專利名稱：治療阿爾茨海默氏病的大環(huán)氨基吡啶β－分泌酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物領域，該化合物為β-分泌酶活性的抑制劑，還涉及該化合物用于治療與β-分泌酶有關的疾病例如阿爾茨海默氏病的用途。
背景技術：
阿爾茨海默氏病的特征是在腦中以細胞外斑塊和細胞內神經原纖維纏結形式的淀粉樣蛋白的異常沉著。淀粉樣蛋白蓄積的速率是形成、聚集和從腦中外流的綜合體。通常認為，淀粉樣蛋白斑的主要組成是4kD淀粉樣蛋白質(βA4，還稱為Aβ、β-蛋白質和βAP)，它是一種更大的前體蛋白的蛋白水解產物。該淀粉樣前體蛋白(APP或AβPP)具有受體樣結構，其含有巨大的外功能區(qū)、膜跨越區(qū)和短胞質尾區(qū)。該Aβ區(qū)域包括細胞外和APP的跨膜區(qū)部分，從而，其釋放意味著存在兩種不同的蛋白水解活動，產生它的NH2-和COOH-末端。至少存在兩種從膜中釋放APP的分泌機理，并產生可溶的、APP的COOH-截斷形式(APPs)。從膜中釋放APP及其碎片的蛋白酶稱為“分泌酶”。大多數APPs通過假想的α-分泌酶釋放，該α-分泌酶將Aβ蛋白裂開，釋放α-APPs并防止未受損的Aβ釋放。少量的APPs通過β-分泌酶(“β-分泌酶”)釋放，該β-分泌酶在NH2-末端將APP裂開，并產生COOH-末端碎片(CTFs)，其含有全部的Aβ區(qū)域。
因此，β-分泌酶或淀粉樣前體蛋白β位點裂解酶(“BACE”)的活性導致腦中APP的異常裂開，Aβ生成和腦中β淀粉樣蛋白斑蓄積，這就是阿爾茨海默氏病的特征(見R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368，H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年5月3日發(fā)行，pp.16278-16284；K.C.Chen和WJ.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。因此，能抑制β-分泌酶或BACE的治療劑可用于治療阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的化合物通過抑制β-分泌酶或BACE的活性而可用于治療阿爾茨海默氏病，從而預防不溶性Aβ形成，并阻止Aβ產生。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及新的通式(I)表示的大環(huán)氨基吡啶化合物 及其藥學可接受的鹽，以及其單一的對異構映體和非對異構映體，其可用作β-分泌酶的抑制劑。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物，或其藥學可接受的鹽，以及其單一的對異構映體和非對異構映體，和藥學可接受的載體。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物的β-分泌酶有關的疾病的方法，例如阿爾茨海默氏病，以及本發(fā)明的化合物和藥物組合物在治療這些疾病中的應用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物
及其藥學可接受的鹽，以及其單一的對異構映體和非對異構映體，其中Y選自(1)氫，(2)-C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個鹵素取代，(3)鹵素，和(4)氰基；A選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，和(4)-C2-10炔基其中所述的烷基、鏈烯基或炔基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)-C6-10芳基，或(g)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，并且所述的芳基和雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10鏈烯基，
(vii)-C2-10炔基，或(viii)-C3-8環(huán)烷基；R1選自(1)-C6-10亞芳基，或(2)雜亞芳基，其選自二價的吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，其中所述的亞芳基或雜亞芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-OH，(f)-CN，(g)-O-C1-10烷基，或(h)-C3-8環(huán)烷基；R2選自(1)(R5-SO2)N(R6)-，其中R5是(a)-C1-10烷基，(b)-C2-10鏈烯基，(c)-C2-10炔基，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-C6-10芳基，或(f)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，其中所述的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，
(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10鏈烯基，(vii)-C2-10炔基，(viii)-C3-8環(huán)烷基，(ix)-C6-10芳基，或(x)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，并且所述的芳基或雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，(F)-C1-10烷基，(G)-C2-10鏈烯基，或(H)-C2-10炔基；R6選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C6-10芳基，或(f)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，
其中所述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C6-10芳基，或(vii)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基；其中所述的環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，或(F)-C6-10芳基，或R5和R6可以連接形成基團-CH2(CH2)pCH2-，(2)-C6-10芳基，其中所述的芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C1-10烷基，(vi)-C6-10芳基，(3)
(4)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，其中所述的雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C1-10烷基，(vii)-C(＝O)-O-C1-10烷基，(viii)-C(＝O)-OH，和(ix)-C(＝O)-NRcRd(x)-NRcRd，其中Rc和Rd選自(A)氫，和(B)-C1-10烷基，(5)氫，和(6)-CF3；R3是 其中如果連接至Q3的虛線不存在，則Q3選自
(a)-CH2-(b)-O-，(c)-NRX-，(d)-C(＝O)-，和(e)-C(＝O)-NRX-，其中RX選自(i)氫，(ii)-C1-10烷基，(iii)-C2-10鏈烯基，(iv)-C2-10炔基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C0-6烯基-C6-10芳基，(vii)-C0-6烯基-雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，(viii)-C0-6烷基-C3-8環(huán)烷基，并且如果連接至Q3的虛線表示鍵，則Q3是-CH-或-CH2CH-，如果連接至Ry的虛線不存在，則Ry選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-8環(huán)烷基，(f)-C0-6烯基-C6-10芳基，或(g)-C0-6烯基-雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，并且如果連接至Ry的虛線表示鍵，則Ry選自
(a)＝CH-C1-10烷基，(b)＝CH-C0-6烷基-C6-10芳基，其中所述的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基Ry基團組是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-C1-10烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，或(v)-O-C1-10烷基，或(vi)-C3-8環(huán)烷基，Q4選自(a)-CH2-(b)-O-，和(c)-NRz-其中Rz選自(i)氫，(ii)-C1-10烷基，(iii)-C2-10鏈烯基，(iv)-C2-10炔基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C0-6烯基-C6-10芳基，或(vii)-C0-6烯基-雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，R4是-(CH2)S-Q2-(CH2)t，其中Q2選自(1)-O-，(2)-NH-，(3)-O-C(＝O)-，(4)-C(＝O)-O-，(5)-NHC(＝O)-，
(6)-C(＝O)-NH-，(7)-CH＝CH-，(8)-C(＝O)-，(9)-(CH2)u-， m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；q是1、2、3、4或5；r是0、1或2；s是0或1；t是0或1；和u是0、1或2。
在式(I)化合物的優(yōu)選的實施方案中，Y是氫。
在式(I)化合物的另一優(yōu)選的實施方案中，R1是未取代的或取代的-C6-10亞芳基，優(yōu)選取代的亞苯基。
在式(I)化合物的另一優(yōu)選的實施方案中，R4是-(CH2)S-Q2-(CH2)t，其中Q2選自(1)-O-，(2)-O-C(＝O)-，(3)
如果Q2選自-O-、-NH-或-C(＝O)-，則s和t各自優(yōu)選的是1。如果Q2選自-O-C(＝O)-或-NHC(＝O)-，則s優(yōu)選0并且t優(yōu)選1。如果Q2選自-C(＝O)-O-或-(C＝O)-NH-，則s優(yōu)選1并且t優(yōu)選0。如果Q2是-CH＝CH，則優(yōu)選的s是0并且t是1，或者s是1并且t是0。如果Q2選自 則s和t優(yōu)選的是0。
在式(I)化合物的優(yōu)選的實施方案中，A選自(1)氫，和(2)-C1-10烷基，其中所述的烷基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-CN(d)-O-C1-10烷基，(e)苯基，或(f)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，在式(I)化合物更優(yōu)選的實施方案中，A是-C1-10烷基(優(yōu)選甲基)，其中所述的烷基是未取代的或被一個或多個鹵素取代的(優(yōu)選氟)。
在式(I)化合物的優(yōu)選實施方案中，R2選自(R5-SO2)N(R6)-，其中R5是-C1-6烷基，其中所述的烷基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN(iv)-O-C1-6烷基，或(v)-C1-6烷基，R6選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，或(c)-C6-10芳基，其中所述的烷基和芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-6烷基，(v)-C1-6烷基，或者R5和R6連接形成基團-CH2(CH2)pCH2-。
另一優(yōu)選的R2基團是-C6-10芳基，如上述未取代的或取代的。優(yōu)選的芳基是未取代的或被氰基取代的苯基類，優(yōu)選的R2取代基如下 另一優(yōu)選的R2取代基是
其中q是1、2或3。
另一優(yōu)選的R2取代基是雜芳基，如上述未取代的或取代的。優(yōu)選的雜芳基是呋喃基或唑基，如上述未取代的或取代的。優(yōu)選的呋喃基或唑基取代基是如下所示 其中Q1選自(a)N，和(b)C-Rb，其中Rb選自(i)-CN，和(ii)-C(＝O)-O-C1-10烷基，(iii)-C(＝O)-OH，和(iv)-C(＝O)-NRcRd，(v)-NRcRd，其中Rc和Rd選自(A)氫，和(B)-C1-10烷基。
在式(I)化合物的一個實施方案中，如果連接至Q3的虛線不存在并且Q3是NRx，Rx優(yōu)選氫，并且n優(yōu)選1。
在式(I)化合物的另選實施方案中，如果連接至Q3的虛線不存在，Q3是-O-并且n優(yōu)選1。
在另一實施方案中，如果連接至Q3的虛線是-C(＝O)-NRx，Rx優(yōu)選氫，并且n優(yōu)選1。
在某些實施方案中，連接至Ry的虛線不存在并且Ry選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，或(c)-C0-6烷基-C6-10芳基，其中所述的烷基或芳基是未取代的或被1個或多個鹵素(優(yōu)選氟)取代的。
在優(yōu)選的實施方案中，Q4是CH2，m優(yōu)選1并且r優(yōu)選0。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物 及其藥學可接受的鹽，以及其單一的對異構映體和非對異構映體，其中A、Y、R2、R3和R4如以上定義。
本發(fā)明的另一實施方案包括選自以下實施例的標題化合物的化合物及其藥學可接受的鹽。
本文所用的術語“烷基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有指定數目碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基(例如C1-10烷基表示具有1至10個碳原子的烷基)。本發(fā)明所用的優(yōu)選的烷基是具有1至6個碳原子的C1-6烷基。示例的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的術語“烯基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有1個碳-碳雙鍵且具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基。術語C0烯基(例如，在基團“-C0烯基-C6-10芳基”中)表示該烯基不存在。
本文所用的術語“環(huán)烷基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有指定數目碳原子的飽和環(huán)狀烴基(例如，C3-8環(huán)烷基表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基)。示例的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本文所用的術語“鏈烯基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有1個碳-碳雙鍵且具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如，C2-10鏈烯基表示具有2至10個碳原子的鏈烯基)。本發(fā)明所用的優(yōu)選的鏈烯基是具有2至6個碳原子的C2-6鏈烯基。示例的鏈烯基包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。
本文所用的術語“炔基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有1個碳-碳三鍵具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如，C2-10炔基表示具有2至10個碳原子的炔基)。本發(fā)明所用的優(yōu)選的炔基是具有2至6個碳原子的C2-6炔基。示例的炔基包括乙炔基和丙炔基。
本文所用的術語“芳基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有指定碳原子數目的芳香族或環(huán)狀的基團(例如，C6-10芳基表示具有6至10個碳原子的芳基)。術語“芳基”包括多環(huán)系統(tǒng)和單環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明所用的優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。
本文所用的術語“亞芳基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有指定碳原子數目的二價的芳香族或環(huán)狀的基團(例如，C6-10亞芳基表示具有6至10個碳原子的亞芳基)。術語“亞芳基”包括多環(huán)系統(tǒng)和單環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明所用的優(yōu)選的亞芳基包括亞苯基和亞萘基。
本文所用的術語“雜芳基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有至少1個環(huán)雜原子(O、N或S)的芳香環(huán)基團。術語“雜芳基”包括多環(huán)系統(tǒng)和單環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明所用的示例的雜芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基(chromenyl)、噻吩基、苯并苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、吲唑基、萘啶基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、異唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、indynyl和二氫吲哚基。
如果如本文定義的雜芳基是取代的，該取代基可以與雜芳基的環(huán)碳原子連接，或在環(huán)雜原子上(即，氮、氧或硫)，其具有允許取代的化合價。優(yōu)選的，該取代基與環(huán)碳原子連接。類似的，如果雜芳基定義為本文的取代基，該連接點可以是雜芳基的環(huán)碳原子，或在環(huán)雜原子上(即，氮、氧或硫)，其具有允許連接的化合價。優(yōu)選的，該連接是在環(huán)碳原子上。
本文所用的術語“雜亞芳基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有至少1個環(huán)雜原子(O、N或S)的芳香環(huán)的二價基團。
術語“鹵素”或“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱中心。根據分子上不同取代基的性質，可存在其它不對稱中心。具有不對稱中心的化合物會產生對映異構體(光學異構體)、非對映異構體(構型異構體)或同時產生二者，所有可能的對映異構體和非對映異構體組成的混合物、純化合物可部分純化合物都包括在本發(fā)明范圍內。本發(fā)明包括所有這些化合物的異構體形式。
通過本文公開工藝方法的適當修改，可完成對映異構體和非對映異構體富集的化合物或它們的色譜分離物的獨立合成。它們的絕對立體化學可以用結晶產物或源于已知絕對構型的含不對稱中心的試劑的結晶中間體的X-射線晶體衍射圖來判定。
如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，得到單一的對異構映體?？捎帽绢I域中公知的方法進行分離，比如將外消旋混合物與對映異構純的化合物偶聯，形成非對映異構體化合物，然后用標準方法分離出單一非對映異構體，比如部分結晶法或色譜法。采用對映異構純的酸或堿進行的偶聯反應通常形成鹽。通過所加的手性殘基的裂解，非對映異構體衍生物可以轉化成純對映異構體?；衔锏耐庀旌衔镞€可直接通過本領域中公知的手性固定相等色譜法分離。
另選的，通過本領域公知的方法，光學純起始原料或已知構型的試劑通過立體選擇性合成可得到化合物的任何對映異構體。
本發(fā)明的化合物通過以下所述方案1.1至5.8、中間體和實施例的方法制備。本發(fā)明的化合物通過以下所述方案1.1至5.8的方法制備。
方案1.1描述了類型1.1a以及相應的三氟甲磺酸(triflate)類似物1.1b和1.1c的衍生物的制備。從甘氨酸席夫堿開始，更詳細地說明了制備類型1.1d和1.1e。
方案1.1 方案2.1描述了從2，6-二氯異煙酯生成2，6-二氯吡啶衍生物的順序。甲基酯水解得到酸2.1a，其經由2步順序轉變成酰肼2.1b。通過酯還原可以容易地得到芐基醇2.1c，并用CBr4/Ph3P轉變成相應的芐基溴化物。
方案2.1 磺?；?，6-二氯異煙酯得到關鍵的中間體2.2a，然后將其如上述轉變成酸2.2b或醇2.2c。由酸2.2b產生酰肼2.2d，同時使醇2.2c進一步成為溴化物2.2e。另外，甲硅烷基保護醇2.2c得到甲硅烷基醚2.2f。
方案2.2 如方案3.1中所述，制備類型3.1b的高烯丙氨是通過酞酰亞胺與α，β-不飽和醛的共軛加成，接著維悌希同系化得到類型3.1a的化合物(見Bergman，E.D.，Migron，Y.Organic Preparations and ProceduresInt.1976，8，75-80)。用肼將酞酰亞胺脫保護，得到伯胺3.1b，將其用Boc保護而未進一步官能化，得到3.1c。另外，3.1b經過還原性氨基化，接著Boc保護，得到類型3.1d的胺。Boc保護的胺3.1c還可以在堿性條件下烷基化，得到3.1d。
方案3.1 方案3.2描述了另選的類型3.1c和3.1d的胺類的合成。二乙基丙二酸酯與醛綜合，得到需要的α，β-不飽和系統(tǒng)3.2a。TMS乙炔格氏(Grignard)試劑共軛加成，接著脫甲硅烷化，得到3.2b。堿性條件下堿水解，接著Curtius重排，得到高炔丙基胺3.2c。Lindlar還原得到3.1c，將其進一步烷基化，得到3.1d。
方案3.2 如方案3.3所述，乙烯基溴化鎂陰離子共軛加成為3.3a，接著硝基還原并Boc保護，以提供另一條達到3.1b的路線。如方案3.1所述，該路線還可進一步將Boc保護的伯胺的取代。
方案3.3 方案3.4說明了從中間體3.2b合成醇3.4a和3.4b。3.2b使用Krapcho描述的條件脫羧、酯還原和醇保護，得到3.4a。炔的Lindlar還原得到高烯丙醇3.4b。
方案3.4 如方案3.5所示，將類型3.5a的戊二酸衍生物單酯化。酸還原，接著碘化新生成的醇，得到類型3.5b的碘化物。
方案3.5 中間體1.1b和1.1d與末端鏈烯烴4.1a偶合(合成見Boeckman，R.K.，Jr.；Charette，A.B.；Asberom，T.；Johnston，B.H.J.Am.Chem.Soc，1991，113，5337-53)可以使用Suzuki條件而實現，得到加成物4.1b。用LiBH4酯還原得到醇4.1d，同時皂化得到酸4.1e。
方案4.1 如方案4.2所示，使用與上述類似的方案可以合成中間體類型4.2b和4.2c。該路線可以使用伯胺或Boc保護的仲胺。
方案4.2
如方案4.3所述，類型4.3c的鏈烯烴通過2種方法達到。鏈烯烴3.2f與1.1b或1.1d的Suzuki偶合，接著氧化和維悌希同系化，得到需要的中間體。另外，過量的1，5雙烯4.3b硼氫化，接著Suzuki偶合，可直接得到4.3c。酯水解得到酸4.3d，并還原產生醇4.3e。
方案4.3 如方案4.4所示，使用類似于方案4.2中所述的步驟，得到類型4.4a和4.4b的中間體。
方案4.4 芐基溴化物2.1d或2.2c與醇4.1d的醚化反應是用三氟甲磺酸銀而完成的。在Staudinger條件下，加成化合物5.1a的疊氮化物官能度減少。大氨基化主要產生氨基吡啶5.1b。環(huán)合之前還原性氨基化或伯氨的單烷基化得到大醚類型5.1c的加成化合物。如果芐基溴2.1d用于該順序，大環(huán)氯化氨基吡啶5.1b和5.2c的進一步處理可能利用標準Negishi偶合條件。
基團的脫保護得到加成化合物5.1d和5.1e。
方案5.1 大內酯例如5.2d和5.2e的合成描述于方案5.2中，使用與方案5.1所述相似策略。中心偶合反應是用CsCO3堿進行的。
方案5.2 類型5.3b和5.3c的大醚，以及類型5.4b和5.4b和5.4c的大酯的合成分別描述于方案5.3和5.4。所用的策略與方案5.1敘述的非常相似，其中環(huán)合是通過大氨基化策略而實現。如果芐基溴化物2.1d用于這些方案中的第一步驟，得到的2-氯氨基吡啶官能度5.3b和5.4b在叔碳氨保護后可以進一步官能化。在Negishi條件下，芳基偶合，接著Boc脫保護，得到類型5.3c和5.4c的化合物。
方案5.3
方案5.4 方案5.5所述是使用方案5.1類似策略而合成大環(huán)類型5.5b和5.5c。通過分子內Heck反應而完成環(huán)合。
方案5.5 方案5.6所述是使用方案5.1類似策略而合成大環(huán)類型5.6b和5.6c。通過分子內Heck反應而完成環(huán)合。
方案5.6 方案5.7所述是使用方案5.1類似策略而合成大環(huán)類型5.7b和5.7c。通過鈀催化的分子內醚化反應而完成環(huán)合(條件見Kataoka，N.；Shelby，Q.；Stambuli，J.P.；Hartwig，J.F.J.Org.Chem.2002，67，5553-5566)。
方案5.7 方案5.8所述是使用方案5.1類似策略而合成大環(huán)類型5.8b和5.8c。通過鈀催化的分子內醚化反應而完成環(huán)合(條件見Kataoka，N.；Shelby，Q.；Stambuli，J.P.；Hartwig，J.F.J.Org.Chem.2002，67，5553-5566)。
方案5.8 如方案5.9所示，以類型3.5b的碘化物開始，用活性鋅形成相應的鋅酸鹽，接著與芳基氯化物2.2f偶合，得到5.9a。酯還原，將所得的醇轉化成相應的碘化物，第二次Negishi偶合得到中間體5.9c。除去甲硅烷基醚、酯水解和大內酯化而完成類型5.9d分子的合成。
方案5.9 如方案5.10所述，可利用備用路線合成5.9c。以1，5-戊二烯3.5b開始，單硼氫化反應，接著Suzuki偶合，得到5.10a。第二次Suzuki偶合用2.2f，通過備用路線而得到5.9c。
方案5.10 方案5.11中描述的是類型5.11d和5.11e的大環(huán)的合成。酸1.1f與芐基溴衍生物2.2e烷基化，得到加成化合物5.11a。雙烯丙基化得到5.11b，其可經過環(huán)合易位反應，得到5.11c。Boc脫保護得到5.11d。還原該烯烴，然后Boc脫保護得到5.11e。
方案5.11 如方案5.12所述，在中心吡啶環(huán)上，類型5.2d或5.2e化合物選擇性氯化，得到類型5.12a化合物。
方案5.12 術語“基本純”是指所分離物質的純度至少為90％，優(yōu)選為95％純品，甚至更優(yōu)選為99％純品，用本領域已知的分析技術進行測定。
術語“藥學可接受的鹽”是指由包括無機或有機堿和無機或有機酸的藥學可接受的非毒性堿或酸制得的鹽。由無機堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可存在一種以上的晶型，也可以水合物形式存在。由藥學可接受的有機非毒性堿得到的鹽包括伯、仲、叔胺，包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂的取代胺，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、羥鈷胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。如果本發(fā)明的化合物是堿，可用包括無機和有機酸的藥學可接受的非毒性酸制備鹽。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是枸櫞酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。
本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物作為β-分泌酶活性抑制劑或淀粉樣前體蛋白β-位點裂解酶(“BACE”)活性抑制劑，在治療需要這種抑制的患者或受試者如哺乳動物中的用途，所述用途包括給予有效量的所述化合物。術語“β-分泌酶”、“淀粉樣前體蛋白β-位點裂解酶”和“BACE”在本說明書中可通用。除了人類，許多其它哺乳動物也可用本發(fā)明中的方法進行治療。
本發(fā)明進一步涉及制備抑制人類和動物β-分泌酶活性的藥物或組合物的方法，所述方法包括將本發(fā)明的化合物與藥用載體或稀釋劑組合。
本發(fā)明的化合物具有治療阿爾茨海默氏病的用途。例如，該化合物可用于預防阿爾茨海默型癡呆和治療阿爾茨海默型的早期、中期和晚期癡呆。該化合物還可用于治療由淀粉樣前體蛋白(也稱為APP)異常裂解所引起的疾病，以及可由抑制β-分泌酶來治療或預防的其它病癥。所述病癥包括輕度認知障礙、三體性21(唐氏綜合征)、腦淀粉樣蛋白血管病、變性癡呆、遺傳性腦出血伴荷蘭型淀粉樣變(HCHWA-D)、克-雅(Creutxfeld-Jakob)病、朊病毒癥、肌萎縮性(脊髓)側索硬化、進行性核上性麻痹、頭部創(chuàng)傷、中風、唐氏綜合征、胰腺炎、包涵體肌炎、其它外周淀粉樣變、糖尿病和動脈硬化癥。
給予本發(fā)明化合物的受試者或患者通常是需要抑制β-分泌酶活性的人類，男性或女性，但也可以包括其它需要抑制β-分泌酶活性或治療上述疾病的哺乳動物，如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、羊、兔、猴、猩猩或其它猿類或靈長類動物。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物組合用于治療使用本發(fā)明化合物有效的疾病或病癥，其中藥物組合在一起比各自單獨用藥更安全和更有效。另外，本發(fā)明化合物可與一種或多種其它藥物組合用于治療、預防、控制、改善或降低本發(fā)明化合物的副反應和毒性風險。這些其它藥物可用其通常的給藥方式和劑量與本發(fā)明化合物同時或相繼給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明的化合物外，還包含一種或多種其它活性成分的組合物。這些組合物可作為單位劑型組合物的部分來給藥，或作為其中一種或多種藥物作為治療法的一部分以獨立劑量形式給藥的藥盒或治療方案給藥。
本發(fā)明化合物和其它藥物的組合物作為單位劑型或作為藥盒形式的實例包括與下列藥物組合抗阿爾茨海默病藥物，如其它β-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶分泌酶抑制劑；τ磷酸化(tau phosphorylation)抑制劑；M1受體陽性變構調節(jié)劑；Aβ低聚物形成阻滯劑；5-HT調節(jié)劑，如PRX-03140、GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利羅登(xaliproden)；p25/CDK5抑制劑；NK1/NK3受體拮抗劑；COX-2抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAIDs，包括布洛芬；維生素E；抗淀粉樣蛋白抗體，包括抗淀粉樣蛋白人化單克隆抗體類；抗炎化合物如(R)-氟比洛芬、硝基氟比洛芬、羅格列酮、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反激動劑；抗生素如強力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，如美金剛和奈拉美生(neramexane)；膽堿酯酶抑制劑，如加蘭他敏、利伐斯的明、多奈派齊、他克林、苯羥基丙氨酸(phenserine)、拉多替吉(ladostigil)和ABT-089；生長激素促分泌素，如伊布莫侖、伊布莫侖甲磺酸鹽和卡普瑞林；組胺H3拮抗劑，如ABT-834、ABT829和GSK189254；AMPA激動劑或AMPA調節(jié)劑，如CX-717、LY 451395和S-18986；PDE IV抑制劑；GABAA反向激動劑；神經元(neuronal)煙堿樣激動劑；選擇性M1激動劑；微管親和力調激酶配體(microtobubule affinity regulating kinase(MARK)ligands)；P-450抑制劑，如利托那韋；或其它可增加有效性、安全性、方便性，或降低本發(fā)明化合物不必要的副反應或毒性的影響受體或酶的藥物。前面列出的組合物只是為了說明而非以任何方式限定本發(fā)明。
本文所用術語“組合物”是指包括含有預定量或比例的特定組成份的產品，以及任何直接或間接源于特定含量特定成份組合的產品。與藥用組合物有關的該術語是指包括含有一種或多種活性成份和含有惰性成份的任選載體的產品，以及任何直接或間接源于任何兩種或兩種以上成份組合、復合或聚集的產品，或源于一種或一種以上成份的分解產品，或源于一種或一咱以上成份的其它類型的反應和相互作用的產品。一般地，藥用組合物的制備是將活性組分均一、密切地散到液體載體中，或充分分散的固體載體中，或液、回兩種載體都有，然后，如果需要，將產品制成所需形狀的制劑。在藥物組合物中要包含足夠量的活性目標化合物，以便對疾病的進程或癥狀能產生所需作用。相應地，本發(fā)明的藥物組合物包括由任何本發(fā)明化合物和藥學上可接受載體混合得到的組合物。
用于口服的藥物組合物可根據產生藥物組合物領域中已知的任何方法制備，為了提供藥用美觀和適宜口味的制劑，這樣的組合物可包含一種或一種以上試劑，所述試劑選自甜味劑、著色劑和防腐劑。片劑可包含活性組分和非毒性的、藥學上可接受的、適合制備片劑的輔料混合物。例如，這些輔料可以是惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制料劑和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不包衣或用已知技術包衣來延長在胃腸道崩解和吸收的時間，從而在相當長的時間里提供持續(xù)的作用。
用于口服的組合物還可為其中活性組分與惰性固體稀釋劑混合的硬膠囊形式，所述稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土，或為其中活性成份與水或一種油性介質混合的軟膠囊形式，所述油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油。
其它藥物組合物包括水性混懸劑，其包含活性成分及適宜制備水性混懸劑的輔料。另外，可以將活性組分懸浮于植物油或礦物油中制備油性混懸劑，其中所述植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；所述礦物油包括液體石蠟。油性混懸劑還可包含各種輔料。本發(fā)明的藥物組合物還可還可為水包油乳劑形式，其中還可能包括甜味劑和矯味劑等輔料。
藥物組合物還可為滅菌注射水溶液或油性混懸液形式，其可根據已知技術制備，或可以直腸給藥的栓劑形式給藥。
本發(fā)明的化合物還可通過用本領域技術人員已知的吸入裝置吸入給藥或通過透皮貼劑給藥。
“藥學可接受的”是指載體、稀釋劑或輔料必須適合與處方中的其它成分配伍，并對其受者無毒。
術語“給藥”或“服用”化合物應理解為向需要治療的個體提供本發(fā)明的化合物，以治療有效形式和有效量進入該項個體內，所述治療有效形式包括但不限于口服劑型，如片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑等；注射用劑型，如靜脈注射劑、肌肉注射劑或皮下注射劑等；透皮吸收劑型，包括乳劑、凝膠劑、散劑或貼劑；口腔制劑；吸入粉末劑、哺霧劑、混懸劑等；以及直腸栓劑。
術語“有效量”或“治療有效量”是指能引起由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)生探索的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學和醫(yī)學反應的主體化合物的量。本文所用術語“治療”是指所提到的病癥的治療，尤其是表現出疾病或障礙癥狀的患者的治療。
包含本發(fā)明化合物的組合物可以方便地以單位劑型形式存在，并可以用藥學領域中已知的任何方法制備。術語“單位劑型”表示所有活性成分或非活性成分混合在一個適宜系統(tǒng)里的單五劑量形式，這樣患者或向患者給藥的人可以只打開包含整個劑量的一個單一容器或包裝，而不會不得不將兩種或兩種以上容器或包裝中的組分混合。單位劑型的典型實例為口服片劑或膠囊劑，注射用單次劑量針劑或直腸給藥栓劑。所列出的劑型不以任何形式特意限制，而只是代表單位劑型的典型實例。
包含本發(fā)明化合物的組合物可方便地以藥盒形式存在，其中包含兩種或兩種以上的成分，這些成分可為活性或非活性的成分、載體、稀釋劑等，該藥盒配有指導患者或向患者給藥的人來制備實用劑型的說明書。這種藥盒可含有所有需要的物質和成分，或者配有指導必須由患者或向患者給藥的人獨立得到的原料或成分的使用或制作說明書。
當治療阿爾茨海默氏病或其它本發(fā)明化合物治療范圍內的疾病時，本發(fā)明所述化合物每日給藥劑量從約0.1mg至約100mg/kg動物體重的范圍內，通常會取得令人滿意的效果，優(yōu)選為單次日劑量，或每日分為2-6次，可以緩釋的形式給予。每日總劑量為約1.0mg至約2000mg，優(yōu)選約0.1mg至約20mg/kg體重。例如一個70kg的成年人，每日的總劑量一般為約7mg至約1400mg?？烧{整該給藥方案以達到最佳的治療反應?；衔锟梢悦咳?-4次的給藥方案給藥，優(yōu)選為每日1次或2次。
本發(fā)明化合物或其藥學可接受的鹽的給藥特定劑量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本發(fā)明的藥物組合物的制劑中包含約0.5mg至1000mg活性成分；更優(yōu)選包含約0.5mg至500mg活性成分；或0.5mg至250mg活性成分；或1mg至100mg活性成分。用于治療的特定藥物組合物可包含約1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg活性成分。
然而，要認識到對于任何特定的患者來說，特定的劑量水平和給藥頻率差異可以有所不同，這取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間、年齡、體重、健康狀況、性別、日常飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物聯用、特殊病癥的嚴重性和宿主的治療情況。
本發(fā)明化合物作為β-分泌酶活性抑制劑的用途，可用本領域已知的方法驗證。酶的抑制由以下方法檢測。
FRET 分析用底物([TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)進行同源終點熒光共振能量轉移(FRET)分析，底物被BACE1裂解，從TAMRA中釋放出熒光。由于底物溶解度有限，所以不檢測底物的Km。典型的反應包含約30nM酶，1.25μM底物和緩沖溶液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mMEDTA和1mM去鐵胺)，總反應容積為100μl。反應過程持續(xù)30分鐘，釋放出的TAMRA碎片在96孔板LJL Analyst AD中，用激發(fā)波長530nm，發(fā)射波長580nm檢測。在此條件下，BACE1裂解不多于10％的這種底物。這些確定中的所用的酶為在桿狀病毒表達系統(tǒng)產生的可溶性(跨膜區(qū)和胞質范圍(cytoplasmic extension)除外)人類蛋白。為了測定化合物的抑制效能，反應化合物中包括抑制劑的DMSO溶液(制備4個濃度的抑制劑溶液1mM、100μM、10μM、1μM)(最終DMSO濃度為0.8％)。所有試驗用上述標準反應條件在室溫下進行。為了檢測化合物的IC50，用競爭方程V0/Vi＝1+([I]/[IC50])來預測化合物的抑制效能。解離常數的重現性誤差通常小于2倍。
HPLC分析用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)進行同源終點HPLC分析，底物被BACE1裂解，釋放出附著在香豆素上的N端碎片。底物的Km大于100μM，由于底物的溶解度限制，不可檢測。典型反應物包含大約2nM酶，1.0μM底物和緩沖溶液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去鐵胺)，總反應容積為100μl。反應過程持續(xù)30分鐘，通過加入25μL的1M Tris-HCl，pH8.0以終止反應。將所得反應混合物加載到HPLC中，在5min的線性梯度洗脫后，產物與底物分離。在此條件下，BACE1裂解不多于10％的這種底物。這些研究中的所用的酶為在桿狀病毒表達系統(tǒng)產生的可溶性(跨膜區(qū)和胞質范圍(cytoplasmic extension)除外)人類蛋白。為了測定化合物的抑制效能，反應化合物中包括抑制劑的DMSO溶液(制備12個濃度的抑制劑溶液，濃度范圍取決于由FRET預測的效能)，(最終DMSO濃度為10％)。所有試驗用上述標準反應條件在室溫下進行。為了檢測化合物的IC50，用四個參數的方程來進行曲線擬合。解離常數的重現性誤差通常小于2倍。
特別地，以下實例中的化合物在前述分析方法中具有抑制β-分泌酶的活性，通常具有約1nM至100μM的IC50。該結果顯示了用作β-分泌酶活性抑制劑的化合物的內在活性。
本文的方案和實施例中示例了本發(fā)明化合物的幾種制備方法。起始原料根據本領域已知的方法或本文中示例的方法制備。提供以下實例是為了使本發(fā)明更容易被完全理解。這些實施例只是示例性的，而不是為了以任何形式限制本發(fā)明。
以下縮寫用于全文中Me甲基Et乙基Bu丁基t-Bu叔丁基Ar芳基Ph苯基Ac乙酰基Bn芐基Py吡啶Boc叔丁氧基羰基TFA三氟乙酸DCM二氯甲烷DMA二甲基乙酰胺DMFN，N′-二甲基甲酰胺TBAF4-正丁基氟化銨HMDS六甲基二硅氮烷THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜EDTA乙二胺四乙酸TMS三甲基硅烷基
9-BBN9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷EDC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺BSA牛血清白蛋白CHAPS3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨]-2-羥基-1-丙磺酸鹽rt室溫h小時aq水溶液HPLC高效液相色譜法中間體I.1.a.1(方案1.1) 向α甲基間酪氨酸甲酯鹽酸一水合物(10.4g，39.4mmol)在THF(300mL)中的混懸液中加入二異丙基二異丙基乙胺(7.6mL，43.4mmol)和二叔丁基二碳酸酯(9.1g，41.4mmol)，并在RT下將反應混合攪拌24h。在真空下將該反應混合物濃縮至1/2體積，用EtOAc和乙醚稀釋，用10％KHSO4水溶液洗滌，然后另用水和鹽水洗滌直至水溶液pH＝7，經Na2SO4干燥，在真空下濃縮，再用快速色譜法純化(300g硅膠，0-60％EtOAc/己烷)，得到中間體I.1.a.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(app.t，J＝8Hz，1H)，6.72(dd，J＝8，2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.5，2.4Hz，1H)，5.35(br s，1H)，5.16(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.28(m，1H)，3.15(AB的B，d，J＝13.3Hz，1H)，1.55(br s，3H)，1.47(s，9H).
中間體I.1.b.1(方案1.1) 向在冷卻至0℃的中間體I.1.a.1(6.62g，21.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加2，6-盧剔啶(2.9mL，24.6mmol)和三氟甲磺酸酐(4mL，23.5mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌10min，用水稀釋，用DCM萃取2次。將混合的有機部分經Na2SO4干燥，在真空下濃縮，再用快速色譜法純化(300g硅膠，0-30％EtOAc/己烷)，得到中間體I.1.b.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(app.t，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.0(dd，J＝2.5，2.4Hz，1H)，5.19(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.52(AB的A，br d，J＝13.6Hz，1H)，3.27(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.48(s，9H).
中間體I.1.c.1(方案1.1) 在氬氣氛下，向在冷卻至0℃的中間體I.1.b.1(1.00g，2.27mmol)在20mL無水四氫呋喃中的溶液中加入氫硼化鋰(0.236mL，0.473mmol，2.0M的THF溶液)。經2hr溫熱至室溫后，將反應冷卻至0℃，并用MeOH猝滅。將其用水(50mL)稀釋，并用EtOAc(2×50mL)萃取。將有機層合并，用鹽水(2×50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮。經快速色譜法純化(90g硅膠，0-45％EtOAc/己烷)，得到白色固體的中間體I.1.c.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(app t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.12(s，1H)，4.46(s，1H)，4.06(br s，1H)，3.72(ABX的A，dd，JAB＝11.5Hz，JAX＝3.9Hz，1H)，3.63(ABX的B，dd，JAB＝11.5Hz，JBX＝8.4Hz，1H)，3.30(AB的A，d，J＝13.5Hz，1H)，2.89(AB的B，d，J＝13.5Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.03(s，3H).
中間體I.1.b.2(方案1.1) 使用如制備中間體I.1.b.1所述的類似步驟，從α甲基對酪氨酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(s，4H)，5.17(br s，1H)，3.64(s，3H)，3.35(AB的A，br d，J＝13.4Hz，1H)，3.20(AB的B，d，J＝13.4Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.38(s，9H).
中間體I.1.b.3(方案1.1) 使用如制備中間體I.1.b.1所述的類似步驟，從間酪氨酸甲酯制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，7.06(s，1H)，5.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.19(ABX的A，dd，JAB＝13.7Hz，JAX＝5.8Hz，1H)，3.10(ABX的B，dd，JAB＝13.7Hz，JBX＝5.8Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).
中間體I.1.c.1(方案1.1) 步驟A烷基化通過注射器向在冷卻至0℃的N-(二苯基亞甲基)丙氨酸甲酯(2.6g，9.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中緩緩加入NaHMDS(12.2mL，12.2mmol，1M的THF溶液)，并在0℃下將反應混合攪拌15min，此時通過注射器緩緩加入3-溴-芐基溴化物(2.55g，10.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。使反應混合物經16h溫熱至rt，用NH4Cl水溶液和水猝滅，用EtOAc萃取，用LiCl(x3)洗滌，經Na2SO4干燥，在真空下濃縮，再用快速色譜法純化(120g硅膠，0-15％EtOAc/己烷)，得到3-溴-N-(二苯基亞甲基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。
步驟B脫保護向3-溴-N-(二苯基亞甲基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(2.95g，6.76mmol)在MeOH(25mL)和THF(25mL)中的溶液加入6N HCl(3.4mL，20.3mmol)，并在RT下將反應混合攪拌5min，在真空下濃縮，并用離子交換色譜法純化(SCX，25g，再50g，MeOH，然后2MNH3/MeOH)，得到3-溴-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。
步驟CBoc保護向3-溴-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(1.67g，6.1mmol)在THF(30mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.61g，7.4mmol)，并在50℃下將反應混合攪拌6h，在RT下攪拌16h，真空濃縮，再用快速色譜法純化(90g硅膠，0-20％EtOAc/己烷)，得到中間體I.1.c.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.16(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.39(AB 的A，br d，J＝13.5Hz，1H)，3.19(AB的B，d，J＝13.5Hz，1H)，1.56(br s，3H)，1.49(s，9H).
中間體II.2.c.1(方案2.2) 步驟A氨磺?；?Sulfonamide installation)2，6-二氯異煙酸甲酯(10g，48.5mmol)、甲基(丙基磺酰)胺(7.99g，58.2mmol)、磷酸氫二鉀(14.4g，68mmol)、Xantphos(1.69g，2.9mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0.89g，0.97mmol)加至干燥的、充氬氣的燒瓶中。加入二烷(400mL)，用氬氣將溶液除氣，并將反應加熱至100℃達16小時。將反應冷卻至rt，經硅藻土(celite)過濾，并在真空中蒸發(fā)。快速色譜法(硅膠，0-35％EtOAc/己烷)得到黃色油狀的2-氯-6-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]異煙酸甲酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.72(s，1H)，3.96(s，3H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，3.13(s，3H)，1.68-1.53(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
步驟B還原向在冷卻至0℃的2-氯-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]異煙酸甲酯(3.5g，11.5mmol)在THF(50mL)中的溶液加入LiBH4(17.2mL，34.4mmol，2M的THF溶液)。10min后，使反應混合物溫熱至rt，并攪拌3.5h。將反應混合物小心地用EtOAc、MeOH和水猝滅。接著用EtOAc稀釋，將有機層萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到N-[6-氯-4-(羥甲基)吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺，其用于溴化步驟。
步驟C溴化向在冷卻至0℃的N-[6-氯-4-(羥甲基)吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺(740mg，2.65mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入四溴化碳(967mg，2.92mmol)和三苯膦(765mg，2.92mmol)。10min后，使反應混合物溫熱至rt，并攪拌0.5h。在真空下將該反應混合物濃縮，再用快速色譜法純化(硅膠，0-25％EtOAc/己烷)，得到白色固體的N-[4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.22(s，1H)，4.35(s，2H)，3.85(t，J＝7.6Hz，2H)，3.04(s，3H)，1.64-1.50(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
中間體II.2.c.2(方案2.2) 使用如制備中間體II.2.c.1所述的類似步驟，在步驟A中用甲磺酰甲胺代替甲基(丙基磺酰)胺而合成。
中間體II.2.f.1(方案2.2) 步驟A氨磺酰還原如合成中間體II.2.c.1所述的步驟A進行，用甲磺酰甲基氨磺酰代替丙基甲基氨磺酰。
步驟B還原如合成中間體II.2.c.1所述的步驟B進行。
步驟C硅烷基醚生成來自步驟B的N-[6-氯-4-(羥甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲烷氨磺酰(2.8g，11.1mmol)、咪唑(0.91g，13.4mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯化物(1.85g，12.2mmol)溶于無水二氯甲烷(25mL)中，并在25℃使其攪拌16小時。將該溶液用10％硫酸氫鉀(x2)、飽和碳酸氫鈉(x2)、水(x2)、鹽水(x2)洗滌，經硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。所得的油經快速色譜法純化(145g硅膠，0-30％EtOAc/己烷)。該樣品未經進一步純化即用于下一步驟。LC/MS[M+H]+＝365.1(氯模式)。
中間體III.5.b.1 步驟A二酸的單酯化將3-苯基戊二酸(5g，24mmol)和碳酸銫(3.9g，12mmol)溶于200mL無水DMF中，并冷卻至0℃。用注射器向溶液中加入甲基碘(1.5mL，24mmol)，使該溶液經16小時緩緩溫熱至25℃。用水稀釋溶液，并用飽和NaHCO3調節(jié)pH至～9。然后將混合物用己烷(x7)洗滌，用1N HCl酸化(pH～4)，在乙酸乙酯(x3)中萃取，用LiCl(x3)洗滌，經硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(m，2H)，7.2(m，3H)，3.65(m，1H)，3.60(s，3H)，2.7(m，4H).
步驟B酸的還原將5-甲氧基-5-氧-3-苯基戊酸(4.2g，19mmol)溶于200mL無水THF中，并冷卻至0℃。用注射器向溶液中加入硼烷(57mL，57mmol，1M的THF溶液)，使該溶液經16小時緩緩溫熱至25℃。然后將反應冷卻至0℃，并依次用甲醇(25mL)、水(25mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)猝滅。將產物在乙酸乙酯中萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮。所得的油再用快速色譜法純化(300g硅膠，10-65％EtOAc/己烷)。該樣品未經進一步純化即用于下一步驟。
步驟C醇的碘化在氬氣氛下將三苯膦(1.5g，5.8mmol)和咪唑(0.39g，5.8mmol)加至干燥的燒瓶中。加入無水二氯甲烷(50mL)，再將溶液冷卻至0℃。分批加入碘(1.45g，5.8mmol)，并將所得溶液在0℃下攪拌0.5h。經注射器將5-羥基-3-苯基戊酸甲酯(1.0g，4.8mmol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液加至該溶液中，并在25℃下攪拌16h。將該溶液用二氯甲烷(100mL)稀釋，用10％Na2SO3(x2)、鹽水(x2)洗滌，經硫酸鈉干燥，在真空下濃縮。所得的油經快速色譜法純化(175g硅膠，0-25％EtOAc/己烷)。該樣品未經進一步純化即用于下一步驟。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.3(m，2H)，7.2(m，3H)，3.7(s，3H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，2.85(m，1H)，2.65(d，J＝7.5Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.15(m，1H).
中間體IV.1.b.1 步驟ASuzuki偶合向0.700g(2.25mmol，1當量)的(丁-3-烯-1-基氧基)(叔丁基)二苯基甲硅烷中加入5.9mL(0.358mmol，1.3當量)的0.5M 9-BBN/THF溶液。將該溶液加熱至70℃達1.25h，然后將反應冷卻至rt，再將其轉移至中間體I.1.b.1(0.995g，2.25mmol，1當量)和Pd(Ph3P)4(0.131g，0.113mmol，0.05當量)在1.05mL 3.2M NaOH(3.38mmol，1.5當量)和3mL甲苯的溶液中。用氬氣將反應脫氣5min，然后蓋帽，并在85℃下加熱15h。將反應冷卻至rt，再通過硅藻土墊板過濾，用EtOAc沖洗。在EtOAc和鹽水之間分配濾液，分離，并用鹽水洗滌有機物，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化殘余物，分離需要的產物為粘稠的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(m，4H)，7.42-7.32(m，6H)，7.14(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，3.70(s，3H)，3.64(t，J＝6.2Hz，2H)，3.28(br 峰，1H)，3.13(d，J＝13.4Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.39(m，1H)，1.89-1.76(m，2H)，1.69-1.54(m，2H)，1.53(s，3H)，1.39(s，9H)，1.02(s，9H).LC/MS[M+H]+＝604.
步驟B甲硅烷基脫保護向步驟A產物(0.342g，0.566mmol，1當量)在4mL THF中的溶液中加入0.736mL(0.736mmol，1.3當量)的1M 4-正丁基氟化銨的THF溶液。5h后，通過加入飽和NaHCO3水溶液將反應猝滅，并用EtOAc稀釋。層分離，水層用新鮮的EtOAc洗滌，用鹽水洗滌合并的有機物，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化殘余物，分離需要的產物為粘稠的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.30(br峰，1H)，3.13(d，J＝13.3Hz，1H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.45(m，7H)，1.45(s，9H).LC/MS[M+H]+＝366.
步驟C溴化在0℃下向步驟B產物(0.090g，0.246mmol，1.0當量)、三苯膦(0.129g，0.493mmol，2當量)和咪唑(0.034g，0.493mmol，2當量)在2.5mL CH2Cl2中的溶液中加入四溴化碳(0.163g，0.493mmol，2當量)。2.5h后，移去浴器，再進一步在rt下2h后，使用正相色譜法將反應灌注到硅膠柱上純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，3.73(s，3H)，3.38(t，J＝6.5Hz，2H)，3.31(br 峰，1H)，3.14(d，J＝13.5Hz，1H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.54(s，3H)，1.45(s，9H).LC/MS[M+H]+＝428(Br模式).
步驟D疊氮化物取代(Displacement)向步驟C產物(0.092g，0.215mmol，1當量)在1.5mL DMF中的溶液中加入疊氮化鈉(0.028g，0.430mmol，2當量)。15h后，用3MLiCl和EtOAc稀釋反應。層分離，有機物用3M LiCl和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。通過正相色譜法純化，得到需要的疊氮化物(中間體IV.1.b.1)為澄清的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，3.74(s，3H)，3.32(br峰，1H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15(d，J＝13.4Hz，1H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.57(m，4H)，1.54(s，3H)，1.46(s，9H).LC/MS[(M-Boc)+H]+＝291.
中間體IV.1.d.1 向中間體IV.1.c.1(0.044g，0.113mmol，1當量)在1.3mL THF中的溶液中加入2M LiBH4/THF(0.225mL，0.451mmol，4當量)。16h后，將反應冷卻至0℃，并通過加入飽和NaHCO3水溶液猝滅，用EtOAc稀釋。層分離，水層用EtOAc(2x)洗滌，合并的有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。通過正相色譜法純化，得到需要的醇(中間體IV.1.d.1)為澄清的油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，(6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.05(s，1H)，4.17(br s，1H)，3.69-3.62(m，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.15(d，J＝13.3Hz，1H)，2.75(d，J＝13.4Hz，1H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，1.71-1.45(m，4H)，1.45(s，9H)，1.05(s，3H).LC/MS[(M-Boc)+H]+＝263.
中間體IV.1.e.1 向中間體IV.1.e.1(0.070g，0.179mmol，1當量)在2mL THF中的溶液中加入1M LiOH/THF(0.538mL，0.538mmol，3當量)。3h后，加入0.5mL MeOH，15h后，將反應加熱至45℃達4.5h。將反應冷卻至rt，并用10％KHSO4酸化至pH。水溶液用EtOAc(4x)洗滌，將合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物未進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(brs，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.05(br s，1H)，3.26(t，J＝6.7Hz，4H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.72-1.58(m，4H)，1.55(s，3H)，1.47(s，9H).LC/MS[(M-Boc)+H]+＝277.
中間體5.2.a.1
步驟A偶合向中間體IV.1.e.1(0.077g，0.205mmol，1當量)和中間體II.2.c.1(0.070g，0.205mmol，1當量)在1.5mL DMF中的溶液中加入CsCO3(0.080g，0.245mmol，1.2當量)。1.5h后，將反應在H2O和EtOAc之間分配，層分離，有機物用3M LiCl(2x)和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物通過正相硅膠色譜法純化，得到需要的產物為澄清的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90-6.89(m，2H)，5.17(d，J＝14.3Hz，1H)，5.09(d，J＝14.3Hz，1H)，4.90(br s，1H)，3.82(t，J＝7.2Hz，2H)，3.32-3.24(m，3H)，3.16(d，J＝13.6Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.58(t，J＝7.1Hz，2H)，1.69-1.54(m，6H)，1.49(s，3H)，1.44(s，9H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H).LC/MS[(M-tBu)+H]+＝581.
步驟BStaudinger還原向步驟A產物(0.040g，0.063mmol)在1mL THF和0.1mL水中的溶液中加入三苯膦(0.026g，0.10mmol)。將反應在65℃下加熱1.5h，冷卻至rt，然后移至用MeOH處理(conditioned)過的1g SCX離子交換柱上。將柱用50mL MeOH洗脫，然后用50mL 2M NH3/MeOH洗脫。核對(collated)并濃縮含有所需產物的部分。LC/MS[M+H]+＝611(Cl模式)。
中間體5.2.a.2 使用與合成中間體V.2.a.2所述類似的反應順序合成，在步驟A中使用中間體II.2.c.2代替中間體II.c.1。
中間體V.11.b.1
步驟A水解如合成中間體IV.1.e.1所述的步驟進行中間體I.1.c.1的水解。LC/MS[M+H]＝358，360(Br模式)步驟B偶合如中間體V.2.a.1合成的步驟A所述，將步驟A的產物和中間體2.2.e.2偶合。LC/MS[M+H]＝590，592(Br模式)步驟C烯丙基化向{2-氯-6-[甲基(甲磺酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基3-溴-N-(叔-丁氧基羰基)-α-甲基苯基丙氨酸酯(400mg，0.68mmol)和烯丙基三丁基錫烷(0.48mL，1.6mmol)在脫氣的DMF(4mL)中的溶液中加入二(三苯膦)鈀(II)二氯化物(33mg，0.048mmol)。在微波中將反應加熱至120℃達0.5h。加入額外的催化劑，重復3x加熱，促使反應完成。加入氟化鉀(134mg，2.3mmol)，將反應攪拌3h，并用EtOAc稀釋。通過硅藻土過濾，濃縮，快速色譜法(硅膠，0-50％EtOAc/己烷)，得到3-烯丙基-N-(叔-丁氧基羰基)-α-甲基苯基丙氨酸{2-烯丙基-6-[甲基(甲磺?；?氨基]吡啶-4-基}甲酯。MS558.1(M+1)ES+步驟D環(huán)合易位(Metathesis)反應向3-烯丙基-N-(叔-丁氧基羰基)-α-甲基苯基丙氨酸{2-烯丙基-6-[甲基(甲磺酰基)氨基]吡啶-4-基}甲酯(80mg，0.14mmol)在脫氣的DCE(2.9mL)中的溶液加入Zhan(易位)催化劑I(9.2mg，0.014mmol)。在微波中將反應加熱至120℃達0.5h。濃縮，快速色譜法(硅膠，0-50％EtOAc/己烷)，得到[(3EZ)-14-甲基-8-[甲基(甲磺?；?氨基]-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯。MS530.4(M+1)ES+
實施例1N-[13-氨基-13-甲基-15-氧雜-2，20-二氮雜三環(huán)[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-丙基甲磺酸酯 步驟A偶合向中間體IV.1.d.1(0.039g，0.109mmol，1.2當量)和中間體II.2.c.1(0.031g，0.091mmol，1當量)在1.5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入一匙尖的活化的4A分子篩，聚合物鍵合的(bound)2，6-二-tBuPy(0.052g，0.272mmol，3當量)和AgOTf(0.068g，0.263mmol，2.9當量)。在下將溶液微波化8.5h，然后通過硅藻土墊板過濾，用EtOAc沖洗。濃縮沖洗液，通過正相硅膠色譜法純化殘余物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.16(m，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.8-6.96(m，3H)，4.53(s，2H)，4.47(s，1H)，3.81(t，J＝7.3Hz，2H)，3.65(d，J＝9.0Hz，1H)，3.52(d，J＝9.0Hz，1H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，3.11(d，J＝13.2Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.85(d，J＝13.2Hz，1H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，1.70-1.52(m，6H)，1.45(s，9H)，1.23(s，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).LC/MS[M+H]+＝623.
步驟BStaudinger還原向步驟A產物(0.020g，0.032mmol，1當量)在0.70mL THF和0.070mL水中的溶液中加入三苯膦(0.009g，0.035mmol，1.1當量)。在65℃下將反應加熱15h，冷卻至rt，然后移至用MeOH處理過的1gSCX離子交換柱上。將柱用50mL MeOH洗脫，然后用50mL 2MNH3/MeOH洗脫。核對并濃縮含有所需產物的部分。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.16(m，2H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96-6.95(m，3H)，4.54(s，2H)，4.52(s，1H)，3.81(t，J＝7.1Hz，2H)，3.65(d，J＝9.0Hz，1H)，3.52(d，J＝9.0Hz，1H)，3.11(d，J＝13.2Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.84(d，J＝13.2Hz，1H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.58(t，J＝7.7Hz，2H)，1.66-1.48(m，6H)，145(s，9H)，1.23(s，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).LC/MS[M+H]+＝597.
步驟C大氨基化向步驟B產物(0.015g，0.025mmol，1當量)在0.60mL DMA中的溶液中加入K3PO4(0.016g，0.075mmol，3當量)和Pd(t-Bu3)2(0.004g，0.008mmol，0.3當量)。用將反應脫氣，然后在100℃下將反應加熱19h，冷卻至rt，并用H2O和EtOAc稀釋。層分離，有機物用3M LiCl(2x)和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，得到需要的產物為透明玻璃狀。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(t，J＝8.0Hz，1H)6.95-6.94(m，3H)，6.39(s，1H)，6.05(s，1H)，4.84(s，1H)，4.73(t，J＝6.4Hz，1H)，4.50(d，J＝13.5Hz，1H)，4.31(d，J＝13.5Hz，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.35-3.19(m，4H)，3.02(d，J＝9.3Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.67(d，J＝9.3Hz，1H)，2.61(m，1H)，1.67(m，2H)，1.56-1.48(m，6H)，1.48(s，9H)，1.24(s，3H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H).LC/MS[M+H]+＝561.
步驟DBoc脫保護向步驟C產物(0.004g，0.007mmol，1當量)在1.0mL CH2Cl2中的溶液中加入4M HCl/二烷(0.027mL，0.107mmol，15當量)。在rt下15h后，將反應濃縮，得到白色固體的N-[13-氨基-13-甲基-15-氧雜-2，20-二氮雜三環(huán)[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-丙基甲磺酸酯鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.77(s，1H)，6.76(s，1H)，4.75(d，J＝13.9Hz，1H)，4.52(d，J＝13.9Hz，1H)，3.72-3.54(m，4H)，3.45-3.33(m，2H)，3.12(d，J＝10.4Hz，1H)，2.79(d，J＝10.3Hz，1H)，2.70-2.56(m，2H)，1.73-1.1.44(m，6H)，1.27(s，3H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H).LC/MS[M+H]+＝461.精確質量計算值C24H36N4O3S461.2581；測定值461.2567.
實施例2N-[13-氨基-13-甲基-14-氧-15-氧雜-2，20-二氮雜三環(huán)[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-丙基甲磺酸酯
步驟A大氨基化用實施例1合成步驟C所述的中間體5.2.a.1進行，作以下修改使用2當量的K3PO4，并且反應在90℃下加熱2h。
步驟BBoc脫保護如實施例1合成步驟D所述進行。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.29(br s，1H)，6.23(s，1H)，5.20(d，J＝12.3Hz，1H)，5.01(d，J＝12.3Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.40(m，2H)，3.16(d，J＝13.9Hz，1H)，3.04-2.97(m，3H)，2.49(m，2H)，1.64(s，3H)，1.61-1.43(m，6H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H).
LC/MS[M+H]+＝475.精確質量計算值C24H34N4O4S475.2374；測定值475.2384.
實施例3N-[13-氨基-13-甲基-14-氧-15-氧雜-2，20-二氮雜三環(huán)[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯 使用如實施例2合成所述的反應順序，由中間體5.2.a.2制得。
實施例4
N-[13-氨基-2-芐基-13-甲基-14-氧-15-氧雜-2，20-二氮雜三環(huán)[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯 步驟A還原氨基化向中間體5.2.a.2(0.030g，0.051mmol)在0.4mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入苯甲醛(0.006mL，0.057mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.014g，0.067mmol)和乙酸(1滴)。使反應進行過濾，然后通過反相Gilson濃縮和純化。LC/MS[M+H]+＝673(Cl模式)。
步驟B和步驟C大氨基化和Boc脫保護如實施例3合成所述的進行。標題化合物的LC/MS[M+H]+＝537。
使用如實施例4合成所述的步驟，合成下列化合物。
實施例85-甲基-19-[甲基(甲基磺?；?氨基]-4-氧-14-苯基-3-氧雜-18-氮雜三環(huán)[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-胺
步驟A中間體A和B的鋅酸鹽偶合將中間體III.5.b.1(1.0g，3.14mmol)和活性鋅(0.225g，3.45mmol)溶于脫氣的THF(8mL)中，并在氬氣和25℃下使之攪拌3h。在氬氣氛下通過注射器將該碘化物/活性鋅混合物加至干燥的燒瓶中，該燒瓶中含有中間體II.2.f.1(1.15g，3.14mmol)和[(t-Bu)3P]2Pd(0.16g，0.314mmol)在脫氣的THF(15mL)中。所得溶液在75℃下攪拌16h。然后將該溶液經硅藻土墊板過濾，用乙酸乙酯洗滌，并在真空下濃縮。產生的油經快速色譜法純化(175g硅膠，0-25％EtOAc/己烷)。該樣品未經進一步純化即用于下一步驟。LC/MS[M+H]+＝520.1。
步驟B酯的還原將步驟A中的5-{4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-{甲基(甲磺?；?氨基]吡啶-2-基}-3-苯基戊酸甲酯(0.55g，1.05mmol)溶于無水THF(10mL)中，并在氬氣氛下冷卻至0℃。通過注射器緩緩地加入氫硼化鋰(0.74mL，1.49mmol，2.0M的THF溶液)。添加完畢后，升溫至45℃，并在該溫度下使反應攪拌16h。然后將溶液冷卻至0℃，再用甲醇(5mL)猝滅，接著用水(5mL)猝滅。將產物萃取至乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。該樣品未經進一步純化即用于下一步驟。LC/MS[M-H]+＝493.0步驟C醇的碘化以如制備中間體III.5.b.1的步驟C類似方式制備。
步驟D中間體I.1.c.1和支架的鋅鹽鹽偶合將步驟C中的N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(5-碘-3-苯基戊基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酸酯(0.395g，0.66mmol)和活性鋅(0.086g，1.3mmol)溶于脫氣的THF(2mL)中，并在氬氣和25℃下使之攪拌3h。在氬氣氛下通過注射器將該碘化物/活性鋅混合物加至干燥的燒瓶中，該燒瓶中含有中間體I.1.c.1(0.244g，0.66mmol)和[(t-Bu)3P]2Pd(0.033g，0.066mmol)在脫氣的THF(5mL)中。所得溶液在75℃下攪拌16h。然后將該溶液經硅藻土墊板過濾，用乙酸乙酯洗滌，并在真空下濃縮。產生的油經快速色譜法純化(90g硅膠，0-20％EtOAc/己烷)。該樣品未經進一步純化即用于下一步驟。LC/MS[M+H]+＝768.2步驟E甲硅烷基脫保護向步驟D的產物(0.118g，0.154mmol)在2mL THF中的溶液中加入0.169mL(0.169mmol)1M的4-正丁基氟化銨在THF中的溶液。5h后，通過加入飽和NaHCO3水溶液將反應猝滅，并用EtOAc稀釋。層分離，水溶液用新鮮的EtOAc洗滌，將混合的有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化殘余物，分離需要的產物為粘稠的油。LC/MS[M+H]+＝654.1步驟F酯的水解向步驟E的產物(0.038g，0.058mmol)在2mL THF中的溶液中加入0.145mL(0.291mmol)1M的LiOH水溶液。在rt下使該溶液攪拌過夜達16h。用1M HCl將粗制的反應混合物酸化pH＝4，萃取至乙酸乙酯中，用3M LiCl溶液洗滌，并經硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，未經進一步純化即用于下一步驟。LC/MS[M+H]+＝640.2步驟GMitsonobu大內酯化在氬氣氛下通過注射器向步驟F的產物(0.035g，0.055mmol)和三苯膦(0.022g，0.082mmol)在6mL無水THF中的溶液中加入DIAD(0.016mL，0.082mmol)。在25℃下使溶液攪拌3h。然后使用反相(C18)色譜法將溶液濃縮和純化，分離需要的產物為粘稠的油。LC/MS[M+H]+＝622.0。
步驟HBoc脫保護向步驟H的產物(0.028g，0.045mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液中加入4M HCl/二烷(0.027mL，0.107mmol)。在rt下15h后，將反應濃縮，得到白色固體的5-甲基-19-[甲基(甲磺?；?氨基]-4-氧-14-苯基-3-氧雜-18-氮雜三環(huán)[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-銨氯化物的鹽酸鹽。
LC/MS[M+H]+＝522.0.精確質量計算值C29H35N3O4S522.2421；測定值522.2418.
實施例95-甲基-19-[甲基(甲磺?；?氨基]-3，4-二氧雜-18-氮雜三環(huán)[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-胺 步驟ASuzuki偶合向5.28mL(50.4mmol)的1，4-戊二烯中加入14.8mL(7.4mmol)0.5M的9-BBN在THF中的溶液。將溶液加熱至70℃達1.25h，然后將反應冷卻至rt，并轉移至中間體I.1.c.1(2.5g，6.7mmol)、Pd(Ph3P)4(0.77g，0.67mmol)在2.2mL 3.2M NaOH(7.05mmol)和10mL脫氣的甲苯中的溶液中。然后用氬氣將反應脫氣5min，然后蓋帽，并在85℃下加熱15h。將反應冷卻至rt，再通過硅藻土墊板過濾，用EtOAc沖洗。在EtOAc和鹽水之間分配濾液，分離，并用鹽水洗滌有機物，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化殘余物，分離需要的產物為粘稠的油。LC/MS[M+H]+＝362.1.
步驟B用步驟A產物和中間體2.2f進行Suzuki偶合。
如步驟A所述制備。
步驟C-F如實施例9的合成所述的，依次進行甲硅烷基脫保護、酯水解、Mitsunobu大內酯化和Boc脫保護。LC/MS[M+H]+＝446實施例105-甲基-19-[甲基(甲磺?；?氨基]-4-氧-14-甲基-3-氧雜-18-氮雜三環(huán)[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-胺
使用與實施例9所述類似的反應順序，用3-甲基-1，4-戊二烯代替步驟A中的1，4-戊二烯而合成。LC/MS[M+H]+＝460。
實施例11N-[(15E)-5-氨基-5，14-二甲基-4-氧-3-氧雜-18-氮雜三環(huán)[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，15，17，19-七烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯 步驟A用3-甲基-1，4-戊二烯和I.1.c.1進行Suzuki偶合。
如實施例9的合成步驟A制備。
步驟B酯的水解如實施例9的合成步驟F制備。
步驟C烷基化向步驟B的產物(0.515g，1.425mmol)和II.2.c.2(0.491g，1.55mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入碳酸銫(0.302g，0.926mmol)。在rt下使該溶液攪拌16h。用EtOAc(x3)萃取粗制的混合物，用DI水(x3)、飽和LiCl(x3)洗滌，經硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。用快速色譜法(90g硅膠，0-25％EtOAc/己烷)將粗制的物質純化，得到相應的內酯。
步驟D分子內Heck反應在氬氣氛下向步驟C的產物(0.10g，0.17mmol)和磷酸氫二鉀(0.107g，0.51mmol)在8mL脫氣的無水DMA中的溶液中加入[(t-Bu)3P]2Pd(0.009g，0.017mmol)。然后用氬氣將整個系統(tǒng)脫氣。將溫度升至115℃，并在該溫度下攪拌16h。將粗制的反應經硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。有機層用水(x3)、鹽水(x3)洗滌，經硫酸鈉干燥，真空下除去溶劑。將產生的油經快速色譜法純化(40g硅膠，0-25％EtOAc/己烷)。該樣品未經進一步純化即用于下一步驟。LC/MS[M+H]+＝558.1步驟EBoc脫保護如實施例8的合成步驟H制備。LC/MS[M+H]+＝458.1實施例12N-[14-氨基-4，14-二甲基-5-亞甲基-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯 如實施例11合成步驟D的第二產物而分離，通過步驟E而精制，得到標題化合物。LC/MS[M+H]+＝458.1。
實施例13N-[(3E)-14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯和N-[(3Z)-14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯 在rt下將[(3EZ)-14-甲基-8-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.026mmol)(中間體V.I I.e.1)在DCM(0.5mL)和TFA(1.5mL)中的溶液攪拌1h。
通過反相制備型HPLC(5-95％CH3CN/含有0.1％TFA的水)濃縮、純化和分離EZ異構體，得到N-[(3E)-14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯和N-[(3Z)-14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯的TFA鹽。
精確質量計算值(E或Z)C22H27N3O4S430.1795；測定值430.1798.精確質量計算值(Z或E)C22H27N3O4S430.1795；測定值430.1801.
實施例14N-[14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯
步驟A烯烴還原向[(3EZ)-14-甲基-8-[甲基(甲磺?；?氨基]-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(22.5mg，0.042mmol)(中間體V.11.c.1)在脫氣的THF(2.5mL)中的溶液中加入披鈀碳(10％，3mg)。
在氫氣氛(1大氣壓)下將反應攪拌1h，通過硅藻土過濾。濃縮，得到[14-甲基-8-[甲基(甲磺?；?氨基]-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。MS532.0(M+1)ES+步驟BBoc脫保護在rt下將[14-甲基-8-[甲基(甲磺?；?氨基]-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.041mmol)在DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中的溶液攪拌1.5h。通過反相制備型HPLC(5-95％CH3CN/含有0.1％TFA的水)濃縮和純化，得到N-[14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧雜-7-氮雜三環(huán)[14.3.1.16，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯的TFA鹽。
精確質量計算值C22H29N3O4S432.1952；測定值432.1956.
實施例15N-[13-氨基-18-氯-13-甲基-14-氧-15-氧雜-2，20-二氮雜三環(huán)[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯
向實施例3(0.440g，0.785mmol)在13mL CH2Cl2中的溶液中加入NCS(0.105g，0.785mmol)，再在rt下使反應進行4天。將反應通過制備型HPLC濃縮和純化，得到標題化合物。LC/MS[M+H]+＝481。
雖然本發(fā)明參考某些具體實施方案來描述和說明，但是本領域技術人員應理解，對于本發(fā)明方法和方案的各種改編、變化、修改、代替、刪除或增加都可在不偏離本發(fā)明的精神和范圍內實施。因此，本發(fā)明受以下權利要求的范圍的限定，且這種權利要求應按照其合理的廣闊范圍解釋。
權利要求
1.式(I)化合物 其中Y選自(1)氫，(2)-C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個鹵素取代，(3)鹵素，和(4)氰基；A選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，和(4)-C2-10炔基其中所述的烷基、鏈烯基或炔基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)-C6-10芳基，或(g)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，并且所述的芳基和雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10鏈烯基，(vii)-C2-10炔基，或(viii)-C3-8環(huán)烷基；R1選自(1)-C6-10亞芳基，或(2)雜亞芳基，其選自二價的吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，其中所述的亞芳基或雜亞芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-OH，(f)-CN，(g)-O-C1-10烷基，或(h)-C3-8環(huán)烷基；R2選自(1)(R5-SO2)N(R6)-，其中R5是(a)-C1-10烷基，(b)-C2-10鏈烯基，(c)-C2-10炔基，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-C6-10芳基，或(f)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，其中所述的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10鏈烯基，(vii)-C2-10炔基，(viii)-C3-8環(huán)烷基，(ix)-C6-10芳基，或(x)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，并且所述的芳基或雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，(F)-C1-10烷基，(G)-C2-10鏈烯基，或(H)-C2-10炔基；R6選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C6-10芳基，或(f)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，其中所述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C6-10芳基，或(vii)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基；其中所述的環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，或(F)-C6-10芳基，或R5和R6可以連接形成基團-CH2(CH2)pCH2-，(2)-C6-10芳基，其中所述的芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C1-10烷基，(vi)-C6-10芳基，(3) (4)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，其中所述的雜芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C1-10烷基，(vii)-C(＝O)-O-C1-10烷基，(viii)-C(＝O)-OH，和(ix)-C(＝O)-NRcRd(x)-NRcRd，其中Rc和Rd選自(A)氫，和(B)-C1-10烷基，(5)氫，和(6)-CF3；R3是 其中如果連接至Q3的虛線不存在，則Q3選自(a)-CH2-(b)-O-，(c)-NRX-，(d)-C(＝O)-，和(e)-C(＝O)-NRX-，其中RX選自(i)氫，(ii)-C1-10烷基，(iii)-C2-10鏈烯基，(iv)-C2-10炔基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C0-6烯基-C6-10芳基，(vii)-C0-6烯基-雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，(viii)-C0-6烷基-C3-8環(huán)烷基，并且如果連接至Q3的虛線表示鍵，則Q3是-CH-或-CH2CH-，如果連接至Ry的虛線不存在，則Ry選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-8環(huán)烷基，(f)-C0-6烯基-C6-10芳基，或(g)-C0-6烯基-雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，并且如果連接至Ry的虛線表示鍵，則Ry選自(a)＝CH-C1-10烷基，(b)＝CH-C0-6烷基-C6-10芳基，其中所述的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基Ry基團組是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-C1-10烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，或(v)-O-C1-10烷基，或(vi)-C3-8環(huán)烷基，Q4選自(a)-CH2-(b)-O-，和(c)-NRz-其中Rz選自(i)氫，(ii)-C1-10烷基，(iii)-C2-10鏈烯基，(iv)-C2-10炔基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C0-6烯基-C6-10芳基，或(vii)-C0-6烯基-雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，R4是-(CH2)S-Q2-(CH2)t，其中Q2選自(1)-O-，(2)-NH-，(3)-O-C(＝O)-，(4)-C(＝O)-O-，(5)-NHC(＝O)-，(6)-C(＝O)-NH-，(7)-CH＝CH-，(8)-C(＝O)-，(9)-(CH2)u-，(10) (11) m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；q是1、2、3、4或5；r是0、1或2；s是0或1；t是0或1；和u是0、1或2；及其藥學可接受的鹽，以及其單一的對異構映體和非對異構映體。
2.權利要求1的化合物，其中Y是氫。
3.權利要求1的化合物，其中R1是亞苯基。
4.權利要求1-3任意一項的化合物，其中R4是-(CH2)S-Q2-(CH2)t，其中Q2選自(1)-O-，其中s和t是1，(2)-O-C(＝O)-，其中s是1并且t是0，(3) 其中s和t是0，和(4) 其中s和t是0。
5.權利要求4的化合物，其中n和m各自是1。
6.權利要求1-5任意一項的化合物，其中A選自(1)氫，和(2)-C1-10烷基，其中所述的烷基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-CN(d)-O-C1-10烷基，(e)-C6-10芳基，或(f)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基。
7.權利要求1-6任意一項的化合物，其中R2是(R5-SO2)N(R6)-，其中R5是-C1-6烷基，其中所述的烷基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN(iv)-O-C1-6烷基，或(v)-C1-6烷基，并且R6選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，(c)-C6-10芳基，其中所述的烷基和芳基是未取代的或被一個或多個以下基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-6烷基，(v)-C1-6烷基。
8.權利要求1-6任意一項的化合物，其中R2是未取代的或被氰基取代的苯基。
9.權利要求1-6任意一項的化合物，其中R2是 其中q是1、2或3。
10.權利要求1-6任意一項的化合物，其中R2是 其中Q1選自(a)N，和(b)C-Rb，其中Rb選自(i)-CN，和(ii)-C(＝O)-O-C1-10烷基，(iii)-C(＝O)-OH，和(iv)-C(＝O)-NRcRd，(v)-NRcRd，其中Rc和Rd選自(A)氫，和(B)-C1-10烷基。
11.權利要求1-10任意一項的化合物，其中所述連接至Q3的虛線不存在，并且Q3是NRx，Rx是氫，并且n是1。
12.權利要求1-10任意一項的化合物，其中所述連接至Q3的虛線不存在，并且Q3是O，并且n是1。
13.權利要求1-10任意一項的化合物，其中所述連接至Q3的虛線是-C(＝O)-NRx，Rx是氫，并且n是1。
14.權利要求1-13任意一項的化合物，其中所述連接至Ry的虛線不存在，并且Ry選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，或(c)-C0-6烷基-C6-10芳基，其中所述的烷基或芳基是未取代的或被1個或多個鹵素取代的。
15.權利要求1-13任意一項的化合物，其中Q4是CH2，m是1并且r是0。
16.權利要求1的化合物，其為式(II)化合物 及其藥學可接受的鹽，以及其單一的對異構映體和非對異構映體。
17.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
18.抑制需要所述抑制的哺乳動物β-分泌酶活性的方法，其包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
19.治療需要所述治療的患者的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的大環(huán)氨基吡啶化合物，其為β－分泌酶的抑制劑，并可用于治療與β－分泌酶有關的疾病例如阿爾茨海默氏病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在治療與β－分泌酶有關的疾病中的用途。
文檔編號C07D401/04GK101061119SQ200580039921
公開日2007年10月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權日2004年11月23日
發(fā)明者H·A·拉亞帕克斯, P·G·南特梅特, H·G·塞爾尼克, K·P·穆爾 申請人:默克公司