專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)烷基酮基哌啶速激肽受體拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
P物質(zhì)是天然存在的隸屬于速激肽肽家族的十一肽，后者是因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)血管外平滑肌組織的收縮活動(dòng)故得此稱(chēng)謂。速激肽以其保守的羧基末端序列而著稱(chēng)。除了P物質(zhì)之外，已知哺乳動(dòng)物的速激肽包括神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。目前的命名法將P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B的受體分別稱(chēng)為神經(jīng)激肽-1(NK-1)、神經(jīng)激肽-2(NK-2)和神經(jīng)激肽-3(NK-3)。速激肽，尤其是P物質(zhì)的拮抗劑，在治療以速激肽，尤其是P物質(zhì)的活性過(guò)度的存在為特征的臨床病癥中是有用的，所述病癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、傷害感受(nociception)和疼痛、胃腸道紊亂、膀胱功能紊亂和呼吸性疾病。試圖提供P物質(zhì)和其它速激肽的肽受體的拮抗劑，以更有效地治療以上提到的多種病癥和疾病。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及用作神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和速激肽尤其是P物質(zhì)的抑制劑的某些氨基內(nèi)酰胺化合物。本發(fā)明還涉及包含這些作為活性成分的化合物的藥用制劑和化合物及其制劑在治療包括嘔吐、尿失禁、抑郁和焦慮的某些病癥中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和各非對(duì)映異構(gòu)體
其中Q選自(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C1-6烷基-OH；R1選自被R1a、R1b和R1c取代的以下基團(tuán)(1)環(huán)戊基，(2)環(huán)己基，和(3)環(huán)戊烯酮，其中R1a、R1b和R1c獨(dú)立選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)(C1-6烷基)-苯基，(d)(C1-6烷基)-羥基，(e)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(f)羥基，(g)氧代，(h)C1-6烷氧基，(i)苯基-C1-3烷氧基，(j)苯基，
(k)-CN，(l)鹵代，(m)-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自(I)氫，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羥基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(n)-NR9-COR10，(o)-NR9-CO2R10，(p)雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(A)咪唑基，(B)異唑基，(C)二唑基，(D)唑基，(E)吡嗪基，(F)吡唑基，(G)噠嗪基，(H)吡啶基，(I)嘧啶基，(J)吡咯基，(K)喹啉基，(L)四唑基，和(M)三唑基，且其中雜環(huán)為未取代的或被C1-6烷基或鹵代取代；(q)未取代的或被C1-6烷基取代的-環(huán)戊烯酮，
(r)-NR9-環(huán)戊烯酮，其中環(huán)戊烯酮是未取代的或被C1-6烷基取代，(s)-CO-NR9R10，(t)-SO-NR9R10，(u)-SO2-NR9R10，(v)-COR9，和(w)-CO2R9；R6、R7和R8獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-6烷氧基，(3)鹵代，(4)未取代的或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)鹵代，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9，(5)羥基，(6)-CN，
(7)-CF3，(8)-NO2，(9)-SR14，其中R14是氫或C1-6烷基，(10)-SOR14，(11)-SO2R14，(12)-NR9-COR10，(13)-CO-NR9-COR10，(14)-NR9R10，(15)-NR9-CO2R10，(16)-COR9，和(17)-CO2R9；R11、R12和R13獨(dú)立選自(1)氫，(2)未取代的或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)鹵代，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9；
(3)鹵代，(4)-CN，(5)-CF3，(6)-NO2，(7)羥基，(8)C1-6烷氧基，(9)-COR9，和(10)-CO2R9。
本發(fā)明實(shí)施方案包括式Ia化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1和X在本文中定義。
本發(fā)明實(shí)施方案包括式Ib化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體
其中R1在本文中定義。
本發(fā)明實(shí)施方案包括式Ic化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1a、R1b和R1c在本文中定義。
本發(fā)明實(shí)施方案包括式Id化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1a、R1b和R1c在本文中定義。
本發(fā)明實(shí)施方案包括其中Q是選自下列基團(tuán)的化合物(1)氫，和(2)甲基。
在此實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中Q是甲基的化合物。
本發(fā)明實(shí)施方案包括其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的環(huán)戊基的化合物。
本發(fā)明實(shí)施方案包括其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的環(huán)己基的化合物。
本發(fā)明實(shí)施方案包括其中R1a、R1b和R1c獨(dú)立選自下列基團(tuán)的化合物(a)氫，(b)雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基；且其中雜環(huán)為未取代的或被C1-6烷基或鹵代所取代；(c)未取代的或被C1-6烷基取代的-環(huán)戊烯酮。
在此實(shí)施方案中，本發(fā)明包括化合物，其中R1a、R1b和R1c中的兩個(gè)是氫，并且R1a、R1b和R1c中的一個(gè)獨(dú)立選自(a)雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基，且其中雜環(huán)為未取代的或被甲基或溴代取代；(b)未取代的或被甲基取代的-環(huán)戊烯酮。
本發(fā)明實(shí)施方案包括其中R6、R7和R8是獨(dú)立選自下列基團(tuán)的化合物(1)氫，和(2)-CF3。
在此實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R6、R7和R8與其連接的苯環(huán)基一起形成3，5-二(三氟甲基)苯環(huán)的化合物。
本發(fā)明實(shí)施方案包括其中R11、R12和R13是獨(dú)立選自下列基團(tuán)的化合物(1)氫，和(2)氟代。
在此實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R11、R12和R13與其連接的苯環(huán)一起形成4-氟苯環(huán)的化合物。
本發(fā)明特別的實(shí)施方案，包括選自在本文實(shí)施例的目標(biāo)化合物的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其單一的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并且因此可出現(xiàn)外消旋體和外消旋體的混合物、單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物和各非對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)在分子上的不同取代基的性質(zhì)，可存在額外的不對(duì)稱(chēng)中心。每次這樣的不對(duì)稱(chēng)中心將獨(dú)立產(chǎn)生兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，并且所有可能的以混合物形式出現(xiàn)的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和如純的或部分純化的化合物均打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明意欲包括這些化合物的所有這樣的異構(gòu)形式。式I顯示此類(lèi)化合物的沒(méi)有優(yōu)選的立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)。如本領(lǐng)域已知的，通過(guò)對(duì)本文公開(kāi)的方法學(xué)的適當(dāng)?shù)男薷?，可?shí)現(xiàn)對(duì)這些非對(duì)映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離。如果必需，用含已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱(chēng)中心的試劑衍生，通過(guò)結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的x-線晶體照相術(shù)，可確定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。如果需要，可使化合物的消旋體混合物分離，以分離出各對(duì)映異構(gòu)體?？捎帽绢I(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行分離，諸如使化合物的消旋體混合物與對(duì)映異構(gòu)體純的化合物偶聯(lián)，形成非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，隨后用標(biāo)準(zhǔn)方法，諸如分級(jí)結(jié)晶或色譜法分離各非對(duì)映異構(gòu)體。使用對(duì)映異構(gòu)體純的酸或堿，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)常常形成鹽。然后，通過(guò)使額外的手性殘余物裂解，可將非對(duì)映異構(gòu)體衍生物轉(zhuǎn)化為純對(duì)映異構(gòu)體。也可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的、采用手性固定相的色譜方法，直接使化合物的外消旋體混合物分離。作為選擇，通過(guò)本領(lǐng)域熟知方法，通過(guò)采用已知構(gòu)型的光學(xué)純的起始原料或試劑進(jìn)行立體有擇合成，可得到化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體。
如本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員所理解的，本文所用的鹵代或鹵素意欲包括氟代、氯代、溴代和碘代。類(lèi)似地，如在C1-6烷基中的C1-6被定義為以直鏈或支鏈排列的具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳的基團(tuán)，這樣的C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基、戊基和己基。稱(chēng)為被取代基獨(dú)立取代的基團(tuán)可被多個(gè)這樣的取代基獨(dú)立取代。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指自包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽，亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。為固體形式的鹽可以多于一種的晶體結(jié)構(gòu)存在，還可以水合物的形式存在。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯、仲和叔胺鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂，諸如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖胺、組氨酸、海巴明、異丙基胺、賴(lài)氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明化合物是堿性時(shí)，可從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備鹽。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸和酒石酸。應(yīng)該理解的是，如本文所用的，提及本發(fā)明化合物時(shí)意味著還包括藥學(xué)上可接受的鹽。
作為例證的本發(fā)明是在實(shí)施例和本文中公開(kāi)的化合物的應(yīng)用。本發(fā)明中的具體的化合物包括選自下列實(shí)施例中公開(kāi)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽以及其各非對(duì)映異構(gòu)體的化合物。
本發(fā)明化合物在預(yù)防和治療各種以存在活性過(guò)度的速激肽，尤其是P物質(zhì)為特征的臨床病癥中是有用的。因此，例如，速激肽，尤其是P物質(zhì)的活性過(guò)度涉及多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。這樣的障礙包括心境障礙，諸如抑郁或更具體地是抑郁癥，例如，單次發(fā)作性或復(fù)發(fā)性重度抑郁癥與情緒惡劣性障礙，或雙相情感障礙，例如，雙相情感障礙I型、雙相情感障礙II型和循環(huán)性障礙；焦慮癥，諸如伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、沒(méi)有恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、特殊恐懼癥(specific phobias)，例如，特定的動(dòng)物恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙的應(yīng)激障礙，以及廣泛性焦慮癥；精神分裂癥和其它精神障礙，例如，精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共患精神病(感應(yīng)性精神病)和伴有妄想或幻覺(jué)的精神?。蛔d妄(delerium)、癡呆和記憶缺失和其它認(rèn)知或神經(jīng)退化性障礙，諸如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病型癡呆、血管性癡呆以及其它癡呆，例如，由于HIV疾病、頭部外傷、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克病、Creutzfeldt-Jakob病，或由于多病因性引起的癡呆；帕金森氏病和其它錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙諸如藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙，例如，精神抑制藥所致的震顫性麻痹、精神抑制藥所致的惡性綜合征、精神抑制藥所致的急性肌張力障礙、精神抑制藥所致的急性靜坐不能、精神抑制藥所致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)維持性震顫(tremour)；由使用酒精、苯丙胺(或苯丙胺樣物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑和氣霧劑拋射劑、煙堿、鴉片類(lèi)、phenylglycidine衍生物、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和抗焦慮藥引起的物質(zhì)相關(guān)性障礙，所述物質(zhì)相關(guān)性障礙包括依賴(lài)和濫用、沉迷、戒斷、沉迷譫妄、戒斷譫妄、持續(xù)性癡呆、精神病、心境障礙、焦慮癥、性功能障礙和睡眠障礙；癲癇癥；唐氏(Down′s)綜合征；脫髓鞘疾病諸如MS和ALS和其它神經(jīng)病理學(xué)障礙諸如周?chē)窠?jīng)病變，例如糖尿病性和化學(xué)治療引起的神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、分節(jié)的或肋間神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；和由于的急性或慢性腦血管損傷的腦血管病諸如腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血或腦水腫。
速激肽，尤其是P物質(zhì)的活性還涉及傷害感受和疼痛。因此本發(fā)明化合物將應(yīng)用于預(yù)防或治療以疼痛為主要癥狀的疾病和病癥，所述疾病和病癥包括軟組織和外周組織損傷，諸如急性外傷、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉-骨骼疼痛，特別是外傷的肌肉-骨骼疼痛、脊椎疼痛、肌筋膜疼痛綜合征、頭痛、外陰切開(kāi)術(shù)后疼痛和燒傷；深部和內(nèi)臟疼痛，諸如心臟疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口面部疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛、婦科疼痛，例如，痛經(jīng)和分娩疼痛；與神經(jīng)和神經(jīng)根損傷有關(guān)的疼痛，諸如與外周神經(jīng)障礙，例如，神經(jīng)卡壓(entrapment)和臂叢根性撕脫傷、切斷手術(shù)、周?chē)窠?jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、非典型面痛、神經(jīng)根損傷和蛛網(wǎng)膜炎有關(guān)的疼痛；與癌腫有關(guān)的疼痛，常常指的是癌癥疼痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，諸如由于脊髓或腦干損傷引起的疼痛；低位背部疼痛；坐骨神經(jīng)痛；強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)和傷痕疼痛。
速激肽，尤其是P物質(zhì)的拮抗劑還可用于治療呼吸性疾病，特別是那些與粘液分泌過(guò)多有關(guān)的呼吸性疾病，諸如慢性阻塞性氣道疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊性纖維變性以及哮喘、成年呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；炎性疾病諸如炎性腸病、銀屑病、纖維組織炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚搔癢和曬傷；變態(tài)反應(yīng)疾病諸如濕疹和鼻炎；超敏反應(yīng)性病癥諸如毒常春藤(poisonivy)；眼科疾病諸如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；與細(xì)胞增殖有關(guān)的眼科病癥諸如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變；皮膚病諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、風(fēng)疹和其它濕疹樣皮炎。速激肽，尤其是P物質(zhì)的拮抗劑還可用于治療包括乳腺腫瘤、神經(jīng)成神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和小細(xì)胞癌癥諸如小細(xì)胞肺癌的腫瘤。
速激肽，尤其是P物質(zhì)的拮抗劑還可用于治療胃腸道(GI)紊亂，包括炎性病癥和GI道疾病諸如胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤，與內(nèi)臟的神經(jīng)元控制有關(guān)的病癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、腸易激惹綜合征和包括急性、遲發(fā)性或預(yù)期性嘔吐(anticipatoryemesis)的嘔吐，諸如由化療、射線、毒素、病毒或細(xì)菌感染、妊娠、前庭障礙，例如，暈動(dòng)病、眩暈癥、頭昏和梅尼爾氏癥，手術(shù)、偏頭痛、顱內(nèi)壓變化、胃-食管反流疾病、酸性消化不良、過(guò)量飲食或飲酒、胃酸過(guò)多引起的嘔吐，水性腹泄或胃液反流、胃灼熱，例如，短暫的、夜間發(fā)作的或餐食誘導(dǎo)的胃灼熱，和消化不良。
速激肽，尤其是P物質(zhì)的拮抗劑還可用于治療多種其它病癥，包括應(yīng)激相關(guān)的軀體障礙；反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良諸如肩/手綜合征；不良的免疫反應(yīng)諸如移植組織的排異和與免疫功能增強(qiáng)或抑制相關(guān)的病癥諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；由細(xì)胞因子化療導(dǎo)致的血漿外泄、膀胱功能紊亂諸如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻和尿失禁，包括預(yù)防或治療伴急迫性尿失禁、尿急和尿頻癥狀的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥；致纖維性和膠原性疾病諸如硬皮病和嗜酸細(xì)胞性肝吸蟲(chóng)??；由血管舒張和血管痙攣疾病引起的血流障礙諸如絞痛、血管性頭痛、偏頭痛和雷諾氏(Reynaud′s)?。缓陀汕笆鋈魏尾“Y引起的或與前述任何病癥相關(guān)的疼痛或傷害感受，尤其是在偏頭痛中的疼痛傳播。本發(fā)明化合物還在治療上述病癥的合并癥中，特別是在治療合并術(shù)后疼痛以及術(shù)后惡心和嘔吐的病癥中具有價(jià)值。
本發(fā)明化合物特別地用于預(yù)防或治療包括急性、遲發(fā)性或預(yù)期性嘔吐的嘔吐，諸如由化療、射線、毒素、妊娠、前庭障礙、運(yùn)動(dòng)、手術(shù)、偏頭痛和顱內(nèi)壓變化引起的嘔吐。例如，本發(fā)明化合物任選與其它止吐劑聯(lián)合應(yīng)用，以預(yù)防與包括高劑量順鉑的中度或高度催吐中心(emetogenic)癌癥化療的初次和重復(fù)過(guò)程相關(guān)的急性和遲發(fā)性的惡心和嘔吐。最特別的是，本發(fā)明化合物用于治療由包括那些常規(guī)用于癌癥化療的抗腫瘤(細(xì)胞毒性)藥引起的嘔吐和由其它藥劑，例如咯利普蘭(rolipram)引起的嘔吐。這樣的化療藥物的實(shí)例包括烷化劑，例如，乙烯亞胺化合物，烷基磺酸鹽和其它具有烷化活性的化合物諸如亞硝基脲、順鉑和達(dá)卡巴嗪；抗代謝劑，例如，葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如，長(zhǎng)春花生物堿和鬼臼毒素的衍生物；和細(xì)胞毒性抗生素。化療藥物的具體實(shí)例，由例如D.J.Stewart在Nausea and VomitingRecent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk等，CRC Press Inc.，Boca Raton，F(xiàn)lorida，USA(1991)第177-203頁(yè)，特別是在第188頁(yè)中描述。通常使用的化療藥物包括順鉑、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、放線菌素D、氮芥、鏈脲佐菌素(streptozocin)、環(huán)磷酰胺、卡氯芥(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、道諾霉素、甲基芐肼、絲裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等在Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。本發(fā)明的再一方面包括本發(fā)明化合物在哺乳動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)時(shí)間生物學(xué)(生理晝夜節(jié)律相移(phase-shifting))效應(yīng)和減輕生理晝夜節(jié)律紊亂中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在哺乳動(dòng)物中阻斷對(duì)光的相移作用中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在哺乳動(dòng)物中增強(qiáng)或改善睡眠質(zhì)量以及預(yù)防和治療睡眠障礙和睡眠干擾中的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明通過(guò)增加睡眠效率和增強(qiáng)睡眠維持狀態(tài)，提供增強(qiáng)或改善睡眠質(zhì)量的方法。另外，本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物中預(yù)防和治療睡眠障礙和睡眠干擾的方法，所述方法包括給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明用于治療睡眠障礙，包括可由心理原因引起的“難以入眠”及“無(wú)法維持睡眠”(Disorders of Initiatingand Maintaining Sleep)("DIMS″)，如心理障礙(特別是與焦慮有關(guān))的結(jié)果，由藥物和酒精濫用(特別是在戒斷階段)、兒童起病的DIMS、夜間肌肉抽動(dòng)、纖維肌痛(firomyalgia)、肌肉疼痛、睡眠呼吸暫停和不寧腿以及如在衰老過(guò)程中所見(jiàn)的非特異性REM干擾所引起的睡眠障礙。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案是，在需要此治療的患者(人或伴侶動(dòng)物)中，通過(guò)給予本發(fā)明化合物，治療嘔吐、尿失禁、抑郁或焦慮。
本發(fā)明涉及制備藥物的方法，所述藥物在哺乳動(dòng)物中在其受體位點(diǎn)上拮抗P物質(zhì)的作用或阻斷神經(jīng)激肽-1受體，所述方法包括將本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑混合。本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，所述藥物在哺乳動(dòng)物中治療與速激肽過(guò)量有關(guān)的生理性紊亂，所述方法包括將本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑混合。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防與速激肽，尤其是P物質(zhì)過(guò)量相關(guān)的生理性紊亂的方法，所述方法包括給予需要治療的患者以減少速激肽的量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物。如在本文中所用的，術(shù)語(yǔ)“治療”或“處理”指在罹患病癥或表現(xiàn)其臨床指征的患者(人或動(dòng)物)中，給予本發(fā)明化合物以減少、改善或消除提到的疾病病癥的癥狀或者潛在的病因。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”或“防止”指在易于或傾向于罹患所述病癥的患者(人或動(dòng)物)中，給予本發(fā)明化合物以減少、改善或消除提到的疾病病癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)或可能性。
本發(fā)明化合物用于在需要治療的哺乳動(dòng)物中，治療胃腸道紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、炎性疾病、疼痛或偏頭痛和哮喘中拮抗速激肽，尤其是P物質(zhì)。此活性可通過(guò)下列試驗(yàn)加以證實(shí)。
受體在COS中的表達(dá)為了在COS中瞬時(shí)表達(dá)克隆的人神經(jīng)激肽-1受體(NK1R)，通過(guò)插入氨芐青霉素抗性基因(從BLUESCRIPTSK+核苷酸1973至2964)到Sac II位點(diǎn)，將人NK1R的cDNA克隆入衍生自pCDM8(INVITROGEN)的表達(dá)載體pCDM9中。通過(guò)在800ul的轉(zhuǎn)染緩沖液(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mMK2HPO4，0.6mM KH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH 7.4)中使用IBI GENEZAPPER(IBI，New Haven，CT)在260V和950uF下進(jìn)行電穿孔，可將20ug的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染入1千萬(wàn)個(gè)COS細(xì)胞中。試驗(yàn)前，于37℃、5％CO2中，將細(xì)胞在10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素-鏈霉素和90％DMEM培養(yǎng)基(GIBCO，GrandIsland，NY)中培養(yǎng)三天。
在CHO中穩(wěn)定表達(dá)為了建立表達(dá)克隆的人NK1R的穩(wěn)定的細(xì)胞系，將cDNA亞克隆入載體pRcCMV(INVITROGEN)。通過(guò)使用IBIGENEZAPPER(IBI)于300V和950uF下，在補(bǔ)充有0.625mg/ml鯡魚(yú)精子DNA的800ul的轉(zhuǎn)染緩沖液中電穿孔，可將20ug的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染入CHO細(xì)胞中。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在37℃下、于5％CO2的CHO培養(yǎng)基[10％胎牛血清，100U/ml青霉素-鏈霉素，2mM谷氨酰胺，1/500次黃嘌呤-胸苷(ATCC)，90％IMDM培養(yǎng)基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]中培養(yǎng)直至可見(jiàn)集落。分離每一集落并繁殖。選擇具有最高數(shù)量的人NK1R的細(xì)胞克隆以用于后續(xù)應(yīng)用諸如藥物篩選。
采用COS或CHO的試驗(yàn)方案在或者COS或者CHO細(xì)胞中表達(dá)的人NK1R的結(jié)合試驗(yàn)，基于應(yīng)用125I-P物質(zhì)(125I-SP，得自DUPONT，Boston，MA)作為與未標(biāo)記的P物質(zhì)或結(jié)合于人NK1R的任何其它配體競(jìng)爭(zhēng)的放射性標(biāo)記的配體。通過(guò)非酶的溶液(SPECIALTYMEDIA，Lavallette，NJ)和再懸浮于適當(dāng)體積的結(jié)合緩沖液(50mM TrispH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml枯草桿菌肽，0.004mg/ml亮抑酶肽，0.2mg/ml BSA，0.01mM磷酰二肽(phosphoramidon))，使COS或CHO的單層細(xì)胞培養(yǎng)分散，這樣200ul的細(xì)胞懸液產(chǎn)生約10,000cpm的特異性125I-SP結(jié)合(約50,000至200,000個(gè)細(xì)胞)。在結(jié)合試驗(yàn)中，將200ul的細(xì)胞加入含20ul的1.5至2.5nM的125I-SP和20ul未標(biāo)記的P物質(zhì)或任何其它受試化合物的試管中。將試管溫和振搖，與4℃或室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。通過(guò)用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)濕的GF/C濾器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)，將結(jié)合的放射性與未結(jié)合的放射性分離。用3ml清洗緩沖液(50mM TrispH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗滌濾器三次并用γ計(jì)數(shù)器測(cè)定其放射性。通過(guò)測(cè)定IP3降解產(chǎn)物的肌醇單磷酸鹽的積聚物，還可檢測(cè)在表達(dá)人NK1R的CHO細(xì)胞中由NK1R對(duì)磷脂酶C的活化作用。將CHO細(xì)胞接種于12-孔板中，每孔250,000個(gè)細(xì)胞。在CHO培養(yǎng)基培養(yǎng)4天后，通過(guò)過(guò)夜培養(yǎng)使細(xì)胞荷載0.025uCi/ml的3H-肌醇。通過(guò)用磷酸緩沖鹽水洗滌，將細(xì)胞外的放射性去除。將LiCl加入孔中使最終濃度為0.1mM，含或不含受試化合物，并且繼續(xù)于37℃培養(yǎng)15min。將P物質(zhì)加入孔中使最終濃度為0.3nM以激活人NK1R。于37℃培養(yǎng)30min后，除去培養(yǎng)基并加入0.1N HCl。使每個(gè)孔于4℃下經(jīng)超聲處理并且用CHCl3/甲醇(1∶1)提取。將水相施加于1ml Dowex AG 1X8離子交換柱。用0.1N甲酸隨后用0.025M甲酸銨-0.1N甲酸洗滌柱。用0.2M甲酸銨-0.1N甲酸洗脫肌醇單磷酸鹽，并且用β計(jì)數(shù)器定量測(cè)定。具體地，可通過(guò)這些試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物的固有的速激肽受體拮抗劑活性。下列實(shí)施例的化合物在0.05nM-10μM的濃度范圍具有前述試驗(yàn)中的活性。還可通過(guò)由Lei，等，British J.Pharmacol.，105，261-262(1992)公開(kāi)的試驗(yàn)，證實(shí)本化合物的活性。
依據(jù)進(jìn)一步的或可選的方面，本發(fā)明提供用作組合物的本發(fā)明化合物，所述組合物可給予需要的患者減低其體內(nèi)的速激肽或P物質(zhì)的量。
如在本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”，意欲包括含有預(yù)定量或比例的特定成分的產(chǎn)物，以及任何直接或間接由特定量的特定成分組合產(chǎn)生的產(chǎn)物。與藥用組合物有關(guān)的該術(shù)語(yǔ)，意欲包括含一個(gè)或多個(gè)活性成分和任選包括惰性成分的載體的產(chǎn)物，以及任何直接或間接由任何兩個(gè)或更多個(gè)成分組合、絡(luò)合或聚合，或由一個(gè)或多個(gè)成分分離，或由一個(gè)或多個(gè)成分的其它類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)物。總之，通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或兩者均勻地和緊密地混合，然后，如果需要，使產(chǎn)物成型為想要的制劑，制備藥用組合物。在藥用組合物中，包含對(duì)疾病過(guò)程或病況足以產(chǎn)生想要的效應(yīng)的量的活性目標(biāo)化合物。因此，本發(fā)明藥用組合物包含任何由本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的組合物。至于“藥學(xué)上可接受的”，其指的是載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相兼容并且對(duì)其接受者無(wú)害。
可依據(jù)本領(lǐng)域任何已知的制備藥用組合物的方法，制備意欲口服使用的藥用組合物，并且這樣的組合物可含一個(gè)或多個(gè)選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的輔料，以提供藥學(xué)上精致的和可口的制劑。片劑包含與適合于制備片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合的活性成分。這些賦形劑可為例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩?，例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹(shù)膠，以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不經(jīng)包衣或可采用已知技術(shù)包衣以延遲其在胃腸道的崩解和吸收，并由此提供在較長(zhǎng)期間的持續(xù)作用?？诜褂玫乃幱媒M合物還可呈現(xiàn)為硬明膠膠囊，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土相混合，或者作為軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或油性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。水性混懸劑含與適合于制備水性混懸劑的賦形劑相混合的活性成分。通過(guò)將活性成分懸浮于適合的油中，可配制油性混懸劑。也可采用水包油乳劑。適合于通過(guò)加入水制備水性混懸劑的可分散的散劑和顆粒劑，提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一個(gè)或多個(gè)防腐劑相混合的活性成分。
本化合物的藥用組合物可以滅菌可注射的水性或油性混懸劑的形式呈現(xiàn)。還可以適于直腸給藥的栓劑形式給予本發(fā)明化合物。對(duì)于局部應(yīng)用，可使用含有本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。本發(fā)明化合物還可配制用于吸入給藥。還可采用本領(lǐng)域已知的方法通過(guò)透皮貼片給予本發(fā)明化合物。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以單位劑型呈現(xiàn)，并且可采用藥學(xué)領(lǐng)域任何熟悉的方法制備。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”意指單一劑量，其中全部的活性成分和非活性成分于適合的系統(tǒng)內(nèi)組合，這樣，患者或?qū)⒃撍幬锝o予患者的人可打開(kāi)單個(gè)的容器或包裝提取全部包含在此的劑量，并且不與和其一起的兩個(gè)或更多個(gè)容器或包裝中的任何成分相混合。單位劑型的典型實(shí)例為用于口服給藥的片劑或膠囊劑、用于注射的單一劑量小瓶或用于直腸給藥的栓劑。這些所列的單位劑型并非打算以任何方式進(jìn)行限制，僅表示單位劑型在藥學(xué)領(lǐng)域中的典型實(shí)例。含有本發(fā)明化合物的組合物還可以藥劑盒的形式存在，由此可與指導(dǎo)患者或?qū)⒃撍幬锝o予患者的人配制實(shí)際劑型的說(shuō)明書(shū)一起，提供兩個(gè)或多個(gè)成分，這些成分可以是活性成分或非活性成分、載體、稀釋劑等。這樣的藥劑盒可提供在其中含有的所有必需的原料和成分，或它們可包含用于使用或配制必須通過(guò)患者或?qū)⒃撍幬锝o予患者的人獨(dú)立獲得的原料或成分的說(shuō)明書(shū)。
至于“藥學(xué)上可接受的”，其指的是載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相兼容并且對(duì)其接受者無(wú)害。
術(shù)語(yǔ)化合物“給藥”或“給予”化合物應(yīng)該理解為，意指以可導(dǎo)入到患者身體的形式的有用治療方式和有效治療量，將本發(fā)明化合物提供給需要治療的患者，所述形式包括，但不限于口服劑型，諸如片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑等；可注射劑型，諸如IV、IM或IP等；透皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、散劑或貼片劑；口頰含片劑型；吸入性粉劑、噴霧劑、混懸劑等；和直腸栓劑。術(shù)語(yǔ)“有效治療量”指本發(fā)明化合物在適合的組合物中，和在適合的劑型中的足以治療或預(yù)防所提及的疾病病癥的量。
本發(fā)明化合物可與對(duì)本發(fā)明的速激肽和P物質(zhì)抑制劑具有輔助作用(complimentary effect)的另一種物質(zhì)聯(lián)合給予。因此，在預(yù)防或治療嘔吐中，本發(fā)明化合物可與其它止吐劑，特別是5HT3受體拮抗劑，諸如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、帕洛司瓊(palenosetron)和zatisetron，皮質(zhì)類(lèi)固醇，諸如地塞米松或GABAB受體激動(dòng)劑，諸如巴氯芬聯(lián)合使用。同樣地，對(duì)于預(yù)防或治療偏頭痛，本發(fā)明化合物可與其它抗偏頭痛劑，諸如麥角胺或5HT1激動(dòng)劑，特別是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦或利扎曲普坦聯(lián)合使用。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，為了治療抑郁或焦慮，本發(fā)明化合物可與其它抗抑郁藥或抗焦慮藥聯(lián)合使用，所述其它抗抑郁藥或抗焦慮藥有例如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶可逆性抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、α-腎上腺素能受體拮抗劑、非典型抗抑郁藥、苯二氮類(lèi)、5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動(dòng)劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑及其藥學(xué)上可接受的鹽。為了治療或預(yù)防飲食障礙，包括肥胖、神經(jīng)性貪食癥和強(qiáng)迫飲食障礙，本發(fā)明化合物可與其它食欲減退劑聯(lián)合使用。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，為了治療或預(yù)防疼痛或傷害感受或炎性疾病，本發(fā)明化合物可與抗炎藥或鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用，所述抗炎藥或鎮(zhèn)痛劑有例如阿片(受體)激動(dòng)劑、脂肪氧合酶抑制劑，諸如5-脂肪氧合酶抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑，諸如環(huán)氧合酶-2抑制劑、白介素抑制劑，諸如白介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑、非甾體類(lèi)抗炎藥或抑制細(xì)胞因子的抗炎藥。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，當(dāng)使用本文描述的任何聯(lián)合用藥時(shí)，本發(fā)明化合物和其它活性劑兩者將在合理的時(shí)間周期內(nèi)給予患者。化合物可在相同的藥學(xué)上可接受的載體內(nèi)并可因此同時(shí)給予。它們可在分開(kāi)的藥用載體內(nèi)諸如同時(shí)服用的常規(guī)口服劑型。術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”還指化合物以分開(kāi)的劑型提供并且依次給予的情況。因此，通過(guò)實(shí)例，一個(gè)活性成分可作為片劑給藥，然后，在合理的時(shí)間周期內(nèi)，可以以或者口服劑型諸如片劑或者快速溶解的口服劑型給予第二個(gè)活性成分。至于“快速溶解的口服制劑”是指當(dāng)將藥物放置在患者的舌頭上其在約10秒內(nèi)溶解的口服釋放形式的制劑。而“合理的時(shí)間周期”是指不超過(guò)約1小時(shí)的時(shí)間周期。即，例如，如果提供作為片劑的第一個(gè)活性成分，那么，在一小時(shí)內(nèi)，應(yīng)該給予或者相同類(lèi)型的劑型或者提供有效傳遞藥物的另一種劑型的第二個(gè)活性成分。
可將本發(fā)明化合物以將提供最佳藥學(xué)功效的劑量，給予需要此種治療的患者(人和動(dòng)物，包括伴侶動(dòng)物，諸如狗、貓和馬)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在任何具體應(yīng)用中需要使用的劑量在不同患者之間是不同的，不僅依所選擇的具體化合物或組合物，而且依給藥途徑、被治療的病癥的性質(zhì)、患者的年齡和狀況、同時(shí)使用的治療藥物或患者所采納的特別的飲食以及本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員認(rèn)可的其它因素不同而異，適當(dāng)?shù)膭┝孔罱K由主治醫(yī)師決定。
在治療與速激肽過(guò)量相關(guān)的病癥中，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的適合劑量水平約為每天0.001至50mg/kg，具體約為每天0.01至約25mg/kg，諸如每天從約0.05至約10mg/kg。劑量范圍將通常為每個(gè)患者每天約0.5至1000mg，可單次給予或多次給藥。優(yōu)選地，劑量范圍將為每個(gè)患者每天約0.5mg至500mg；更優(yōu)選為每個(gè)患者每天約0.5mg至200mg；并且尤其更優(yōu)選為每個(gè)患者每天約5mg至50mg。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的特別的給藥劑量，包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg?？梢院s0.5mg至1000mg活性成分；更優(yōu)選含約0.5mg至500mg活性成分；或0.5mg至250mg活性成分；或1mg至100mg活性成分的制劑提供本發(fā)明的藥用組合物。用于治療或預(yù)防速激肽過(guò)量的特別的藥用組合物包含約1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg的活性成分。
在以下實(shí)施例中詳細(xì)說(shuō)明了用于制備本發(fā)明化合物的多種方法。起始原料和所需的中間體在某些情況下是商業(yè)上可獲得的，或可依據(jù)文獻(xiàn)中的方法或如在本文詳細(xì)說(shuō)明的方法制備。使用儀器，在或者CDCl3或者CD3OD中，場(chǎng)強(qiáng)度400或500MHz下，獲得所有NMR光譜(化學(xué)位移以δ報(bào)告)。使用Agilent 1100 Series HPLC聯(lián)合Waters Micromass ZQ質(zhì)譜儀，獲得HPLC/MS分析。HPLC RP柱為Waters Exterra MS-C18(5μm)3.0×50mm柱，用10-100％乙腈/水(兩者均含0.05％TFA)梯度洗脫超過(guò)3.75min，運(yùn)行時(shí)間5.50min。于210nM進(jìn)行UV監(jiān)測(cè)。保留時(shí)間(Rt)基于MS數(shù)據(jù)以分鐘報(bào)告。報(bào)告的m/e值通常為母分子離子，如所指明的，當(dāng)100％離子不是母離子時(shí)除外。用指定的Chiracel 25×250mm柱進(jìn)行制備型手性HPLC，按每分鐘9mL，用指定百分比的異丙醇/庚烷溶劑混合物洗脫。保留時(shí)間(Rt)基于210或254nm監(jiān)測(cè)的UV色譜數(shù)據(jù)以分鐘報(bào)告。
實(shí)施例1(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯步驟A3-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯向配備填充氬氣的氣囊的圓底燒瓶中裝載5.0g(25.1mmol)N-BOC 4-哌啶酮、2.89g叔丁醇鈉(30.1mmol)、0.056g乙酸鈀(0.30mmol)和0.183g 2-(二環(huán)己基膦)-2’-甲基聯(lián)苯(0.5mmol)。加入150mL THF，隨后加入4-氟代-1-溴苯。在5次排空/氬氣循環(huán)后，將反應(yīng)加熱至80℃計(jì)24hr。冷卻至室溫后，用氯化銨飽和(水)溶液使反應(yīng)混合物猝滅，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，并用大量的乙酸乙酯漂洗該墊。分離各層后，用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮和經(jīng)硅膠(1-15％EtOAc/己烷線性梯度；然后15％EtOAc/己烷)純化。提供標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s，9H)，2.54-2.64(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.64-3.76(m，1H)，4.18-4.40(m，2H)，7.07(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.17(dd，2H，J＝6，9Hz)ppm。
步驟B反式-3-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯向得自步驟A的、冷卻(-78℃)的4.61g(15.7mmol)的酮于200mL乙醚的溶液中，加入1.0M的LAH(于THF中)溶液。將反應(yīng)于此溫度下攪拌7hr，此時(shí)連續(xù)加入H2O(0.72mL)、5N NaOH(0.72mL)和H2O(2.16mL)使反應(yīng)猝滅。使該混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用大量的EtOAc漂洗，真空濃縮，粗殘余物經(jīng)硅膠(用從10至40％EtOAc/己烷的線性梯度洗脫)純化，得到更多極性的反式-非對(duì)映異構(gòu)體。作為選擇，粗殘余物經(jīng)20％EtOAc/己烷再結(jié)晶得到純的反式-非對(duì)映異構(gòu)體。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.05-2.12(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.70-3.00(m，3H)，3.85(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.00-4.30(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)ppm。
步驟C2，2，2-三氯乙亞氨酸(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基酯使25.82g(100mmol)的(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇于200mL無(wú)水乙醚的溶液，在氮?dú)夥障卤?水浴中冷卻。加入純凈的3mL(20mmol，0.2equiv)DBU至反應(yīng)燒瓶中，然后將該混合物于0℃下攪拌10min。在15min內(nèi)緩慢逐滴加入15mL(150mmol，1.5equiv.)三氯乙腈。將反應(yīng)物于0℃下攪拌2hr，在此時(shí)間反應(yīng)物變?yōu)樯铧S色。使用冷浴(＜35℃)于真空下去除揮發(fā)物，得到淺褐色可流動(dòng)的液體，分兩批經(jīng)硅膠(3”×10”板)柱色譜法，用己烷/EtOAc(9/1)然后己烷/EtOAc(4/1)洗脫純化。合并產(chǎn)物流分并在真空下去除溶劑，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.74(d，3H，6.5Hz)，6.07(q，1H，6.5Hz)，7.82(s，1H)，7.86(s，2H)，8.40(br.s，1H)ppm。
步驟D(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向得自步驟B的、冷卻(-5℃)的9.0g反式-外消旋的醇(30.05mmol)于環(huán)己烷-1，2-二氯乙烷(360mL)的2∶1混合物中的溶液中，加入24.53g的(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙烷亞氨酸酯(ethanimidoate)(61.0mmol)隨后加入54％(于乙醚中)HBF4(0.5mL)。18hr后，加入額外的0.5mL HBF4并且使反應(yīng)維持在-5℃再進(jìn)行6hr，此時(shí)用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘余物經(jīng)硅膠(使用1-15％EtOAc/己烷的線性梯度洗脫)純化。如此得到所需的非對(duì)映異構(gòu)體和起始醇。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(d，3H，J＝7Hz)，1.50(s，9H)，1.56-1.64(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.66-2.90(m，3H)，3.39(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，3.90-4.40(m，2H)，4.54(q，1H，J＝7Hz)，6.92(dd，2H.J＝9，9Hz)，7.01(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.30(s，2H)，7.73(s，1H)ppm。
步驟D(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)氯化哌啶向得自步驟C的2.5g的N-BOC保護(hù)的哌啶(4.66mmol)于10mLEtOAc溶液中加入飽和的HCl(于EtOAc中)溶液。使溶液靜置3hr，此時(shí)真空下去除揮發(fā)物。用乙醚研磨粗鹽以達(dá)高純度。為了得到游離堿形式，將HCl鹽懸浮于DCM中并用飽和的NaHCO3溶液處理。用DCM提取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，粗殘余物經(jīng)硅膠(用10％甲醇/DCM洗脫)純化，提供游離堿形式的標(biāo)題化合物(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶)。1H-NMR(CD3OD)δ1.29(d，3H，J＝7Hz)，1.53(dddd，1H，J＝5，13，13，13Hz)，2.30-2.37(m，1H)，2.55-2.70(m，3H)，2.90-2.95(m，1H)，3.47(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.69(q，1H，J＝7Hz)，6.84(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.03(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.41(s，2H)，7.73(s，1H)ppm。
實(shí)施例2(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己基]羰基}哌啶步驟A順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸芐基酯經(jīng)加熱于14mL芐醇和4M HCl(于二氧六環(huán)中)中的2.3g順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸至115℃計(jì)2天制備標(biāo)題化合物。待冷卻至室溫，用燒結(jié)漏斗收集形成的白色沉淀并用大量乙醚洗滌。得到4.1g的HCl鹽。經(jīng)用2eq的5N NaOH處理HCl鹽，隨后用DCM提取水層數(shù)次，得到游離堿形式。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮和高真空下干燥。1H-NMR(CD3OD)δ1.36-1.42(m，2H)，1.60-1.74(m，4H)，2.05-2.10(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，2.76-2.84(m，2H)，5.15(s，2H)，7.30-7.40(m，5H)ppm。
步驟B順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己烷羧酸芐基酯從步驟A的0.6g中間體(2.56mmol)、0.728g的N′-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲酰胺(5.12mmol)和0.05g對(duì)甲苯磺酸，制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)劑溶解于15mL甲苯中，并且加熱至112℃計(jì)24hr。待冷卻至室溫，用燒結(jié)漏斗收集形成的白色沉淀并用大量的(1∶1)甲苯/己烷洗滌。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.70-1.95(m，4H)，1.98-2.18(m，2H)，1.18-2.30(m，2H)，2.95-3.10(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，5.20(s，2H)，7.20-7.44(m，5H)，8.51(s，2H)ppm。
步驟C順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己烷羧酸將步驟B的0.15g中間體(0.5263mmol)與0.075g 10％Pd/碳混合，制備標(biāo)題化合物。將固體懸浮于10mL甲醇中，并且將燒瓶與配備填充氫的氣囊的3通旋塞閥相連。在數(shù)次排空/氫氣循環(huán)后，于1個(gè)氫氣壓下攪拌反應(yīng)2hr。通過(guò)硅藻土墊小心過(guò)濾反應(yīng)物并用大量的甲醇漂洗該墊。真空下去除揮發(fā)物以提供標(biāo)題化合物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用。1H-NMR(CD3OD)δ1.72-1.82(m，2H)，1.92-2.10(m，4H)，2.18-2.26(m，2H)，4.29(dddd，1H，J＝4，4，11，11Hz)，8.81(s，2H)ppm。
步驟D(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己基]羰基}哌啶將0.060g(0.1376mmol)的(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氫-2H-異吲哚-2-羧酸叔丁酯(步驟D)、0.031g的順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己烷羧酸(0.1583mmol)、0.040g EDC(0.2064mmol)和0.017g DMAP(0.1376mmol)于2mLDCM中混合，制備標(biāo)題化合物。使反應(yīng)靜置24hr，此時(shí)用DCM稀釋反應(yīng)混合物并用飽和的NaHCO3和鹽水序貫洗滌。有機(jī)混合物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘余物經(jīng)硅膠(用10％甲醇的DCM洗脫)純化。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.31-1.33(m，3H)，1.40-1.60(m，1H)，1.62-2.11(m，6H)，2.18-2.50(m，3H)，2.58-2.78(m，2H)，2.90-3.10(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.82-4.20(m，1H)，4.30-4.50(m，1H)，4.62-4.78(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.07-7.14(m，2H)，7.43(s，2H)，7.76(s，1H)，8.64(s，2H)ppm。MS(MH)+613。
實(shí)施例3(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己基]羰基}哌啶步驟A(反式-4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯將得自實(shí)施例1步驟E的中間體(93mg，0.2133mmol)與反式-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸(67mg，0.2773mmol)、EDC(82mg，0.4266mmol)和DMAP(5mg，0.0427mmol)于3mL DCM中混合并于室溫下保持。用DCM稀釋反應(yīng)混合物并用飽和的NaHCO3和鹽水序貫洗滌。有機(jī)混合物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘余物經(jīng)硅膠(用10％甲醇的DCM洗脫)純化。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.15-2.05(m，23H)，2.36-2.50(m，1H)，2.50-2.78(m，3H)，3.18-3.40(m，1H)，3.60-3.66(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，4.12-4.20(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.64-4.78(m，3H)，6.86-6.94(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.77(bs，1H)ppm。MS(MH)+661。
步驟B反式-4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)己胺將得自實(shí)施例3步驟A的中間體(110mg，0.1664mmol)溶解于2mL EtOAc中，隨后加入過(guò)量的HCl于EtOAc中的飽和溶液。使反應(yīng)混合物于室溫下靜置3hr，此時(shí)真空下去除揮發(fā)物。用NaHCO3飽和溶液處理粗鹽，用DCM提取所得的水層數(shù)次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，且粗殘余物經(jīng)硅膠板純化，并用9∶1DCM-甲醇洗脫。MS(MH)+561。
步驟C(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己基]羰基}哌啶將實(shí)施例3步驟B的中間體(13mg，0.0232mmol)與N′-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲酰胺(7mg，0.0463mmol)和2mg對(duì)甲苯磺酸混合。將反應(yīng)劑溶解于5mL的甲苯中并加熱至112℃。待冷卻至室溫，真空下去除揮發(fā)物，粗殘余物經(jīng)硅膠(95∶5 DCM-甲醇)純化。如此獲得6mg的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.30-1.40(m，3H)，1.40-2.10(m，7H)，2.10-2.32(m，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.58-3.00(m，4H)，3.24-3.40(m，2H)，3.60-3.72(m，1H)，3.90-4.80(m，3H)，6.80-6.94(m，2H)，7.06-7.20(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.77(s，1H)，8.58-8.65(m，2H)ppm。MS(MH)+613。
實(shí)施例4(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶步驟A((1R，3R)-3-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例1步驟E的鹽酸鹽中間體(60mg，0.12mmol)懸浮于2mL DCM中，隨后加入62mg的二異丙基乙基胺(0.48mmol)。5分鐘后，加入(1R，3R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸(44mg，0.19mmol)、EDC(46mg，0.24mmol)和DMAP(3mg，0.02mmol)。依據(jù)在實(shí)施例3步驟A中的程序進(jìn)行后處理和純化。如此得到標(biāo)題化合物。
MS(MH)-57591。
步驟B((1R，3R)-3-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)胺使實(shí)施例4步驟A的中間體(69mg，0.1068mmol)與HCl在實(shí)施例3步驟B中描述的一般條件下反應(yīng)。如此得到標(biāo)題化合物。MS(MH)+547。
步驟C(3S，4)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶按在實(shí)施例3步驟C中描述的通用方法，將實(shí)施例6步驟B的中間體(40mg，0.07mmol)與N′-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲酰胺(21mg，0.15mmol)和1mg對(duì)甲苯磺酸混合。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.31(d，3H，J＝7Hz)，1.40-1.62(m，2H)，1.82-2.10(m，2H)，2.10-2.48(m，4H)，2.50-2.80(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，3.40-3.70(m，2H)，3.94-4.24(m，2H)，4.40-4.90(m，3H)，6.82-6.94(m，2H)，7.20-7.36(m，2H)，7.43(s，2H)，7.76(s，1H)，8.60-8.67(m，2H)ppm。MS(MH)+599。
實(shí)施例5(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶步驟A((1R，3S)-3-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例1步驟E的鹽酸鹽中間體(50mg，0.10mmol)懸浮于2mL DCM中，隨后加入52mg的二異丙基乙基胺(0.40mmol)。5分鐘后，加入(1S，3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸(34mg，0.15mmol)、EDC(38mg，0.20mmol)和DMAP(3mg，0.02mmol)。依據(jù)在例如3步驟A中的程序進(jìn)行后處理和純化。如此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.30-1.36(m，3H)，1.38-1.50(m，9H)，1.70-2.15(m，4H)，2.36-2.48(m，1H)，2.56-2.78(m，3H)，3.16-3.28(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.90-4.04(m，2H)，4.16-4.44(m，1H)，4.64-4.78(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)，7.44(s，2H)，7.77(s，1H)ppm。MS(MH)-55591。
步驟B((1R，3S)-3-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)胺使實(shí)施例7步驟A的中間體(42mg)與HCl在實(shí)施例3步驟B中描述的一般條件下反應(yīng)。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.28-1.34(m，3H)，1.38-1.58(m，2H)，1.60-1.84(m，2H)，1.88-2.16(m，3H)，2.35-2.48(m，1H)，2.56-2.78(m，2H)，3.16-3.30(m，2H)，3.36-3.72(m，1H)，3.90-4.24(m，1H)，4.40-4.80(m，2H)，6.84-6.92(m，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.75(s，1H)ppm。MS(MH)+547。
步驟C(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1S，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶按在實(shí)施例3步驟C中描述的通用方法，將實(shí)施例7步驟B的中間體(23mg，0.042mmol)與N′-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲酰胺(12mg，0.084mmol)和1mg對(duì)甲苯磺酸混合。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.28-1.40(m，4H)，1.42-1.64(m，2H)，1.78-2.20(m，4H)，2.24-2.50(m，2H)，2.52-2.80(m，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.44-3.58(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.92-4.24(m，1H)，4.42-4.78(m，2H)，6.84-6.92(m，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.75(s，1H)，8.62-8.65(m，2H)ppm。MS(MH)+599。
實(shí)施例6(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶步驟A((1S，3R)-3-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例1步驟E的鹽酸鹽中間體(50mg，0.10mmol)懸浮于2mL DCM中，隨后加入52mg的二異丙基乙基胺(0.40mmol)。5分鐘后，加入(1R，3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸(34mg，0.15mmol)、EDC(38mg，0.20mmol)和DMAP(3mg，0.02mmol)。依據(jù)在例如3步驟A中的程序進(jìn)行后處理和純化。如此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.28-1.40(m，3H)，1.40-1.50(m，9H)，1.50-1.98(m，4H)，2.00-2.26(m，1H)，2.36-2.48(m，1H)，2.58-2.80(m，2H)，3.10-3.30(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.84-4.22(m，2H)，4.40-4.80(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.44(s，2H)，7.77(s，1H)ppm。MS(MH)+647。
步驟B((1S，3R)-3-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)胺使實(shí)施例8步驟A的中間體(44mg)與HCl在實(shí)施例3步驟B描述的一般條件下反應(yīng)。如此得到標(biāo)題化合物。MS(MH)+547。
步驟C(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3S)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶按在實(shí)施例3步驟C中描述的通用方法，將實(shí)施例8步驟B的中間體(25mg，0.046mmol)與N′-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲酰胺(13mg，0.09mmol)和1mg對(duì)甲苯磺酸混合。此提供21mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.24-1.40(m，4H)，1.42-1.62(m，2H)，1.96-2.16(m，3H)，2.18-2.50(m，3H)，2.56-2.82(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.90-4.24(m，1H)，4.40-4.80(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)，7.43(s，2H)，7.76(s，1H)，8.67-8.71(m，2H)ppm。MS(MH)+599。
實(shí)施例7(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1S，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶步驟A((1R，3S)-3-{[(3D，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例1步驟E的鹽酸鹽中間體(50mg，0.10mmol)懸浮于2mL DCM中，隨后加入52mg的二異丙基乙基胺(0.40mmol)。5分鐘后，加入(1S，3R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸(34mg，0.15mmol)、EDC(38mg，0.20mmol)和DMAP(3mg，0.02mmol)。依據(jù)在例如3步驟A中的程序進(jìn)行后處理和純化。如此得到標(biāo)題化合物。
MS(MH)-100547。
步驟B((1R，3S)-3-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊基)胺使實(shí)施例9步驟A的中間體(67mg)與HCl在實(shí)施例3步驟B描述的一般條件下反應(yīng)。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.30-1.48(m，3H)，1.42-1.80(m，3H)，1.80-2.08(m，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.38-2.50(m，1H)，2.58-2.80(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.36-3.48(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.90-4.24(m，1H)，4.42-4.78(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)，7.44(s，2H)，7.77(s，1H)ppm。MS(MH)+547。
步驟C(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1S，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶按在實(shí)施例3步驟C中描述的通用方法，將實(shí)施例9步驟B的中間體(36mg，0.07mmol)與N′-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲酰胺(19mg，0.13mmol)和1mg對(duì)甲苯磺酸混合。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.25-1.40(m，3H)，1.40-1.65(m，1H)，1.80-2.80(m，8H)，3.20-3.50(m，3H)，3.60-3.70(m，1H)，3.90-4.80(m，4H)，6.84-6.94(m，2H)，7.03-7.18(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.75(s，1H)，8.70(s，2H)ppm。MS(MH)+599。
實(shí)施例84-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶步驟A1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲基酯將1.43g哌啶-4-羧酸甲基酯(10mmol)與2.01g 2，4-二氯嘧啶(13.5mmol)和3.04g三乙胺于50mL甲醇中混合。將反應(yīng)加熱至80℃計(jì)24hr。真空下去除揮發(fā)物，并且將粗殘余物經(jīng)硅膠純化，用40-60％EtOAc/己烷線性梯度洗脫。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.82(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.65(tt，1H，J＝4，11Hz)，3.14(ddd，2H，J＝3，11，14Hz)，3.74(s，3H)，4.22(bs，2H)，6.42(d，1H，J＝7Hz)，8.05(d，1H，J＝7Hz)ppm。
步驟B1-嘧啶-4-基哌啶-4-羧酸甲基酯將得自實(shí)施例11步驟A的中間體(1.8g，7.06mmol)與400mg的10％Pd/碳混合并懸浮于20mL甲醇中。此燒瓶配備填充氫的氣囊，與3通旋塞閥相連。在數(shù)次排空/氫氣吹洗循環(huán)后，于1個(gè)氫氣壓下攪拌反應(yīng)物2hr。通過(guò)硅藻土墊小心過(guò)濾混合物并用大量的甲醇漂洗該墊。真空下去除揮發(fā)物，用乙醚研磨粗固體以達(dá)高純度。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m，1H)，2.13(dd，1H，J＝2，11Hz)，2.78(dddd，1H，J＝5，5，9，9Hz)，3.48(dd，2H，J＝11，11Hz)，3.74(s，3H)，3.90-4.20(m，1H)，4.60-5.0(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，8.24*d，1H，J＝8Hz)，8.62(s，1H)J＝ppm。
步驟C1-嘧啶-4-基哌啶-4-醛將得自實(shí)施例11步驟B的中間體(825mg，3.75mmol)溶解于10mL DCM中，并使該溶液冷卻至-78℃，隨后緩慢逐滴加入1.0M的DIBAL-H(于甲苯中)溶液。20分鐘后，將溶液溫?zé)嶂?℃，維持2hr。然后用NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)并攪拌2hr。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用大量的DCM漂洗。用鹽水洗滌有機(jī)混合物，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘余物經(jīng)硅膠純化，用EtOAc洗脫。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.71(dddd，2H，J＝5，10，10，14Hz)，2.05(dddd，2H，J＝4，4，4，14Hz)，2.61(dddd，1H，J＝5，5，10，10Hz)，3.23(ddd，2H，J＝3，10，13Hz)，4.26(d，2H，J＝13Hz)，6.54(d，1H，J＝6Hz)，8.23(d，1H，J＝6Hz)，8.63(s，1H)，9.74(s，1H)ppm。
步驟D4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶依據(jù)實(shí)施例10步驟A中描述的通用方法，將實(shí)施例1步驟E中的中間體的游離堿形式(106mg，0.2442mmol)與得自實(shí)施例11步驟C的55mg中間體(0.3053mmol)于5mL THF中混合，隨后逐滴加入97mg異丙醇鈦(IV)(0.10mmol)。如此得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.34(d，3H，J＝7Hz)，1.34-1.50(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，2.32-2.42(m，1H)，2.64(bd，1H，J＝12Hz)，3.08-3.30(m，5H)，3.37(bt，1H，J＝8Hz)，3.66-3.74(m，1H)，3.82(bd，1H，J＝12Hz)，4.28(d，1H，J＝14Hz)，4.73(q，1H，J＝7Hz)，5.17(d，1H，J＝14Hz)，6.94(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.10-7.20(m，3H)，7.43(s，2H)，7.78(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.66(s，1H)ppm。MS(MH)+611。
表1使用前述方法，但取代如在前述實(shí)施例中描述的適當(dāng)取代的試劑，合成表1中的化合物。所需的起始原料為商業(yè)上可獲得的、文獻(xiàn)中描述的或通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)而易于合成的。




雖然本發(fā)明已經(jīng)描述并參考其某些具體實(shí)施方案進(jìn)行說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對(duì)方法和方案進(jìn)行各種改編、變化、修改、取代、刪除或增加。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和各非對(duì)映異構(gòu)體 其中Q選自(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C1-6烷基-OH；R1選自(1)環(huán)戊基，(2)環(huán)己基，和(3)環(huán)戊烯酮，它們被R1a、R1b和R1c取代，其中R1a、R1b和R1c獨(dú)立選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)(C1-6烷基)-苯基，(d)(C1-6烷基)-羥基，(e)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(f)羥基，(g)氧代，(h)C1-6烷氧基，(i)苯基-C1-3烷氧基，(j)苯基，(k)-CN，(l)鹵代，(m)-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自(I)氫，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羥基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(n)-NR9-COR10，(o)-NR9-CO2R10，(p)雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(A)咪唑基，(B)異唑基，(C)二唑基，(D)唑基，(E)吡嗪基，(F)吡唑基，(G)噠嗪基，(H)吡啶基，(I)嘧啶基，(J)吡咯基，(K)喹啉基，(L)四唑基，和(M)三唑基，且其中雜環(huán)為未取代的或被C1-6烷基或鹵代取代；(q)-環(huán)戊烯酮，其為未取代的或被C1-6烷基取代，(r)-NR9-環(huán)戊烯酮，其中環(huán)戊烯酮是未取代的或被C1-6烷基取代，(s)-CO-NR9R10，(t)-SO-NR9R10，(u)-SO2-NR9R10，(v)-COR9，和(w)-CO2R9；R6、R7和R8獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-6烷氧基，(3)鹵代，(4)未取代的或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)鹵代，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9，(5)羥基，(6)-CN，(7)-CF3，(8)-NO2，(9)-SR14，其中R14是氫或C1-6烷基，(10)-SOR14，(11)-SO2R14，(12)-NR9-COR10，(13)-CO-NR9-COR10，(14)-NR9R10，(15)-NR9-CO2R10，(16)-COR9，和(17)-CO2R9；R11、R12和R13獨(dú)立選自(1)氫，(2)未取代的或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)鹵代，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9；(3)鹵代，(4)-CN，(5)-CF3，(6)-NO2，(7)羥基，(8)C1-6烷氧基，(9)-COR9，和(10)-CO2R9。
2.權(quán)利要求1的化合物，它具有式Ia 及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求2的化合物，它具有式Ib Ib及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求3的化合物，它具有式Ic 及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求3的化合物，它具有式Id 及其藥學(xué)上可接受的鹽和其各對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的環(huán)戊基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的環(huán)己基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c獨(dú)立選自(a)氫，(b)雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基；且其中雜環(huán)為未取代的或被C1-6烷基或鹵代取代；(c)未取代的或被C1-6烷基取代的-環(huán)戊烯酮。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1a、R1b和R1c中的兩個(gè)是氫，并且R1a、R1b和R1c中的一個(gè)獨(dú)立選自(a)雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基；且其中雜環(huán)為未取代的或被甲基或溴代取代；(b)未取代的或被甲基取代的-環(huán)戊烯酮。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R6、R7和R8獨(dú)立選自(1)氫，和(2)-CF3。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R11、R12和R13獨(dú)立選自(1)氫，和(2)-氟代；在此實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R11、R12
12.一種化合物，它選自(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己基]羰基}哌啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)己基]羰基}哌啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1R，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-{[(1S，3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環(huán)戊基]羰基}哌啶；
4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種藥用組合物，它包含惰性載體和權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種制備藥物的方法，所述藥物用于在哺乳動(dòng)物中在其受體位點(diǎn)上拮抗P物質(zhì)的作用或阻滯神經(jīng)激肽-1受體，所述方法包括將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用載體或稀釋劑混合。
15.一種制備藥物的方法，所述藥物用于在哺乳動(dòng)物中治療與速激肽過(guò)量有關(guān)的生理性紊亂，所述方法包括將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用載體或稀釋劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)激肽－1(NK－1)受體拮抗劑和速激肽尤其是P物質(zhì)的抑制劑的某些哌啶化合物。本發(fā)明還涉及包含這些作為活性成分的化合物的藥用制劑和化合物及其制劑在治療包括嘔吐、尿失禁、抑郁和焦慮的某些病癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D419/00GK101061096SQ200580039784
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者R·J·德維塔, S·G·米爾斯, R·埃德, J·R·楊 申請(qǐng)人:默克公司