專利名稱：二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物的制作方法
二氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
技術領域：
本發(fā)明關于二氧雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_2，3，4-三醇衍生物，晶體結(jié)構(gòu)，藥物組合 物，及其作為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)抑制劑的用途。
背景技術：
肥胖為重要健康問題，由于其嚴重的醫(yī)學并發(fā)癥所致，其包括共發(fā)病，譬如高血 壓、胰島素抗藥性、糖尿病、冠狀動脈疾病及心臟衰竭(總稱為代謝綜合征)。肥胖及其相 關共發(fā)病持續(xù)在發(fā)達世界中造成上升的健康問題，且也開始影響到發(fā)展中世界。肥胖的負 面健康后果，使其成為美國可預防死亡的第二個主要原因，且對社會賦予重要的經(jīng)濟和社 會心理作用。參閱 McGinnis M, Foege WH.，“ Actual Causes ofDeath in the United States"，JAMA，270，2207-12 (1993)。有需要鑒定和開發(fā)治療及/或預防肥胖及其有關聯(lián) 的共發(fā)病(特別是第II型(類型2、糖尿病)的新穎藥物。就在最近，鈉-葡萄糖共-轉(zhuǎn)運(SGLT)抑制劑，特別是SGLT2抑制劑，已被證實會 阻斷葡萄糖從血管球中的腎濾液的再吸收作用，由此引致尿液中的葡萄糖排泄。當過量葡 萄糖被排泄時，有血糖含量的降低、葡萄糖的降低的肝儲存、降低的胰島素分泌，及接著為 降低的碳水化合物轉(zhuǎn)化成脂肪，且最后為降低的累積脂肪。預期SGLT2的選擇性抑制會通 過提升葡萄糖排泄而使血漿葡萄糖正?；?。因此，SGLT2抑制劑提供一種關于改善糖尿病 癥狀的吸引人方式，而不會增加體重或低血糖的危險。參閱Isaji，Μ.，Current Opinion InyestigationalDrugs，8 (4)，285-292 (2007)。關于 SGLT 作為治療目標的一般回顧，也參 閱 Asano，T.等人，Drugs of the Future，29 (5)，461-466 (2004)。已被證實可用于治療NIDDM與肥胖的糖苷的代表性實例，可參閱下列公開內(nèi) 容美國專利案號 6，515，117 ；6，414，126 ；7，101，856 ；7，169，761 ；及 7，202，350 ；美 國公報案號 US2002/0111315 ;US2002/0137903 ;US2004/0138439 ;US2005/0233988 ； US2006/0025349 ；US2006/0035841 ；及 US2006/0632722 ；及 PCT 公報案號 W001/027128 ； W002/044192 ；W002/088157 ；W003/099836 ；W004/087727 ；W005/021566 ；W005/085267 ； W006/008038 ；W006/002912 ；W006/062224 ；W007/000445 ；W007/093610 ；及 W008/002824。某些糖苷為基因毒性，且會沖擊細胞的基因物質(zhì)，以致其可為潛在地致突變性 或致癌性?；蚨拘晕镔|(zhì)可使用標準檢測法檢出，譬如活體外哺乳動物細胞小核試驗 (MNvit)，經(jīng)濟合作暨發(fā)展組織(0E⑶)草案試驗指引(Draft TG) 487 (2007)；活體外哺乳動 物染色體迷行試驗，OECD TG 473(1997)；細菌回復突變試驗，OECD TG 471(1997)；哺乳動 物紅血球小核試驗，OE⑶TG 474(1997)；或其類似試驗。因此，仍然需要更有效且安全的治 療處理及/或預防肥胖及其有關聯(lián)的共發(fā)病，特別是2型糖尿病及相關病癥。

發(fā)明內(nèi)容已發(fā)現(xiàn)式(A)與式(B)化合物充作鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(SGLT)抑制劑，特別是 SGLT2抑制劑；因此，可用于通過此種抑制所介導的疾病治療(例如，與肥胖、2型糖尿病及肥胖相關和與糖尿病相關的共發(fā)病有關聯(lián)的疾病)。這些化合物可以如下文所示的式(A)
與(B)表示
權利要求
1.一種式㈧或式⑶化合物
2.如權利要求1的化合物，其中該化合物為式(A)化合物。
3.如權利要求1或2的化合物，其中R1為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3、環(huán)丙基或環(huán)丁基；且R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、C1、氰基、-CF3、-CF2CH3、乙炔基、3-環(huán) 氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環(huán)丙基。
4.如權利要求3的化合物，其中R1為H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3或環(huán)丙基；且 R2為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3> -CF2CH3、乙炔基、3-環(huán)氧丙 烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環(huán)丙基。
5.如權利要求4的化合物，其中R1為H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3或環(huán)丙基；且 R2為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3> -CF2CH3、乙炔基、3-環(huán)氧丙烷基氧 基、3-四氫呋喃基氧基或環(huán)丙基。
6.如權利要求5的化合物，其中R1為甲基、乙基、F、Cl、氰基、CF3或環(huán)丙基；且 R2為甲氧基或乙氧基。
7.一種化合物，其選自下列組成的組(1S，2S，3S，4R，5S)-1-羥甲基-5-[3- (4-甲氧基-芐基)-4-甲基-苯基]-6,8- 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S) _5-[3_ (4-乙氧基芐基)-4-甲基-苯基]-1-羥甲基-6，8- 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S) -5_[4_ 氯-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-羥甲基 _6，8- 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S, 2S，3S，4R，5S) -5- [4-氯-3- (4-乙氧基芐基)-苯基]-1-羥甲基-6，8- 二氧雜-雙 環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S) -5_[4_ 氟-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-羥甲基 _6，8- 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；2- (4-甲氧基芐基)-4- ((1S，2S，3S，4R，5S) -2,3,4-三羥基 (羥甲基)-6,8- 二氧 雜-雙環(huán)[3，2，1]辛-5-基)芐腈；2- (4-乙氧基芐基)-4- ((1S，2S，3S，4R，5S) -2,3,4-三羥基 (羥甲基)-6,8- 二氧 雜-雙環(huán)[3，2，1]辛-5-基)芐腈；(1S，2S，3S，4R，5S) -5-[3- (4-乙氧基芐基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8- 二氧雜-雙 環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S) -5- {4-氟-3- [4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯基} 羥 甲基-6,8- 二氧雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S) -5- [3- (4-氯芐基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6，8- 二氧雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S) -5- {4-氟-3- [4-(環(huán)氧丙烷_3_基氧基)_芐基]-苯基} 羥甲 基-6，8- 二氧雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇；及(1S，2S，3S，4R，5S) -5- {4-氯-3- [4-(環(huán)氧丙烷_3_基氧基)_芐基]-苯基} 羥甲 基-6，8-二氧雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇。
8.一種化合物，其為(13，25，35，4札5幻-5-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)-苯基]-1-輕 甲基-6，8-二氧雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇。
9.一種化合物，其選自下列組成的組(1S，2S，3S，4S，5S)-1-羥甲基-5-[3- (4-甲氧基-芐基)-4-甲基-苯基]-6,8- 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；(lS，2S，3S，4S，5S)-5-[3-(4-乙氧基芐基)_4_ 甲基-苯基]_1_ 羥甲基 _6，8_ 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S) -5-[4-氯-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-羥甲基 _6，8- 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S) -5- [4-氯-3- (4-乙氧基芐基)-苯基]-1-羥甲基_6，8- 二氧雜-雙 環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S) -5_[4_ 氟-3- (4-甲氧基-芐基)-苯基]-1-羥甲基 _6，8- 二氧 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S) -5-[3- (4-乙氧基芐基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8- 二氧雜-雙 環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇；及(1S，2S，3S，4S，5S) -5- [3- (4-氯芐基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6，8- 二氧雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-2，3，4-三醇。
10.一種晶體，其包含具有式(4A)的化合物
11.如權利要求 ο的晶體，其進一步包含L-脯氨酸或L-焦谷氨酸。
12.如權利要求10的晶體，其進一步包含L-焦谷氨酸，且具有下列的一或多個a)P2 (1) 2 (1) 2 (1)的空間群及實質(zhì)上等于下列的晶胞參數(shù) a = 7. 4907 (IO)A α =90°b = 12. 8626 (15) A β =90° c = 28. 029 (4) A υ =90° ；b)包含2-θ 值(CuKa 輻射，1. 54056Α 的波長)為 6.4士0.2、16.7士0.2、17.4士0.2 及21. 1 士0. 2的粉末χ-射線衍射圖樣；或c)在500MHz光譜儀上測定的相對于結(jié)晶性金剛烷29.5ppm時，包含峰位置在 16. 5士0. 2,131. 1 士0. 2,158. 7士0. 2 及 181. 5士0. 2ppm 下的固態(tài) 13C NMR 光譜。
13.如權利要求10的晶體，其進一步包含L-焦谷氨酸，其中該晶體為包含呈1 1化 學計量比的式(4A)化合物與L-焦谷氨酸的共晶體。
14.如權利要求10的晶體，其進一步包含L-焦谷氨酸，且具有b)包含2-Θ值(CuKa輻射，1. 54056人的波長)為6.4 士 0.2的粉末χ-射線衍射圖 樣；與d)在500MHz光譜儀上測定的相對于結(jié)晶性金剛烷29.5ppm時，包含峰位置在 16. 5士0. 2,158. 7士0. 2 及 181. 5士0. 2ppm 的固態(tài) 13CNMR 光譜。
15.如權利要求10的晶體，其進一步包含L-脯氨酸，且具有下列的一或多個a)C2的空間群及實質(zhì)上等于下列的晶胞參數(shù)a = 32. 8399 (16) A α =90° b = 7. 2457 (4) A β = 101.268(5)° c = 11. 8023 (6)A υ =90° ；或b)包含2-θ 值(CuKa 輻射，1. 54056Α 的波長)為 7.6士0.2、12· 1 士 0. 2、20· 3 士 0. 2 及28. 8 士0. 2的粉末χ-射線衍射圖樣。
16.一種藥物組合物，其包含(i)如權利要求1至9中任一項的化合物或如權利要求 10-15中任一項的晶體；與(ii)藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
17.—種在動物中治療肥胖及肥胖相關病癥的方法，其包括對需要此種治療的動物投 予治療上有效量的如權利要求1至9中任一項的化合物或治療上有效量的如權利要求10 至15中任一項的晶體的步驟。
18.—種在動物中治療2型糖尿病及糖尿病相關病癥或延遲2型糖尿病相關病癥的進展或發(fā)作的方法，其包括對需要此種治療的動物投予治療上有效量的如權利要求1至9中 任一項的化合物或治療上有效量的如權利要求10至15中任一項的晶體的步驟。
19.一種在動物中治療肥胖及肥胖相關病癥的方法，其包括對需要此種治療的動物投 予如權利要求16的藥物組合物的步驟。
20.—種在動物中治療2型糖尿病及糖尿病相關病癥或延遲2型糖尿病相關病癥的進 展或發(fā)作的方法，其包括對需要此種治療的動物投予如權利要求16的藥物組合物的步驟。
全文摘要
本文描述了式(I)化合物，及其用于治療由鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(特別是SGLT2抑制劑)介導的疾病、癥狀及/或病癥治療的用途。
文檔編號C07H15/18GK102149717SQ200980135661
公開日2011年8月10日 申請日期2009年8月17日 優(yōu)先權日2008年8月28日
發(fā)明者B·M·科爾曼, V·馬希蒂 申請人:輝瑞大藥廠