專利名稱：一種制備鹽酸阿夫唑嗪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸阿夫唑嗪(N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲 氨基]丙基)四氫-2-呋喃甲酰胺鹽酸鹽)的化學(xué)合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸阿夫唑嗪(Alfuzosin hydrochloride)是N_[3_(4-氨基_6，7_ 二甲氧 基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基)四氫-2-呋喃甲酰胺鹽酸鹽的通用名稱，其結(jié)構(gòu)式為
h3co h3co 阿夫唑嗪是一種喹唑啉衍生物，屬腎上腺素a 「受體拮抗劑，能高選擇性地與前 列腺、前列腺囊、近體側(cè)尿道和膀胱底的a「受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，拮抗a「受體介導(dǎo)的平滑 肌收縮，能顯著減輕良性前列腺增生患者的排尿障礙，增加尿流量，有效改善患者的生活質(zhì) 量。阿夫唑嗪由德國(guó)Beiezsdozf公司研發(fā)，1988年在法國(guó)首次上市，目前已廣泛用于治療 良性前列腺增生和高血壓。 專禾U Ger. Pat. 2904445、 U. S. Pat. 4315007、 C. N. Pat. 1616438A、 U. S. Pat. 6313293B1、 C. N. Pat. 1935806A公開的鹽酸阿夫唑嗪的主要制備方法是以藜蘆酸 為原料，經(jīng)硝化，還原，環(huán)合，氯化，氨解，得中間體2-氯-4氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，然 后與N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺縮合，最后與鹽酸成鹽得到產(chǎn)物。如下方法
H3COy<^COOH HN03 H3CO-y^/COOH PCI3 HsCO^^/COOCHs
HsCO^^^ H3CO^"^"N03 CH3OH HsCCT^^^^NOs
H3CO、 H3CO'
,N、丫CI
CI
NH3
Ni, H2
Pt02, H2
N O
■HCI 也有文獻(xiàn)報(bào)道(Journal of Labelled compands andRadiopharmaceuticals， 20(11) :1283-1286，1983)通過如下方法合成阿夫唑嗪，其關(guān)鍵中間體6， 7-二甲氧基-喹 唑啉-2 ，4- 二酮的合成中使用劇毒的氰酸鉀
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GB2231571A為了避免使用成本高、合成步驟復(fù)雜的2_氯_4氨基_6，7_ 二甲氧基
喹唑啉，采用如下方法合成，但起始原料不易獲取，且不穩(wěn)定
<formula>formula see original document page 4</formula> 為了確保終產(chǎn)物的產(chǎn)率，阿夫唑嗪的合成大都涉及鄰氨基苯甲酰胺再與氰酸鈉
(或鉀)的環(huán)化。這里氰酸鈉(或鉀)都是劇毒藥品，其使用和后處理都要格外小心，也會(huì) 對(duì)環(huán)境造成影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決傳統(tǒng)鹽酸阿夫唑嗪合成方法存在合成步驟復(fù)雜、成本
高、收率低、試劑毒性大等缺點(diǎn)，而提供一種制備制備鹽酸阿夫唑嗪的方法。 本發(fā)明的目的是通過以下方案來實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明的一種制備鹽酸阿夫唑嗪的方法，合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
其具體制備步驟如下 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成密閉條件下，將2_氨 基-4，5-二甲氧基苯甲腈、催化劑、無水二甲基甲酰胺(DMF)、酸或堿、溶劑按摩爾比為
i : o.i 5 : 2 : o. 2 o. 5 : io 20的比例，分別加入高壓釜中，反應(yīng)溫度19(TC以
上，攪拌1 5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，放置冷卻至室溫用蒸餾水稀釋，析出白色沉淀，過濾，重結(jié)
晶，得到白色晶體為6， 7- 二甲氧基-IH， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮。 其中，第1)步所述的溶劑為以下的任意一種DMF、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯 苯、環(huán)丁砜、二甲基亞砜(DMS0)。 第1)步所述的催化劑為以下的任意一種氯化鋅、三氧化鋁、氯化銅、氯化亞銅、 甲基苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、氯化滎、氯化亞銅、四氯化鈦、氯化錫。 第1)步所述的酸為以下的任意 一 種:HC1 、 H2S04、 H3P04、醋酸、(CH2) 3_S03H、 Si02-(CH2)3-S-(CH2)3—N^^rfe VS03H ,第d步所述的堿為以下的任意一種甲醇鈉、乙
醇鈉、吡啶、氨水、NaOH、 KOH、 Na2C03、 NaHC03、 K2C03、 KHC03。
2)、6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉(III)的合成 將第l)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮、三氯氧磷和DMF按 摩爾比為1 : 5 15 : 0. 5 1的比例，依次加入反應(yīng)容器，攪拌并加熱到回流5 10小 時(shí)，得到6，7- 二甲氧基-2，4- 二氯喹唑啉。 3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 將第2)步制得的6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉、氨氣和四氫呋喃依次加入密 閉容器，各反應(yīng)物摩爾比為1 : 1 10 : 40 120。反應(yīng)溫度10 3(TC，反應(yīng)時(shí)間為8 24h。過濾得粗品，重結(jié)晶得白色片狀晶體為2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。
4)、鹽酸阿夫唑嗪(I)的合成 將第3)步制得的化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、^3-甲氨基丙 基-2-四氫呋喃甲酰胺、有機(jī)堿或無機(jī)堿和催化劑加入溶劑中，各反應(yīng)物摩爾比為l : l 1.5 : 2 : 0. 03 0.05 : 30 IOO發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0 120。C，反應(yīng)時(shí)間3 24小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液稀鹽酸溶解，二氯甲烷萃取，堿中和，再用二氯甲烷萃取，無水 硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑使用無水乙醇溶解，通入干燥氯化氫氣體，放置結(jié)晶，得到白色 結(jié)晶性固體，即目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸阿夫唑嗪。 步驟4)中所用的有機(jī)堿或無機(jī)堿為去酸劑，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、吡 啶、三丙基胺的任意一種；無機(jī)堿為NaOH、KOH、KHC03、K2C03、NaC03的任意一種；
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步驟4)中所用的溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲 苯、DMF、 DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚的任意一種；
步驟4)中所用的催化劑為碘化鉀、碘化鈉中的一種或兩者任意比例混合。
有益效果 本發(fā)明的鹽酸阿夫唑嗪的合成方法與傳統(tǒng)方法相比縮減合成步驟1 2步，工 藝簡(jiǎn)單；避免了劇毒氰化物的使用，減少了對(duì)實(shí)驗(yàn)操作人員的危害；原料為鄰氨基腈化物、 DMF等，簡(jiǎn)單易得；產(chǎn)率有較大幅度提高，可達(dá)42. 77% ，優(yōu)勢(shì)明顯。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成 2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈(1.78g，0. Olmol)，無水氯化鋅(1. 36g，0. Olmol)
和過量DMF(8. 0ml)加入高壓釜中，滴加兩滴濃鹽酸，油浴加熱，19(TC反應(yīng)5小時(shí)。停止
加熱，冷卻，l，4-二氧六環(huán)萃取，合并有機(jī)相，濃縮，然后用無水甲醇和四氫呋喃重結(jié)晶，得
到白色晶體，即6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮，m. p.為30(TC以上，分子量為
223. 1，理論值222. 2，產(chǎn)率88%。 2)、2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(III)的合成 將第1)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(1. 0g， 4. 5mmo1)，過 量三氯氧磷(10ml)和DMF(0.6ml)加熱回流5h。將反應(yīng)液濃縮得深棕色偏黑物質(zhì)，冰浴析 出大量深棕色沉淀。抽濾得到泥土黃色固體，用三氯甲烷溶解。再次抽濾除去不溶物，濾液 用5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再用20ml水洗一次。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥后加 入適量活性碳脫色，濃縮。柱層析條件為石油醚乙酸乙酯為5 : l，分離得到米色固體，即 為2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.9g，77.6% )。 m. p.為170 173。C。
3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 將第2)步制得的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g， 3. 5mmo1)、四氫呋喃 (10ml)投入壓力鍋，通入氨氣，室溫放置8小時(shí)。過濾得粗品，以95%乙醇重結(jié)晶，得白色片 狀晶體2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉IV(O. 58g，69. 2% )， m.p.為278_280°C (分 解)。 4)、鹽酸阿夫唑嗪a) 三口瓶中加入第3)步制得的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 5g，2mmo1) 和N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(0. 5g， 2. 6mmo1)，無水碳酸鉀(0. 7g， 5mmo1)，碘化 鈉(0.01g)，正丁醇(20ml)，加熱回流6小時(shí)，過濾，減壓回收溶劑，把所得殘余物用氯仿溶 解，水洗兩次，飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，無水乙醇溶解，通入干 燥HC1氣體，放置析晶，得到白色結(jié)晶固體鹽酸阿夫唑嗪。收率90.5X，m.p.為234-235。C。
實(shí)施例2 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成 2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈a.78g，0. Olmol)，無水氯化鋅(1. 36g，0. Olmol)
和過量DMF(8.0ml)加入高壓釜中，加入0. 05g甲醇鈉，油浴加熱，190°C反應(yīng)5小時(shí)。停止
加熱，冷卻，l，4-二氧六環(huán)萃取，合并有機(jī)相，濃縮，然后用無水甲醇和四氫呋喃重結(jié)晶，得到白色晶體，即6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮，m. p.為30(TC以上，分子量為 223. l，理論值222. 2，產(chǎn)率81%。 2)、2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(III)的合成 將第1)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(1. Og， 4. 5mmo1)，過 量三氯氧磷(10ml)和DMF(0.6ml)回流5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮得深棕色偏黑物質(zhì)，冰浴析 出大量深棕色沉淀。抽濾得到泥土黃色固體，用三氯甲烷溶解。再次抽濾除去不溶物，濾液 用5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再用20ml水洗一次。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥后加 入適量活性碳脫色，濃縮。柱層析條件為石油醚乙酸乙酯為5 : l，分離得到米色固體，即 2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g，77. 6% ) 。 m. p.為170 173。C。
3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 將第2)步制得的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g， 3. 5mmo1)、四氫呋喃 (10ml)投入壓力鍋，通入氨氣，室溫放置12小時(shí)，過濾，以95%乙醇重結(jié)晶，得白色片狀晶 體，即2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 58g，69. 2% )，m.p.為278_280°C (分解)。
4)、鹽酸阿夫唑嗪(I)的合成 三口瓶中加入第3)步制得的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 5g，2mmo1) 和N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(0. 5g， 2. 6mmo1)，無水碳酸鉀(0. 7g， 5mmo1)，碘化 鈉(0.01g)，正丁醇(20ml)，加熱回流7小時(shí)，過濾，減壓回收溶劑，把所得殘余物用氯仿溶 解，水洗兩次，飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，無水乙醇溶解，通入干 燥HC1氣體，放置析晶，得到白色結(jié)晶固體鹽酸阿夫唑嗪。收率90.5X，m.p.為234-235。C。
實(shí)施例3 1)、6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成 2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈(1.78g，0. Olmol)，無水氯化銅(1. 36g，0. Olmol)
和過量DMF(8. 0ml)加入高壓釜中，滴加濃鹽酸2滴，油浴加熱，19(TC左右反應(yīng)5小時(shí)。停
止加熱，冷卻，l，4-二氧六環(huán)萃取，合并有機(jī)相，濃縮，然后用無水甲醇和四氫呋喃重結(jié)晶，
得到白色晶體，即6， 7- 二甲氧基-IH， 3H-喹唑啉-2， 4- 二酮，m. p.為300°C以上，分子量為
223. 1，理論值222. 2，產(chǎn)率72%。 2)、2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(III)的合成 將第1)步制得的6，7-二甲氧基-lH，3H-喹唑啉-2，4-二酮II(1.0g，4. 5mmo1)， 過量三氯氧磷(10ml)和DMF(0.6ml)回流5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮得深棕色偏黑物質(zhì)，冰浴 析出大量深棕色沉淀。抽濾得到泥土黃色固體，用三氯甲烷溶解。再次抽濾除去不溶物，濾 液用5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再用20ml水洗一次。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥 后加入適量活性碳脫色，濃縮。柱層析條件為石油醚乙酸乙酯為5 : l，分離得到米色固 體，艮卩2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.9g，77.6% )。 m. p.為170 173。C。
3)、2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)的合成 將第2)步制得的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 9g， 3. 5mmo1)、四氫呋喃 (10ml)投入壓力鍋，通入氨氣，室溫放置24小時(shí)。過濾得粗品，以95%乙醇重結(jié)晶，得白色 片狀晶體，即2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 58g，69. 2%)，m.p.為278_280°C (分 解)。 4)、鹽酸阿夫唑嗪a)的合成
三口瓶中加入第3)步制得的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(0. 5g，2mmo1) 和N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(0. 5g， 2. 6mmo1)，無水碳酸鉀(0. 7g， 5mmo1)，碘 化鈉(0.01g)，正丁醇(20ml)，加熱回流8小時(shí)，過濾，減壓回收溶劑，把所得殘余物用氯 仿溶解，水洗兩次，飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，無水乙醇溶解， 通入干燥HC1氣體，放置析晶，得到白色結(jié)晶固體鹽酸阿夫唑嗪I。收率90.5X，m.p.為 234-235 。C。
權(quán)利要求
一種制備鹽酸阿夫唑嗪的方法，其特征在于具體制備步驟如下1)、密閉條件下，將2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈、催化劑、DMF、酸或堿、溶劑按摩爾比為1∶0.1～5∶2∶0.2～0.5∶10～20的比例，分別加入高壓釜中，反應(yīng)溫度190℃以上，攪拌1～5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，放置冷卻至室溫用蒸餾水稀釋，析出白色沉淀，過濾，重結(jié)晶，得到白色晶體為6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮；其中，第1)步所述的溶劑為以下的任意一種DMF、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、環(huán)丁砜、DMSO；第1)步所述的催化劑為以下的任意一種氯化鋅、三氧化鋁、氯化銅、氯化亞銅、甲基苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、氯化汞、氯化亞銅、四氯化鈦、氯化錫；第1)步所述的酸為以下的任意一種HCl、H2SO4、H3PO4、醋酸、(CH2)3-SO3H、第1)步所述的堿為以下的任意一種甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶、氨水、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3；2)、將第1)步制得的6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮、三氯氧磷和DMF按摩爾比為1∶5～15∶0.5～1的比例，依次加入反應(yīng)容器，攪拌并加熱到回流5～10小時(shí)，得到6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉；3)、將第2)步制得的6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉、氨氣和四氫呋喃依次加入密閉容器，各反應(yīng)物摩爾比為1∶1～10∶40～120；反應(yīng)溫度10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為8～24h；過濾得粗品，重結(jié)晶得白色片狀晶體為2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉；4)、將第3)步制得的化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺、有機(jī)堿或無機(jī)堿和催化劑加入溶劑中，各反應(yīng)物摩爾比為1∶1～1.5∶2∶0.03～0.05∶30～100發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～120℃，反應(yīng)時(shí)間3～24小時(shí)；反應(yīng)完成后，反應(yīng)液稀鹽酸溶解，二氯甲烷萃取，堿中和，再用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑使用無水乙醇溶解，通入干燥氯化氫氣體，放置結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性固體，即目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸阿夫唑嗪；其中步驟4)中所用的有機(jī)堿或無機(jī)堿為去酸劑，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺的任意一種；無機(jī)堿為NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、NaCO3的任意一種；步驟4)中所用的溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚的任意一種；步驟4)中所用的催化劑為碘化鉀、碘化鈉中的一種或兩者任意比例混合。F2009102374249C00011.tif
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備鹽酸阿夫唑嗪的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。本發(fā)明以2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈為原料，經(jīng)與DMF縮合，得到關(guān)鍵中間產(chǎn)物6，7-二甲氧基喹唑啉二酮，再經(jīng)氯化、胺化得到2-氯-4氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉二酮，最后與N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺縮合，再酸化得到鹽酸阿夫唑嗪，總產(chǎn)率42.77％。本發(fā)明在提高總產(chǎn)率的同時(shí)避免了使用傳統(tǒng)方法中劇毒的氰化物。
文檔編號(hào)C07D405/12GK101747323SQ20091023742
公開日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者史大昕, 張奇, 李加榮, 李英, 陳霰 申請(qǐng)人:北京理工大學(xué)