專利名稱：舍吲哚晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗精神分裂癥藥舍剛哚晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
舍吲哚為已知化合物，化學(xué)名為1- (2-(4-(3- (5-氯-l-(4-氟苯基)-lH』引哚基)))-l-哌啶基乙基)-2-咪唑啉酮，結(jié)構(gòu)式如下
舍吲哚公開于US 4,710,500中，其抗精神分裂癥活性公開于US 5,112,838中。在體 內(nèi)，舍吲哚是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)D2和5-HT2A受體的拮抗劑，且進(jìn)一步在焦慮、高血 壓、藥物濫用和認(rèn)知障礙的模型中顯示了治療效果。
.目前，已有對舍吲哚進(jìn)行合成研究的文獻(xiàn)。例如J.Med.Chem. 1992,35,1092-1101中 報道了一種舍吲哚的制備方法，W09851685公開了一種舍吲哚的新合成方法。
文獻(xiàn)報道，舍吲哚在不同溶劑中重結(jié)晶，所得的產(chǎn)品的熔點不同，但目前所獲得的 均為混合的晶型，不利于臨床的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種舍吲哚的單一晶型及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的 上述缺陷。
本發(fā)明所述的舍吲哚的單一晶型，為A晶型或B晶型。所述的A晶型，使用CuKa輻射，以26角度表示的X-射線粉末衍射在15.04±0.2、 19. 5±0.2、 20.70±0.2、 20.92±0.2、 22.45±0.2、 26.61±0.2有特征峰；
進(jìn)一步，本發(fā)明舍吲哚A晶型使用CuKa輻射，以29角度表示的X-射線粉末衍 射在14.23±0.2、 15.04±0.2、 16.99±0.2、 18.33±0.2、 19.95±0.2、 20.70±0.2、 20.92±0.2、 21.47±0.2、 22.45±0.2、 26.61±0.2有特征峰；
所述的舍吲哚B晶型，使用CuKa輻射，以29角度表示的X-射線粉末衍射在 13.11±0.2、 19.28±0.2、 20.09±0.2、 20.46±0.2、 21.21±0.2、 22.92±0.2有特征峰。
進(jìn)一步，本發(fā)明舍吲哚B晶型使用CuKa輻射，以29角度表示的X-射線粉末衍 射在13.11±0.2、 13.51±0.2、 19.28±0.2、 20.09±0.2、 20.46±0.2、 21.21±0.2、 22.92±0.2、 24.21±0.2、 26.34±0.2有特征峰；
發(fā)明人的研究發(fā)現(xiàn)，同一化合物的結(jié)晶條件不同，所得結(jié)晶形式也可能不同。本發(fā) 明人對舍吲哚結(jié)晶溶劑進(jìn)行了篩選，乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、乙 酸乙酯、二氯甲烷，四氫呋喃等的溶解度較高，為舍吲哚的良好溶劑，符合作為結(jié)晶溶 劑的特性，而石油醚、正己烷、正庚垸、乙醚的溶解度較低，為舍吲哚的不良溶劑，不 符合作為舍吲哚結(jié)晶溶劑的特質(zhì)。舍噴哚的不良溶劑與良好溶劑聯(lián)用可以作為舍噴哚的 結(jié)晶良溶劑。
'所述的舍吲哚A晶型的制備方法，包括如下步驟
方法一將原料舍吲哚加入極性溶劑中，加熱回流0.5 1.5小時，冷卻至10 2(TC， 放置10 24小時，過濾，收集晶體，50 60'C干燥，得舍吲哚A晶型； 原料舍吲哚在極性溶劑中的含量為0.4 0.9g/mL;
方法二將原料舍吲哚加入極性溶劑中，加熱回流0.5 2.0小時，然后加入非極性 溶劑，使析出固體，冷卻10 30'C，，放置10 24小時，過濾，收集晶體，50 6(TC干 燥，得舍吲哚A晶型；原料舍吲哚在極性溶劑中的含量為0.3 0.9g/mL，非極性溶劑的加入量為極性溶劑 體積的2 5倍；
'所述原料舍吲哚可采用CN101362748文獻(xiàn)報道的方法進(jìn)行制備，無定型； 所述極性溶劑選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷，四氫呋 喃或無水乙腈等。
上述非極性溶劑包括石油醚、正己烷、正庚烷或乙醚等； 所述舍吲哚B晶型的制備方法，包括如下步驟-
將原料舍吲哚加入異丙醇中，加熱回流0.5 1.5小時，冷卻至10 30'C，靜止放置 24 72小時，析晶，過濾收集晶體，50 6(TC干燥，得舍吲哚B晶型。 .原料舍吲哚在異丙醇中的含量為0.3 0.5g/mL。
本發(fā)明人對舍吲哚的混晶，A晶型和B晶型的溶解度進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)舍吲哚A晶 型和B晶型具有良好的溶解度。B晶型在蒸餾水中的溶解度較其它晶型大，分別是混晶 的21.4倍，A晶型的11.8倍；B晶型的溶解度為混晶的1.8倍。對于口服給藥制劑，提 高其溶解度，可以使活性藥物的吸收率增大提高，生物利用度可能增大，具有重要的生 物制藥學(xué)優(yōu)勢。


圖1為舍吲哚A晶型的X-粉末衍射圖譜，縱坐標(biāo)表示衍射峰的吸收強度計數(shù)(1X 103)，橫坐標(biāo)2 0表示為衍射峰的布拉格(Bragg)角(單位為度)。
圖2為舍吲哚B晶型的X-粉末衍射圖譜，縱坐標(biāo)表示衍射峰的吸收強度計數(shù)(IX 103)，橫坐標(biāo)2 0表示為衍射峰的布拉格(Bragg)角(單位為度)。
圖3為舍吲哚A晶型的差示掃描量熱法(DSC)分析圖譜，縱坐標(biāo)表示樣品吸收的 功率(mW)，橫坐標(biāo)為溫度('C)。
圖4為舍吲哚B晶型的差示掃描量熱法(DSC)分析圖譜，縱坐標(biāo)表示樣品吸收的功率(mW)，橫坐標(biāo)為溫度(°C)。
圖5為本發(fā)明舍吲哚A晶型的紅外衍射圖譜，縱坐標(biāo)表示透射率(％)，橫坐標(biāo)表 示波數(shù)(cnT1)。
圖6為舍吲哚B晶型的紅外衍射圖譜，縱坐標(biāo)表示透射率(％)，橫坐標(biāo)表示波數(shù) (cnT1)。
具體實施例方式
以下通過具體實施例，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解 為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬 于本發(fā)明的范圍。
實施例l舍U引哚的A晶型制備 '舍吲哚lg，加入異丙醇10ml，加熱使原料溶解后回流lh，趁熱過濾，室溫攪拌冷 卻，放置24h后過濾收集晶體，室溫鼓風(fēng)干燥10h，得舍吲哚A晶型0.8g。
A晶型使用CuKa輻射，以29角度表示的X-射線粉末衍射在14.23±0.2、 15.04±0.2、 16.99±0.2、 18.33±0.2、 19.95±0.2、 20.70±0.2、 20.92±0.2、 21.47±0.2、 22.45±0.2、 26.61±0.2 有特征吸收峰。
KBr
紅外特征吸收(v腿cm"): 3221.2、 3088.5、 2936.0、 2870.1、 2813.4、 1707.2、 1514.3、 1265.4、 870.3、 838.2、 787.6。
'差示掃描量熱法(DSC)分析，熔點166.953 'C。 圖1為舍吲哚A晶型的X-粉末衍射圖譜。圖3為舍吲哚A晶型的差示掃描量熱法 (DSC)分析圖譜。圖5為本發(fā)明舍吲哚A晶型的紅外衍射圖譜。
實施例2舍吲哚的A晶型制備 舍吲哚lg，加入無水乙醇5ml，加熱使原料溶解后回流lh，趁熱過濾，室溫攪拌冷 卻，放置24h后過濾收集晶體，室溫鼓風(fēng)干燥10h，得舍吲哚A晶型0.4g。差示掃描量熱法(DSC)分析，熔點166.942 °C。
實施例3舍吲哚的A晶型制備
舍吲哚lg，加入無水乙腈10ml，參照實施例l操作，得舍吲哚A晶型0.5g。
.差示掃描量熱法(DSC)分析，熔點166.948 'C。
實施例4舍d引哚的B晶型制備
舍吲哚lg，加入異丙醇40ml，加熱使原料溶解后回流lh，趁熱過濾，室溫靜置冷 卻，放置48h后過濾收集晶體，室溫鼓風(fēng)干燥10h，得舍吲哚B晶型0.4g。
B晶型使用CuKa輻射，以26角度表示的X-射線粉末衍射在13.11士0.2、 13.51±0.2、 19.28±0.2、 20.09±0.2、 20.46±0.2、 21.21±0.2、 22.92±0.2、 24.21±0.2、 26.34±0.2有特征 吸收峰。
KBr
紅外特征吸收(v咖x cm-1): 3222.3 ， 3088.2， 2929.6、 2846.0， 2796.8、 2767.8; 1880.4、 1607.8、 1567.6， 1693,1， 1509.4， 1274.3， 874.0、 841.0， 793.2。 差示掃描量熱法(DSC)分析，熔點155.529 'C。
圖2為舍吲哚B晶型的X-粉末衍射圖譜。圖4為舍吲哚B晶型的差示掃描量熱法 (DSC)分析圖譜。圖6為舍吲哚B晶型的紅外衍射圖譜。
實施例5舍吲哚A晶型在水中溶解度測定 室溫下(約20'C)，取適量舍吲哚A晶型樣品于一盛有一定量蒸餾水的燒杯中，使 藥物呈過飽和狀態(tài)，放置24小時，過濾，濾液備用。
'取舍吲哚A晶型樣品ll.Omg用蒸餾水完全溶解，配制成濃度為22.0ug/ml溶液。 使用紫外分光光度計于256nm(舍吲哚紫外最大吸收波長)處測定上述兩溶液的吸光度， 分別為0.716和0.328，根據(jù)吸光度，計算飽和溶液的溶解度。溶解度= (0.716x22.0ug/ml)/0.328=48.02ug/ml。具體見表1。
實施例6舍吲哚B晶型在水中溶解度測定
8室溫下(約2(TC)，取適量舍吲哚B晶型樣品于一盛有一定量蒸餾水的燒杯中，使 藥物呈過飽和狀態(tài)，放置24小時，過濾，濾液備用。
取舍吲哚B晶型樣品10.2mg用蒸餾水完全溶解，配制成濃度為20.4ug/ml溶液。 使用紫外分光光度計于256nm(舍吲哚紫外最大吸收波長)處測定上述兩溶液的吸光度， 分別為0.501和0.018，根據(jù)吸光度，計算飽和溶液的溶解度。溶解度= (0.50lx20.4ug/m1)/0.018=567.8 ug/ml。具體見表1。
_表1溶解度考察_
_吸光度_ 溶解度(ug/ml)
_濾液 標(biāo)準(zhǔn)_
混晶 0.846 0.169 26.53
A晶型 0.716 0.328 48.02
B晶型 0.501 0.018 567.8
權(quán)利要求
1.舍吲哚A晶型，其特征在于，使用CuKα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在15.04±0.2、19.95±0.2、20.70±0.2、20.92±0.2、22.45±0.2、26.61±0.2有特征峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舍吲哚A晶型，其特征在于，使用CuKa輻射，以26角 度表示的X-射線粉末衍射在14.23±0.2、 15.04±0.2、 16.99±0.2、 18.33±0.2、 19.95±0.2、 20.70±0.2、 20.92±0.2、 21.47±0.2、 22.45±0.2、 26.61±0.2有特征峰。
3.舍吲哚B晶型，其特征在于，使用CuKa輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍 射在13.11士0.2、 19.28±0.2、 20.09±0.2、 20.46±0.2、 21.21±0.2、 22.92±0.2有特征峰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的舍吲哚B晶型，其特征在于，使用CuKa輻射，以20角 度表示的X-射線粉末衍射在13.11±0.2、 13.51±0.2、 19.28±0.2、 20綠0.2、 20.46±0.2、 21.21±0.2、 22.92±0.2、 24.21±0.2、 26.34±0.2有特征峰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的舍吲哚A晶型的制備方法，包括如下步驟 將原料舍吲哚加入極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置析出固體，過濾，收集晶體，干燥，得舍吲哚A晶型。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，原料舍吲哚在極性溶劑中的含量為 0.4~0.9g/mLo
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的舍U引哚A晶型的制備方法，包括如下步驟將原料舍吲哚加入極性溶劑中，加熱回流，然后加入非極性溶劑，使析出固體，冷卻，放置析出固體，過濾，收集晶體，干燥，得舍吲哚A晶型。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，原料舍吲哚在極性溶劑中的含量為0.3 0.9g/mL， 非極性溶劑的加入量為極性溶劑體積的2 5倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求5~8任一項所述的方法，其特征在于，極性溶劑選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷，四氫呋喃或無水乙腈，非極性溶劑選自石 油醚、正己垸、正庚烷或乙醚。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的舍吲哚B晶型的制備方法，包括如下步驟將原料 舍吲哚加入異丙醇中，加熱回流，冷卻，靜止放置，析晶，過濾收集晶體，干燥，得舍 吲哚B晶型。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，原料舍吲哚在異丙醇中的含量為 0.3 0.5g/mLo
全文摘要
本發(fā)明公開了一種舍吲哚晶型及其制備方法，舍吲哚A晶型使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在15.04±0.2、19.95±0.2、20.70±0.2、20.92±0.2、22.45±0.2、26.61±0.2有特征峰；舍吲哚B晶型使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在13.11±0.2、19.28±0.2、20.09±0.2、20.46±0.2、21.21±0.2、22.92±0.2有特征峰。本發(fā)明的舍吲哚晶型具有良好的溶解度，制備口服給藥制劑，可使活性藥物的吸收率提高，生物利用度增大，具有重要的生物制藥學(xué)優(yōu)勢。
文檔編號C07D401/14GK101591330SQ200910054098
公開日2009年12月2日 申請日期2009年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月29日
發(fā)明者葉雪雁, 李建其, 黃麗瑛 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院