專利名稱：氟標記環(huán)芬尼類衍生物及其參照化合物和中間體、及制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種如式V所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物；
其中，基團R如下式所示，18F為放射性氟-18。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
本發(fā)明還涉及如式V所示的化合物的制備方法，其包含下列步驟溶劑中，將如式I所示的化合物與18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即可。
其中，基團R如下式所示，18F為放射性氟-18。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
其中，所述的反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件溶劑中，在超聲波反應器中，將如式I所示的化合物與18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即制得化合物V。
其中，所述的如式I所示的化合物市售可得；所述的18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯可參照下述文獻合成Journal of Fluorine Chemistry，129(2008)210～216。
其中，所述的溶劑為本領域常規(guī)使用溶劑，一般為NaCl水溶液；但為使反應的標記率更高，本發(fā)明特別優(yōu)選有機惰性溶劑與NaCl水溶液的混合液作為反應溶劑。所述的有機惰性溶劑較佳的為甲醇、乙腈、丙酮和乙醇中的一種或多種，更佳的為乙醇。所述的有機惰性溶劑與NaCl水溶液的用量體積比較佳的為3∶1～1∶3。其中，所述的NaCl水溶液的濃度一般為質量百分比為0.9％。
其中，所述的溶劑與化合物I的體積質量比較佳的為20～200ml/g；所述的18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯的放射性活度與化合物I的摩爾比例較佳的為0.05mCi1mmol～100mCi1mmol，更佳的為0.5mCi1mmol～5mCi1mmol；所述的超聲波反應器的轉速較佳的為500～2000轉/分；所述的反應的溫度較佳的為40℃～120℃，更佳的為60℃；所述的反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，更佳的為50分鐘。
其中，所述的反應完成后，一般可通過本領域常規(guī)后處理方式處理，較佳的用HPLC進行分離提純，即可獲得更高純度的產物。
本發(fā)明還涉及一種如式IV所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物V的參照化合物；
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
較佳地，本發(fā)明中的如式IV所示的化合物優(yōu)選為下述化合物 (1)4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷，其中，基團R為下式所示，n為1。
(2)4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)己烷，其中，基團R為下式所示，n為2。
(3)4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)庚烷，其中，基團R為下式所示，n為3。
(4)4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基-3-甲基環(huán)己烷，基團R為下式所示，且R1為H，R2為CH3。
(5)4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基-4-甲基環(huán)己烷，基團R為下式所示，且R1為CH3，R2為H。
本發(fā)明還涉及如式IV所示的化合物的制備方法，其包含下列步驟溶劑中，將如式I所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即可。
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
其中，所述的反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件有機惰性溶劑中，在催化劑作用下將如式I所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即制得化合物IV。
其中，所述的如式I所示的化合物和對甲苯磺酸氟乙酯均市售可得。
其中，所述的有機惰性溶劑較佳的為甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一種或多種，更佳的為丙酮；所述的催化劑較佳的為碳酸鉀；所述的有機惰性溶劑與化合物I的體積質量比較佳的為20～200ml/g；所述的催化劑的用量較佳的為化合物I的摩爾量的0.01～0.5倍，更佳的為0.1倍；所述的對甲苯磺酸氟乙酯的用量較佳的為化合物I摩爾量的0.5～5倍，更佳的為0.8倍；所述的反應的溫度較佳的為40℃～70℃，更佳的為55℃～60℃；所述的反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，更佳的為1小時。
其中，在上述的制備方法的反應物中較佳的還可加入KI，其可以進一步增加反應速率，所述的催化劑的用量較佳的為化合物I的摩爾量的0.001～0.2倍，更佳的為0.05倍。
本發(fā)明還涉及如式IV所示的化合物的另一制備方法，其包含下列步驟溶劑中，將如式III所示的化合物與HCl反應，即可。
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
其中，所述的反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件有機惰性溶劑中，將如式III所示的化合物與HCl反應，即制得化合物IV。
其中，所述的有機惰性溶劑較佳的為丙酮、甲醇、乙腈、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種，更佳的為丙酮；所述的有機惰性溶劑與化合物I的體積質量比較佳的為20～200ml/g；所述的HCl起催化劑的作用，HCl與化合物III的摩爾比較佳的為0.1∶1～0.5∶1，更佳的為0.2∶1；所述的反應的溫度較佳的為40℃～70℃，更佳的為50℃；所述的反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，更佳的時間為30min。
本發(fā)明中，所述的化合物III可由下列方法制得溶劑中，將如式II所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行親核取代反應，即可。
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
其中，所述的反應的方法和條件均可本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件有機惰性溶劑中，堿性催化劑作用下，將如式II所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行親核取代反應，即制得化合物III。
其中，所述的有機惰性溶劑較佳的為丙酮、甲醇、乙腈和四氫呋喃中的一種或多種，更佳的為丙酮；所述的堿性催化劑較佳的為氫氧化鈉和/或碳酸鉀，更佳的為碳酸鉀；所述的有機惰性溶劑與化合物II的體積質量比較佳的為10～100ml/g；所述的堿性催化劑與化合物II的摩爾比較佳的為0.1∶1～12.5∶1，更佳的為1.2∶1；所述的化合物II與對甲苯磺酸氟乙酯的摩爾比較佳的為0.5∶1～10∶1，更佳的為2∶1；所述的反應的溫度較佳的為50℃～70℃，更佳的為60℃；所述的反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，更佳的為2小時。
其中，在上述的制備方法的反應物中較佳的還可加入KI，其可以與對甲苯磺酸氟乙酯發(fā)生置換反應，進一步增加反應速率。所述的KI的用量較佳的為化合物II摩爾量的5％～30％，更佳的為10～15％。
本發(fā)明中，所述的化合物II可由下列方法制得溶劑中，化合物I與氯甲基甲醚進行親核取代反應，即可。
其中，基團R如下式所示。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
其中，所述的反應的方法和條件為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件在有機惰性溶劑中，堿性催化劑作用下，化合物I與氯甲基甲醚進行親核取代反應，即制得化合物II。
其中，所述的化合物I與氯甲基甲醚均市售可得；所述的化合物I也可以參考文獻合成《Fluorine-Substituted Cyclofenil Derivatives as Estrogen Receptor LigandsSynthesis and Structure-Affinity Relationship Study of Potential Positron Emission Tomography Agents for Imaging Estrogen Receptors in Breast Cancer》(Katzenellenbogen，J.A.；J Med Chem，2006，49，2496)。
其中，所述的有機惰性溶劑較佳的為丙酮、甲醇、乙腈和四氫呋喃中的一種或多種，更佳的為丙酮；所述的堿性催化劑較佳的為氫氧化鈉和/或碳酸鉀，更佳的為碳酸鉀；所述的有機惰性溶劑與化合物I的體積質量比較佳的為20～200ml/g；所述的堿性催化劑與化合物I的摩爾比較佳的為1∶1～12.5∶1，更佳的為2∶1；所述的化合物I與對氯甲基甲醚的摩爾比較佳的為0.5∶1～1∶1，更佳的為0.8∶1；所述的反應的溫度較佳的為-10℃～20℃，更佳的為5℃；所述的反應的時間較佳的為以檢測反應完全，更佳的為1小時。
本發(fā)明還涉及一種制備化合物IV的中間體化合物III。
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
較佳地，本發(fā)明中的如式III所示的化合物優(yōu)選為下述化合物 (1)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基環(huán)戊烷，其中，基團R為下式所示，n為1。
(2)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基環(huán)己烷，其中，基團R為下式所示，n為2。
(3)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基環(huán)庚烷，其中，基團R為下式所示，n為3。
(4)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基-3-甲基環(huán)己烷，基團R為下式所示，且R1為H，R2為CH3。
(5)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯-4-甲基環(huán)己烷，基團R為下式所示，且R1為CH3，R2為H。
本發(fā)明還涉及一種制備化合物IV的中間體化合物II。
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟。
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
較佳地，本發(fā)明中的如式II所示的化合物優(yōu)選為下述化合物 (1)4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷，其中，基團R為下式所示，n為1。
(2)4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)己烷，其中，基團R為下式所示，n為2。
(3)4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)庚烷，其中，基團R為下式所示，n為3。
(4)4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基-3-甲基環(huán)己烷，基團R為下式所示，且R1為H，R2為CH3。
(5)4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基-4-甲基環(huán)己烷，基團R為下式所示，且R1為CH3，R2為H。
除特殊說明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。
本發(fā)明還涉及如式V所示的標記環(huán)芬尼類衍生物在制備用雌激素受體療法監(jiān)測和/或治療疾病的放射性藥物中的應用；進一步，還可在制備用于監(jiān)測和/或治療乳腺癌的放射性藥物中的應用。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明提供了一種氟標記環(huán)芬尼類衍生物及其參照化合物和中間體、及制備方法和應用。該氟標記環(huán)芬尼類衍生物是通過間接標記的方法使用放射性核素選擇性氟代單酚羥基標記的非甾體雌激素受體調節(jié)劑環(huán)芬尼。其中，18F標記物中的配體能夠引導核素到達腫瘤細胞，核素18F能夠殺死腫瘤細胞，具有一定抗乳腺癌活性；盡管放射性核素在殺死腫瘤細胞的同時會不可避免地對正常組織造成損傷，但環(huán)芬尼類衍生物具有雌激素受體的調節(jié)作用，對ER受體具有很好的靶向性，18F-環(huán)芬尼類衍生物具有較低的毒副作用，對癌細胞聚集組織顯像效果良好，很適合PET顯像，進一步地，也是一種潛在的雌激素藥物。
圖1為實施例4制得的化合物IVa的F-NMR譜圖。
圖2為實施例5制得的化合物IVb的F-NMR譜圖。
圖3為實施例6制得的化合物IVc的F-NMR譜圖。
圖4為實施例7制得的化合物IVd的F-NMR譜圖。
圖5為實施例8制得的化合物IVe的F-NMR譜圖。
圖6為實施例9制得的化合物IVf的F-NMR譜圖。
圖7為實施例10合成的化合物對甲苯磺酸氟乙酯的放射性高效液相色譜圖。
圖8為實施例10合成的化合物4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷未提純的放射性高效液相色譜圖。
圖9為實施例10合成的化合物4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷純化后的放射性高效液相色譜圖。
具體實施例方式 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例1合成4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷(IIa)
(1)在三口燒瓶中加入化合物Ia(500mg，1.79mmol)，無水K2CO3(1.20g，8.8mmol)，抽真空通N2置換，往復三次。然后向其中注入30ml丙酮，控溫0℃，攪拌0.5h；之后再向其中緩慢滴加氯甲基甲醚(120mg，1.5mmol)，在相同溫度條件下，繼續(xù)反應1小時，得粉紅色渾濁狀溶液。過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。再以體積比石油醚∶乙酸乙酯為10∶1的混合液為淋洗液，經flash柱快速得到淡黃色粘稠狀產品225.2mg，產率35％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 IR(KBr)ν3320，2941，1610，1585，1214，1165，1018，916，766cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.09(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz，aromatic)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz，aromatic)，5.18(2H，s，-OCH2O-)，3.49(3H，s，-OCH3)，2.37-2.38(4H，m，C2-H)，1.60-1.70(4H，m，C3-H). 其中，化合物I環(huán)芬尼及其衍生物參照文獻(Katzenellenbogen，J.A.；JMed Chem，2006，49，2496)合成，具體步驟如下 在三口燒瓶中加入1.2g(18.5mmol)鋅粉，抽真空通N2置換，往復三次；然后加入15ml無水THF，冰鹽冷卻，緩慢向其中加入TiCl4(1.64g，8.62mmol)，加入后有黃色煙霧放出，反應體系變?yōu)辄S綠色。撤去冰浴，升溫至100℃，回流2小時；冷卻至室溫，向其中注入含4，4′-二羥基二苯甲酮(500mg，2.33mmol)和各類環(huán)酮(2.33mmol)的無水THF(15ml)的混合溶液，回流2小時，之后用NaHCO3飽和溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，經flash柱洗脫得或以正己烷/二氯甲烷重結晶，得一白色固體，產率70％。
以下分別為環(huán)戊酮，環(huán)己酮，環(huán)庚酮，3-甲基環(huán)己酮，4-甲基環(huán)己酮，異丁醛參與反應制得的環(huán)芬尼類化合物，分別用Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If表示，其結構式如下
(2)調整反應條件制備化合物IIa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物Ia(500mg，1.79mmol)，無水氫氧化鈉(1.79mmol)，抽真空通N2置換，往復三次。然后向其中注入30ml甲醇和乙腈混合液，控溫-10℃，攪拌0.5h；之后再向其中緩慢滴加氯甲基甲醚(3.58mmol)，在相同溫度條件下，繼續(xù)反應完全，得粉紅色渾濁狀溶液。過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。再以體積比石油醚∶乙酸乙酯為10∶1的混合液為淋洗液，經flash柱快速得到淡黃色粘稠狀產品。
(3)調整反應條件制備化合物IIa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物Ia(500mg，1.79mmol)，無水碳酸鉀(22.375mmol)，抽真空通N2置換，往復三次。然后向其中注入30ml四氫呋喃，控溫20℃，攪拌0.5h；之后再向其中緩慢滴加氯甲基甲醚(1.79mmol)，在相同溫度條件下，繼續(xù)反應完全，得粉紅色渾濁狀溶液。過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。再以體積比石油醚∶乙酸乙酯為10∶1的混合液為淋洗液，經flash柱快速得到淡黃色粘稠狀產品。
(4)按前述(1)中合成化合物IIa的方法，將Ib，Ic，Id，Ie以及If分別替換化合物Ia，分別制備合成化合物IIb，IIc，IId，IIe以及IIf，其結構式分別如下
實施例2合成4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基環(huán)戊烷(IIIa)
(1)具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物IIa(300mg，0.97mmol)，無水K2CO3(0.20g，1.45mmol)，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入15ml丙酮，室溫，攪拌0.5h。而后向其中緩慢滴加對甲苯磺酸氟乙酯(400mg，1.83mmol)，而后控溫60℃，反應1小時，之后過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。再以體積比石油醚∶乙酸乙酯為10∶1的混合液為淋洗液，經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品317mg，產率93％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ205，232nm； IR(KBr)ν2954，1607，1508，1241，1175，1008，924，775cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.05-7.15(4H，m，aromatic)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz，aromatic)，5.16(2H，s，-OCH2O-)，4.74(2H，dt，2JH-F＝47.36Hz，2JH-H＝4.18Hz，-CH2F)，4.20(2H，dt，3JH-F＝27.65Hz，2JH-H＝4.17Hz，-OCH2-)，3.49(3H，s，-OCH3)，2.36-2.38(4H，m，C2-H)，1.62-1.72(4H，m，C3-H)；19F NMR(CDCl3)δ-223.09(1F，tt，2JF-H＝50.10Hz，3JF-H＝23.08Hz). (2)調整反應條件制備化合物IIIa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物IIa(300mg，0.97mmol)，無水氫氧化鈉(0.097mmol)，KI(0.291mmol)，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入15ml甲醇和乙腈的混合液，室溫，攪拌0.5h。而后向其中緩慢滴加對甲苯磺酸氟乙酯(0.097mmol)，而后控溫50℃，反應完全，之后過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。再以體積比石油醚∶乙酸乙酯為10∶1的混合液為淋洗液，經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品。
(3)調整反應條件制備化合物IIIa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物IIa(300mg，0.97mmol)，無水碳酸鉀(12.125mmol)，KI(0.0485mmol)，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入15ml四氫呋喃，室溫，攪拌0.5h。而后向其中緩慢滴加對甲苯磺酸氟乙酯(0.194mmol)，而后控溫70℃，反應完全，之后過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。再以體積比石油醚∶乙酸乙酯為10∶1的混合液為淋洗液，經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品。
(4)按前述(1)中合成化合物IIIa的方法，將IIb，IIc，IId，IIe以及IIf分別替換化合物IIa，分別制備合成化合物IIIb，IIIc，IIId，IIIe以及IIIf，其結構式分別如下
實施例3合成4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷(IVa)
(1)具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物IIIa(100mg，0.28mmol)，溶入10ml甲醇中，而后加入0.4ml濃鹽酸，于室溫下反應12小時，然后加入飽和NaHCO3停止反應，以二氯甲烷萃取。無需進一步分離可得到86.7mg產品，產率99％。本反應也可以在60℃下反應10min，產率為95％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ208，225，265nm； IR(KBr)ν3350，2953，2864，1605，1164，829，575cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.09(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，4.7(2H，dt，2JH-F＝47.44Hz，2JH-H＝3.88Hz，-CH2F)，4.39(2H，dt，3JH-F＝27.79Hz，2JH-H＝5.98Hz，-OCH2-)，2.40-2.45(4H，m，C2-H)，1.60-1.70(4H，m，C3-H)； 19F NMR(CDCl3)δ-223.83(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JH-H＝24.45Hz)； ESI-HRMS calcd.for C20H22O2F[M+1]+313.1604，found 313.1604. (2)調整反應條件制備化合物IVa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物IIIa(100mg，0.28mmol)，溶入10ml丙酮和乙醇的混合液中，而后加入0.14mmol HCl(以濃鹽酸的形式加入)，于40℃下反應完全，然后加入飽和NaHCO3停止反應，以二氯甲烷萃取。無需進一步分離可得到產品。
(3)調整反應條件制備化合物IVa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物IIIa(100mg，0.28mmol)，溶入10ml乙腈和四氫呋喃的混合液中，而后加入0.028mmol HCl(以濃鹽酸的形式加入)，于70℃下反應完全，然后加入飽和NaHCO3停止反應，以二氯甲烷萃取。無需進一步分離可得到產品。
(4)按前述(1)中合成化合物IVa的方法，將IIIb，IIIc，IIId，IIIe以及IIIf分別替換化合物IIIa，分別制備合成化合物IVb，IVc，IVd，IVe以及IVf，其結構式分別如下
實施例4合成4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷(IVa)
(1)具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物Ia(270mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.0205g，0.15mol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入對甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml丙酮，控溫60℃，回流6小時。停止反應，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品200mg，產率為65％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ208，225，265nm； IR(KBr)ν3350，2953，2864，1605，1164，829，575cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.09(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，4.7(2H，dt，2JH-F＝47.44Hz，2JH-H＝3.88Hz，-CH2F)，4.39(2H，dt，3JH-F＝27.79Hz，2JH-H＝5.98Hz，-OCH2-)，2.40-2.45(4H，m，C2-H)，1.60-1.70(4H，m，C3-H)； 19F NMR(CDCl3)δ-223.83(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JF-H＝24.45Hz)，可見附圖1。
ESI-HRMS calcd.for C20H22O2F[M+1]+313.1604，found 313.1604. (2)調整反應條件制備化合物IVa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物Ia(270mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.01mmol)，KI(0.001mmol)，對甲苯磺酸氟乙酯(0.5mmol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml甲醇和乙醇的混合液，控溫70℃，回流至反應完全，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品。
(3)調整反應條件制備化合物IVa，具體操作步驟如下 在三口燒瓶中加入化合物Ia(270mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.5mmol)，KI(0.001mmol)，對甲苯磺酸氟乙酯(5mmol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml乙腈，控溫40℃，回流至反應完全，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品。
實施例5合成4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)己烷(IVb)
具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物Ib(280mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入對甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml丙酮，控溫60℃，回流6h。停止反應，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品200mg，產率為61％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ207，253nm； IR(KBr)ν3259，2921，1707，1609，1169，833，575cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.01(2H，d，J＝8.9Hz，aromatic)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝7.4Hz，aromatic)，6.73(2H，d，J＝7.3Hz，aromatic)，4.7(2H，dt，2JH-F＝47.46Hz，2JH-H＝2.66Hz，-CH2F)，4.18(2H，dt，3JH-F＝27.72Hz，2JH-H＝2.84Hz，-OCH2-)，2.10-2.25(4H，m，C2-H)，1.50-1.70(6H，m，C3，4-H)； 19F NMR(CDCl3)δ-223.03(tt，1F，2JF-H＝49.35Hz，3JF-H＝24.55Hz)，可見附圖2。
ESI-HRMS calcd.for C21H24O2F[M+1]+327.1760，found 327.1765. 實施例6合成4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)庚烷(IVc)
具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物Ic(295mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)加入對甲苯磺酸氟乙酯(230mg，1.1mol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml丙酮，控溫60℃，回流6小時。停止反應，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品190mg，產率為56％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ209，225nm； IR(KBr)ν3293，2913，1605，1507，1180，608cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.06(2H，d，J＝8.6Hz，aromatic)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz，aromatic)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，4.72(2H，dt，2JH-F＝47.37Hz，2JH-H＝4.13Hz，-CH2F)，4.18(2H，dt，3JH-F＝27.65Hz，2JH-H＝4.1Hz，-OCH2-)，2.30-2.45(4H，m，C2-H)，1.50-1.70(8H，m，C3，4-H)； 19F NMR(CDCl3)δ-223.16(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JF-H＝23.03Hz)，可見附圖3。
ESI-HRMS calcd.for C22H26O2F[M+1]+341.1917，found 341.1928. 實施例7合成4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基-4-甲基環(huán)己烷(IVd)
具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物Id(295mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入對甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml丙酮，控溫60℃，回流6小時。停止反應，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品200mg，產率為59％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ225nm； IR(KBr)ν3245，2958，1598，1359，1177，921，554cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝7.5Hz，aromatic)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝7.5Hz，aromatic)，6.73(2H，d，J＝6.9Hz，aromatic)，4.76(2H，dt，2JH-F＝47.2Hz，2JH-H＝4.1Hz，-CH2F，)，4.20(2H，dt，3JH-F＝27.1Hz，2JH-H＝4.1Hz，-OCH2)，2.52(2H，bd，J＝11.1Hz，C2-H)，1.77(2H，bd，J＝14.4Hz，C2’-H)，1.40-1.70(4H，m，C3’，4-H)，1.20-1.30(1H，m，C3-H)，0.87(3H，d，J＝5.7Hz，-CH3，)； 19F NMR(CDCl3)δ-223.74(1F，tt，2JF-H＝50.25Hz，3JF-H＝23.50Hz)，可見附圖4。
ESI-HRMS calcd.for C22H26O2F[M+1]+341.1917，found 341.1892. 實施例8合成4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基-4-甲基環(huán)己烷(IVe)
具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物Ie(295mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入對甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml丙酮，控溫60℃，回流6小時。停止反應，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品210mg，產率為61％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ225nm； IR(KBr)ν3270，2810，1599，1359，1178，922，555cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz，aromatic)，4.81(2H，dt，2JH-F＝47.1Hz，2JH-H＝4.42Hz，-CH2F)，4.18(2H，dt，3JH-F＝27.6Hz，2JH-H＝4.1Hz，-OCH2-)，2.54(2H，bd，J＝15.2Hz，C2-H)，1.93(2H，td，J＝13.0Hz，C2-H)，1.70-1.80(2H，m，C3-H)，1.55-1.65(1H，m，C4-H)，0.99-1.1(2H，m，C3-H)，0.93(3H，d，J＝8.0Hz，-CH3)； 19F NMR(CDCl3)δ-223.09(1F，tt，2JF-H＝50.40Hz，3JF-H＝25.90Hz)，可見附圖5。
ESI-HRMS calcd.for C22H26O2F[M+1]+341.1917，found 341.1911. 實施例9合成4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基異丙烷(IVf)
具體步驟如下在三口燒瓶中加入化合物If(255mg，1.0mmol)，無水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入對甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，連接回流冷凝管，抽真空通N2置換，往復三次；然后向其中注入10ml丙酮，控溫60℃，回流6小時。停止反應，過濾、以飽和NaCl洗滌，二氯甲烷萃取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑。經flash柱快速的到淡黃色粘稠狀產品210mg，產率為69％。
其鑒定數(shù)據(jù)如下 UV(EtOH)λ224，265nm； IR(KBr)ν3212，2955，1519，1269，1169，918，552cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.72(2H，d，J＝8.4Hzaromatic，)，5.76(1H，d，J＝10.2Hz，alkene-H)，4.73(2H，dt，2JH-F＝47.1Hz，2JH-H＝2.1Hz，-CH2F)，4.20(2H，dt，3JH-F＝28.2Hz，2JH-H＝3.45Hz，-OCH2-)，2.42(1H，m，C-H)，1.00(6H，d，J＝6.9Hz，-CH3)； 19F NMR(CDCl3)δ-223.03(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JF-H＝23.65Hz)，可見附圖6。
ESI-HRMS calcd.for C19H22O2F[M+1]+301.1604，found 301.1616. 實施例10合成4-氟(F-18)乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷(Va) 1、對甲苯磺酸氟(F-18)乙酯的合成
在活化后含有氟-18離子的反應瓶中，加入溶解有6-8mg的1，2-二對甲苯磺酸乙二醇的0.4ml乙腈，密閉，110℃油浴加熱反應10分鐘，點樣展開，放射性薄層色譜儀(radio-TLC)掃描和取樣進行放射性高效液相測定(Radio-HPLC)表征如圖7所示，其保留時間t＝8.10min。
2、4-氟(F-18)乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷的合成 (1)將含[18F]FCH2CH2OTs的反應終溶液濃縮至約20μL，加入2mL蒸餾水稀釋，混合液通過事先用水飽和的C18Sep-Pak小柱純化。小柱用氮氣吹干，用2×1mL乙酸乙酯淋洗，將有機相收集到v-vial瓶中，60℃情況下氮氣緩慢吹干。加入3mg 4，4‘-二羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷(溶于200μL丙酮中)，20μL1mol/L的K2CO3溶液，以及400μL的乙腈，在110℃超聲波反應器轉速為1000轉/分條件下反應20分鐘。產物經radio-TLC和radio-HPLC鑒定，HPLC鑒定如圖8所示。反應終溶液經濃縮后由半制備HPLC純化，測定結果如圖9所示，其保留時間t＝24.55min。
(2)調整反應條件制備化合物Va，具體操作步驟如下 將含[18F]FCH2CH2OTs的反應終溶液濃縮至約20μL，加入2mL蒸餾水稀釋，混合液通過事先用水飽和的C18Sep-Pak小柱純化。小柱用氮氣吹干，用2×1mL乙酸乙酯淋洗，將有機相收集到v-vial瓶中，60℃情況下氮氣緩慢吹干。加入4，4‘-二羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷(溶于200μL乙醇中，其用量為18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯的放射性活度與化合物I的摩爾比例為0.05mCi1mmol)，20μL 1mol/L的K2CO3溶液，以及400μL的乙腈在120℃，超聲波反應器轉速為500轉/分條件下反應完全。產物經radio-TLC和radio-HPLC鑒定，反應終溶液經濃縮后由半制備HPLC純化即可。
(3)調整反應條件制備化合物Va，具體操作步驟如下 將含[18F]FCH2CH2OTs的反應終溶液濃縮至約20μL，加入2mL蒸餾水稀釋，混合液通過事先用水飽和的C18Sep-Pak小柱純化。小柱用氮氣吹干，用2×1mL乙酸乙酯淋洗，將有機相收集到v-vial瓶中，60℃情況下氮氣緩慢吹干。加入4，4‘-二羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷(溶于200μL甲醇中，其用量為18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯的放射性活度與化合物I的摩爾比例為100mCi1mmol)，20μL 1mol/L的K2CO3溶液，以及400μL的乙腈在60℃，超聲波反應器轉速為2000轉/分條件下反應完全。產物經radio-TLC和radio-HPLC鑒定，反應終溶液經濃縮后由半制備HPLC純化即可。
權利要求
1.一種如式V所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物；
其中，基團R如下式所示，18F為放射性氟-18；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
2.一種如權利要求1所述的氟標記環(huán)芬尼類衍生物的制備方法，其特征在于其包含下列步驟溶劑中，將如式I所示的化合物與18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即可；
其中，基團R如下式所示，18F為放射性氟-18；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的如式V所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物由下述方法制得溶劑中，在超聲波反應器中，將如式I所示的化合物與18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即制得化合物V；其中，所述的溶劑為有機惰性溶劑與NaCl水溶液的混合液，所述的有機惰性溶劑為甲醇、乙腈、丙酮和乙醇中的一種或多種；所述的18F標記的對甲苯磺酸氟乙酯的放射性活度與化合物I的摩爾比例為0.05mCi1mmol～100mCi1mmol；所述的超聲波反應器的轉速為500～2000轉/分；所述的反應的溫度為40℃～120℃；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
4.一種如式IV所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物V的參照化合物；
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
5.如權利要求4所述的如式IV所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物V的參照化合物，其特征在于所述的參照化合物為4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷，4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)己烷，4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)庚烷，4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基-3-甲基環(huán)己烷，或者4-氟乙氧基苯基-4-羥基苯基甲烯基-4-甲基環(huán)己烷。
6.一種如權利要求4所述的如式IV所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物V的參照化合物的制備方法，其特征在于其包含下列步驟溶劑中，將如式I所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即可；
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于如式IV所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物V的參照化合物由下述方法制得有機惰性溶劑中，在催化劑作用下，將如式I所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行反應，即制得化合物IV；其中，所述的有機惰性溶劑為甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一種或多種；所述的催化劑為碳酸鉀；所述的催化劑的用量為化合物I的摩爾量的0.01～0.5倍；所述的對甲苯磺酸氟乙酯的用量為化合物I摩爾量的0.5～5倍；所述的反應的溫度為40℃～70℃；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法的反應物中還加入KI；所述的KI的用量為化合物I的摩爾量的0.001～0.2倍。
9.一種如權利要求4所述的如式IV所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物V的參照化合物的制備方法，其特征在于其包含下列步驟溶劑中，將如式III所示的化合物與HCl反應，即可；
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于如式IV所示的氟標記環(huán)芬尼類衍生物V的參照化合物由下述方法制得有機惰性溶劑中，將如式III所示的化合物與HCl反應，即制得化合物IV；所述的有機惰性溶劑為丙酮、甲醇、乙腈、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種；所述的HCl與化合物III的摩爾比為0.1∶1～0.5∶1；所述的反應的溫度為40℃～70℃；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
11.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得溶劑中，將如式II所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行親核取代反應，即可；
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得有機惰性溶劑中，堿性催化劑作用下，將如式II所示的化合物與對甲苯磺酸氟乙酯進行親核取代反應，即制得化合物III；其中，所述的有機惰性溶劑為丙酮、甲醇、乙腈和四氫呋喃中的一種或多種；所述的堿性催化劑為氫氧化鈉和/或碳酸鉀；所述的堿性催化劑與化合物II的摩爾比為0.1∶1～12.5∶1；所述的化合物II與對甲苯磺酸氟乙酯的摩爾比為0.5∶1～10∶1；所述的反應的溫度為50℃～70℃；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
13.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法的反應物中還加入KI；所述的KI的用量為化合物II摩爾量的5％～30％。
14.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II由下列方法制得溶劑中，將如式I所示的化合物與氯甲基甲醚進行親核取代反應，即可；
其中，基團R如下式所示；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
15.如權利要求14所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II由下列方法制得在有機惰性溶劑中，堿性催化劑作用下，將如式I所示的化合物與氯甲基甲醚進行親核取代反應，即制得化合物II；其中，所述的有機惰性溶劑為丙酮、甲醇、乙腈和四氫呋喃中的一種或多種；所述的堿性催化劑為氫氧化鈉和/或碳酸鉀；所述的堿性催化劑與化合物I的摩爾比為1∶1～12.5∶1；所述的化合物I與氯甲基甲醚的摩爾比為0.5∶1～1∶1；所述的反應的溫度為-10℃～20℃；所述的反應的時間為以檢測反應完全。
16.一種制備化合物IV的中間體化合物II或化合物III；
其中，基團R如下式所示，F(xiàn)為氟；
其中，基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。
17.如權利要求16所述的中間體化合物II或化合物III，其特征在于所述的化合物II為4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)戊烷，4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)己烷，4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基環(huán)庚烷，4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基-3-甲基環(huán)己烷，或者4-甲氧基甲氧苯基-4-羥基苯基甲烯基-4-甲基環(huán)己烷；所述的如式III所示的化合物為4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基環(huán)戊烷，4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基環(huán)己烷，4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基環(huán)庚烷，4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基-3-甲基環(huán)己烷，或者4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯-4-甲基環(huán)己烷。
18.一種如式V所示的標記環(huán)芬尼類衍生物在制備用雌激素受體療法監(jiān)測和/或治療疾病的放射性藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟標記環(huán)芬尼類衍生物及其參照化合物和中間體、及制備方法和應用。該氟標記環(huán)芬尼類衍生物如式V所示；其中，基團R如下式所示，18F為放射性氟-18；基團R1和基團R2各自獨立的為H、CH3或C2H5；該n為0～5。該氟標記環(huán)芬尼類衍生物具有雌激素受體的調節(jié)作用，對ER受體具有很好的靶向性，毒副作用較低，對癌細胞聚集組織顯像效果良好，很適合PET顯像，也是一種潛在的雌激素藥物。
文檔編號C07C43/23GK101805247SQ20091019771
公開日2010年8月18日 申請日期2009年10月27日 優(yōu)先權日2009年10月27日
發(fā)明者沈玉梅, 朱華, 黃立梁 申請人:中國科學院上海應用物理研究所