專利名稱：螺環(huán)-β-內(nèi)酰胺1-烷基-2,7-二羰-1-氮雜螺[3.5]-壬-5,8-二烯-3-取代羧酸酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥衛(wèi)生和化學(xué)領(lǐng)域的藥用化合物，具體來說是一種螺環(huán)-p-內(nèi) 酰胺l-烷基-2， 7-二羰-l-氮雜螺[3.5]-壬-5， 8-二烯-3-取代羧酸酯及其制備方法。
背景技術(shù)：
細(xì)菌性感染、病毒性感染及惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病。利用 化學(xué)抗生素是治療感染的有效途徑，而化學(xué)療法是目前控制惡性腫瘤的重要方 法。目前臨床應(yīng)用的抗菌藥物絕大多數(shù)都有耐藥性產(chǎn)生，不少化療藥物導(dǎo)致患 者惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降、骨髓抑制等，影響了病人情緒及身體健康，因而 極大限制了化療藥物的臨床應(yīng)用。因此，尋找治療指數(shù)高的、耐藥性小的新型 抗生素及高選擇性抗胂瘤新化合物成為新藥研究的一項(xiàng)重要任務(wù)。
(3-內(nèi)酰胺是一類廣泛存在于天然產(chǎn)物及藥物中的結(jié)構(gòu)單元，例如青霉素是一 大類臨床廣泛應(yīng)用的抗生素，同時(shí)也是p-內(nèi)酰胺類天然產(chǎn)物。P-內(nèi)酰胺的合成目 前廣泛應(yīng)用Staudinger反應(yīng)，即通過亞胺與烯酮的反應(yīng)來獲得；藥物合成及相 關(guān)研究中則多由發(fā)酵獲得的青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，(3-內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)類型受到很大 的限制。由于近年來藥物耐受性的問題以及新的病毒及病毒變異使得不少類藥 物失去效果。開發(fā)新的有抗菌活性的新結(jié)構(gòu)(3-內(nèi)酰胺化合物顯得日益迫切。
本發(fā)明以易于獲得的對(duì)羥基苯胺及丙二酸為原料合成得到酰胺衍生物，通 過氧化偶聯(lián)反應(yīng)碳-碳鍵關(guān)環(huán)獲得目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)型P-內(nèi)酰胺。該類化合物具有很 好的體外對(duì)人腫瘤細(xì)胞抹生長增殖的抑制活性并具備良好的抗菌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一種具有螺環(huán)-(3-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物，其 名稱為l-烷基-2， 7-二羰-l-氮雜螺[3.5]-壬-5， 8-二烯-3-取代羧酸酯，本發(fā)明并 提供了該化合物的制備方法，該類化合物具有生物活性，經(jīng)抗癌及抗菌活性實(shí) 驗(yàn)證明，這些化合物具有較好的抗腫瘤抗菌抗病毒活性。
4^=氫，1-6個(gè)碳的垸基，芐基及取代的芐基; R2二氫，1-6個(gè)碳的烷基； &=1-6個(gè)碳的烷基。
(A)螺環(huán)-P-內(nèi)酰胺
式中R'為氫、1個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基、千基及取代的節(jié)基；R"為氫及1個(gè) 碳到6個(gè)碳的烷基；R3為1個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基。 本發(fā)明的目標(biāo)是這樣實(shí)現(xiàn)的
以對(duì)羥基苯胺衍生物(1)及丙二酸單乙酯單酰氯衍生物(2)為起始原料，(1) 與(2)在二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷溶劑中在堿的存在下低溫及室溫反應(yīng)生成酰 胺衍生物(B)。酰胺衍生物(B)在極性溶劑中攝氏零下4(TC-室溫下加入有才凡氧 化劑及金屬鹽氧化劑或有機(jī)氧化劑與過渡金屬鹽的組合物，氧化苯環(huán)成醌的同 時(shí)，聯(lián)結(jié)酰胺的碳原子與丙二酸衍生物的羰基a位發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成具有結(jié)構(gòu)通 式(A)的化合物。以化合物(1)與(2)反應(yīng)制備(B)的反應(yīng)式如下
式中R4^氫、l個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基、芐基及取代的千基，R2=氫及l(fā)個(gè) 碳到6個(gè)碳的烷基；R3 = 1個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基，反應(yīng)條件為a) 二氯曱烷或 1， 2-二氯乙烷為溶劑，三乙胺、吡啶或碳酸鐘為堿。
以化合物(B)與氧化劑發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)制備(A)的反應(yīng)式如下
式中R,=氫、1個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基、千基及取代的千基，R2=氫及1個(gè) 碳到6個(gè)碳的烷基；R3= 1個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基，反應(yīng)條件為b)極性有機(jī)溶劑，金屬氧化劑、有機(jī)氧化劑及其組合并加入有機(jī)小分子配體。
所述的極性溶劑為乙腈、二氯曱烷、氯仿、曱醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇、
異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、環(huán)己醇、千醇、四氫呋喃、1， 2-二氯 乙烷、1， 4-二氧六環(huán)、醋酸等，用量為10-100mL溶劑/g底物。
所述的氧化劑為鄰石典酰苯甲酸(o-iodoxybenzoic acid, IBX )、 Dess-Martin 氧4b劑(Dess-Martin Periodinane, DMP )、 二乙?；浔?iodobezene diacetate, IBD )、三氟乙酰基》典苯([bis(trifluroacetoxy) iodo]benzene， PIFA )、 dimethyldioxirane (DMD)，異丙醇4呂(aluminum isopropoxide )、氯4b4巴(PdCl2 )、 氯化亞銅(CuCl )、 碘化亞銅(Cul )、 硫酸銅(CuS04 )、乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、 乙酸銅(Cu(OAc)2)、氯化釕(RuCl2)、次氯酸鈉、次溴酸鈉、過溴酸鉀、間氯 過氧苯甲酸、過氧叔丁醇、過氧化氫、硝酸鈰銨、乙酸鈷(Co(OAc)3)、氧化銀 (Ag20)、三氟曱烷磺酸亞銅(CuOTf)、乙酸錳(Mn(OAc)3)、過氧乙酸、過硫 酸氫鉀、2, 3-二氯-5， 6-二氰基-1, 4-苯醌(DDQ)等，氧化劑可單獨(dú)使用或聯(lián) 合使用，用量為0.01~10摩爾(mole)氧化劑/摩爾(mole)底物。優(yōu)選高Y介石典 氧化劑在空氣中進(jìn)行氧化偶聯(lián)反應(yīng)。
所述的有機(jī)小分子配體為三乙胺、吡啶、N， N， N， ， N，-四曱基乙二胺(TMEDA )、 N，N， -二曱基氨基吡啶(DMAP)、乙二胺、1， 2-二苯基乙二胺、1, 2-環(huán)己二胺、 四氫吡咯、六氫吡，定、8-氨基喹啉、輔氨酸、輔氨酸衍生物、咪唑、三苯基磷 等，其用量按摩爾比為底物/有機(jī)胺配體=1/1-5。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施方式列舉本發(fā)明的典型化合物，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)
施例或#:這些實(shí)施例所限制。
化合物丙二酸酰胺衍生物(對(duì)羥基-N-烷基取代苯胺基-3-羰基-2-烷基丙 酸酯)(B)的制備
OH制備過程如下4-烷氨基苯酚(氮-單取代的對(duì)羥基苯胺)(1， 100mmol)溶 于二氯曱烷(30mL-50mL )及吡啶中(30mL )，冷卻至-10°C ,攪拌下滴加相應(yīng) 的丙二酸單酯單酰氯(2， lOOmmol)， 5-10分鐘加完，控制反應(yīng)溫度為-l(TC至 (TC之間。酰氯加入30分鐘后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10-24小時(shí)。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏 斗中，加入水冷卻的乙酸乙酯(100 mL)，依次用冰冷卻的鹽酸(2N， 10mL x 3 )、 水(20mL x 2 )及飽和食鹽水(20mL x 1 )洗，分出有機(jī)層，加無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑，減壓蒸出溶劑至干，硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯=4/1) 純化得白色油狀物，收率87-97. 0%。
代表性酰胺化合物
ethyl 3-(benzyl(4-hydroxyphenyl)amino)-3-oxopropanoate
'H-畫R (300MHz， CDC13)， S (ppm): 7.27-7.15 (5H,附)，6.81 (4H, s), 4.86 (2H, 4 4.08 (2H,仏7.2 Hz), 3.26 (2H,力，1.18 (3H， ？， 7.2 Hz). 13C NMR (75 MHz: CDC13) 5 (ppm): 167.95, 167.49, 157.15， 136.58, 133.05, 129.14, 128.80, 128.46: 127.60， 116.59， 61.59， 53,56, 41.70, 14.01.
ethyl 3扁((4-hydroxyphenyl)(methyl)amino)-3-oxopropanoate
'H-顧R (300MHz， CDC13)， S (ppm): 7.02 (2H,浙《/= 2.1, 6.7 Hz), 6.92 (2H,浙《/ =2.1, 6.7 Hz)， 4.08 (2H,《, /= 7.2 Hz), 3.44 (3H，力，3.22 (2H, s), 1.19 (3H, f， /= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13), S (ppm): 168.15， 167.65, 157.13， 133.61， 128.96， 116.77， 61.50， 41.93, 35.9, 14.08.
ethyl 3-((4-hydroxyphenyl)(3-nitrobenzyl)amino)-3-oxopropano3te
H國麗R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 8.12-8.04 (2H, w)， 7.63 (1H,《《/= 7.5 Hz):
77.46 (1H, ,乂= 7.5 Hz)， 6.86 (2H， ^/, /= 2.1, 6.9 Hz)， 6.80 (2H， /= 2.1， 6.8 Hz), 4,95 (2H, ", 4.10 (2H, g, /= 7.2 Hz)， 3.27 (2H， s), 1.19 (3H, Z, 7.2 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 (ppm): 167.84， 167.71， 157.13, 148.36， 138.99， 134.95， 133.21, 129.67, 129.19， 123.51, 122.77, 116.89, 61.78， 52.99, 41.61, 14.09.
OMe
MeO
MeO'
ethyl 3-((4-hydroxyphenyl)(3,4,5-trimethoxybenzyl>amino)-3-oxo—opanoate
!H-畫R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 6.83 (2H， d， 9.0 Hz)， 6.78 (2H， c/， 9.0 Hz)， 6.45 (2H,力，4.77 (2H, s)， 4.06 (2H,《，《/= 7.2 Hz)， 3.79 (3H,力，3.74 (6H， 3.23 (2H， s)， 1.16 (3H， f， / = 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13), 5 (ppm): 167.91 ， 167.23, 157.09， 153.04, 137.14, 133.27， 132.51, 129.22， 116.42, 105.88, 61.41, 60.82: 56.07, 53.60， 41.60， 13.97.
ethyl 3陽(ethyl(4-hydroxyphenyl)amino)-3-
'H-NMR (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.04 (2H, cW， >/= 2.1, 6.7 Hz), 6.95 (2H， dt/, J =2.1， 6.7 Hz), 4.08 (2H, g， 《/= 7.2 Hz)， 3.54 (2H, f， J= 7.5 Hz), 3.24 (2H,力，1.19 (3H， J= 7.2 Hz), 1.10 (3H, ■/= 7.5 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 169.05， 167.25， 156.13， 133.68, 127.96, 116.97, 60.90, 43.93， 35.94, 14.21, 13.08.
ethyl 3-((4-hydroxyphenyl)(2-methoxybenzyl)amino)-3-oxopropanoate
'H-蘭R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 7.42 (IH， 6^)， 7.29 (1H, /= 6.7 Hz)， 7.20 (IH， ？， 《/= 6.7 Hz), 6.93-6.83 (3H， m)， 6.76 (3H， d， 8.7 Hz)， 4.95 (2H, "， 4.11 (2H.《,J= 7.2 Hz), 3.62 (3H，力，3.27 (2H,力，1.22 (3H, f, /= 7.2 Hz). "C-畫R (75MHz. CDC13), S (ppm): 167.96， 167.12， 157.42, 156.53, 133.80, 129.88， 129.13， 128.63: 124.67， 120.47, 116.16， 110.31， 61.38， 55.16， 47.96, 41.79, 14.00.
ethyl 3-((4-hydroxyphenyl)(isobutyl)amino)-3-oxopropanoate
H-薩R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 8.29 (1H, 一， 7.02 (2H,浙J"= 2.1， 6.7 Hz)， 6.92 (2H,浙《/= 2.1, 6.7 Hz), 4.08 (2H，《,7.2 Hz)， 3.54 (2H，《J= 7.5 Hz)， 3.22 (2H, 5)， 1.78 (1H, m), 1.19 (3H, /= 7.2 Hz), 0.90 (6H, /= 6.6 Hz). I3C-NMR (75MHz, CDC13), S (ppm): 168.16， 167.63， 157.17， 133.63, 128.99, 116.77, 61.54, 56.69， 41.93, 26.71， 20.03， 14.08.
ethyl 3-((4-hydroxyphenyl)(4-methoxybenzyl)3mino)-3-oxopropanoate
!H-畫R (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.09 (2H, / = 8.7 Hz), 6.82-6.70 (6H， w)， 6.50 (IH， 6^)， 4.76 (2H， "， 4.07 (2H,《，《/= 7.2 Hz)， 3.74 (3H, ■ ), 3.20 (2H，力，1.17 (3H, f， /= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 168.18, 167.05， 158.99， 157.79， 132.63, 130.19, 129.19， 128.94， 116.78, 113.76， 61.45, 55.19, 52.78, 41.66, 13.98.
ethyl 3-((4-hydroxyphenyl)(3-methoxybenzyl)amino)-3-oxopropsnoate
'H-畫R (300MHz, CDC13)， 5 (ppm): 7.14 (1H, f, J = 7.8 Hz), 6.85-6.73 (7H， w), 4.83 (2H, s)， 4.08 (2H, /= 7.2 Hz)， 3.72 (3H, ", 3.25 (2H， s)， 1.18 (3H, /= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 168.00, 167.44, 159.75， 157.21, 138.30, 133.30, 129.48， 129.21, 121.14, 116.64, 114.19， 113.33, 61.58， 55.27， 53.54, 41.73,14.05.
ethyl 3-((3，4-dimethoxybenzyl)(4-hydroxyphenyl)amino)-3-oxopropanoate
'H-麗R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 6.83-6.72 (5H, w), 6.69 (1H,《J= 8.1 Hz), 6.64 (1H,《8.1 Hz)， 4.77 (2H, ", 4.05 (2H，《， /= 7.2 Hz)， 3.80 (3H, "， 3.76 (3H s), 3.21 (2H, s)， 1.15 (3H， f, /= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13), S (ppm): 167.95, 167.25， 157.11， 148.84, 148.39， 133.07, 129.30, 121.43， 116.45, 112.12， 110.80, 61,48， 55.83, 53.18,41.70， 14.01.
'H扁顧R (300MHz, CDC13)， 5 (ppm): 6.82 (4H，力，6.76 (1H，《《/= 1.5 Hz)， 6.64 (1H, 《《/= 7.8 Hz), 6.57 (1H， cW, J= 1.5， 7.8 Hz)， 5.90 (2H, s), 4.75 (2H， 4.08 (2H,仏/ =7.2 Hz)， 3.23 (2H,力，1.19 (3H, J = 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13)， 5 (ppm): 167.88, 167.24， 156.94, 147.69， 147.02, 133.13， 130.49， 129.24, 122.40， 116.54, 109.29， 107.99, 100.99， 61.52， 53.18， 41.70， 13.97.
'H-麗R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 6.93 (2H, /= 8.7 Hz)， 6.90 (2H, c/， 《/= 8.7 Hz)， 6.75 (1H, c/， /= 7.8 Hz)， 6.74 (IH， d， 《/= 1.5 Hz), 6.68 (IH，必,《/= 1.5， 7.8 Hz)， 4.10 (2H, & 7.2 Hz)， 3.89 (2H， /， /= 7.9 Hz)， 3.81 (6H，力，3.20 (2H， "， 2.83 (2H， f， /= 7.9 Hz)， 1.20 (3H， f， /= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13), S (ppm): 167.97: 167.14， 157.11, 148.97, 147.64, 133.75, 131.09, 129.17, 120.87, 116.73, 112.22， 111.42, 61.51, 55.98, 55.92， 51.50, 41.90, 33.37， 14.09.
ethyl 3-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)(4-hydroxyphenyl)amino)-3-oxoprop3no3te
ethyl 3-((3,4"dimethoxyphenethyl)(4-hydroxyphenyl)amino)-3-oxoprop3no3te
10ethyl 3-(sec-butyl(4-hydroxyphenyl)amino)-3-oxopropanoate
'H-NMR (300MHz, CDC13)， 5 (ppm): 8.25 (IH, 一， 7.01 (2H,瓶2.1， 6.7 Hz)， 6.90 (2H， cfcf， 2.1， 6.7 Hz), 4.11 (2H， g， 《/= 7.2 Hz), 3.65-3.56 (IH, m)， 3.25 (2H, ",1.88-1.78 (2H， m), 1.19 (3H, /，J二7.2Hz), 1.10 (3H, t/， J= 6.6 Hz), 0.89 (3H， =7.5 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 168.17, 167.53， 157.17, 133.63, 128.99, 116.77， 61.54, 56.69， 41.93, 27.71， 20.01， 14.08， 10.03.
'H陽畫R (300MHz， CDC13)， S (ppm): 7.33-7.20 (5H, w), 6.90-6.80 (4H, m), 5.08 (1H: 4 /= 14.4 Hz), 4.71 (IH， /= 14.4 Hz), 4.12 (2H,仏7.2 Hz), 3.48 (IH,《，《/ = 6.9 Hz)， 1.37 (3H, d， / = 6.9 Hz), 1.24 (3H, / = 7.2 Hz). 13C-NMR (75畫z， CDC13)， 5 (ppm): 171.32, 171.08, 156.80, 137.10， 133.60， 129.50， 128.86， 128.49, 127.57， 116.56,61.46,53.60, 43.88, 14.20, 14.10.
'H-畫R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.32-7.20 (5H, w), 6.84 (4H, s)， 5.09 (IH,《《/ =14.4 Hz), 4.74 (IH，《 /= 14.4 Hz)， 4.13 (2H,《， /= 7.2 Hz)， 3.44-3.33 (IH, m)， 2.02-1.80 (2H, m), 1.32-1.10 (4H,加)，1.24 (3H， J= 7.2 Hz)， 0.87 (3H, f， 《/= 6.9 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 170.48, 137.15， 129.73, 128.98, 128.47, 127.58, 116,51， 61.37, 53.69, 49.39, 29.65, 29.19， 22.55, 14.13, 13.91.
ethyl 3-(benzyl(4-hydroxyphenyl)amino)-2-methyl-
ethyl 2-(benzyl(4-hydroxyphenyl)carbamoyl)hexanoateethyl 2-benzyl-3-(benzyl(4-hydroxyphenyl)amino)-3-oxoprop3noate
'H-NMR (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.88 (1H，力，7.30-7.20 (7H， m), 7.13-7.05 (5H, 附)，6.82-6.64 (2H， w)， 4.84 (1H,《J= 14.4 Hz), 4.76 (1H, ■/= 14.4 Hz)， 4.17 (2H， 《， /= 7.2 Hz), 3.69 (IH， c^， 《/= 4.8, 10.5 Hz), 3,30 (IH， J= 10.5， 13.5 Hz), 3.17 (IH， d<i， 4.8, 13.5 Hz)， 1.27 (3H， ,， 《/= 7.2 Hz). I3C-NMR (75MHz, CDC13), S (ppm): 169.77, 169.61， 156.76, 138.14， 136.67, 133.08, 129.63， 129.46， 128.85, 128.49， 128.32, 127.46， 126.75, 116.19， 61.58， 53.58， 51.10, 35.22, 14.10.
ethyl 2-(benzyl(4-hydroxyphenyl)carbamoyl)pent-
斗-6n03t6
'H-畫R (300MHz, CDC13)， 5 (ppm): 8.05 (IH， 6ra)， 7.30-7.18 (5H， w), 6.85-6,77 (4H, m)， 5.72-5.52 (1H, w), 5.07 (IH， cW， J= 1.2， 16.8 Hz)， 5.03 (1H, d， 《/= 10.2 Hz), 5.00 (IH，14.1 Hz), 4.78 (1H, 14.1 Hz)， 4.11 (2H,7.2 Hz), 3.50
(1H,浙J= 5.7， 8.7 Hz), 2.75-2.54 (2H， w), 1.21 (3H， /= 7.2 Hz). "C-雨R (75MHz, CDC13), S (ppm): 169.91， 169.79， 157.08, 136.88, 134.41， 133.04, 129.68， 128.86, 128.41, 127.56， 117.76， 116.48， 61.54， 53.73， 49.03， 33.53， 14.07.
化合物螺環(huán)-p-內(nèi)酰胺l-烷基-2， 7-二羰-1-氮雜螺[3. 5]-壬-5， 8-二烯
-3-取代羧酸酯衍生物(A)的制備
制備過程如下<formula>formula see original document page 12</formula>
丙二酸酰胺衍生物(對(duì)羥基-f烷基取代苯胺基-3-羰基-2-烷基丙酸酯)(B，10 mmol)溶于甲醇(30mL-50mL)及吡，定中(30mL ),冷卻至-10°C，攪拌下加 入過渡金屬鹽(銅、鈷、鎳、鐵及釔鹽，2-10 mmol )，加入有機(jī)配體(TMEDA， DMAP 等，2-lOmraol)，攪拌5-10分鐘后加入氧化劑(鄰捵酰苯曱酸、Dess-Martin氧 化劑、二乙酰基碘苯、三氟乙?；獗降?，10-20隱ol)。氧化劑加入5分鐘 后即可在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-4小時(shí)。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，加入乙酸乙酯(IOO mL)，依次用水冷卻的鹽酸(2N， 10mL x 3 )、水(20mL x 2 )及飽和食鹽水(20mL xl)洗，分出有機(jī)層，加無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸出溶劑至 干，硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯=4 / 1 )純化得無色油狀物，收率 67-90. 0%。
代表性螺環(huán)-p-內(nèi)酰胺化合物
'H-廳R (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.28-7.11 (5H, w)， 6.77 (IH， d《《/= 2.7, 10.5 Hz), 6.59 (IH， flW, ■/= 2.7, 10.5 Hz), 6.22-6.14 (2H， w), 4.29 (2H,力，4,15 (2H，《，《/ = 7.2 Hz)， 4.14 (IH， s)， 1.19 (3H, A /= 7.2 Hz). l3C-NMR (75MHz, CDC13)， 5 (ppm): 184.14, 164.87, 160.44, 146,21， 143.63, 135.00, 132.85， 131.81, 129,02， 128.95, 128.52, 63.63, 62.29, 57.66， 45.78, 14.18.
'H-廳R (300MHz, CDC13), S (ppm): 8.14 (IH，7.8 Hz), 8.08 (1H， s), 7.59 (1H: 《/ = 7.5 Hz), 7.51 7.8 Hz)， 6.85 (1H,浙■/= 2.7, 10.5 Hz), 6.67 (1H,浙
7=2.7, 10.5 Hz), 6.35-6.26 (2H, m)， 4.45 (1H,《7= 15.6 Hz), 4.39(lH，《《/= 15.6 Hz), 4.22 (IH，》，4.19 (2H，《，■/ = 7.2 Hz), 1.24 (3H, ， / = 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13), S (ppm): 183.75, 164.64, 160.79， 148.46, 145.66, 142.99， 137.33， 134.63, 133.36, 132.34， 130.09, 123.37, 63.80， 62.40, 57.87, 44.72, 14.10.
ethyl 1 -benzyl-2,7-dioxo-1 -azaspiro[3.5]nona-5,8-diene-3-carboxylate
ethyl 1-(3-nitrobenzyl)-2，7-dioxo-1-azaspiro[3.5]nona-5，8-d'舊ne-3-csrboxyl3teethyl 2，7-dioxo-1-(3，4，5-trimethoxybenzyl)-1-azaspiro[3.5〗nona-5,8-diene-3-carboxylate
'H-畫R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 6.82 (IH, fifcf， /= 2.7， 10.4 Hz)， 6.60 (1H， / =2.7， 10.4 Hz)， 6.37 (2H， 5)， 6.28-6.21 (2H， m), 4.21 (2H，浙《/= 14.7 Hz), 4.16 (2H, 《，J = 7.2 Hz), 4.12 (IH, 3.77 (3H，力，3.75 (6H,力，1.21 (3H, f， J = 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13), 5 (ppm): 184.09， 164.85， 160.42， 153.50， 146.24， 143.58， 138.11, 132.75, 131.76， 130.50, 106.01, 63.51, 62.27， 60.95, 57.56, 56.21， 45.92， 14.12.
'H-畫R (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.35-7.06 (IOH， m)， 6.65 (IH,浙■/= 3.0， 10.2 Hz)， 6.54 (IH,浙 /= 3.0， 10.2 Hz), 6,29 (IH，浙J= 2.1, 10.2 Hz), 6.21 (IH,浙 / =2.1, 10.2 Hz), 4.47 (IH, d， /= 14.1 Hz), 4.38 (IH,《 /= 14.1 Hz)， 4.17 (2H,《， / = 7.2 Hz), 3.14 (IH， 4 /= 14.4 Hz)， 3.05 (1H， 4 /= 14.4 Hz), 1.20 (3H， f， 《/= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC 13), 5 (ppm): 184.02， 167.21， 164.31， 156.74， 135.47， 133.16, 132.35, 131.39, 129.03， 128.97, 128.49, 128.35， 126.73， 120.19， 116.19， 73.49, 61.58, 54.34， 39.80， 14.33.
ethyl 1 ，3-dibenzyl-2,7-dioxo-1-azaspiro[3.5]nona-5，8-diene-3-carboxyl3te
ethyl 1-isobutyl-2,7-dioxo-1-azaspiro[3.5]nona-5，8-diene-3-carboxylate'H-畫R (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.00 (IH, J《《/= 2.7， 10.5 Hz)， 6.79 (IH, / =2.7， 10,5 Hz)， 6.42-6.34 (2H， w), 4.14 (2H，《，《/= 7.2 Hz)， 4.11 (1H， s), 2.91 (iH， Jt/，J-7.8， 14.1 Hz), 2.80 (1H，^/，J二 7.8， 14.1 Hz), 1.81-1.66 (IH， w), 1.20 (3H, / = 7.2 Hz)， 0.85 (6H, / = 6.9 Hz),. 13C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 184.03， 164.99, 161.17, 146.55， 143.94, 133.20， 132.31, 63.16， 62.10， 57.30， 49.58, 27.88, 20.13,20.08, 14.07,
'H-NMR (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.24 (IH，成J= 1.5, 8.1 Hz)， 7.16 (1H， dc/， 《/= 1.5， 7.5 Hz), 6.85 (IH, d， J二 7.5 Hz), 6.82-6.72 (2H, w)， 6.54 (IH，浙《/= 3.0， 9.9 Hz)， 6.19 (1H，浙 /= 3.0， 10.2 Hz)， 6.15 (IH,瓶《/= 3.0， 10.2 Hz), 4.37 (2H, s), 4.16 (2H，《， / = 7.2 Hz), 4.08 (1H， s)， 3.68 (3H， "， 1.22 (3H, , / = 7.2 Hz), 13C-NMR (75MHz, CDC13), 5 (ppm): 184.36, 164.94, 160.17, 157.42, 146.55, 143.95: 132.25, 131.12, 131.06， 130.14, 122.80, 120.61, 110.19， 63.18， 62.04， 57.44, 54.99， 40.04， 14.08.
'H-畫R (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.04 (2H, dc/, /= 1.5, 8.4 Hz), 6.79-6.72 (3H， —,6.57 (IH, iW, J= 3.0， 9.9 Hz), 6.24-6.13 (2H, w), 4.23 (2H,力，4.12 (2H,《，《/ = 7.2 Hz), 4.10 (IH，力,3.71 (3H,力，1.18 (3H, f, /= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13), S (ppm): 184.07, 164.76, 160.17， 159.50, 146.32, 143.72, 132.44， 131.37， 130,20， 126.83, 113.99， 63.13, 61.99， 57.31， 55.14, 44.92， 13.97.
ethyl 1-(2-methoxybenzyl)-2，7-dioxo-1-3zaspiro[3.5non3-5，8-diene-3-carboxylate
ethyl 1-(4-methoxybenzyl)-2，7-dioxo-1-azaspiro3.5nona-5,8-diene-3-carboxylate
15ethyl 1-(3-methoxybenzyl)-2,7-dioxo-1-3Z3spiro[3.5non3-5,8-diene-3-c3rboxylate
'H-NMR (300MHz， CDC13), 5 (ppm): 7.17 (1H, f, J = 7.8 Hz), 6.86-6.70 (4H, m), 6.59 (1H，浙2.8， 9.9 Hz), 6.27-6.18 (2H， w), 4.28 (2H,力，4.17 (2H, J= 7.2 Hz), 4.12 (IH， "， 3.74 (3H，力，1.22 (3H， f， 《/= 7.2 Hz). I3C-NMR (75MHz, CDCl^ S (ppm): 184.07， 164.79, 160.39， 159.91, 146.14, 143.52, 136.36， 132.77， 131.70， 129.89, 121.08, 114.26, 113.96, 63.51， 62.18， 57.58, 55.25, 45.60, 14.07.
'H-雇R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 6.79 (1H，浙y = 3.0， 9.9 Hz), 6.76-6.62 (3H, m)， 6.56 (IH， tW, J= 3.0, 9.9 Hz)， 6.28-6.20 (2H, w)， 4.26 (1H， J= 14.9 Hz)， 4.20 (IH， /= 14.9 Hz)， 4.15 (2H,《， /= 7.2 Hz), 4.10 (1H,力，3.83 (3H, s), 3.81 (3H，力， 1.22 (3H, J= 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz， CDC13), S (ppm): 184.05， 164.77, 160.25, 149.14, 149.04， 146.28， 143.65， 132.52， 131.51, 127.33， 121.46, 111.80, 110.98， 63.25, 62.06， 57.38， 55.85， 55.82, 45.32， 14.01.
!H-麗R (300MHz， CDC13)， S (ppm): 6.83 (IH，浙J= 3.0, 9.9 Hz), 6.72-6.55 (4H, w)， 6.30-6.21 (2H， m), 5.93 (2H，勾，4,22 (2H, ", 4.18 (2H,仏《/= 7.2 Hz)， 4.11 (IH， s)， 1.24 (3H， /= 7.2 Hz). '3C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 184.18， 164.87, 160.38， 148.18， 147.82, 146.29， 143.71， 132.83， 131.77, 128.70, 122.66， 109.20: 108.40, 101.40, 63.52， 62.30， 57.59， 45.52, 14.18.
ethyl 1-(3'4-dimethoxybenzyl)-2，7-dioxo-1-azaspiro[3,5]nona-5，8-diene-3-carboxyl3te
ethyl 1-(benzo[d[1，3dioxol-5-ylmethyl)陽2，7-dioxo陽1-azaspiro[3.5]nona-5，8-diene-3-carboxylateethyl 1-(3'4-dimethoxyphenethyl)-2，7-dioxo-1-azaspiro[3.5^o^3-5，8隱die^e-3-carboxyl3te
'H-畫R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 6.75-6.59 (4H, m)， 6.47 (1H， tW， J= 3.0， 9.9 Hz), 6.30-6.21 (2H, m)， 4.12 (2H，《,■/= 7.2 Hz), 4.03 (1H,力，3.81 (3H,力，3.80 (3H， 力，3.31 (2H, J = 7.2 Hz), 2.79 (2H, ,, J = 7.2 Hz)， 1.18 (3H， / = 7.2 Hz). I3C-NMR (75MHz, CDC13)， S (ppm): 183.94, 164,65, 160.81， 148.97, 147.89， 146.13, 143.67, 132.85, 131.95, 129.93， 120.68， 111.93, 111.34， 62.95， 62.00， 57.25， 55.85， 55.80, 43.29， 33.85， 13.98.
'H-畫R (300MHz, CDC13)， 5 (ppm): 7.33-7.16 (5H, w)， 6.65 (1H,必, /= 3.0， 10.2 Hz), 6.54 (IH，浙/= 3.0， 10.2 Hz)， 6.28 (1H，浙2.1， 10.2 Hz)， 6.20 (1H，瓶 / =2.1, 10.2 Hz)， 6.00-5.85 (1H, m), 5.19 (IH， t/<i, /= 1.2, 16.8 Hz), 5.17 (1H,《7 = 10.2 Hz), 4.35 (2H,力，4.19 (2H,仏《/= 7.2 Hz)， 2.73 (1H, dc/, 6.0， 14.1 Hz), 2.63 (IH，浙《/= 7.8， 14.1 Hz), 1.22 (3H， f， 7.2 Hz). 13C-NMR (75MHz, CDC13)， 5 (ppm): 184.02, 167.21， 164.31, 145,21， 144.00, 135.47， 133.16， 132.35， 131.39， 129.03， 128.97， 128,49， 120.19， 73.49, 62.10， 61.34， 45.30, 35.03, 14.23. 化合物3 ~ 10的抗癌活性實(shí)驗(yàn)
螺環(huán)-P-內(nèi)酰胺類化合物按照MTT方法對(duì)K562 (人白血病細(xì)胞林)等六種 肺瘤細(xì)胞林的半數(shù)抑制濃度(IC5G)初步測(cè)定結(jié)果表明螺環(huán)-P-內(nèi)酰胺類化合物 的IC5C) = 0.3~65.(Hig/mL,均具有較好的對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。
螺環(huán)-P-內(nèi)酰胺類化合物按照K-B法研究其體外抗菌活性，抑菌環(huán)直徑比較 發(fā)現(xiàn)化合物對(duì)大腸桿菌(escherichia coli )、金黃色葡萄球菌(staphyl ococcus aureus)均有較好的抑制作用。
ethyl 3-allyl-1-benzYl-2，7-dioxo-1-azaspiro[3.5]nona-5，8-diene-3-carboxylate
權(quán)利要求
1、一種具有螺環(huán)-β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物，其名稱為1-烷基-2，7-二羰-1-氮雜螺[3.5]-壬-5，8-二烯-3-取代羧酸酯，螺環(huán)-β-內(nèi)酰胺(A)。
2、如權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物的制備方法，其特征 是以對(duì)羥基苯胺出發(fā)制備的多取代丙二酸酰胺衍生物(B)為起始原料，在極性 溶劑中加入高價(jià)碘有機(jī)氧化劑、過渡金屬氧化劑、過氧酸類氧化劑、過氧醇類 氧化劑或其他有機(jī)及無機(jī)氧化劑，在有機(jī)小分子配體試劑的共同作用下，于攝 氏零下40度到室溫或回流溫度下反應(yīng)，生成具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物1-烷基-2， 7-二羰-l-氮雜螺[3.5]-壬-5， 8-二烯-3-取代羧酸酯，由氨基保護(hù)的對(duì)羥 基苯胺與2-烷基取代的丙二酸單酯化合物反應(yīng)制備的多取代丙二酸酰胺衍生物 (B)的結(jié)構(gòu)通式如下uY ^。X^O &=氫、1-6個(gè)碳的烷基、卡基及取代節(jié)基；HQ &Y R2-氫、1-6個(gè)碳的垸基；0、R3 R3-1-6個(gè)碳的烷基。丙二酸酰胺衍生物(B)式(A)及(B)中的R產(chǎn)氫、l個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基、芐基(PhCH2)及 取代的芐基(ArCH2)， R2=氫、l個(gè)碳到6個(gè)碳的烷基；R3 = 1個(gè)碳到6個(gè)碳 的垸基。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所采用的溶劑為乙腈、二氯 甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、 異戊醇、環(huán)己醇、芐醇、四氫呋喃、1， 2-二氯乙烷、1， 4-二氧六環(huán)、醋酸， 用量為10 100mL溶劑/g底物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所采用的氧化劑劑為鄰碘酰苯甲酸(oiodoxybenzoic acid， IBX ) 、 Dess—Martin氧化齊U ( Dess-Martin Periodinane，DMP)、 二乙酰基碘苯(iodobezene diacetate， IBD)、三氟乙?；?苯([bis(trifluroacetoxy) iodo]benzene， PIFA)、 dimethyldioxirane (DMD)，異丙 醇鋁(aluminum is叩ropoxide)、氯化鈀(PdCl2)、氯化亞銅(CuCl)、 碘化亞 銅(CuI)、五水合硫酸銅(CuSCV5H20)、乙酸鈀(Pd(OAc)2)、乙酸銅(Cu(OAc)2)、 氯化釕(RuCl2)、次氯酸鈉、次溴酸鈉、過溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸、過氧叔 丁醇、過氧化氫、硝酸鈰銨、乙酸鈷(Co(OAc)3)、氧化銀(Ag20)、三氟甲烷 磺酸亞銅(CuOTf)、乙酸錳(Mn(OAc)3)、過氧乙酸、過硫酸氫鉀、2， 3-二氯 -5， 6-二氰基-l， 4-苯醌(DDQ)，氧化劑可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，用量為0.01 10摩爾(mole)氧化劑/摩爾(mole)底物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是在反應(yīng)體系中加入有機(jī)小分 子配體，有機(jī)小分子配體為三乙胺、吡啶、N，N，N，,N，-四甲基乙二胺(TMEDA)、 N，N，-二甲基氨基吡啶(DMAP)、乙二胺、1， 2-二苯基乙二胺、1， 2-環(huán)己二胺、 四氫吡咯、六氫吡啶、8-氨基喹啉、輔氨酸、輔氨酸衍生物、咪唑、三苯基磷， 其用量按摩爾比為底物/有機(jī)胺配體=1/1 5。
6、 權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物其本身和以其作為屮間 體在制備治療癌癥、抗菌藥物和抗病毒藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
一種具有螺環(huán)-β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物，其名稱為1-烷基-2，7-二羰-1-氮雜螺[3.5]-壬-5，8-二烯-3-取代羧酸酯，R₁＝氫，1-6個(gè)碳的烷基，芐基及取代的芐基；R₂＝氫，1-6個(gè)碳的烷基；R₃＝1-6個(gè)碳的烷基。螺環(huán)-β-內(nèi)酰胺(A)本發(fā)明并提供了該化合物的制備方法，該類化合物具有生物活性，經(jīng)抗癌及抗菌活性實(shí)驗(yàn)證明，這些化合物具有較好的抗腫瘤抗菌抗病毒活性。
文檔編號(hào)C07D205/00GK101481345SQ20091009412
公開日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2009年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月24日
發(fā)明者劉建平, 張洪彬, 曾祥慧, 良 李, 梁佶軒, 陳靜波 申請(qǐng)人:云南大學(xué)