專利名稱：5-取代的異二氫吲哚化合物的制作方法
5-取代的異二氫吲哚化合物
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及5-取代的異吲哚化合物。本發(fā)明還公開了包含該化合物的藥物組合 物，以及用于治療、預(yù)防和控制各種病癥的方法。2.
背景技術(shù)：
2. 1癌癥和其它疾病的病理學(xué)癌癥的主要特征是源于特定正常組織的異常細(xì)胞的數(shù)量增加、這些異常細(xì)胞對(duì)相 鄰組織的入侵、或者惡性細(xì)胞經(jīng)淋巴或血源性擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)的部位(轉(zhuǎn)移)。臨 床資料和分子生物學(xué)研究顯示，癌癥是以輕微癌前變化開始的多步驟過程，所述變化可以 在一定條件下發(fā)展為瘤形成。瘤形成病變可無性繁殖發(fā)展，并發(fā)展出不斷增強(qiáng)的入侵、生 長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力，尤其是在其中所述瘤細(xì)胞逃脫宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt，I， Brostoff，J 禾口 Kale，D.，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993)。存在大量不同的癌癥，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對(duì)這些癌癥有詳細(xì)描述。實(shí)例包括肺癌、結(jié)腸 癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。癌癥的發(fā)病率隨著整體人群的老齡化、新癌癥 的發(fā)展、以及易感人群(例如感染AIDS或過度暴露于日光的人)的增加而持續(xù)攀升。然而， 治療癌癥的選擇是有限的。例如，在血癌(例如多發(fā)性骨髓瘤)的情況下，幾乎沒有治療選 擇，特別是當(dāng)常規(guī)化療失敗且不能選擇骨髓移植時(shí)。因此，對(duì)能夠用于治療癌癥患者的新的 方法和組合物存在極大的需要。許多類型的癌癥伴有新血管形成，該過程被稱為血管發(fā)生。涉及腫瘤誘導(dǎo)的血管 發(fā)生的一些機(jī)制已被闡明。這些機(jī)制中最直接的是由腫瘤細(xì)胞分泌具有血管發(fā)生性質(zhì)的細(xì) 胞因子。這些細(xì)胞因子的實(shí)例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)因子(a，b-FGF)、血管生 成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和TNF-α?？蛇x地，腫瘤細(xì)胞可以通過蛋白酶的生成以及 隨后的其中存儲(chǔ)某些細(xì)胞因子(例如b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)的裂解來釋放血管發(fā)生肽。也 可以通過募集炎癥細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)及其繼發(fā)釋放的血管發(fā)生性細(xì)胞因子(例如 TNF-α、bFGF)來間接誘導(dǎo)血管發(fā)生。多種其它的疾病和病癥也與不期望的血管發(fā)生相關(guān)，或者以其為特征。例如，血管 發(fā)生的增加或失調(diào)涉及多種疾病和醫(yī)學(xué)病癥，其包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脈 絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、潮紅(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺 傳性疾病、炎癥疾病、過敏性疾病、和自身免疫性疾病。這樣的疾病和病癥的實(shí)例包括，但不 限于糖尿病性視網(wǎng)膜??；早產(chǎn)性視網(wǎng)膜??；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶狀體后 纖維組織增生癥；關(guān)節(jié)炎；和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜損傷。因此，可以控制血管發(fā)生或抑制某些細(xì)胞因子包括TNF-a生成的化合物可以用 于治療和預(yù)防各種疾病和病癥。2. 2治療癌癥的方法目前的癌癥治療可包括外科手術(shù)、化療、激素治療和/或放療以根除患者中的瘤 細(xì)胞(參見，例如 Stockdale，1998，Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 編，第 12 章，第IV部分)。最近，癌癥療法也可以包括生物學(xué)療法或免疫療法。所有這些方法對(duì)于患者都具有顯著的缺點(diǎn)。例如，外科手術(shù)可能由于患者的健康而是不適當(dāng)?shù)?，或者?duì)于患者 而言可能無法接受。另外，外科手術(shù)可能無法完全除去腫瘤組織。僅僅當(dāng)腫瘤組織顯示出 對(duì)放射具有比正常組織更高的敏感性時(shí)，放射療法才有效。放射療法通常還會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的 副作用。激素療法很少作為單一藥物給予。盡管激素療法可能有效，但它通常用于在其它 治療已經(jīng)除去大部分癌細(xì)胞之后預(yù)防或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物學(xué)療法和免疫療法的數(shù)量有 限，并且可能產(chǎn)生副作用比如皮疹或腫脹、流感樣癥狀(包括發(fā)熱、發(fā)冷和疲勞)、消化道問 題或過敏性反應(yīng)。關(guān)于化療，存在多種可獲得的化療劑以用于治療癌癥。大多數(shù)的癌癥化療藥通過 抑制DNA合成，通過直接地或間接地抑制脫氧核糖核苷酸三磷酸前體的生物合成，來防止 DNA 復(fù)制和所伴隨的細(xì)胞分裂。Gilman 等，Goodman 禾Π GiIman，s :The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版，(McGraw Hill, New York)。盡管可利用多種化療劑，但是化療也具有許多缺點(diǎn)。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman編，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都有毒，而 且化療會(huì)引起顯著的、且通常危險(xiǎn)的副作用，包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外， 即使施用化療劑的組合，許多腫瘤細(xì)胞仍能耐受化療劑或發(fā)展出對(duì)其的耐受性。事實(shí)上，對(duì) 治療方案中使用的特定化療劑具有耐受性的那些細(xì)胞通常被證明也會(huì)耐受其它藥物，即使 那些試劑通過與具體治療所用的藥物不同的機(jī)制起作用。這種現(xiàn)象稱為多向耐藥性或多藥 耐藥性。因?yàn)樗幬锬褪苄裕S多癌癥被證實(shí)是或變成標(biāo)準(zhǔn)化療的治療方案難以控制的。與不期望的血管發(fā)生相關(guān)或以其為特征的其它疾病或病癥也是難于治療的。然 而，一些化合物比如魚精蛋白、肝素和類固醇已被提出可用于治療某些特定的疾病。Taylor 等人，Nature 297:307(1982) ；Folkman 等人，Science 221 719(1983)；和美國(guó)專利號(hào) 5，001，116 和 4，994，443。仍然顯著地需要用于治療、預(yù)防和控制癌癥及其它疾病和病癥、同時(shí)降低或避免 了與常規(guī)治療相關(guān)的毒性和/或副作用的有效的方法，所述疾病或病癥特別是用標(biāo)準(zhǔn)治療 比如外科手術(shù)、放射療法、化療和激素療法難于控制的疾病。3.發(fā)明概述本發(fā)明部分地涉及5-取代的異吲哚化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 (例如水合物)、前藥或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還包括治療和控制各種疾病或病癥的方法。所述方法包括對(duì)需要這樣的治 療或控制的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立 體異構(gòu)體或前藥。本發(fā)明還包括預(yù)防各種疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要這樣的預(yù)防的患者施用 預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或 前藥。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合 物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥物組合物、單一單位劑型、給藥方案和試劑盒。4.發(fā)明詳述在一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括5-取代的異吲哚啉化合物，及其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、控制和預(yù)防各種疾病和病癥的方法，其包括 對(duì)需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥。疾病和病癥的實(shí)例為在本文中描述的。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體 異構(gòu)體或前藥與另一種藥物(“第二活性試劑”)或療法聯(lián)合施用。第二活性試劑包括小分 子和大分子(例如蛋白質(zhì)和抗體)以及干細(xì)胞，本文提供這些小分子和大分子的實(shí)例?？?以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合施用的方法或療法包括，但不限于外科手術(shù)、輸血、免疫療法、生 物學(xué)療法、放射療法及其它目前用于治療、預(yù)防或控制本文描述的各種病癥的不基于藥物 的療法。本發(fā)明還包括可用于本文公開的方法的藥物組合物(例如單一單位劑型)。特 別的藥物組合物包含本發(fā)明的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前 藥，和任選的第二活性試劑。4. 1化合物在一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、 立體異構(gòu)體和前藥
權(quán)利要求
1.式(III)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其為
3.式(IV)的化合物
4.權(quán)利要求3的化合物，其為
5.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1或3的化合物。
6.治療、控制或預(yù)防疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要這樣的治療、控制或預(yù)防的患者 施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1或3的化合物，其中所述疾病或病癥是癌癥、與血管生 成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部病癥、石棉-相關(guān)病癥、寄生蟲 病、免疫缺陷病癥、CNS病癥、CNS損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠功能障礙或相關(guān)病 癥、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或TNF α相關(guān)病癥。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述與血管生成相關(guān)的病癥是子宮內(nèi)膜異位、克隆氏病、 心力衰竭、晚期心力衰竭、腎臟損傷、內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、逆轉(zhuǎn)錄病 毒復(fù)制、消瘦、腦膜炎、纖維化、高鈣血癥、中風(fēng)、循環(huán)性休克、牙周炎、齒齦炎、大紅細(xì)胞性貧 血、難治性貧血、和5q_缺失綜合征。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述疼痛是傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟痛、偏頭痛、頭痛 或術(shù)后疼痛。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征、營(yíng)養(yǎng)不良或糖 尿病神經(jīng)病變。
11.權(quán)利要求6的方法，其中所述黃斑變性或相關(guān)綜合征是萎縮性黃斑變性、滲出性黃 斑變性、老年性相關(guān)黃斑病、脈絡(luò)膜新生血管形成、視網(wǎng)膜色素上皮脫落或視網(wǎng)膜色素上皮 萎縮。
12.權(quán)利要求6的方法，其中所述皮膚病是角化病。
13.權(quán)利要求6的方法，其中所述肺部病癥是肺動(dòng)脈高血壓、自發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓或慢 性阻塞性肺病。
14.權(quán)利要求6的方法，其中所述寄生蟲病是瘧疾、巴貝西蟲病、利什曼病、角膜炎或血 吸蟲病。
15.權(quán)利要求6的方法，其中所述免疫缺陷病癥是抗體缺乏、免疫球蛋白缺乏、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)、淋巴細(xì)胞缺乏綜合征、網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全、低丙種球蛋白血癥、X-連鎖 無丙種球蛋白血癥、威-奧綜合征或X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷。
16.權(quán)利要求6的方法，其中所述CNS病癥是肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金 森氏病、亨廷頓氏疾病、多發(fā)性硬化癥或Tourette綜合征。
17.權(quán)利要求6的方法，其中所述TNFα相關(guān)病癥是關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主綜合征、炎 癥、慢性肺部炎癥疾病、再灌注損傷、心肌梗死、感染性休克、銀屑病、充血性心力衰竭、惡病 質(zhì)或哮喘。
18.權(quán)利要求6的方法，其進(jìn)一步包含施用一種或多種其它活性劑。
19.權(quán)利要求6的方法，其中所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異 構(gòu)體，是口服或腸胃外施用的。
20.單一單位劑型，其包含權(quán)利要求1或3的化合物。
21.權(quán)利要求20的單一單位劑型，其適合口服或腸胃外施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及5-取代的異二氫吲哚化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥。本發(fā)明也公開了這些化合物的使用方法和藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D409/14GK102112463SQ200980130061
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者W·張, 喬治·W·穆勒, 亞歷山大·L·盧切爾曼, 埃哈卜·M.·哈利勒, 漢華·曼, 羅杰·S·C·陳 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司