專利名稱：酰胺化合物、組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供了聯(lián)苯和吡啶基苯基酰胺化合物和包含這種化合物的藥物組合物。還提 供了使用本文提供的化合物和藥物組合物預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物疾病和促進(jìn)神經(jīng)保護(hù) 的方法，所述疾病例如(但不限于)關(guān)節(jié)炎、帕金森病、阿爾茨海默病、哮喘、心肌梗死、疼痛 綜合征(急性和慢性或神經(jīng)性(neuropathic))、神經(jīng)變性疾病、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、焦 慮、抑郁癥、炎性腸病和自身免疫疾病。
背景技術(shù)：
尋找用于有效控制疼痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙或疾病的治療策略。公開號(hào)為WO 08/000645的國(guó)際專利申請(qǐng)公開了四唑-取代的芳基酰胺類和相關(guān) 化合物，認(rèn)為它們是P2X2和P2X2/3受體調(diào)節(jié)劑。公開號(hào)為WO 08/055840的國(guó)際專利申請(qǐng)公開了噻唑和螺唑取代的芳基酰胺類和 相關(guān)化合物，認(rèn)為它們是P2X2和P2X2/3受體調(diào)節(jié)劑。US 2007049609、US 2007049610、US 2007049758 和 US2007049534 描述了一些作 為P2X3和P2X2/3調(diào)節(jié)劑的二氨基嘧啶類。US 2007037974描述了用于治療疼痛、生殖泌尿、胃腸道和呼吸疾病的P2X3雜環(huán)抑 制劑。WO 06/119504描述了用于治療多種疾病的作為P2X3*P2X2/3調(diào)節(jié)劑的稠合雜環(huán) 化合物。W004/56774描述了一些具有作為受體調(diào)節(jié)劑的可能應(yīng)用的取代的聯(lián)苯-4-羧酸芳 基酰胺類似物。WO 08/119773描述了作為天冬氨酰蛋白酶抑制劑的酰胺衍生物及其在治療阿爾 茨海默病中的應(yīng)用。WO 05/065195描述了一些作為β -分泌酶抑制劑的苯基酰胺類和吡啶基酰胺類。WO 02/070469描述了一些作為選擇性pde3b抑制劑的取代的磺?；榛弱０奉悺O 04/039753描述了一些用于治療前列腺素介導(dǎo)的疾病的作為EPl受體拮抗劑 的苯甲酸和相關(guān)化合物。此外，W003/104230描述了一些雙環(huán)嘧啶衍生物，序列號(hào)為US20030092908的美國(guó) 公開申請(qǐng)和W002/087513描述了稠合雜環(huán)PDE7抑制劑。美國(guó)專利US3，424，760和3，424，761都描述了 一系列3-脲基吡咯烷類，認(rèn)為它們 顯示止痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和精神藥理學(xué)活性。這些專利特別相應(yīng)地公開了化合物1-(1-苯 基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲和ι-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。公開 號(hào)為WO 01/62737和W000/69849的國(guó)際專利申請(qǐng)公開了一系列吡唑衍生物，認(rèn)為它們用 于治療與NPY受體亞型Y5相關(guān)的障礙和疾病，例如肥胖。WO 01/62737特別公開了化合物 5-氨基-N-異喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲酰胺。WO 00/69849 特別公開了化合物5-甲基-N-喹啉-8-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹啉-7-基-1-[3-三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹 啉-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1Η-吡唑-3-甲酰胺、N-異喹啉-5-基-5-甲 基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-喹啉-5-基-1-[3-(三氟甲 基)苯基]-IH-吡唑-3-甲酰胺、1-(3-氯苯基)-N-異喹啉-5-基-5-甲基-IH-吡唑-3-甲 酰胺、N-異喹啉-5-基-1-(3-甲氧基苯基)-5_甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺、1_(3_氟苯 基)-N-異喹啉-5-基-5-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺、1- (2-氯-5-三氟甲基苯基)-N-異喹 啉-5-基-5-甲基-IN-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(3-甲基異喹啉_5_基)-1_[3_(三氟 甲基)苯基]-IN-吡唑-3-甲酰胺、5-甲基-N-(l，2，3，4-四氫異喹啉_5_基)_1_[3_(三 氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲酰胺。申請(qǐng)?zhí)枮镈E 2502588的德國(guó)專利描述了一系列哌嗪衍生物。該申請(qǐng)?zhí)貏e公開了 化合物N-[3-[2-( 二乙基氨基)乙基]-1，2- 二氫-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基]_4_苯 基-1-哌嗪甲酰胺。

發(fā)明內(nèi)容
本文提供了聯(lián)苯和吡啶基苯基酰胺化合物及其藥物組合物，其具有預(yù)防和治療與 神經(jīng)學(xué)和炎性紊亂和功能障礙相關(guān)的疾病的功效和選擇性。特別地，提供的化合物、藥物組合物和方法適用于治療、預(yù)防或緩解一定范圍的 哺乳動(dòng)物的疾病，例如、但不限于各種起源或病因的疼痛，例如急性、慢性、炎性和神經(jīng)性 疼痛、牙痛和頭痛(例如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在一些實(shí)施方案中，提供 的化合物、藥物組合物和方法適用于治療炎性疼痛和相關(guān)痛覺過敏和異常性疼痛。在 一些實(shí)施方案中，提供的化合物、藥物組合物和方法適用于治療神經(jīng)性疼痛和相關(guān)痛覺 過敏和異常性疼痛(例如三叉神經(jīng)或皰疹神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、灼痛、交感神經(jīng)維 持(sympathetically maintained)的疼痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征，例如臂叢撕脫傷 (avulsion)) 0在一些實(shí)施方案中，提供的化合物、藥物組合物和方法用作治療關(guān)節(jié)炎的抗 炎藥和治療帕金森病、阿爾茨海默病、哮喘、心肌梗死、神經(jīng)變性疾病、炎性腸病和自身免疫 疾病、腎病、肥胖、進(jìn)食障礙、癌癥、精神分裂癥、癲癇、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、抑郁癥、焦慮、血 壓和脂代謝紊亂的藥。因此，在一個(gè)方面中，提供了具有式1的化合物
權(quán)利要求
具有式1的化合物其中A、B和W各自獨(dú)立地選自CR4；X’選自CR4a和N；L是 C(R2aR2b) ；R1選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、羥基C1 C4烷基、C3 C7環(huán)烷基 C1 C4烷基或4 7元雜環(huán)烷基 C1 C4烷基；R2a和R2b各自獨(dú)立地選自氫、C1 C4烷基或羥基C1 C4烷基；R3是取代或未取代的C1 C6烷基；CH(OH)R3a、OR3a、CN、COR3a、COOR3a、SOR3a、SO2R3a、CONR3aR3b、SONR3aR3b或SO2NR3aR3b；R3a是H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的雜芳基；R3b是H、取代或未取代的C1 C6烷基；或R3a和R3b一起形成3 7個(gè)原子的環(huán)雜烷基環(huán)；R4各自獨(dú)立地選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的?；?、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺?；?、取代的亞磺?；?、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺?；?、取代或未取代的烷基磺?；?、取代或未取代的芳基磺?；B氮基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的二烷氨基、鹵素、硝基和巰基；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基芳氨基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、磺基、取代的磺基、取代的磺?；?、取代的亞磺?；?、取代的硫烷基、取代或未取代的氨基磺?；?、取代或未取代的烷基磺?；?、取代或未取代的芳基磺酰基、疊氮基、取代或未取代的氨基甲?；Ⅳ然?、氰基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)雜烷基、取代或未取代的二烷氨基、鹵素、雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜烷基、羥基、硝基和巰基；且下標(biāo)m’選自0 4；條件是i)當(dāng)R3是CO2Me、SO2Ph或OR3a時(shí)，R1不是未取代的苯基；ii)當(dāng)R3是SO2 (4 甲基哌嗪 1 基)或SO2 (硫代嗎啉 1 基)，且X’是CH時(shí)，R4b不是H；iii)當(dāng)R3是Me或被烷氧基取代的甲基時(shí)，R1不是取代的苯基；iv)當(dāng)R3是CO2H時(shí)，R4b是Cl、F、Br、Me、Et、OMe或CF3；v)當(dāng)X’是CR4a，R3是CONR3aR3b，且R3a是H時(shí)，R3b不是取代的正戊基、取代的戊炔基、取代的芐基、取代的苯乙基、取代的噻吩基乙基或取代的噻唑基乙基；且vi)當(dāng)R1是5 6元雜環(huán)烷基甲基且R3是CO2Me或n Pr時(shí)，R4b不是Cl或4 F；或其藥學(xué)可接受的鹽、N 氧化物、溶劑合物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變體或同位素變體。FPA00001232347500011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A、B和W各自是CH。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中L選自-CH2-、-CHMe-、-CMe2-、-CH(CH2OH)_和-C H (CH2CH2OH)-。
4.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中L選自-CH2-和-CHMe-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式2a、2b、2C、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、 21、2m或2n的化合物
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中下標(biāo)m’是1、2或3。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中下標(biāo)m’是1。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中各R4b獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、 CN, NO2或鹵素。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式3￡1、315、3(3、3(1、36、3廠38、311、3丨、3」、31^ 31、3m或3n的化合物
10.權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式2b、2c、2h、2i、3b、3c、3h或3i 的化合物；且R3a是H。
11.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是取代或未取代的烷基。
12.權(quán)利要求1-9 任一項(xiàng)的化合物，其中 R3a 是 Me、Et、i_Pr、n_Pr、i_Bu、t_Bu、CF3, CH2CF3或芐基。
13.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是取代的甲基。
14.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲 基或二甲基氨基乙基。
15.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是雜芳基甲基、雜芳基乙基、雜環(huán)烷基甲基 或雜環(huán)烷基乙基。
16.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是吡啶基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、 吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吡咯烷基乙基或嗎啉基乙基。
17.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基或環(huán)戊基甲基。
18.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是取代或未取代的雜芳基。
19.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是取代或未取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
20.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是取代或未取代的苯基。
21.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 竭唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基，其未被取代或被烷基或鹵代烷基取代。
22.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a選自取代或未取代的喹啉基、異喹啉基、亞 甲二氧基苯基、咪唑并吡啶基、苯并略唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
23.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3a是
24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的化合物，其中R3b是H或烷基。
25.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的化合物，其中R3b是H、Me、Et或i_Pr。
26.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的化合物，其中R3b是H。
27.權(quán)利要求5-26任一項(xiàng)的化合物，其中Het是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌 啶-1-基、嗎啉-1-基、哌嗪-1-基和吖庚因-1-基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、 烷氧基、二烷氨基、商素、商代烷基、羥基或羥基烷基的基團(tuán)取代。
28.權(quán)利要求5-26任一項(xiàng)的化合物，其中Het是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌 啶-1-基、嗎啉-1-基、哌嗪-1-基和吖庚因-1-基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Me、 Et、i-Pr、OMe、NMe2, Cl、F、OH 或 CF3 的基團(tuán)取代。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式4、5、6、7、8或9的化合物
30.權(quán)利要求29的化合物，其中下標(biāo)m’是1、2或3。
31.權(quán)利要求29的化合物，其中下標(biāo)m’是1。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式10、11、12、13、14或15的化合物
33.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是-0-。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是-C(OH) H-。
35.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的化合物，其中X，是CR4a；且R4a是H、CfC4烷基、鹵代C1-C4 烷基、CN、NO2或鹵素。
36.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的化合物，其中V是CR4a；且R4a是H、Me、CF3> Cl、F、CN或NO2。
37.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的化合物，其中V是CR4a；且R4a是CN。
38.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的化合物，其中X’是N。
39.權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的化合物，其中R4b是H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基或鹵素。
40.權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的化合物，其中R4b是H、Me、CF3、Cl、Br或F。
41.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1是取代或未取代的芳基或雜芳基。
42.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1是取代或未取代的雙環(huán)芳基、雙環(huán)烷基或 雙環(huán)雜芳基。
43.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1是取代或未取代的苯基。
44.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1是取代或未取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基 或嘧啶基。
45.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自取代或未取代的喹啉基、異喹啉基、亞 甲二氧基苯基、咪唑并吡啶基、苯并哦唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
46.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1是
47.權(quán)利要求46的化合物，其中下標(biāo)π2是1、2或3。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中下標(biāo)π2是1或2。
49.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1是且其中R5b如權(quán)利要求40所述。
50.權(quán)利要求46-49任一項(xiàng)的化合物，其中各R5b獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、氰基、烷氧 基和鹵代烷基。
51.權(quán)利要求46-49任一項(xiàng)的化合物，其中各R5b獨(dú)立地選自H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Ph、 Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CO2Me、CH2-N-嗎啉代、CH2-N- (4_Me_ 哌啶子基)、NH2、 CONH2, CF3> CHF2, OCF3> OCHF2, t_Bu、SMe、CH = CH-CO2H, SOMe, SO2Me, S02CF3、SO2NH2, SO3H, S03Me、環(huán)丙基、三唑基、嗎啉基和吡啶基。
52.權(quán)利要求46-49任一項(xiàng)的化合物，其中各R5b獨(dú)立地選自H、Cl、F、Me、OMe或CF3。
53.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自羥基C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基或4-7元雜環(huán)烷基-C1-C4烷基。
54.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自羥基甲基、1-羥基乙基和2-羥基乙基。
55.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基和 嗎啉-1-基甲基。
56.權(quán)利要求1-55任一項(xiàng)的化合物，其中R2a是氫。
57.權(quán)利要求1-55任一項(xiàng)的化合物，其中R2a是甲基、羥基甲基或羥基乙基。
58.權(quán)利要求1-55任一項(xiàng)的化合物，其中R2a是甲基。
59.權(quán)利要求1的化合物，選自表1中舉出的化合物；或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變體或同位素變體。
60.權(quán)利要求1的化合物，選自.4'-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；.2,4' - 二甲基_5-(吡咯烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲 基)_酰胺；.2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；.2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；.4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(⑶-2-羥基-1-甲基-乙 基)_酰胺；.5-環(huán)戊烷磺酰基_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺； 4'-甲基-5-(丙烷-2-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；.3-甲磺?；?5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-苯甲酰胺； 3- (4-羥基-吡咯烷-3-基氧基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R) -1-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]-苯甲酰胺；.5-(2-二甲基氨基-1-羥基-乙基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；.4'-甲基-5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-羰基)_聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺；.4'-甲基-5-(2-甲基-氮丙啶-1-羰基)_聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲 基)_酰胺；.4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(⑶-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙 基)_酰胺；.5-[1_羥基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲 基-吡啶-3-基甲基)_酰胺；和.5-{1-羥基-2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]_乙基}_4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸 (6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變體或同位素變體。
61.權(quán)利要求1的化合物，選自4'-甲基-聯(lián)苯-3，5- 二羧酸5-[ (6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺]3-(異丁基-甲 基_酰胺)；4'-甲基-聯(lián)苯-3，5-二羧酸3-(異丁基-甲基-酰胺)5-[(2_甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺]；4'-甲基-聯(lián)苯-3，5-二羧酸3-(異丁基-甲基-酰胺)5-{[(R)-l-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]-酰胺}；4'-甲基-5-[(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-聯(lián)苯-3-羧酸乙酯； 5- (3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺；4'-甲基_5-(哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺； 5-(氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)_4‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；5-甲磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[1-(4_氯-3-甲磺酰基-苯基)_乙基]-酰胺；5- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺；5-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)_4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺；4'-甲基-5-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺；5_ (3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺；5-甲磺酰基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5-甲磺酰基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸3-甲磺?；?4-甲基-芐基酰胺； 2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基 甲基)_酰胺；4'-甲基_5-(丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-3-羧酸3-甲磺?；?4-甲基-芐基酰胺； 4'-甲基_5-(丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基甲基)_酰胺；4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)_聯(lián)苯-3-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)_酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；4'-甲基-5-(丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；4'-甲基_5-(丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；4'-甲基_5-(丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基甲 基)_酰胺；5-甲磺酰基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺； 4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；2'-氰基-5-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲 基-吡啶-3-基甲基)_酰胺；2'-氰基-5-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-三氟 甲基-吡啶-3-基甲基)_酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲 基)_酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸3-甲磺酰基-4-甲基-芐基酰胺； 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(1，1- 二氧代-2，3- 二氫-1H-1$1 % 6&amp ；-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基 甲基)_酰胺；5_(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；5_(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l_(2-甲氧基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；5_(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l_(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(3，5_ 二氯-吡啶-2-基甲基)-酰胺；5-(3_羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；.4 ‘-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)_聯(lián)苯-3-羧酸[(S)-l-(6-二氟甲基-吡 啶-3-基)-2-羥基_乙基]_酰胺；.4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(苯并嚙唑-5-基甲基)_酰胺； 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺； 4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(S) -2-羥基-1-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；.5- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；.4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(幻-2-羥基-1-(2_甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；.4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸4-氯-3-[1，2，4]三唑-4-基-芐基酰胺；.4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[1-(6_甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；.4'-甲基-5-(吡咯烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；.3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (6-甲基-吡啶-3-基甲基)-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯 甲酰胺；.4'-甲基_5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(5-氯-1-甲基-IH-吡 唑-4-基)-乙基]-酰胺；.5-甲磺?；?4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；.3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(卩比咯烷-1-羰 基)_苯甲酰胺；.3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (6-甲基-吡啶-3-基甲基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯 甲酰胺；.3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5-(卩比咯烷-1-羰基)-N- (6-三氟甲基-吡啶-3-基甲 基)_苯甲酰胺；.5_(六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯_3_羧酸(6-甲基-吡 啶-3-基甲基)_酰胺；.5-(3_羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(3-氯-5-三氟甲 基-吡啶-2-基甲基)_酰胺；.5-(3_羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-三氟甲基-吡 啶-3-基甲基)_酰胺；.5-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；.5- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；.5- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(3，5- 二氯-吡啶-2-基甲基)_酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)-N- [ (R)-1-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；3- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (6-三氟甲基-吡 啶-3-基甲基)_苯甲酰胺；3- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R)-1-(6-三氟甲 基_吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；5-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；5-((R)_3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；4'-甲基-聯(lián)苯-3，5-二羧酸3-(甲基-吡啶-4-基甲基-酰胺)5-[(6_甲基-吡 啶-3-基甲基)_酰胺]；4'-甲基-聯(lián)苯-3，5- 二羧酸5-[ (6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺]3-[甲基-(2， 2，2_三氟-乙基)-酰胺]；5-甲磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R) -1- (6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰 基)_苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(吡咯烷-1-羰 基)_苯甲酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；3- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R) -1- (6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；3- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (6-甲基-吡啶-3-基 甲基)-苯甲酰胺；4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲 基)_酰胺；4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲 基)_酰胺；5- (2，5- 二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；5-(六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲 基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；5-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-羰基)-4'-甲基-聯(lián)苯_3_羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；5- (7-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-7-羰基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡 啶-3-基甲基)_酰胺；4'-甲基-5-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l_(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；5- ((2R，5R) -2，5- 二甲基-吡咯烷羰基)_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡 啶-3-基甲基)_酰胺；4'-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；4'-甲基-5-(丙烷-2-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；4'-甲基_5-(丙烷-2-磺酰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺； 4'-甲基_5-(丙烷-2-磺?；?-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺；5-甲磺酰基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-3-羥基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙 基]-酰胺；5-甲磺酰基-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[⑶-2-羥基-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5-甲磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(S)-I-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-2-羥 基-乙基]-酰胺；5-乙磺酰基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；5-乙磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；5-乙磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺； 5-乙磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-酰胺； 4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；4'-溴-5-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5_環(huán)戊烷磺酰基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5-環(huán)戊烷磺酰基_4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R) -1- (2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；5-甲磺?；?4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[⑶-2-羥基-1- (2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；5-甲磺?；鵢4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R) -3-羥基-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙 基]-酰胺；4'-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)_聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲 基)_酰胺；4'-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲 基)_酰胺；5_(羥基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；5- (2-甲氧基-乙氧基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R) -1- (6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5- (2-甲氧基-乙氧基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R) -1- (2-甲基-嘧啶-5-基)-乙 基]-酰胺；2'-氰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(噻唑-2-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5-甲磺?；?4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；5-甲磺?；?4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[⑶-2-羥基-1- (6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；2'-氰基-4'-甲基_5-(吡啶-2-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(噻唑-2-基 氧基)-苯甲酰胺；5-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-甲基-嘧啶-5-基甲 基)_酰胺；5_(羥基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l_(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R)-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-5-(吡啶-2-基 氧基)-苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(吡啶-2-基 氧基)-苯甲酰胺；3_(羥基-苯基-甲基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；3_(羥基-苯基-甲基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]-苯甲酰胺；2'-氰基-5-(羥基-苯基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-5-(羥基-苯基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l_(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基_5-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；2'-氰基_5-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲 基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；3_(羥基-吡啶-2-基-甲基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-l-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]-苯甲酰胺；3-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；5-(1，2_二羥基-乙基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；2'-氰基-5-羥基甲基-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；3_(羥基-噻唑-2-基-甲基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；3_(羥基-噻唑-2-基-甲基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-l-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]-苯甲酰胺；2'-氰基_5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲 基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；2'-氰基_5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡 啶-3-基甲基)_酰胺；2'-氰基-5-(l，2-二羥基-乙基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；5- (2-羥基-乙氧基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；2'-氰基-5-(2-羥基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；4'-甲基_5-(四氫-呋喃-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；4'-甲基_5-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-5-(l-羥基-乙基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；2'-氰基-4'-甲基_5-(四氫-呋喃-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；2'-氰基-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；2'-氰基-5-([1，4] 二喊烷-2-基甲氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；5-(2，3_二羥基-丙氧基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；5-(1-羥基-乙基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5- (1-羥基甲基-2-甲氧基-乙氧基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；3- (2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R)-1-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；5_[羥基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；3- (1-羥基-乙基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R)-1-(6-甲基-吡啶_3_基)-乙基]-苯甲酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]_5_(四氫-呋 喃-3-基氧基)_苯甲酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]_5_(四氫-呋 喃-3-基甲氧基)_苯甲酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]_5_(四氫-呋 喃-2-基甲氧基)_苯甲酰胺；5- (4-羥基-四氫-呋喃-3-基氧基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-5-(4-羥基-四氫-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；3-(2_ 羥基-1--甲基-乙氧基)-5-(5_甲基_吡啶-2-基)-N--[(R)-I-(6-甲基啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；5-(2_ 羥基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I--(6-甲基啶-3-基)_乙基]-酰胺；3-(2_ 羥基-1--甲氧基甲基-乙氧基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-1-(6基-吡啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(2-甲 基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；5_[羥基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(2-甲 基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；2'-氰基-4'-甲基_5-(四氫-呋喃-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(2-甲 基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；4'-甲基_5-(四氫-呋喃-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；5- (4-羥基-四氫-呋喃-3-基氧基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-1-(2-甲基-嘧 啶-5-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-5-(4-羥基-四氫-呋喃-3-基氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸 [(R) "I" (2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；5- (1-羥基-2-嗎啉-4-基-乙基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)_酰胺；3- (5-羥基甲基-噻唑-2-基氧基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R)-1-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；2'-氰基-4'-甲基-5-(4-甲基-噻唑-2-基氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]-酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-5-(4-甲基-噻 唑-2-基氧基)_苯甲酰胺；3-(苯并噻唑-2-基氧基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-N-[(R)-I-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；2'-氰基-5-(2-羥基-1-甲基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲 基-吡啶-3-基)_乙基]_酰胺；2'-氰基-5-(l-羥基甲基-2-甲氧基-乙氧基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸 [(R) "I" (6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；5-(1-羥基-丙基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-I-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-酰胺；5-(1，2_ 二甲氧基-乙基)_4'-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸[(R)-l-(6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-酰胺；和3- (4-氯-噻唑-2-基氧基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- [ (R) -1- (6-甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-苯甲酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、前體藥物、立體異構(gòu)體、互變體或同位素變體。
62.藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-61任一項(xiàng)的化合物。
63.權(quán)利要求62的藥物組合物，其中所述載體適合于胃腸外給藥。
64.權(quán)利要求62的藥物組合物，其中所述載體適合于口服給藥。
65.權(quán)利要求62的藥物組合物，其中所述載體適合于局部給藥。
66.預(yù)防或治療有此需要的哺乳動(dòng)物的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予 有效治療疾病或治療病癥的用量的權(quán)利要求1-61任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求62-65任一 項(xiàng)的藥物組合物。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述疾病或病癥選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼 痛，慢性疼痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，阿爾茨海默 病和多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾病和障礙，腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng) 精神病和障礙，抑郁，躁狂，雙相性精神障礙，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知 障礙；神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病和障礙；癲癇和癲癇發(fā)作；前列腺、膀胱和腸功能障礙，尿失禁， 排尿猶豫，直腸過敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙， 變應(yīng)性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾?。挥裳装Y介導(dǎo)或?qū)е卵装Y的疾病和 障礙，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、心肌梗死、自身免疫疾病和障礙；癢病/瘙癢， 銀屑?。环逝?；脂代謝紊亂；癌癥；和腎病。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述疾病或病癥是帕金森病。
69.權(quán)利要求67的方法，其中所述疾病或病癥是阿爾茨海默病。
70.權(quán)利要求67的方法，其中所述疾病或病癥是疼痛。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述疼痛與選自如下的病況相關(guān)乳房切除術(shù)后疼痛 綜合征、殘肢痛、幻肢痛、口腔神經(jīng)性疼痛、Charcot痛、牙痛、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫 傷、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、三叉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié) 炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、Guillain-Barre綜合征、感覺異常性股痛、口灼傷綜合征 (burning-mouth syndrome)、雙向多神經(jīng)病、灼痛、坐骨神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、節(jié) 段性神經(jīng)炎(segmental neuritis)、Gombault神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、 膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛(geniculate neuralgia)、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛 (idiopathic neuralgia)、肋間神經(jīng)痛、乳腺內(nèi)的神經(jīng)痛(mammaryneuralgia)、下頌關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、Morton神經(jīng)痛、鼻睫部神經(jīng)痛、枕部神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、Sluder神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng) 痛、眶上神經(jīng)痛、Vidian神經(jīng)痛、竇性頭痛(sinus headache)、緊張性頭痛、分娩(labor)、 分娩(childbirth)、腸積氣(intestinal gas)、月經(jīng)、癌癥和創(chuàng)傷。
72.權(quán)利要求66的方法，其中所述疾病或病癥是神經(jīng)性疼痛。
73.權(quán)利要求66的方法，其中所述疾病或病癥是自身免疫疾病。
74.權(quán)利要求66的方法，其中所述疾病或病癥是炎性疾病或病癥。
75.權(quán)利要求66的方法，其中所述疾病或病癥是神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病或病癥。
76.治療患有至少一種癥狀的哺乳動(dòng)物的方法，所述癥狀選自接觸辣椒素的癥狀、因接 觸熱導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀、因接觸光導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀、灼傷癥狀、因接觸催淚性毒 氣導(dǎo)致的支氣管收縮或刺激，和因接觸酸導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，該方法包括對(duì)所述哺乳 動(dòng)物給予有效治療癥狀用量的權(quán)利要求1-61任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求62-65任一項(xiàng)的 藥物組合物。
77.用于治療疾病或病癥的權(quán)利要求1-61任一項(xiàng)的化合物，其中所述疾病或病癥選 自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性疼痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和 緊張性頭痛，帕金森病，阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾 病和障礙，腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神病和障礙，抑郁，躁狂，雙相性精神障礙，焦慮，精神分 裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病和障礙；癲癇和癲癇發(fā)作；前 列腺、膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸過敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和 炎性腸?。缓粑蜌獾兰膊『驼系K，變應(yīng)性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾 ??；由炎癥介導(dǎo)或?qū)е卵装Y的疾病和障礙，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死， 自身免疫疾病和障礙，癢病/瘙癢，銀屑病；肥胖；脂代謝紊亂；癌癥；和腎病。
全文摘要
提供了式1的化合物其中A、B、W、X’、L、R1、R3、R4b和m’如本文所定義。提供了用于預(yù)防和治療各種哺乳動(dòng)物(包括人)的疾病的化合物及其藥物組合物，所述疾病包括(作為非限制性實(shí)例)疼痛、炎癥、認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁癥等。
文檔編號(hào)C07D249/08GK101981003SQ200980111248
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者C·卡波, J·金凱德, S·高魯加利, Y·曹, Z·王, 魏志亮 申請(qǐng)人:雷諾維思公司