專利名稱：抗流感藥物達(dá)菲中間體、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及達(dá)菲的重要中間體、合成方法及其用途，采用較廉價(jià)的吡咯為起始原料，整個操作更加簡單、安全。

背景技術(shù)：
在流感爆發(fā)期，口服給藥預(yù)防和治療流感是最方便和經(jīng)濟(jì)的方法。Relenza口服無效，生物利用度低、價(jià)格昂貴，這就促使人們試圖尋求口服有效、可在胃腸道吸收的高效流感病毒NA抑制劑。1997年Kim等(a.J.Am.Chem.Soc.，1997，119681-690；b.J.Med.Chem.，1998，41，2451-2460)通過對唾液酸與NA復(fù)合物過渡態(tài)結(jié)構(gòu)的分析，認(rèn)為如果采用六元碳環(huán)代替二氫吡喃環(huán)可以增加母環(huán)的牢固程度，可能更易獲得強(qiáng)有效抗流感病毒和良好藥效的最佳構(gòu)型，并合成了一系列全碳六元環(huán)流感病毒NA抑制劑。這一想法最終導(dǎo)致了口服新藥達(dá)菲的發(fā)明
抗流感藥物—潛藥達(dá)菲。
達(dá)菲(即Oseltamivir，GS-4071)的IC50為lnmol/L(H1N1)，其乙酯GS-4104在動物實(shí)驗(yàn)中顯示口服有效，經(jīng)過臨床研究于1999年被定名為Oseltamivir，并作為第一個口服有效的流感病毒NA抑制劑在瑞士首次上市，用于預(yù)防和治療A型和B型流行性感冒。達(dá)菲是GS-4071的乙酯型前藥，可以阻斷流感病毒NA對病毒感染細(xì)胞表面的唾液酸殘基的裂解，從而抑制新生病毒粒從宿主細(xì)胞的釋放。達(dá)菲具有很高的口服活性，并經(jīng)過體內(nèi)肝酯酶的代謝生成活性的GS-4071，而產(chǎn)生抑制流感病毒NA的療效。
目前，達(dá)菲由Roche公司研發(fā)生產(chǎn)，都是用含有六元碳環(huán)的化合物為起始原料，經(jīng)多步轉(zhuǎn)化獲得所需要的手性中心和構(gòu)型而完成的半合成品。1997年，Kim等(a.J.Am.Chem.Soc.，1997，119681-690；b.J.Med.Chem.，1998，41，2451-2460)在設(shè)計(jì)并合成達(dá)菲時(shí)，采用(-)-shikimic acid(莽草酸)為起始原料，經(jīng)如下所示的路線得到達(dá)菲
這條路線中，采用了幾次NaN3為試劑的親核反應(yīng)，由于試劑和中間體存在的爆炸危險(xiǎn)，給大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)帶來了危險(xiǎn)性。
1998年，Rohloff等(J.Org.Chem.，1998，634545-4550)采用相對較為廉價(jià)的(-)-奎寧酸[(-)-quinic acid]為起始原料，經(jīng)過所示的路線圖合成了達(dá)菲

此法可以合成千克級的達(dá)菲產(chǎn)品。但是，和kim的路線相似，這條路線同樣兩次使用了NaN3作為試劑。
1999年Roche公司的Federspiel等(Org.Process Res.Dev.，1999，3266-274)報(bào)道了工業(yè)化生產(chǎn)達(dá)菲的一些關(guān)鍵步驟的工藝改進(jìn)。隨后，2001年Karpf等(J.Org.Chem.，2001，662044-2051)在前人研究的基礎(chǔ)上，從環(huán)氧化合物A出發(fā)在MgBr2·OEt催化下用烯丙基胺區(qū)域選擇性開環(huán)氧，后面又利用烯丙基胺選擇性開氮雜三元環(huán)反應(yīng)，最后通過Pd-C催化的反應(yīng)除去氮原子上的烯丙基保護(hù)得到達(dá)菲，路線如下所示
這一路線第一次采用烯丙基胺代替NaN3引入氮原子，從而避免了生產(chǎn)中的爆炸性危險(xiǎn)。
2004年，Roche公司的Harrington等(Org.Process Res.Dev.，2004，886-91)報(bào)道了達(dá)菲的第二條工業(yè)合成路線。該小組仍然從環(huán)氧化合物A出發(fā)，在MgCl2催化下用大位阻的叔丁基胺區(qū)域選擇性開環(huán)氧，然后用甲基磺酸酯保護(hù)C4-位的羥基后隨即形成氮雜環(huán)丙烷，酸催化條件下用二烯丙基胺區(qū)域選擇性開環(huán)并乙?；詈竺摮Ｗo(hù)就得到達(dá)菲，合成路線如下所示
雖然后者進(jìn)行了路線改進(jìn)，但是采用了新的含氮試劑在價(jià)格上較NaN3貴很多，且最后除去保護(hù)基是必須使用Pd等貴金屬，所以生產(chǎn)成本上揚(yáng)。其次由于達(dá)菲生產(chǎn)所用的莽草酸原料產(chǎn)自中國，產(chǎn)量的提升空間不大；今天由于禽流感爆發(fā)各國對于達(dá)菲的需求急劇上升，Roche的達(dá)菲生產(chǎn)能力顯得力不從心。因此，開發(fā)一條新的合成達(dá)菲的路線非常有必要，一方面需要擺脫對于莽草酸的原料依賴，另外必須避免NaN3等爆炸性化學(xué)試劑(或疊氮化合物中間體)的使用。
2006年Corey提出了一條新的合成路線(J.Am.Chem.Soc.，2006，128，6310-6311)，首先利用不對稱Diels-Alder反應(yīng)高效的構(gòu)建了六元碳環(huán)，胺解、碘代構(gòu)建手性內(nèi)酰胺，再通過兩次消除構(gòu)建了環(huán)己二烯，并形成了達(dá)菲所需的α、β-不飽和酯，然后兩步構(gòu)建三元氮雜環(huán)，最后通過戊醇開環(huán)、酸化完成了達(dá)菲的合成，合成路線如下所示
該路線采用廉價(jià)的小分子為原料，大大降低了合成的成本，而且整個合成路線中也避開了使用疊氮化鈉，使整個操作過程更加安全。
2007年臺灣的Jim-Min Fang等人以D-木糖為手性源(J.Am.Chem.Soc.，2007，129，11892-11893)，首先通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)構(gòu)建了六碳環(huán)羧酸酯8a和8b，再通過簡短的幾步轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)了達(dá)菲的合成，合成路線如下所示
該合成方法作者嘗試了將羧酸酯和氨基分別換成了磷酸酯和胍基取代基，合成了達(dá)菲的衍生物13b，活性測試表明13b對流感病毒NA具有更高的抑制活性，這樣又?jǐn)U展了NA抑制劑的化合物范圍。
2007年Nina Kann等人利用環(huán)己二烯羧酸酯形成羰基鐵復(fù)合物(Chem.Commun.，2007，3183-3185)，進(jìn)一步形成烯丙基陽離子，構(gòu)建氨基碳手性中心，再選擇性環(huán)氧化，疊氮開環(huán)氧化合物，構(gòu)建三元氮雜環(huán)，順利完成了Corey在達(dá)菲合成路線中重要中間體的合成，為達(dá)菲的合成工作又開辟一條新的路線。

2008年Trost等人以環(huán)己烯內(nèi)酯為起始原料(Angew.Chem.Int.Ed.，2008，47，3759-3761)，利用手性鈀催化開內(nèi)酯換，高選擇性的得到了開環(huán)產(chǎn)物，構(gòu)建α，β-不飽和酯，再利用銠配體催化構(gòu)建三元氮雜環(huán)，戊醇開環(huán)，最后經(jīng)過保護(hù)基的轉(zhuǎn)化和脫除，完成了達(dá)菲的合成
人們期望更加高效率的合成方法合成達(dá)菲的重要中間體，以便于整個合成路線更加經(jīng)濟(jì)，操作更加簡單。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種達(dá)菲的重要中間體。
本發(fā)明的目的還提供一種上述達(dá)菲的重要中間體針的合成方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述達(dá)菲的重要中間體的用途，即可以更加經(jīng)濟(jì)，操作更加簡單的用于合成達(dá)菲藥物。
對達(dá)菲結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，本發(fā)明小組提出了一種新的達(dá)菲的重要中間體，具有如下的結(jié)構(gòu)式的化合物

或
其中，R1＝C2H5、OC2H5、

或OH；R2＝H；R3＝H；或者


或
Boc＝叔丁氧羰基。
本發(fā)明的達(dá)菲中間體尤其推薦具有如下的結(jié)構(gòu)式
其中，Boc＝叔丁氧羰基，
本發(fā)明的方法采用簡單的小分子吡咯為起始原料，應(yīng)用現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)的一些高效率的合成方法，合成了達(dá)菲的重要中間體，整個合成路線更加經(jīng)濟(jì)，操作更加簡單，具體路線如下所示
化合物1是以吡咯為原料通過Diels-Alder反應(yīng)制備得到，2002年Xu等人(Weeresakare，G.-M.；Xu，Q.；Rainier，J.-D.Tetrahedron Lett.2002，43，8913-8915.)已經(jīng)有過報(bào)道；化合物1在有機(jī)溶劑中、在-10℃-25℃之間通過2倍量的硼氫化鈉還原還原30分鐘，實(shí)現(xiàn)了烯溴的選擇性還原，得到化合物

和

實(shí)現(xiàn)了烯溴的選擇性還原，以化合物1b為主。而還原產(chǎn)物2006年Rainier已經(jīng)報(bào)導(dǎo)過(Org.Lett.2006，8,459-462.)，但是底物和合成方法與本發(fā)明均不相同；化合物1b通過雙羥化反應(yīng)得到化合物2，具體地說化合物1b在有機(jī)溶劑中與1.5倍量的N-甲基嗎啉氧化物和催化量的四氧化鋨在室溫下攪拌9個小時(shí)得到化合物2；化合物2經(jīng)酮叉保護(hù)后得到化合物3，堿性條件開橋環(huán)，成功得到化合物4(即目標(biāo)分子母核—含有α，β-不飽和酯的六元碳環(huán))，并且同時(shí)引入了目標(biāo)分子所需的氨基，堿性條件開橋環(huán)也是本合成路線的關(guān)鍵步驟之一；值的注意的是化合物1b及其化合物1a和1b的混合物通過雙羥化反應(yīng)，酮叉保護(hù)二醇，堿性條件開橋環(huán)也能順利的得到化合物4，這也提高了本發(fā)明方法中原料的利用率；本發(fā)明對開橋環(huán)一步所使用的堿進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)六甲基二硅氨基鋰，六甲基二硅氨基鈉，叔丁醇鋰，二異丁基氨基鋰，叔丁醇鉀等均能實(shí)現(xiàn)開環(huán)目的，而堿的量在1eq-5eq均可以，堿量越大，反應(yīng)時(shí)間會隨之縮短，反應(yīng)溫度控制在-78℃～5℃，使用不同的堿對反應(yīng)溫度也有一定的影響；接下來對化合物4進(jìn)行化學(xué)拆分，首先將化合物4經(jīng)皂化反應(yīng)得到化合物5，再將化合物5與手性輔基縮合，通過熱力學(xué)拆分機(jī)理成功得到了一對非對映異構(gòu)體化合物6a和6b，化合物6b正是本發(fā)明需要的構(gòu)型，隨后將化合物6a和化合物6b脫除輔基即可高收率的得到一對對映異構(gòu)體化合物4a和化合物4b；雖然采用輔基可以高收率高異構(gòu)體過量的得到所需的異構(gòu)體，但是由于兩個對映異構(gòu)體的極性很相似，大量制備會導(dǎo)致分離上的困難，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Nagao等曾通過酶催化水解反應(yīng)從α-烷基-α-氨基丙二酸酯出發(fā)，合成了手性α-取代的絲氨酸(a.TetrahedronAsymmetry，1997，8,585；b.TetrahedronAsymmetry，1997，8，3651)，本發(fā)明也嘗試了這樣一類水解酶，應(yīng)用與本發(fā)明的底物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明底物的兩種構(gòu)型的水解速度存在著明顯的差異，其中一種構(gòu)型優(yōu)先水解成酸，利用動力學(xué)拆分機(jī)理高異構(gòu)體過量的得到了所需的光學(xué)活性的化合物；拆分產(chǎn)物化合物4b在醇中酸性條件脫除酮叉保護(hù)得到化合物8，再以環(huán)亞硫酸酯保護(hù)二醇得到化合物9，疊氮化鈉選擇性進(jìn)攻烯丙位開環(huán)，成功的立體專一的得到了合成達(dá)菲分子的一個重要中間體—化合物10；以此中間體再經(jīng)過幾步已知的轉(zhuǎn)化便可以實(shí)現(xiàn)達(dá)菲分子的合成，具體實(shí)施方案Corey J.Am.Chem.Soc.，2006，128，6310-6311)和Nina Kann(Chem.Commun.，2007，3183-3185)已經(jīng)有過報(bào)道。
本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步描述如下通過下述(1)、(1)～(2)、(1)～(3)、(1)～(4)四種步驟分別制得 (1)化合物

以有機(jī)酮作溶劑與對甲苯磺酸室溫下攪拌5～12小時(shí)后得到化合物

所述的

和對甲苯磺酸的摩爾比為10.05～0.2。
(2)在有機(jī)溶劑中，

與堿摩爾比10.1-5，在-78～10℃下反應(yīng)1～3小時(shí)后得到

所述的堿是六甲基二硅氨基鋰、六甲基二硅氨基鈉、叔丁醇鋰、二異丁基氨基鋰或叔丁醇鉀；推薦反應(yīng)溫度是-50～0℃。
(3)對步驟(2)的

消旋體化合物進(jìn)行拆分在有機(jī)溶劑溶劑中，

和一價(jià)金屬氫氧化物室溫下攪拌0.5～3小時(shí)，得到化合物

所述的一價(jià)金屬氫氧化物是氫氧化鋰。
(4)將

和縮合劑[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽]作用下，室溫下攪拌1～3小時(shí)，得到

和

所述的

和縮合劑的摩爾比為11～1.51～1.5；或者

反應(yīng)得到的兩個化合物在乙醇中分別再和等摩爾到二倍摩爾量的

室溫下攪拌10～24小時(shí)，得到化合物

和
其中，R1、R2、R3和Boc如前所述。
本發(fā)明的達(dá)菲中間體不僅可以用于合成達(dá)菲藥物，而且成功開辟了一條新的合成達(dá)菲重要中間體的路線，使得達(dá)菲的制備變得更加經(jīng)濟(jì)，操作更加簡便快捷。

具體實(shí)施例方式 以下實(shí)例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1
化合物1(500mg，1.4mmol)溶于二甲亞砜(7.25mL)中，冰鹽浴下向二甲亞砜體系中加入硼氫化鈉(110mg，2.9mmol)，撤去冷浴，自然升至室溫，小心加入氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，食鹽水洗有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濾去硫酸鈉，減壓脫除溶劑，柱層析分離得純品(285mg，74％，1a∶1b＝2:1)?；衔?a1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.39(bs，1H)，6.19(bs，1H)，4.90(bs，1H)，4.68(bs，1H)，4.09(m，2H)，3.14(bs，1H)，2.17(bs，1H)，1.55(bs，1H)，1.42(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)?；衔?b；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.36(bs，2H)，4.94(bs，1H)，4.72(bs，1H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，2.39-2.31(m，2H)，1.46(bs，1H)，1.40(s，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例2
化合物1a(100mg，0.37mmol)溶于叔丁醇(3.12mL)中，室溫下分別加入N-氧化甲基嗎啉(66mg，0.56mmol)、四氧化鋨(0.2mL，2g/100mL in H2O，0.016mmol)和蒸餾水(0.62mmol)，室溫下攪拌9小時(shí)，體系加入亞硫酸鈉溶液5mL攪拌40分鐘后，乙酸乙酯萃取(10mL×5)，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，柱層析，分到化合物2(107mg，96％).化合物21HNMR(300MHz，CDCl3)δ 4.32-4.10(m，4H)，3.89-3.88(m，2H)，3.78(br，1H)，2.97-2.90(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 172.61，156.67，80.77，73.59，70.76，64.64，63.73，61.11，42.75，28.06，27.63，14.07；FT-IR(fim)3438，2979，2934，1732，1705，1369，1194，1062，900cm-1；ESI-MS(m/z)324.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)計(jì)算值(Calcd for)C14H23NO6([M+Na]+)324.1418，實(shí)測值(Found)324.1430. 實(shí)施例3
化合物2(432mg，1.44mmol)溶于3-戊酮(4.6mL)中，室溫下加入含有一個結(jié)晶水的對甲苯磺酸(36mg，0.19mmol)，室溫下攪12h，加入碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝10:1柱層析，分到化合物3(501mg，94％).化合物31HNMR(300MHz，CDCl3)δ 4.50-4.15(m，6H)，2.95(br，1H)，1.93(br，1H)，1.72-1.47(m，5H)，1.45(s，9H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(t，，J＝7.5Hz，3H)，0.85(t，J＝7，4Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 171.44，154.09，114.67，81.33，79.76，78.80，60.97，59.79，58.75，42.47，28.41，28.16，27.99，26.53，14.02，8.51，7.52；FT-IR(fim)2974，2937，2880，1729，1731，1365，1169cm-1；ESI-MS(m/z)392.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd for C19H31NO6([M+Na]+)392.2044，F(xiàn)ound392.2049. 實(shí)施例4
-78℃氬氣保護(hù)下六甲基二硅氨基鋰(1.74mL，1M in甲苯，1.74mmol)，加入無水無氧的四氫呋喃(10mL)中，化合物3(321mg，0.87mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液滴加至上述溶液中，-78℃下攪拌2小時(shí)，自然升至零攝氏度，冰浴下再攪拌2小時(shí)，加水淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝15:1柱層析，分到化合物(±)-4(257mg，80％).化合物(±)-41HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.73(t，J＝3.1Hz，1H)，5.03(d，J＝9.4Hz，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.37-4.35(m，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97-3.89(m，1H)，2.69(dd，J＝5.1，6.5Hz，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.64(q，J＝7.4Hz，2H)，1.56(q，J＝7.4Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 166.24，155.45，134.77，130.21，113.56，79.70，74.67，72.97，60.90，48.09，30.11，29.62，28.36，25.42，14.15，8.39，7.94；FT-IR(fim)3454，3360，2974，2937，1715，1506，1365，1242，1167，1068，1014，925,734cm-1；ESI-MS(m/z)392.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd for C19H31NO6([M+Na]+)392.2044，F(xiàn)ound392.2058. 實(shí)施例5
化合物(±)-4(160mg，0.43mmol)溶于四氫呋喃(4.3mL)中，加入水(1.3mL)，0℃加入含有一個結(jié)晶水的氫氧化鋰(72mg，1.72mmol)，室溫下攪拌至體系原料消失，0℃向體系加入1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH＝2-3，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝2:1柱層析，得到化合物(±)-5(134mg，98％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 9.34(br，1H)，6.85(s，1H)，5.10(d，J＝9.0Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.37(d，J＝4.3Hz，1H)，3.95-3.93(m，1H)，2.69(dd，J＝5.5，16.7Hz，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.68-1.52(m，4H)，1.47(s，9H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 170.7，155.3，136.9，129.5，113.7，80.0，74.6，72.9，48.0，30.1，29.6，28.3，25.1，8.4，7.9；FT-IR(fim)3356，2980，2941，1694，1535，1368，1172，1068，928,686cm-1；ESI-MS(m/z)364.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd for C17H27NO6([M+Na+)364.17306.Found364.17393. 實(shí)施例6
室溫下向化合物5(125mg，0.37mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中加入輔基(143mg，0.74mmol)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)(142mg，0.74mmol)、DMAP(N，N-4-二甲氨基吡啶)(19mg，0.16mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)，體系加入乙酸乙酯稀釋，水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，干燥，石油醚/乙醚＝2∶1柱層析，分得化合物6a(92mg)，6b(92mg)，總收率96％?；衔?a[α]D20＝-23.8°(c1.03，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.17(m，5H)，6.21(s，1H)，5.04(d，J＝9.3Hz，1H)，4.87-4.78(m，2H)，4.46-4.29(m，3H)，4.18-4.02(m，1H)，3.36(d，J＝10.5Hz，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.49(d，J＝7.3Hz，2H)，1.69-1.62(m，4H)，1.47(s，9H)，0.94-0.85(m，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 186.2，170.6，154.9，134.7，133.9，132.8，129.2，129.0，128.9，127.5，113.6，79.6，74.7，73.0，71.5，60.0，47.8，36.8，30.2，29.6，29.4，28.3，26.4，8.3，8.1；FT-IR(fim)3452，3333，2925，1699，1498，1367，1240，1170，924cm-1；ESI-MS(m/z)539.2([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd for C27H36N2O6S([M+Na]+)539.21863，F(xiàn)ound539.21926；化合物6b[α]D20＝-77.8°(c 0.87，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.36-7.19(m，5H)，6.07(s，1H)，5.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81-4.74(m，2H)，4.46-4.32(m，3H)，4.18-4.08(m，1H)，3.38(d，J＝13.3Hz，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.61-2.39(m，2H)，1.67-1.65(m，4H)，1.47(s，9H)，0.99-0.83(m，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 185.6，170.3，155.0，134.9，133.8，130.9，129.3，129.0，127.4，113.7，79.6，74.7，72.9，71.4，60.3，47.9，37.1，30.3，29.4，28.3，26.6，8.3，8.2；FT-IR(fim)3452，3333，2925，1699，1498，1367，1240，1170，924cm-1；ESI-MS(m/z)539.2([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd for C27H36N2O6S([M+Na]+)539.21863，F(xiàn)ound539.21798； 實(shí)施例7
0℃向化合物(-)-6b(83mg，0.16mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中加入DMAP(N，N-4-二甲氨基吡啶)(20mg，0.16mmol)、無水乙醇(28uL，0.48mmol)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙醚＝15:1柱層析，分得化合物(+)-4(43mg，73％)；[α]D20＝+24.3°(c1.08，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.73(t，J＝3.1Hz，1H)，5.03(d，J＝9.4Hz，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.37-4.35(m，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97-3.89(m，1H)，2.69(dd，J＝5.1，6.5Hz，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.64(q，J＝7.4Hz，2H)，1.56(q，J＝7.4Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 166.24，155.45，134.77，130.21，113.56，79.70，74.67，72.97，60.90，48.09，30.11，29.62，28.36，25.42，14.15，8.39，7.94；FT-IR(fim)3454，3360，2974，2937，1715，1506，1365，1242，1167，1068，1014，925,734cm-1；ESI-MS(m/z)392.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd forC19H31NO6([M+Na]+)392.2044，F(xiàn)ound392.2058. 實(shí)施例8
化合物4(142mg，0.38mmol)溶于甲醇(12mL)中，室溫下加入對甲苯磺酸(15mg)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，體系加入碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機(jī)相用水洗、氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝2:1柱層析，分到化合物(±)-8(92mg，80％)；化合物51HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.72(s，1H)，5.34(d，J＝7.5Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.83(br，1H)，3.50(br，2H)，2.59(dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，2.36-2.27(m，1H)，1.45(s，9H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ166.33，155.68，137.58，129.83，79.81，69.51，68.28，60.92，48.71，28.31，26.61，14.09；FT-IR(fim)3390，2978，2931，1715，1519，1367，1249，1167，1017cm-1；ESI-MS(m/z)324.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd for C14H23NO6([M+Na]+)324.1418.Found324.1424. 實(shí)施例9
化合物(+)-4(37mg，0.10mmol)溶于甲醇(3.3mL)中，室溫下加入對甲苯磺酸(4mg)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，體系加入碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機(jī)相用水洗、氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝2:1柱層析，分到化合物(-)-8(24mg，80％)；[α]D20＝-35.7°(c0.97，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.72(s，1H)，5.34(d，J＝7.5Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.83(br，1H)，3.50(br，2H)，2.59(dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，2.36-2.27(m，1H)，1.45(s，9H)，1.29(t，，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 166.33，155.68，137.58，129.83，79.81，69.51，68.28，60.92，48.71，28.31，26.61，14.09；FT-IR(fim)3390，2978，2931，1715，1519，1367，1249，1167，1017cm-1；ESI-MS(m/z)324.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd forC14H23NO6([M+Na]+)324.1418，F(xiàn)ound324.1424. 實(shí)施例10
氬氣保護(hù)下化合物(±)-8(70mg，0.23mmol)溶于1.2mL四氫呋喃中，冰浴下加入三乙胺(128uL，0.92mmol)和二氯亞砜(50uL，0.69mmol)，恢復(fù)室溫下攪拌3小時(shí)，加入20mL乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相水洗(5mL×2)，氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝4:1柱層析，分到化合物(±)-9(80mg，100％)，1HNMR顯示產(chǎn)物為一對非對應(yīng)異構(gòu)體，直接投下步反應(yīng)。
實(shí)施例11
氬氣保護(hù)下化合物(±)-8(20mg，0.066mmol)溶于四氫呋喃(0.33mL)中，冰浴下加入三乙胺(37uL，0.27mmol)和二氯亞砜(15uL，0.20mmol)，恢復(fù)室溫下攪拌3小時(shí)，加入10mL乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相水洗(5mL×2)，氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝4:1柱層析，分到化合物9(22mg，96％)，1HNMR顯示產(chǎn)物為一對非對應(yīng)異構(gòu)體，直接投下步反應(yīng)。
實(shí)施例12
室溫下化合物(±)-9(80mg，0.23mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL)中，室溫下加入疊氮化鈉(75mg，1.15mmol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入20mL乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相氯化銨溶液洗(5mL×2)，水洗(5mL×2)，氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝4:1柱層析，分到化合物(±)-10(71mg，95％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.76(s，1H)，4.85(br，1H)，4.22(q，J＝7.1，13.7Hz，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.91(d，J＝5.5Hz，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.46(s，9H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 165.6，156.9，132.5，131.5，80.6，71.9，61.2，60.8，48.6，28.5，28.2，14.1；FT-IR(fim)3369，2979，2928，1718，1514，1367，1245，1168，1095，744cm-1；ESI-MS(m/z)349.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd for C14H22N4O5([M+Na]+)349.14824，F(xiàn)ound349.14790. 實(shí)施例13
室溫下化合物9(22mg，0.063mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.63mL)中，室溫下加入疊氮化鈉(20mg，0.30mmol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入10mL乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相氯化銨溶液洗，水洗，氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝4:1柱層析，分到化合物(+)-10(15mg，73％)；[α]D20＝+116.3°(c1.0，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.76(s，1H)，4.85(br，1H)，4.22(q，J＝7.1，13.7Hz，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.91(d，J＝5.5Hz，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.46(s，9H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 165.6，156.9，132.5，131.5，80.6，71.9，61.2，60.8，48.6，28.5，28.2，14.1；FT-IR(fim)3369，2979，2928，1718，1514，1367，1245，1168，1095，744cm-1；ESI-MS(m/z)349.1([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z)Calcd forC14H22N4O5([M+Na]+)349.14824，F(xiàn)ound349.14790. 實(shí)施例14
0℃向(±)-10(43mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1.3mL)溶液中加入三乙胺(54uL，0.39mmol)、甲磺酰氯(20ul，0.26mmol)，0℃攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝4:1柱層析，分得化合物(±)-11(50mg，95％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，4.90(s，2H)，4.40(s，1H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13-4.11(m，1H)，3.10(s，3H)，2.79(dd，J＝5.4，18.2Hz，1H)，2.45-2.25(m，1H)，1.46(s.9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)427.1([M+Na]+). 實(shí)施例15
0℃向(+)-10(15mg，0.046mmol)的二氯甲烷(0.46mL)溶液中加入三乙胺(19uL，0.14mmol)、甲磺酰氯(7ul，0.09mmol)，0℃攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝4:1柱層析，分得化合物(+)-11(18mg，97％)；[α]D20＝+154.3°(c0.8，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.83(s，1H)，4.90(s，2H)，4.40(s，1H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13-4.11(m，1H)，3.10(s，3H)，2.79(dd，J＝5.4，18.2Hz，1H)，2.45-2.25(m，1H)，1.46(s.9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)427.1([M+Na]+).
權(quán)利要求
1.一種達(dá)菲中間體，其特征具有如下結(jié)構(gòu)式
或
其中，R1＝C2H5、OC2H5、
或OH；
R2＝H；R3＝H；或者
或
Boc＝叔丁氧羰基。
2.如權(quán)利要求1達(dá)菲中間體，其特征具有如下結(jié)構(gòu)式
其中，Boc＝叔丁氧羰基，
3.如權(quán)利要求1中所達(dá)菲中間體的制備方法，其特征在于用下述(1)、(1)～(2)、(1)～(3)、(1)～(4)四種步驟分別制得
(1)化合物
以有機(jī)酮作溶劑與對甲苯磺酸室溫下攪拌5～12小時(shí)后得到化合物
所述的
和對甲苯磺酸的摩爾比為10.05～0.2。
(2)在有機(jī)溶劑中，
與堿摩爾比10.1-5，在-78～10℃下反應(yīng)1～3小時(shí)后得到
所述的堿是六甲基二硅氨基鋰、六甲基二硅氨基鈉、叔丁醇鋰、二異丁基氨基鋰或叔丁醇鉀；
(3)對步驟(2)的
消旋體化合物進(jìn)行拆分在有機(jī)溶劑溶劑中，
和一價(jià)金屬氫氧化物室溫下攪拌0.5～3小時(shí)，得到化合物
(4)將
和縮合劑[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽]作用下，室溫下攪拌1～3小時(shí)，得到
和
所述的
和縮合劑的摩爾比為11～1.51～1.5；或者每摩爾的
和
應(yīng)得到的兩個化合物在乙醇中分別再和等摩爾到二倍摩爾量的
室溫下攪拌10～24小時(shí)，得到化合物
和
4.如權(quán)利要求3中所述的達(dá)菲中間體的合成方法，其特征是步驟(2)中所述的反應(yīng)溫度是-50～0℃。
5.如權(quán)利要求3中所述的達(dá)菲中間體的合成方法，其特征是步驟(3)中所述的一價(jià)金屬氫氧化物是氫氧化鋰。
6.一種如權(quán)利要求1中所述的達(dá)菲中間體用于制備達(dá)菲藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如下結(jié)構(gòu)式的達(dá)菲中間體、合成方法及其用途，該中間體可以更加經(jīng)濟(jì)，操作更加簡單的用于合成達(dá)菲藥物。
文檔編號C07D487/08GK101475573SQ20091004564
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日
發(fā)明者伍貽康, 海 孫, 林英杰, 吳毓林 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所