，掩蔽，3H)。
下列化合物按照與上述路線和實(shí)施例的化合物類似的方式采用適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾驮噭┻M(jìn)行制備。





雖然本發(fā)明已經(jīng)參照某些具體實(shí)施方式
進(jìn)行說(shuō)明和舉例，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解多種對(duì)方法和方案的改編、變化、改進(jìn)、替代、省略和增加可以在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍下完成。所以，本發(fā)明由下面的權(quán)利要求書(shū)的范圍限定且該權(quán)利要求書(shū)合理地從廣義上來(lái)解釋。
權(quán)利要求
1.式I的化合物和其藥學(xué)可接受鹽 其中R1選自(1)氫，(2)R4-S(O)pN(R5)-，其中R4獨(dú)立地選自(a)-C1-8烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(b)-NR5R6，(c)苯基，和(d)芐基，其中R5和R6獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)苯基，和(d)芐基，其中p獨(dú)立地是0，1或2，(3)-CN，(4)-C1-6烷基-CN，(5)鹵素，(6)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(a)-CN，(b)鹵素，(c)-C1-6烷基，(d)-O-R5，(e)-CO2R5，和(f)-C(O)R5，(7) 其中n是1，2，3或4；R2選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-C2-6鏈炔基，或-C3-8環(huán)烷基，其未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環(huán)烷基，(e)-S(O)p-C1-6烷基，(f)-CN，(g)-CO2H，(h)-CO2-C1-6烷基，(i)-CO-NR5R6，(j)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(i)-C1-6烷基，(ii)-CN，(iii)鹵素，(iv)-CF3，(v)-O-R5，和(vi)-CO2R5，(3)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(a)-C1-6烷基，(b)-CN，(c)鹵素，(d)-CF3，(e)-O-R5，和(f)-CO2R5；R3選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-C2-6鏈炔基，或-C3-8環(huán)烷基，其未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環(huán)烷基，(e)苯基或吡啶基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(i)-C1-6烷基，(ii)-CN，(iii)鹵素，(iv)-CF3，(v)-O-R5，和(vi)-CO2R5，(f)-S(O)pN(R5)-C1-6烷基，和(g)-S(O)pN(R5)-苯基，(3)苯基，其未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(a)-C1-6烷基，(b)-CN，(c)鹵素，(d)-CF3，(e)-O-R5，和(f)-CO2R5；X選自(1)-CH2-，和(2)-O-。
2.權(quán)利要求1的式II的化合物。
3.權(quán)利要求2的化合物和其藥學(xué)可接受鹽，其中R1選自(1)CH3-S(O)2N(CH3)-；(2)CH3CH2-S(O)2N(CH3)-；(3)(CH3)2CH-S(O)2N(CH3)-；(4)苯基-S(O)2N(CH3)-；和(5)(CH3)2N-S(O)2N(CH3)-；R2是-C1-6烷基，未取代或被環(huán)丙基或鹵素取代；R3是-C1-6烷基或-C3-8環(huán)烷基；和X是-CH2-或-O-。
4.權(quán)利要求1的式III的化合物。
5.權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)可接受鹽，其中R1選自(1)CH3-S(O)2N(CH3)-；(2)CH3CH2-S(O)2N(CH3)-；(3)(CH3)2CH-S(O)2N(CH3)-；(4)苯基-S(O)2N(CH3)-；和(5)(CH3)2N-S(O)2N(CH3)-；R2是-C1-6烷基，未取代或被環(huán)丙基或鹵素取代；R3是-C1-6烷基或-C3-8環(huán)烷基；和X是-CH2-或-O-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是R4-S(O)2N(R5)-，其中R4獨(dú)立地選自(a)-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(b)苯基，和(c)芐基，其中R5獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)苯基，和(d)芐基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1選自(1)CH3-S(O)2N(CH3)-；(2)CH3CH2-S(O)2N(CH3)-；(3)(CH3)2CH-S(O)2N(CH3)-；和(4)苯基-S(O)2N(CH3)-；(5)(CH3)2N-S(O)2N(CH3)-。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是CH3-S(O)2N(CH3)-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是未取代或被環(huán)丙基或鹵素取代的-C1-6烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2選自(1)CH3-；(2)CH3CH2-；(3)(CH3)2CH-；(4)CH3CH2CH2-；(5)(CH3)2CHCH2-；(6)CH3CH2CH2CH2-；(7)CH3CH2CH2CH2CH2-；(8)環(huán)丙基-CH2-；(9)CF3CH2-；和(10)CH2FCH2-。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-C1-6烷基或-C3-8環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R3選自(1)CH3-；(2)CH3CH2-；(3)(CH3)2CH-；(4)CH3CH2CH2-；(5)(CH3)2CHCH2-；(6)CH3CH2CH2CH2-；(7)CH3CH2CH2CH2CH2-；和(8)雙環(huán)[2.2.1]庚基-。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R3是(CH3)2CHCH2-。
14.一種選自下列的化合物及其藥學(xué)可接受鹽。
15.一種藥物組合物，其中含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體。
16.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中抑制β-分泌酶活性的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種在需要其的患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給該患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及成為β－分泌酶抑制劑且有效治療或預(yù)防涉及β－分泌酶的疾病例如阿爾茨海默氏病的化合物。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在涉及β－分泌酶的疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D225/04GK1835936SQ200480023327
公開(kāi)日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月14日
發(fā)明者C·科博恩, S·J·斯塔徹爾, J·P·瓦卡 申請(qǐng)人:默克公司