專利名稱：一種西拉普利中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西拉普利的合成工藝，尤其是一種西拉普利中間體的制備方法。

背景技術(shù)：
西拉普利(cilazapril)，化學(xué)名為(1S，9S)-9-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氫-10-氧代-6H-噠嗪并[1，2-α][1，2]二氮雜革-1-羧酸，其結(jié)構(gòu)式為
西拉普利是一種特定的長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，是抗高血壓藥中的重要品種。它由瑞士羅氏制藥公司研制開發(fā)，1990年在瑞士首次上市。自從問世后，一直活躍在心血管藥物舞臺上，為數(shù)億原發(fā)性、繼發(fā)性高血壓患者緩解了危情。
西拉普利合成工藝難點在于合成主環(huán)的2個手性中心。
圖1所示為一種合成西拉普利的現(xiàn)有工藝D-谷氨酸(1)在亞硝酸鈉的作用下，環(huán)合得2，2同叔丁醇成酯后，在DIBAL-H或NaBH4的作用下還原得4，4經(jīng)甲磺酰氯保護后，和N，N’-二芐氧羰酰基肼(6)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得7，7經(jīng)氫化脫掉2個芐氧羰?；笾频?；8同L-酒石酸成鹽后，在正丁醇中析出單一S-構(gòu)型的9，9經(jīng)氫氧化鈉去掉酒石酸后，和芐氧羰酰氯縮合制得10，10與(S)-(2-芐氧羰基乙基)-1，3二氧代-2-異吲哚乙酰氯(11)縮合得12，12經(jīng)氧化脫掉芐基和芐氧羰?；Ｗo得13，13在氯化亞砜的作用下環(huán)合得(1S，9S)-1-叔丁基-9-(1，3-二氧-2-異吲哚基)-6，10-二氧代-8H-噠嗪并[1，2-a][1，2]二氮雜卓-1-羧酸酯(14)；14在硼烷作用下，選擇性還原得15，15在水合肼作用下脫去N上的保護基，然后與側(cè)鏈縮合得16，16在氯化氫作用下，脫去叔丁基保護基得西拉普利(17)。
由于化合物(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯(8)在空氣中極不穩(wěn)定，使其分離純化變得十分困難。在過濾過程中，(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯有部分被氧化為偶氮化合物(AZO)，而且在氫化過成中也容易產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，大大降低了最終產(chǎn)品西拉普利的產(chǎn)率。


發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種西拉普利中間體的制備方法，可直接通過(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯(7)與L-酒石酸反應(yīng)，同時進行氫化脫芐，生成(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸鹽(9)，避免了化合物8的分離純化，從而避免大量副反應(yīng)的發(fā)生，有利于提高西拉普利的生產(chǎn)效率。
一種如式(I)所示西拉普利中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (a)以四氫呋喃、乙醇、甲醇或水為溶劑，以Pd/C、鐵、鋅或鎳為催化劑，在加氫反應(yīng)器中加入如式(II)所示的(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯和L-酒石酸，控制反應(yīng)溫度為65～75℃、氫氣壓力為4～5atm，反應(yīng)至氫氣壓力不再下降； (b)將反應(yīng)物料冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯對濾餅進行洗滌，再用甲醇水溶液洗滌濾餅，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得白色固體，最后將所得白色固體溶解于正丁醇，緩慢結(jié)晶，得(S)構(gòu)型的西拉普利中間體(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯L-酒石酸鹽。

進一步地，步驟(a)中(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯和L-酒石酸的摩爾比優(yōu)選為1∶1.2；反應(yīng)溫度優(yōu)選為65-75℃；氫氣壓力優(yōu)選為5atm。
本發(fā)明西拉普利中間體(I)的制備方法，直接通過(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯與L-酒石酸反應(yīng)，同時進行氫化脫芐，生成(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸鹽，其反應(yīng)方程式如下所示
反應(yīng)產(chǎn)物(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸鹽從反應(yīng)液中結(jié)晶析出，其形狀穩(wěn)定，易于保存和純化；避免了化合物(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯(8)的分離純化，從而避免大量副反應(yīng)的發(fā)生，有利于提高西拉普利的生產(chǎn)效率。
本發(fā)明通過改進關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝，能在穩(wěn)定的條件下，提高關(guān)鍵中間體(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸鹽的產(chǎn)率，從而使西拉普利的生產(chǎn)方法更加經(jīng)濟實用，西拉普利的產(chǎn)率大大提高。



圖1是現(xiàn)有技術(shù)中西拉普利的一種合成線路圖； 圖2是本發(fā)明西拉普利的合成線路圖；
具體實施例方式 實施例1 在加氫振蕩搖擺器中加入(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯90g(0.198mol)、L-酒石酸35.6(0.237mol)、四氫呋喃(THF)溶劑0.75L、Pd/C(5％Pd)9.0g，控制反應(yīng)溫度為70℃、氫氣壓力為4atm，反應(yīng)至氫氣壓力不再下降，將反應(yīng)物料冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯對濾餅進行洗滌，再用體積比為3∶1的甲醇和水混合物洗滌濾餅三次，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得白色固體。將所得白色固體溶解于正丁醇，緩慢結(jié)晶，得(S)構(gòu)型的西拉普利中間體(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯L-酒石酸鹽54g。計算西拉普利中間體的產(chǎn)率為81％。
實施例2 在加氫反應(yīng)器中加入(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯90g(0.198mol)、L-酒石酸35.6g(0.237mol)、四氫呋喃(THF)溶劑0.75L、Pd/C(5％Pd)9.0g，控制反應(yīng)溫度為65℃、氫氣壓力為5atm，反應(yīng)至氫氣壓力不再下降，將反應(yīng)物料冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯對濾餅進行洗滌，再用體積比為3∶1的甲醇和水混合物洗滌濾餅三次，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得白色固體。將所得白色固體溶解于正丁醇，緩慢結(jié)晶，得(S)構(gòu)型的西拉普利中間體(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯L-酒石酸鹽(51g)。計算西拉普利中間體的產(chǎn)率為76.7％。
實施例3 在加氫反應(yīng)器中加入(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯120g(0.264mol)、L-酒石酸39.6g(0.264mol)、四氫呋喃(THF)溶劑1L、Pd/C(5％Pd)12g，控制反應(yīng)溫度為70℃、氫氣壓力為4atm，反應(yīng)至氫氣壓力不再下降，將反應(yīng)物料冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯對濾餅進行洗滌，再用體積比為3∶1的甲醇和水混合物洗滌濾餅三次，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得白色固體。將所得白色固體溶解于正丁醇，緩慢結(jié)晶，得(S)構(gòu)型的西拉普利中間體(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯L-酒石酸鹽(70g)。計算西拉普利中間體的產(chǎn)率為78.9％。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示西拉普利中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟
(a)以四氫呋喃、乙醇、甲醇或水為溶劑，以Pd/C、鐵、鋅或鎳為催化劑，在加氫反應(yīng)器中加入如式(II)所示的(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯和L-酒石酸，控制反應(yīng)溫度為65～75℃、氫氣壓力為4～5atm，反應(yīng)至氫氣壓力不再下降；
(b)將反應(yīng)物料冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯對濾餅進行洗滌，再用甲醇水溶液洗滌濾餅，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得白色固體，最后將所得白色固體溶解于正丁醇，緩慢結(jié)晶，得(S)構(gòu)型的西拉普利中間體(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述西拉普利中間體的制備方法，其特征在于步驟(a)中(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯和L-酒石酸的摩爾比為1∶1.2。
3.如權(quán)利要求1所述西拉普利中間體的制備方法，其特征在于步驟(a)中反應(yīng)溫度為70℃。
4.如權(quán)利要求1所述西拉普利中間體的制備方法，其特征在于步驟(a)中氫氣壓力為5atm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種西拉普利中間體的制備方法，以四氫呋喃、乙醇、甲醇或水為溶劑，以Pd/C、鐵、鋅或鎳為催化劑，在加氫反應(yīng)器中加入如式(II)所示的(1S)-1，2-二芐氧羰基-3-叔丁基六氫噠嗪-1，2，3-三羧酸酯和L-酒石酸，控制反應(yīng)溫度為65～75℃、氫氣壓力為4～5atm，反應(yīng)至氫氣壓力不再下降；將反應(yīng)物料冷卻、過濾，用乙酸乙酯對濾餅進行洗滌，再用甲醇水溶液洗滌濾餅，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得白色固體，將所得白色固體溶解于正丁醇，結(jié)晶，得(S)構(gòu)型的西拉普利中間體(1S)-六氫噠嗪-3-叔丁基羧酸酯L-酒石酸鹽。本發(fā)明改進了關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝，能在穩(wěn)定的條件下，提高關(guān)鍵中間體的產(chǎn)率，使西拉普利的生產(chǎn)方法更加經(jīng)濟實用，西拉普利的產(chǎn)率大大提高。
文檔編號C07D237/04GK101723902SQ20091015698
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日
發(fā)明者陳韓, 魏東初 申請人:杭州亞培克生物科技有限公司