專利名稱：用于治療相關(guān)障礙的組胺h3受體的調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)組胺H3受體活性的一些式(Ia)化合物及其藥物組合物。本發(fā) 明化合物及其藥物組合物涉及用于治療組胺H3受體-相關(guān)障礙的方法，例如認(rèn)知障礙
(cognitive disorder)、痛癇(epilepsy)、腦創(chuàng)傷(brain trauma)、抑郁癥(depression)、 肥胖癥(obesity)、醒睡障礙(disorder of sleep and wakefulness)例如過度日間睡意 (excessive daytime sleepiness)、發(fā)作性睡病(narcolepsy)、輪班睡目民障石尋(shift-work sleep disorder)、作為藥物療法副作用的困倦(drowsiness as a side effect from a medication) λWftTIi(maintenance of vigilance to aid in the completion of task)等、猝倒癥(cataplexy)、睡眠過度(hypersomnia)、嗜睡綜合征 (somnolence syndrome)、時(shí)差綜合征(jet lag)、睡眠性呼吸暫停(sle印apnea)等；注 意力缺陷伴多動(dòng)癥(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、精神分裂癥 (schizophrenia)、變態(tài)反應(yīng)(allergy)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答(allergic response in the upperairway)、變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis)、鼻充血(nasal congestion)、癡呆 (dementia)、阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease)、疼痛(pain)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面涵蓋選自式(Ia)化合物的一些酰胺衍生物及其藥用鹽、溶劑
化物和水合物其中R1 為 H 或 C1-C4 烷基；R2為H或鹵素；R3為H、C「C4烷基或者C3-C6環(huán)烷基，以及R4為H ；或者R3和R4與它們兩者鍵接的 原子一起形成C3-C6環(huán)烷基；R5選自=C1-C6烷基、芳基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；這些基團(tuán)各自任選地取 代有選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基=C1-C6烷氧基、鹵素、雜環(huán)基和羥基；R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自H、C「C6烷氧基、C「C6烷基、氨基、鹵素、雜環(huán)基和羥 基；m 為 0 或 1;η為1或2;以及
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V是CH2或0，或者V不存在。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給 藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向有此 需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向有此需要的所 述個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物，所述組胺H3受體相關(guān)障礙選自 認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠障礙、猝倒癥、睡 眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥 (ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾 茨海默病和疼痛。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中認(rèn)知障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給 藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中癲癇的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治 療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中醒睡障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給 藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中發(fā)作性睡病的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體 給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中輪班睡眠障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè) 體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中猝倒癥的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥 治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中時(shí)差綜合征的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體 給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中睡眠性呼吸暫停的方法，包括向有此需要的所述 個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中過度日間睡意的方法，包括向有此需要的所述個(gè) 體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中注意力缺陷伴多動(dòng)癥的方法，包括向有此需要的 所述個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中精神分裂癥的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體 給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中疼痛的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治 療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)障礙的藥 物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療選自如下的障礙的藥物中
11的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠障礙、猝 倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注意力缺陷伴 多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡 呆、阿爾茨海默病和疼痛。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療癲癇的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療醒睡障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療發(fā)作性睡病的藥物中的用 途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療輪班睡眠障礙的藥物中的 用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療猝倒癥的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療時(shí)差綜合征的藥物中的用 途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療睡眠性呼吸暫停的藥物中 的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療過度日間睡意的藥物中的 用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療注意力缺陷伴多動(dòng)癥的藥 物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在通過療法治療人或動(dòng)物體的方法 中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在誘導(dǎo)覺醒的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法 中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療選自如下的組胺H3-受體相關(guān) 障礙的方法中認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠 障礙、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注意力 缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充 血、癡呆、阿爾茨海默病和疼痛。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療認(rèn)知障礙的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療癲癇的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療醒睡障礙的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療發(fā)作性睡病的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療輪班睡眠障礙的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療猝倒癥的方法中。
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本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療時(shí)差綜合征的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療睡眠性呼吸暫停的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療過度日間睡意的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療注意力缺陷伴多動(dòng)癥的方法 中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療精神分裂癥的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物，其用在治療疼痛的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用于制備組合物的化合物，包括將本發(fā)明化合物與藥用載 體混合。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式和藥用載 體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給 藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向有此 需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向有此需要的所 述個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物，所述組胺H3受體相 關(guān)障礙選自認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠障 礙、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注意力缺 陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充 血、癡呆、阿爾茨海默病和疼痛。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中認(rèn)知障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給 藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中癲癇的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治 療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中醒睡障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給 藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中發(fā)作性睡病的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體 給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中輪班睡眠障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè) 體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中猝倒癥的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥 治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中時(shí)差綜合征的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體 給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中睡眠性呼吸暫停的方法，包括向有此需要的所述 個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中過度日間睡意的方法，包括向有此需要的所述個(gè) 體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。
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本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中注意力缺陷伴多動(dòng)癥的方法，包括向有此需要的 所述個(gè)體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中精神分裂癥的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體 給藥治療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中疼痛的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治 療有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療選自如下的障礙的藥物中的用途認(rèn)知障礙、 癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠障礙、猝倒癥、睡眠過度、嗜 睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神 分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病和 疼痛。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療癲癇的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療醒睡障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療發(fā)作性睡病的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療輪班睡眠障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療猝倒癥的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療時(shí)差綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療睡眠性呼吸暫停的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療過度日間睡意的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療注意力缺陷伴多動(dòng)癥的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在通過療法治療人或動(dòng)物體的方 法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在誘導(dǎo)覺醒的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療組胺H3受體相關(guān)障礙的 方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療選自如下的組胺H3受體 相關(guān)障礙的方法中認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班 睡眠障礙、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注 意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、 鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病和疼痛。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療認(rèn)知障礙的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療癲癇的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療醒睡障礙的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療發(fā)作性睡病的方法中。
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本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療輪班睡眠障礙的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療猝倒癥的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療時(shí)差綜合征的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療睡眠性呼吸暫停的方法 中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療過度日間睡意的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療注意力缺陷伴多動(dòng)癥的方 法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療精神分裂癥的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶形式，其用在治療疼痛的方法中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用于制備組合物的方法，包括將本發(fā)明的結(jié)晶形式與藥用 載體混合。隨著本專利公開的展開，本申請(qǐng)披露的這些和其它方面將得到更詳細(xì)的闡述。


圖1顯示用于制備本發(fā)明化合物的一般方法。首先，在鈀催化劑存在下芳基硼酸 與環(huán)狀胺衍生物偶聯(lián)。仲氨基在PS-碳二亞胺存在下用酰氯或羧酸進(jìn)行?；D2顯示用于制備本發(fā)明化合物的另一種一般方法。首先，在鈀催化劑存在下 芳基硼酸與Boc-保護(hù)的環(huán)狀胺衍生物偶聯(lián)。通過酸性水解移去Boc基團(tuán)，然后仲氨基在 PS-碳二亞胺存在下用酰氯或羧酸進(jìn)行酰化。圖3顯示制備本發(fā)明化合物的供選擇的方法。首先，用2，2- 二甲基-1，3- 二氧雜 環(huán)戊-4-酮?；h(huán)狀胺以形成相應(yīng)的2-羥基乙酰基衍生物。其轉(zhuǎn)化為硼酸酯，然后在鈀催 化劑的存在下與芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯偶聯(lián)。圖4顯示制備用于制備本發(fā)明化合物的氟取代的三氟甲磺酸芳基酯中間體的方法。圖5顯示制備用于制備本發(fā)明化合物的氯取代的三氟甲磺酸芳基酯中間體的方法。圖6顯示用于制備本發(fā)明化合物的一般方法。首先，環(huán)狀胺通過在HOBt和EDC存 在下與酰氯或羧酸反應(yīng)進(jìn)行?；?。然后所得的酰胺在鈀催化劑的存在下與硼酸衍生物偶聯(lián) 以得到式(Ia)化合物。圖7顯示制備其為異吲哚啉衍生物的本發(fā)明化合物的方法。首先，將鹵素取代的 異吲哚啉-1，3- 二酮衍生物還原得到相應(yīng)的異吲哚啉(isoindoline)。該異吲哚啉在鈀催 化劑的存在下與硼酸偶聯(lián)，然后仲胺通過與偶聯(lián)劑和酰氯或羧酸反應(yīng)進(jìn)行?；?。圖8顯示制備1，2，3，4_四氫異喹啉衍生物的本發(fā)明化合物的方法。首先，3_甲 氧基苯甲醛衍生物與硝基甲烷反應(yīng)，然后還原得到相應(yīng)的2-氨基乙基中間體。作為選擇， 2_氨基乙基中間體也可直接通過還原2-(3-甲氧基苯基)乙腈衍生物來制備。然后用甲醛 處理實(shí)現(xiàn)環(huán)化，環(huán)狀胺用酰氯進(jìn)行?；＜籽趸ㄟ^如下方法轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酰基用三溴 化硼處理接著用三氟甲磺酸酐處理，最后在鈀催化劑存在下與硼酸衍生物偶聯(lián)，得到含有 1，2，3，4_四氫異喹啉部分的式(Ia)化合物。
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圖9顯示制備其為1，2，3，4_四氫異喹啉衍生物的本發(fā)明化合物的另一方法。首 先，以2-(3_溴苯基)乙胺衍生物為原料，將該胺轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯，然后用多磷酸進(jìn)行環(huán) 化。酰胺的蘇楚基偶聯(lián)還原和仲胺的?；玫胶?，2，3，4_四氫異喹啉部分的式(Ia) 化合物。圖10顯示2種用于制備用于合成本發(fā)明化合物的中間體的一般方法。第一種方 法描述用于合成本發(fā)明化合物的經(jīng)取代的1，2，3，4_四氫異喹啉的制備，以2-(3_甲氧基苯 基)乙胺衍生物為原料，與酰氯反應(yīng)然后還原。第二種方法描述用于合成本發(fā)明化合物的 經(jīng)取代的2-(3_甲氧基苯基)乙胺衍生物，以1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯衍生物為 原料，用烷基鋰處理然后還原。圖11顯示用于制備本發(fā)明化合物的芳基硼酸衍生物的合成。首先，將鹵代芳基乙 醇衍生物轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，隨后與仲胺偶聯(lián)。鹵素化合物通過在堿存在下用硼酸三異丙酯 處理轉(zhuǎn)化為硼酸化合物。圖12顯示用于制備本發(fā)明化合物的三氟甲磺酸芳基酯衍生物的合成。首先，將甲 氧基苯基乙酸衍生物還原并轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，然后與仲胺偶聯(lián)。甲氧基經(jīng)由用三溴化硼處 理得到醇然后用三氟甲磺酸酐處理而轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯。圖13顯示本發(fā)明一些化合物的可供選擇的合成。首先，環(huán)狀胺與乙酸2-氯-2-氧 代乙酯反應(yīng)得到酰胺，然后與具有TBDMS-保護(hù)的2-羥基乙基基團(tuán)的芳基硼酸耦合。該反 應(yīng)與酯水解和去硅烷化同時(shí)進(jìn)行，得到二醇，該二醇用堿處理，從而將酰胺重新轉(zhuǎn)化為胺， 然后利用TBDMS氯化物再次保護(hù)醇。通過再次與乙酸2-氯-2-氧代乙酯反應(yīng)將胺轉(zhuǎn)化為 酰胺。然后，TBDMS基團(tuán)用酸水解，所得的醇進(jìn)行甲磺酸酯化。與仲胺進(jìn)行反應(yīng)，然后酯的 酸性水解得到含有2-羥基乙酰氨基的式(Ia)化合物。圖14描繪了包含(R)-2_羥基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯 基)-3，4_二氫異喹啉-2(1H)_基)乙酮鹽酸鹽的結(jié)晶形式的樣品的粉末X射線衍射(PXRD) 圖(PANalytical X，Pert Plus 粉末 X 射線衍射儀；2 θ 為 5. 0 至 40. 0° )。圖15描繪了 (R)-2-羥基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3， 4_ 二氫異喹啉_2 (IH)-基)乙酮鹽酸鹽的結(jié)晶形式的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖 (TA Instruments DSC Q1000 ；約 25 至約 250°C ； 10°C/min)。圖 15 還描繪了(R)_2_ 羥 基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氫異喹啉-2 (IH)-基)乙 酮鹽酸鹽的結(jié)晶形式的熱重分析(TGA)熱分析圖(TA InstrumentsTGA Q5000，在敞口池中； 10°C/分鐘)。圖16描繪了 (R)-2-羥基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3， 4_ 二氫異喹啉_2 (IH)-基)乙酮鹽酸鹽的結(jié)晶形式的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附(DVS)掃描(VTI動(dòng)態(tài) 蒸氣吸附分析儀)。
具體實(shí)施例方式定義為了清楚和一致，下述定義在本專利文件中通篇使用。術(shù)語“激動(dòng)劑”意指與受體例如組胺H3受體相互作用并活化所述受體以及引起所 述受體的特征性生理學(xué)或藥理學(xué)應(yīng)答的部分(moiety)。例如，所述的部分與所述受體結(jié)合
16而活化細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答時(shí)，或者增強(qiáng)GTP對(duì)膜的結(jié)合。術(shù)語“拮抗劑”意指如下部分，所述部分在與激動(dòng)劑(例如，內(nèi)源性配體)相同的位 點(diǎn)競爭性結(jié)合所述受體，但不活化由所述受體的活化形式引起的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答并可由此抑制 由激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑引起的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答(intracellular response)。在缺少激動(dòng)劑或部 分激動(dòng)劑的情況下，拮抗劑不減少基線細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答(baseline intracellular response) 0術(shù)語“接觸”意指將所指明的部分放在一起，無論是在體外系統(tǒng)中還是在體內(nèi)系統(tǒng) 中。因此，使組胺H3受體與本發(fā)明化合物“接觸”包括向具有組胺H3受體的個(gè)體(優(yōu)選為 人類)給藥本發(fā)明化合物以及例如將本發(fā)明化合物引入到以下樣品中，所述樣品所含有的 細(xì)胞制品或較純制品(more purifiedpr印aration)含有組胺H3受體。本申請(qǐng)所用術(shù)語“水合物”是指本發(fā)明化合物或其鹽，該本發(fā)明化合物或其鹽還包 含通過非共價(jià)的分子間作用力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的水。當(dāng)術(shù)語"需要治療"和術(shù)語"有此需要"涉及治療時(shí)可互換使用，其意指由護(hù)理 者(例如就人類而言為醫(yī)師、護(hù)士、從業(yè)護(hù)士等；就動(dòng)物(包括非人類哺乳動(dòng)物)而言為獸 醫(yī))作出的有關(guān)個(gè)體或動(dòng)物需要治療或?qū)⑹芤嬗谥委煹呐袛?。這種判斷基于各種因素而作 出，所述因素在護(hù)理者的專業(yè)知識(shí)范圍內(nèi)而且包括有關(guān)個(gè)體或動(dòng)物由于可用本發(fā)明化合物 治療的疾病、病癥或障礙而生病或?qū)⒁〉闹R(shí)。因此，本發(fā)明化合物可按保護(hù)性或預(yù)防 性方式來使用；或本發(fā)明化合物可用于緩解、抑制或改善所述疾病、病癥或障礙。術(shù)語“個(gè)體”意指任意動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動(dòng)物、兔、狗、 貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動(dòng)物，以及最優(yōu)選為人類。術(shù)語“反向激動(dòng)劑”意指結(jié)合至所述受體的內(nèi)源形式或結(jié)合至所述受體的組成性 活化形式的部分，以及所述部分抑制由所述受體的活化形式引起的基線細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答，使其 低于在缺少激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑時(shí)觀察到的活性的正?；€水平，或減少GTP對(duì)膜的結(jié) 合。優(yōu)選地，與在缺少反向激動(dòng)劑時(shí)的基線應(yīng)答相比，所述基線細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答在反向激動(dòng)劑存 在下被抑制至少30%，更優(yōu)選被抑制至少50%，以及最優(yōu)選被抑制至少75%。術(shù)語“調(diào)節(jié)(modulate或者modulating) ”意指在具體活性、功能或分子的數(shù)量、質(zhì) 量、應(yīng)答或效果方面增加或減少。術(shù)語“藥物組合物”意指包含至少一種活性成分的組合物，所述活性成分包括但不 限于本發(fā)明化合物的鹽、溶劑化物和水合物，由此所述組合物可在哺乳動(dòng)物(例如但不限 于人類)中經(jīng)受得住有關(guān)具體有效結(jié)果的研究。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解和知曉適于確定 活性成分是否基于技術(shù)人員需要而具有所需有效結(jié)果的技術(shù)手段。本申請(qǐng)所用術(shù)語“溶劑化物”是指這樣的本發(fā)明化合物或其鹽，所述本發(fā)明化合物 或其鹽包含通過非共價(jià)分子間作用力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑。優(yōu)選的溶劑 是揮發(fā)性的、無毒的和/或?qū)τ谝院哿拷o藥至人是可接受的。術(shù)語“治療有效量”意指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人類中引起生物應(yīng)答或醫(yī)藥應(yīng) 答的活性化合物或藥物的量，所述生物應(yīng)答或醫(yī)藥應(yīng)答是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床 醫(yī)師所尋找的，其包括如下的一種或多種(1)預(yù)防疾病，例如在可能易患所述疾病、病癥或障礙但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出所述疾 病的病理或癥狀的個(gè)體中預(yù)防所述疾病、病癥或障礙；(2)抑制疾病，例如在正在經(jīng)歷或正在表現(xiàn)出所述疾病、病癥或障礙的病理學(xué)或癥
17狀學(xué)的個(gè)體中抑制所述疾病、病癥或障礙(即阻止所述病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)；和
(3)緩解疾病，例如在正在經(jīng)歷或正在表現(xiàn)出所述疾病、病癥或障礙的病理學(xué)或癥 狀學(xué)的個(gè)體中緩解所述疾病、病癥或障礙(即逆轉(zhuǎn)所述病理和/或癥狀)。
化學(xué)基團(tuán)、化學(xué)部分或化學(xué)基術(shù)語"C1-C4?；币庵概c羰基的碳相連的C1-C4烷基，其中所述烷基的定義具有與 本申請(qǐng)所述的相同的定義；一些實(shí)例包括但不限于乙?；?、正丙?；⒄□；?、叔丁基甲 ?；?t-butanoy 1，即，新戊?；?、正戊酰基等。術(shù)語"C1-C6烷氧基”意指直接與氧原子相連的如本申請(qǐng)所定義的C「C6烷基，一些 實(shí)施方案中是1至5個(gè)碳，一些實(shí)施方案是1至4個(gè)碳，一些實(shí)施方案是1至3個(gè)碳，以及 一些實(shí)施方案是1或2個(gè)碳。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔 丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。術(shù)語"C1-C6烷基”意指含有1至6個(gè)碳的直鏈或支鏈碳基。一些實(shí)施方案是1至 5個(gè)碳。一些實(shí)施方案是1至4個(gè)碳。一些實(shí)施方案是1至3個(gè)碳。一些實(shí)施方案是1至 2個(gè)碳。一些實(shí)施方案是1個(gè)碳。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3) CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH (CH3) CH2CH3]、正己基等。術(shù)語"C1-C4烷基”意指含有1至4個(gè)碳的直鏈或支鏈碳基。一些實(shí)施方案是1至 3個(gè)碳。一些實(shí)施方案是1或2個(gè)碳。一些實(shí)施方案是1個(gè)碳。C1-C4烷基的實(shí)例包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“氨基”意指基團(tuán)-NH2。術(shù)語“芳基”意指含有6至10個(gè)碳的芳族環(huán)基。實(shí)例包括苯基和萘基。術(shù)語"C3-C6環(huán)烷基”意指含有3至6個(gè)碳的飽和環(huán)狀基團(tuán)。一些實(shí)施方案包含3 至5個(gè)碳。一些實(shí)施方案包含5至6個(gè)碳。一些實(shí)施方案包含3至4個(gè)碳。實(shí)例包括環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”意指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基”意指含有5至14個(gè)芳族環(huán)原子的芳族環(huán)系，所述環(huán)系可以是單一 的環(huán)、兩個(gè)稠合的環(huán)或三個(gè)稠合的環(huán)，其中至少一個(gè)芳族環(huán)原子為選自例如但不限于0、S 和N的雜原子，其中N可任選取代有H、C1-C4?；駽1-C4烷基。一些實(shí)施方案含有5至6 個(gè)環(huán)原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、碌、唑基、噻唑基、異哦、唑基、吡唑基、異噻唑 基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基等。一些實(shí)施方 案含有8至14個(gè)環(huán)原子，例如喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉 基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、蝶 啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩喊、嗪基、苯并3惡唑基、苯并噻唑基、IH-苯并咪唑 基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基等。術(shù)語“雜環(huán)的(heterocyclic) ”或“雜環(huán)基(heterocylyl) ”意指含有3至8個(gè)環(huán)原 子的非芳族單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子或取代的雜原子，所述雜原子選自但不限 于例如0、s、s ( = 0)、S ( = 0)2和NH，其中所述N任選地取代有C1-C4?；駽1-C4烷基。在 一些實(shí)施方案中，所述環(huán)碳原子任選取代有氧代，從而形成羰基基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中， 所述雜環(huán)基團(tuán)為3-、4-、5-、6_或7-元環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮丙啶-2-基、氮
18雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎 啉-3-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基、氮 雜環(huán)庚烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-3-基、氮雜環(huán)庚烷-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、 四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基和四氫吡喃-4-基等。應(yīng)當(dāng)理解的是，除非另有說明，如 由各個(gè)結(jié)構(gòu)式所允許的那樣，雜環(huán)基團(tuán)可在任意可獲得的環(huán)碳上鍵接。術(shù)語“羥基”意指基團(tuán)-0H。本發(fā)明化合物本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如式(Ia)所示的一些化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水 合物
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其選自式(Ia)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為H。
5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氟或氯。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為C1-C4烷基，以及R4為H。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為甲基，以及R4為H。
8.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4均為H。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R5選自甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、苯基、 吡啶基、嘧啶基和四氫吡喃基；這些基團(tuán)各自任選地取代有選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基 C1-C6烷氧基、鹵素、雜環(huán)基和羥基。
10.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R5選自甲基、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、 甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羥基甲基、2-羥基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、 2，2- 二氟環(huán)丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羥 基吡啶-3-基、2-羥基吡啶-4-基、6-羥基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自H、甲氧基、 甲基、氟、氯、溴和羥基。
12.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R6、R7和R8都為H。
13.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中m為0。
14.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中m為1。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中n為1。
16.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中η為2。
17.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中V為0。
18.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中V為CH2。
19.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中V不存在。
20.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Ic)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物
21.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Ic)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物
22.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Ii)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物(Ii)其中R5選自=C1-C6烷基、芳基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；這些基團(tuán)各自任選地取代有 選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基=C1-C6烷氧基、鹵素、雜環(huán)基和羥基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Ii)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物
24.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Ik)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物
25.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Ik)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物
26.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Im)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物
27.權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Im)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物
28.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 (R)-3-甲氧基-l-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)-基)丙-1-酮；(R)-環(huán)丙基(7-(4-(2-(2_甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)甲酮；(R)-環(huán)丙基(6-(4-(2-(2_甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)甲酮；(R)-3-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)-基)丙-1-酮；(R)-環(huán)丙基(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基)甲酮； (R) -3-甲氧基-1- (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基) 丙-1-酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基) (四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮；(2，2- 二氟環(huán)丙基)(6- (4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)-3，4- 二氫異 喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R) - (4-甲氧基苯基)(6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)_基)甲酮；(R)-2-羥基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-I-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氫異喹 啉-2 (IH)-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基)(四氫-2H-吡 喃-4-基)甲酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基) (吡啶-3-基)甲酮；(R) - (6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基) (吡啶-4-基)甲酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基) (嘧啶-5-基)甲酮；(R)-3-羥基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氫異喹 啉-2(1H)-基)丙-1-酮；(R)-4-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基) 丁-1-酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基) (吡啶-2-基)甲酮；(R)-2-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-4-甲氧基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_ 基)丁-1-酮；(R)-(6-羥基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氫 異喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R) - (2-羥基吡啶-4-基)(6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4- 二氫 異喹啉-2 (IH)-基)甲酮；和(R)-I-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基) 乙酮。
29.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 1-((R)-1-甲基-8- (4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5- 二氫-IH-苯 并M氮雜卓-3 (2H)-基)乙酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基)(吡啶-4-基) 甲酮；3-甲氧基-l-( (R)-I-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)_4， 5- 二氫-IH-苯并[d]氮雜卓-3 (2H)-基)丙-1-酮；環(huán)丙基((R)-I-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_4，5_ 二 氫-IH-苯并[d]氮雜卓_3 (2H)_基)甲酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基)(吡啶-3-基)甲酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基)(嘧啶-5-基) 甲酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基)(吡啶-2-基) 甲酮；(R) - (6-羥基吡啶-2-基)(6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)-3，4- 二氫 異喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二 氫異喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R) -2-甲氧基-1- (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉-2-基) 乙酮；(R)-2-羥基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)異吲哚啉_2_基)乙酮；1-((R) -9-氟-1-甲基-8- (4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷 基)乙基)苯基)-4，5- 二 氫-IH-苯并[d]氮雜卓-3 (2H)-基)乙酮；(R)-I-(5-氯-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-I-(5-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；1-(7_羥基-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)_4，5_ 二 氫-IH-苯并[d]氮雜卓-3 (2H)-基)乙酮；(R)-I-(7-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；1-(7-甲氧基-1-甲基-8-(4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)-4，5- 二 氫-IH-苯并[d]氮雜卓-3 (2H)-基)乙酮；(R)-1-(7- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5- 二氫-IH-苯并[d]氮雜 卓-3(2H)_基)乙酮；2-羥基-1-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基)乙酮；(R)-I-(7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；2-羥基-1-(6-(4-(2-嗎啉代乙基)苯基)-3，4_ 二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮； (R)-I-(7-羥基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R) -2-羥基-1- (7- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5- 二氫-IH-苯并 [d]氮雜卓_3 (2H)_基)乙酮；(R)-I-(7-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；2-羥基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氫異喹啉-2(1H)_基)乙酮；1-(4-甲基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-I-(6-(3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2 (IH)-基)乙酮；和(R)-I-(6-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2 (IH)-基)乙酮。
30.(R)-2-羥基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氫異喹 啉-2 (IH)-基)乙酮鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式1)。
31.權(quán)利要求30的結(jié)晶形式，其具有基本如圖14所示的X射線粉末衍射圖。
32.權(quán)利要求30或31的結(jié)晶形式，其具有基本如圖16所示的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附曲線。
33.權(quán)利要求30至32中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式，其具有基本如圖15所示的差示掃描量熱 法熱分析圖。
34.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中 任一項(xiàng)的結(jié)晶形式以及藥用載體。
35.在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的權(quán)利要 求1至29中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或者權(quán)利要求34的 藥物組合物。
36.在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療 有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或者 權(quán)利要求34的藥物組合物。
37.在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療 有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或 者權(quán)利要求34的藥物組合物，所述組胺H3受體相關(guān)障礙選自認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑 郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠障礙、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差 綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反 應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病和疼痛。
38.在個(gè)體中治療認(rèn)知障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的權(quán) 利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或者權(quán)利要求34 的藥物組合物。
39.在個(gè)體中治療發(fā)作性睡病的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或者權(quán)利要求 34的藥物組合物。
40.在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療 有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或者 權(quán)利要求34的藥物組合物，所述組胺H3受體相關(guān)障礙選自輪班睡眠障礙、時(shí)差綜合征、過 度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥、精神分裂癥和疼痛。
41.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式在 制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式在 制備用于治療組胺H3受體相關(guān)障礙的藥物中的用途。
43.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式在 制備用于治療選自如下的障礙的藥物中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、 醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠障礙、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性 呼吸暫停、過度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中 的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病和疼痛。
44.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式在 制備用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的用途。
45.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式在 制備用于治療發(fā)作性睡病的藥物中的用途。
46.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式在 制備用于治療組胺H3受體相關(guān)障礙的藥物中的用途，所述組胺H3受體相關(guān)障礙選自輪班 睡眠障礙、時(shí)差綜合征、過度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥、精神分裂癥和疼痛。
47.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式， 其用在通過療法治療人體或動(dòng)物體的方法中。
48.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式， 其用在誘導(dǎo)覺醒的方法中。
49.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式， 其用在治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法中。
50.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式， 其用在治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法中，所述組胺H3受體相關(guān)障礙選自認(rèn)知障礙、癲 癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙、發(fā)作性睡病、輪班睡眠障礙、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡 綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、過度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分 裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病和疼 痛。
51.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式， 其用在治療認(rèn)知障礙的方法中。
52.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式， 其用在治療發(fā)作性睡病的方法中。
53.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式， 其用在治療組胺H3受體相關(guān)障礙的方法中，所述組胺H3受體相關(guān)障礙選自輪班睡眠障礙、 時(shí)差綜合征、過度日間睡意、注意力缺陷伴多動(dòng)癥、精神分裂癥和疼痛。
54.制備組合物的方法，包括將權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求30至 33中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式與藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明披露調(diào)節(jié)組胺H3受體活性的式(Ia)的酰胺衍生物及其藥物組合物。本發(fā)明化合物及其藥物組合物涉及用于治療組胺H3-相關(guān)障礙的方法，所述組胺H3-相關(guān)障礙為例如認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、醒睡障礙例如過度日間睡意、發(fā)作性睡病、輪班綜合征、作為藥物療法副作用的困倦、有助于任務(wù)完成的警醒保持等、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停等、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病、疼痛等。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102007102SQ200980113759
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月19日
發(fā)明者單蕓, 布賴恩·J·赫菲勒納, 布賴恩·M·史密斯, 文森特·J·桑托拉, 格雷姆·森普爾, 米歇爾·普利 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司