專利名稱：選擇性合成氟伐他汀的中間體及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及合成氟伐他汀(Fluvastatin)藥物的中間體化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明涉及選擇性合成順-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及藥學(xué)上可接受的酯及鹽的新的合成中間體和新的合成方法。特別是，本發(fā)明涉及選擇性制備氟伐他汀鈉(I-Na)的方法，該氟伐他汀鈉鹽用于降低總膽固醇水平以及血漿中的低密度脂蛋白水平。
背景技術(shù)在制備化合物I中存在一個(gè)特殊的問題是3，5-二羥基側(cè)鏈的形成，反應(yīng)需形成順式立體異構(gòu)體，即形成3R，5S/3S，5R-對映體，不需要的反式異構(gòu)體只允許以很低的濃度存在。根據(jù)美國藥典草案(藥典論壇，(Pharmacopeial Previews，Pharmacopeial Forum)VOL.25，No.4，8420-8426)，藥物化合物氟伐他汀鈉中所含反式異構(gòu)體含量不應(yīng)超過0.8％。
現(xiàn)有文獻(xiàn)已知氟伐他汀及其鈉鹽的制備方法。公開出版物《四面體快報(bào)》Vol.28，No.2，155-188，K.-M.Chen等人的文獻(xiàn)中披露，氟伐他汀甲基酯可通過混合(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-5-羥基-3-氧代-6-庚酸甲酯(II-Me)與甲氧基二乙基硼烷混合，然后用硼氫化鈉還原所得的產(chǎn)物。利用該方法反應(yīng)5小時(shí)后所得產(chǎn)物收率達(dá)90％，并且順/反異構(gòu)體的比例為98∶2，但工藝選擇性較低，需要對初級反應(yīng)產(chǎn)物作進(jìn)一步純化。
歐洲專利EP-A-0363934披露了一種類似的方法，但稍微作了改進(jìn)，其中5-羥基-3-氧代-6-庚酸酯衍生物II-R與預(yù)先制備的甲氧基二乙基硼烷以及硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，在四氫呋喃/甲醇混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)該文獻(xiàn)的教導(dǎo)，改變加料的次序，其中增加了硼烷化合物(與K.-M.Chen，Vol.28，No.2，155-188，《四面體快報(bào)》中披露的方法比較)則會大大改進(jìn)還原反應(yīng)的選擇性。但這一方法只有在采用叔丁酯(II-tert-Bu)時(shí)所得的選擇性才可以接受。但采用叔丁基酯則存在許多嚴(yán)重問題，如在氟伐他汀鈉皂化后特丁醇的去除問題。而采用甲基酯(II-Me)，盡管在工業(yè)生產(chǎn)中存在一些優(yōu)勢，但所得總收率僅為80％，反式異構(gòu)體高達(dá)1％以上。因此，EP-A-0363934披露的反應(yīng)終產(chǎn)物在被用作藥物組合物的活性成分之前，需要進(jìn)行立體異構(gòu)體分離，以去除反式異構(gòu)體。
由于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中處理的量很大，立體異構(gòu)體的分離也十分困難。重結(jié)晶以及色譜分離則會增加溶劑的消耗量，不僅不經(jīng)濟(jì)，從生態(tài)學(xué)角度講也不合理。
本發(fā)明人對氟伐他汀的合成工藝進(jìn)行了深入研究，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過改進(jìn)合成路線，使用下面的式(III)化合物作為合成中間體，可以高選擇性制備得到順-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及藥學(xué)上可接受的酯及鹽，所得化合物無需進(jìn)行立體異構(gòu)體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種下面通式(III)的化合物、制備方法、及其在制備氟伐他汀中的應(yīng)用
其中R是H或C1-C6的烷基，優(yōu)選甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護(hù)基R2，其中R2優(yōu)選三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最優(yōu)選的是TBS-保護(hù)基；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備式(III)化合物的方法；本發(fā)明的另一目的是提供了式(III)化合物用于制備順式氟伐他汀藥物的用途；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備式(III)化合物的式(IV)的中間體化合物 其中R是H或C1-C6的烷基，優(yōu)選甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護(hù)基R2，其中R2優(yōu)選三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最優(yōu)選的是TBS-保護(hù)基；R3是C1-C6的烷基，優(yōu)選甲基。
現(xiàn)有文獻(xiàn)中已知的生產(chǎn)氟伐他汀采用的合成方法，所得產(chǎn)物則不能直接用作藥物組合物的活性成分，所有這些方法都是以(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-5-羥基-3-氧代-6-庚酸(II)或其酯(II-R)為起始原料。令人驚奇的是，本發(fā)明采用(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)作為制備順式氟伐他汀的中間體時(shí)，其立體選擇性則大大改進(jìn)，所得產(chǎn)物則可直接用作藥物組合物的活性成分，而無需進(jìn)行順/反異構(gòu)體的分離。即使采用在工業(yè)生產(chǎn)中有許多優(yōu)點(diǎn)的甲基酯(III-Me)，所得選擇性仍然達(dá)到藥物要求。而且，與現(xiàn)有文獻(xiàn)相比，本發(fā)明所述的方法的收率提高，而反應(yīng)時(shí)間則縮短。
本發(fā)明中選擇性還原的起始原料3-羥基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)則可通過Wittig或Wittig的類似反應(yīng)得到，通過醛與6-位有功能基團(tuán)的己酸酯偶合，后者可被活化成內(nèi)嗡鹽或負(fù)碳離子。而通過不對稱的3位被保護(hù)的1，5-戊二酸單烷基酯的鏈增長，例如通過使用甲基磷酸酯，可以得到適當(dāng)?shù)木哂?-位磷官能團(tuán)的3位被保護(hù)的3-羥基-5-氧代-己酸酯。本發(fā)明中，可得3-羥基-5-氧代-己酸的6-磷-內(nèi)嗡鹽或6-磷-負(fù)碳離子的其它基團(tuán)也同樣適用。由于保護(hù)的是3-羥基功能基，各個(gè)適用的保護(hù)基團(tuán)均可用。根據(jù)本發(fā)明，硅醚，如TMS-(三甲基硅烷基-)，TBDPS-(叔丁基二苯基硅烷基-)或TBS-(叔丁基二甲基硅烷基)醚優(yōu)選作3-羥基的保護(hù)基，最優(yōu)選的是TBS-保護(hù)基。
不對稱的3位被保護(hù)的1，5-戊二酸單烷基酯，如單甲基酯，可通過3位保護(hù)的1，5-戊二酸酐與相應(yīng)的烷基醇(如甲醇)進(jìn)行醇解反應(yīng)得到。
己酸衍生物的6位功能基最好為膦鹽，它可被活化成相應(yīng)的嗡鹽，通過Wittig反應(yīng)與醛偶合。本發(fā)明另一優(yōu)選的方面是己酸衍生物的6位功能基是磷酸酯，它可被去質(zhì)子成磷酸鹽負(fù)碳離子，并且可通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)與醛偶合。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的方面是6位功能基是磷酸二烷基酯(式(IV)化合物)，如式(IV-TBS)化合物。
鏈加長后，游離酸功能基被保護(hù)，優(yōu)選的是用酯保護(hù)。特別優(yōu)選的是通過與碘甲烷在無水碳酸鉀中反應(yīng)。
3位被保護(hù)的3-羥基-5-氧代己酸衍生物的6位磷功能基團(tuán)的活化，則可采用適當(dāng)?shù)膲A，如堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物或堿金屬醇化物。最優(yōu)選的是可采用堿金屬碳酸鹽，如采用無水碳酸鉀。
3-羥基-5-氧代-己酸衍生物(IV)與[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-醛(F1)的偶合以及3-羥基功能基的脫保護(hù)可通過現(xiàn)有文獻(xiàn)的方法進(jìn)行。在采用硅烷基保護(hù)基的情況下，最好采用加入氟化物脫保護(hù)。本發(fā)明特別好的一方面，脫保護(hù)是通過加入氟化氫銨來進(jìn)行。
上述工藝所得的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-6-庚酸烷基酯(III)的立體選擇性還原是通過將III-R與烷氧基二烷基硼烷混合，形成硼烷復(fù)合物。烷氧基二烷基硼烷可以是準(zhǔn)備好的原料，也可以用三烷基硼烷通過合適的方法制備而來。優(yōu)選的是三烷基硼烷在空氣催化下和一種醇反應(yīng)制備得到。一個(gè)最優(yōu)的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空氣作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一個(gè)最優(yōu)的方法是在3-羥基-5-氧代-化合物加入之前，用空氣催化三乙基硼烷和甲醇的四氫呋喃溶液來制備甲氧基二乙基硼烷。
在下一步中，該硼復(fù)合物可通過加入還原劑還原，特別是在這些反應(yīng)中適當(dāng)?shù)娜軇┦谴?、醚、或兩者的混合物。本發(fā)明中，優(yōu)選的是還原反應(yīng)在四氫呋喃與含1-4個(gè)碳的醇(線性或帶支鏈)的混合物中進(jìn)行，特別優(yōu)選的是甲醇與四氫呋喃的混合物。烷氧基二烷基硼烷可以直接加入也可以是在裝置中反應(yīng)生成的。關(guān)于還原劑，每一個(gè)合適的還原劑都是可以用的，在本發(fā)明中，應(yīng)用的最優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉或硼氫化鉀。
這個(gè)用上述方法高順式選擇性還原得到的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸烷基酯(I-R)，可以轉(zhuǎn)化為合適的酸的形式(Fluvastatin，I)。另外，也可以用堿直接轉(zhuǎn)化為藥理上可以接受的鹽的形式。最優(yōu)選的是用氫氧化鈉皂化得到氟伐他汀鈉(I-Na)本發(fā)明的式(III)化合物是新化合物，該化合物是選擇性合成順式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀，I)及其可藥用鹽或酯的重要中間體，使用本發(fā)明的式(III)化合物可以高選擇性制備得到上述順式的式(I)化合物，所得化合物無需進(jìn)行立體異構(gòu)體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。本發(fā)明的式(III)化合物可以通過Wittig反應(yīng)或者其類似反應(yīng)制備，優(yōu)選由式(IV)的側(cè)鏈化合物通過與式(F1)的3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-醛基-吲哚化合物在堿性條件下反應(yīng)制備得到
其中R，R1和R3的定義同上。
本發(fā)明的式(IV)化合物是新化合物，是制備式(III)化合物的重要中間體化合物，其構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明的式(IV)化合物可以通過下面的式(S-3)化合物在堿性條件下與式RX化合物進(jìn)行酯化制備得到 其中R，R1和R3定義的同上，X是離去基團(tuán)，優(yōu)選I，Br，Cl，或?qū)妆交撬狨セ?br> 式(S-3)化合物可以通過下面的式(S-2)化合物在堿存在下與甲基磷酸二烷基酯反應(yīng)制備得到 其中R1和R3定義同上；R′是C1-C6的烷基，優(yōu)選甲基；甲基磷酸二烷基酯優(yōu)選甲基磷酸二甲基酯；堿優(yōu)選烷基鋰化合物，最優(yōu)選丁基鋰化合物。
式(S-2)化合物可以通過下面的3-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸酐(S-1)化合物醇解制備得到 本發(fā)明的式(III)化合物是是選擇性合成順式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀)及其可藥用鹽或酯的重要中間體，使用本發(fā)明的式(III)化合物可以高選擇性制備得到上述順式化合物，這是本發(fā)明的另一重要方面，所得化合物無需進(jìn)行立體異構(gòu)體的分離，即可用作藥物組合物的活性成分。
本發(fā)明的式(III)化合物可以通過下列步驟制備得到順式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-6-庚酸(氟伐他汀)及其可藥用鹽或酯。
(1).將下面式(III-1)化合物的側(cè)鏈3-位被保護(hù)的羥基在酸性條件下脫保護(hù)得到式(III-R)化合物 和/或(2).在烷氧基二烷基硼存在下，用還原劑還原式(III-R)化合物得到順式的式(I-R)化合物 其中，烷氧基二烷基硼烷可以是準(zhǔn)備好的原料，也可以用三烷基硼烷通過合適的方法制備而來。優(yōu)選的是三烷基硼烷在空氣催化下和一種醇反應(yīng)制備得到，更優(yōu)選的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空氣作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一個(gè)更優(yōu)選的方法是在3-羥基-5-氧代-化合物加入之前，用空氣催化三乙基硼烷和甲醇的四氫呋喃溶液來制備甲氧基二乙基硼烷；和/或(3).在堿性條件下(如氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鈣存在下)水解式(I-R)化合物得到相應(yīng)的酸或鹽，如鈉鹽 本發(fā)明披露的工藝制備所得的順式氟伐他汀或其鈉鹽化合物，可直接用作藥物組合物的活性成分，而無需去除不需要的對映異構(gòu)體。采用本發(fā)明工藝，所得產(chǎn)物的順/反立體選擇性可達(dá)99.2/0.8、或更高，優(yōu)選的是99.5/0.5，特別優(yōu)選的是順式異構(gòu)體的比例為99.8％。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例13-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸單甲酯(S-2-TBS) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將18kg 3-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸酐(S1)溶解于90L無水甲醇，加熱回流24小時(shí)后，TLC檢查，無原料時(shí)，濃縮至干得到20.0kg單甲酯。
實(shí)施例23-叔丁基二甲基硅氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸(S-3-TBS) 氮?dú)獗Ｗo(hù)，-78℃下，于15分鐘內(nèi)將168.6L正丁基鋰/乙醚滴加到35.9kg甲基磷酸二甲酯/THF的溶液中，加完后，在-78℃攪拌反應(yīng)30分鐘。再將20.0kg S-2-TBS/THF溶液于5分鐘內(nèi)滴加入其中，于-78℃攪拌保溫3小時(shí)后，滴加入飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，用2N鹽酸酸化，乙酸乙酯提取，分層，水層用乙酸乙酯反提一次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗二次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得27.6kg S-3-TBS。
實(shí)施例33-叔丁基二甲基硅氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸甲酯(IV-TBS)
將27.6kg S-3-TBS溶于220L丙酮中，然后依次加入53.3kg碘甲烷和10.4kg碳酸鉀，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h小時(shí)(TLC檢查)，加入水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥過夜，濃縮至干得24.7kg IV-TBS。
實(shí)施例4(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代-己酸甲酯(III-TBS) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，24.7kg IV-TBS、8.9kg碳酸鉀和15.1kg F1，都投入到150L的無水乙醇中，攪拌反應(yīng)約24小時(shí)(HPLC跟蹤反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水?dāng)嚢?，分層，水層用乙酸乙酯反提一次，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗二次，無水硫酸鈉干燥過夜，有機(jī)相濃縮至干，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5結(jié)晶，得到化合物18.2kg III-TBS。
實(shí)施例5(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3-羥基-5-氧代-己酸甲酯(III-Me) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將18.2kg III-TBS用乙酸溶解，投入3.9kg氫氟酸銨，反應(yīng)24小時(shí)(HPLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水和乙酸乙酯提取分層，有機(jī)層用水洗一次，飽和碳酸氫鈉水溶液洗至PH＞7，在用飽和食鹽水溶液洗一次。無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，用正己烷結(jié)晶得到III-Me 12.2kg。
實(shí)施例6(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-吲哚]-3，5-二羥基-己酸甲酯(I-Me) 在攪拌狀態(tài)下，45.2kg三乙基硼/四氫呋喃溶液加入到120L四氫呋喃和44L無水甲醇溶液中。鼓入空氣2分鐘，攪拌30分鐘后，投入12.2kg III-Me，攪拌30分鐘使其溶解。然后降溫至-78～-80℃下加入1.5kg硼氫化鈉。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，滴加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。提取分層，水層用乙酸乙酯反提一次。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層兩次后，無水硫酸鈉干燥12小時(shí)以上，過濾濃縮。
將濃縮物，加甲醇溶解加熱至50℃，攪拌60分鐘后，減壓濃縮出去甲醇。如此反復(fù)操作四次。加入無水乙醚加熱回流，冷卻結(jié)晶，得10.4kgI-Me。
實(shí)施例7氟伐他汀鈉鹽(I-Na) 將10.4kg I-Me投入到50L無水乙醇和24.6L氫氧化鈉水溶液(1.0N)的混合溶液中，攪拌反應(yīng)30分鐘后，HPLC跟蹤分析，當(dāng)原料反應(yīng)完全后，減壓濃縮至干。加入無離子水?dāng)嚢枞芙?，加入無水乙醚提取分層，水層用真空預(yù)抽30分鐘后，水溶液凍干至氟伐他汀成品10.0kg。(其中順/反羥基異構(gòu)體比例99.5∶0.5)
權(quán)利要求
1.一種式(III)化合物 III其中R是H或C1-C6的烷基；R1是H或者R2，其中R2是羥基保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自三甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是H或者叔丁基二甲基硅烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的式(III)化合物的制備方法，該方法是將式(IV)的側(cè)鏈化合物與式(F1)的3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2-醛基-吲哚化合物在堿性條件下反應(yīng)制備得到式(III)化合物 F1 IV III其中，基團(tuán)R和R1定義同上。
5.一種下面的式(IV)化合物 IV其中R是H或C1-C6的烷基，R1是H或者R2，其中R2是羥基保護(hù)基，R3是C1-C6的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式(IV)化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是氫或者羥基保護(hù)基R2，其中R2選自三甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基；R3是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的式(IV)化合物的制備方法，該方法包括將下面的式(S-2)化合物在堿存在下與甲基磷酸二烷基酯反應(yīng)制備得到式(IV)化合物中R是H的式(S-3)化合物 S-2S-3其中R1和R3定義同上，R′是C1-C6的烷基；如果需要，將式(S-3)化合物在堿性條件下與式RX化合物進(jìn)行酯化制備得到式(IV)化合物中R是C1-C6的烷基的式(IV′)化合物 S-3IV′其中R1和R3的定義同上，R是C1-C6的烷基，X是離去基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(IV)化合物的制備方法，其中式(S-2)化合物在烷基鋰化合物存在下與甲基磷酸二甲酯反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其中R是甲基，R1是叔丁基二甲基硅烷基，X是I，Br，Cl，或?qū)妆交撬狨セ?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求9的制備方法，其中烷基鋰化合物是丁基鋰。
11.權(quán)利要求1-3之一的式(III)化合物用于制備氟伐他汀化合物或其鹽的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，該用途通過下列方法實(shí)現(xiàn)(1).將下面式(III-1)化合物的側(cè)鏈3-位被保護(hù)的羥基在酸性條件下脫保護(hù)得到式(III-R)化合物 III-1III-R和/或(2).在烷氧基二烷基硼存在下，用還原劑還原式(III-R)化合物得到順式的式(I-R)化合物 III-RI-R和/或(3).在堿性條件下水解式(I-R)化合物得到相應(yīng)的酸或鹽，如鈉鹽 I-R I-Na其中R和R2的定義同上。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中步驟(2)中式(III-R)化合物先與烷氧基二烷基硼反應(yīng)形成硼烷復(fù)合物，然后再被還原劑還原。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中步驟(2)中的烷氧基二烷基硼由三烷基硼烷在實(shí)地經(jīng)氧化制備得到。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14之一的用途，烷氧基二烷基硼、式(III-R)化合物和還原劑是按照順序加入的。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中R是甲基，R2是叔丁基二甲基硅烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中烷氧基二烷基硼是甲氧基二乙基硼，還原劑是硼氫化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟伐他汀合成中間體及其制備方法和用途。本發(fā)明通過選擇使用式F1化合物與式IV化合物反應(yīng)制備得到氟伐他汀的重要的合成中間體式III化合物，由式III化合物經(jīng)過選擇性還原制備得到順式(E)－氟伐他汀光活性異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及使用式III化合物制備順式(E)－氟伐他汀光活性異構(gòu)體的方法和用途。本發(fā)明的方法制備得到的順式(E)－氟伐他汀光活性異構(gòu)體純度高，產(chǎn)物可以不經(jīng)立體異構(gòu)體分離，即可用作藥物活性成分。
文檔編號C07F9/40GK1740155SQ20051009329
公開日2006年3月1日 申請日期2005年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者朱國榮, 斯蒂芬·貝克爾 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司