專利名稱：治療性的取代的內(nèi)酰胺的制作方法
治療性的取代的內(nèi)酰胺相互參引本申請要求2007年10月23日提交的序列號為60/981，918的美國申請和2007 年11月2日提交的序列號為60/984，838的美國申請的優(yōu)先權(quán)，所述申請在此通過引用的 方式全文納入本文。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開的是具有下式的化合物 其中Y具有0至14個碳原子，并為有機酸官能團，或其酰胺或者酯，羥甲基或其 醚，或者四唑基官能團；A 為-(CH2) 6_、順-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C = C- (CH2) 3_，其中 1 或 2 個碳原 子可被S或0代替；或者A為-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其中Ar為亞芳基(interarylene)，m和 ο的總和為1、2、3或4，且其中1個-CH2-可被S或0代替，且1個-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C ε C-代替；G和G，獨立地為-H、-0H、具有1至6個碳原子的_0_烷基、鹵素、烷基、_CF3、-CN 或=0;并且B為芳基。這些化合物可用于降低眼內(nèi)壓。已表明眼內(nèi)壓的降低可延緩或預(yù)防原發(fā)性開角型 青光眼的發(fā)病，并可延緩或預(yù)防患有原發(fā)性開角型青光眼患者的進一步視力喪失。因此，所 述化合物還適用于治療青光眼。不同類型的合適的劑型和藥劑都是本領(lǐng)域公知的，并可容 易地使之適用于遞送本發(fā)明所公開的化合物。例如，所述化合物可溶解或懸浮于被緩沖至 合適的PH的水溶液或乳液中，并對哺乳動物的眼部局部給藥。就本發(fā)明而言，“治療”或“處理”是指化合物、組合物、治療性活性劑或藥物在疾病 或其他不良病癥的診斷、治療、緩解、處理或預(yù)防中的應(yīng)用。穩(wěn)定表示化合物穩(wěn)定得足以在室溫和常壓下于瓶中儲存至少12小時、或其穩(wěn)定 得足以適用于本發(fā)明公開的任意目的。除非另有說明，提及一個化合物應(yīng)當(dāng)寬泛地解釋為包括具有所述結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱 的化學(xué)個體的可藥用的鹽、前藥、互變異構(gòu)體、替代固體形式、非共價復(fù)合物，或者上述形式 的組合。可藥用鹽為適于對動物或人類給藥的母體化合物的任意鹽。可藥用鹽還指由于施用酸、其他鹽或可轉(zhuǎn)化為酸或鹽的前藥而可在體內(nèi)形成的任意鹽。鹽包括一種或多種所述 化合物的離子形式一例如共軛酸或共軛堿一聯(lián)合一種或多種相應(yīng)的抗衡離子。鹽可由 一種或多種去質(zhì)子化的酸性基團(例如羧酸)、一種或多種質(zhì)子化的堿性基團(例如胺)、 或上述二者(例如兩性離子)形成，或者結(jié)合上述基團。 前藥為一種在給藥后轉(zhuǎn)化為治療性活性化合物的化合物。例如轉(zhuǎn)化可通過 酯基或一些其他生物不穩(wěn)定基團的水解而進行。前藥的制備是本領(lǐng)域熟知的。例如， Richard B. Silverman, Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action,第二版， Elsevier Academic Press 阿姆斯特丹，2004，第 496-557 頁中的 “Prodrugs and Drug DeliverySystems” 一章提供了對該主題的進一步詳細描述。特別是，可以考慮具有例如甲 基、乙基、異丙基等的烷基酯。還可以考慮含有極性基團例如羥基或嗎啉的前藥。這種前藥
的實例包括含有
等部分的化合物?；プ儺悩?gòu)體為彼此處于快速平衡的異構(gòu)體。例如互變異構(gòu)體可通過質(zhì)子、氫原子 和氫負離子的轉(zhuǎn)移而相關(guān)聯(lián)。除非明確地且毫無疑義地說明其立體化學(xué)，否則一種結(jié)構(gòu)意指包括純的、或任意 可能的混合物形式的所有可能的立體異構(gòu)體。替代固體形式為除可通過實施本文所述方法所產(chǎn)生的固體形式之外的不同的固 體形式。例如，替代固體形式可為多晶型物、不同種類的無定形固體形式、玻璃體形式等。非共價復(fù)合物為在化合物和一種或多種其他化學(xué)物質(zhì)之間可形成的、不需要所述 化合物與所述其他化學(xué)物質(zhì)之間的共價鍵相互作用的復(fù)合物。它們不一定具有特定的化合 物和其他化學(xué)物質(zhì)比例。實例可包括溶劑化物、水合物、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物等。Y為有機酸官能團，或者酰胺或其酯，或者Y為羥甲基或其醚；或者Y為四唑基官 能團。就本發(fā)明而言，Y限于0至14個碳原子，0至5個氧原子，0至2個氮原子，0至2個 硫原子和0至1個磷原子，以及任意所必需的氫原子。有機酸官能團為一種位于有機分子上的酸性官能團。有機酸官能團可包括，但不 限于，碳、硫或磷的氧化物。因此，在某些化合物中，Y為羧酸、磺酸或膦酸官能團，但這不以 任何方式限制本發(fā)明的范圍。有機官能團的酯或酰胺為羰基直接連接至氮或氧原子上。因此，羧酸、磺酸和膦酸 官能團的酰胺或酯如下圖所示。 酰胺還可具有一個-SO2-部分。例如，可以考慮酰胺-CONHSO2R3,其中R3為具有1 至14個碳原子的烴基。R、R1、R2和R3為烴基，條件是Y不具有多于14個的碳原子。烴基是由碳和氫組成的部分，包括但不限于a.烷基，其為不含雙鍵或叁鍵的烴基，例如·直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等， 支鏈烷基，例如異丙基、正丁基和其他支鏈丁基異構(gòu)體、支鏈戊基異構(gòu)體等·環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，·直鏈、支鏈和/或環(huán)烷基的結(jié)合物；b.烯基，其為具有1個或多個雙鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基；c.炔基，其為具有1個或多個叁鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的結(jié)合物。CV6烴基為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烴基。CV6烷基為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基異構(gòu)體、丁 基異構(gòu)體、戊基異構(gòu)體和己基異構(gòu)體等。羥基烷基為烷基-0H，例如羥甲基、羥乙基等。CV6羥烷基為具有1、2、3、4、5或6個 碳原子的羥烷基。羥甲基的醚為-CH20R。未取代的四唑基官能團具有兩種互變異構(gòu)形式，其在含水介質(zhì)或生物介質(zhì)中可快 速互變，并因而彼此等價。這兩種互變異構(gòu)體如下所示。 此外，如果R2 SC1-C6烷基、苯基或聯(lián)苯基，則四唑基官能團的其他異構(gòu)體形式、例 如以下示出的一個異構(gòu)體形式也是可能的，最高達C14的未取代的和烴基取代的四唑基均 被認為包含在術(shù)語“四唑基”的范圍內(nèi)。 在一個實施方案中，Y為-C02R4、-C0NR5R6、-C0N(CH2CH20H)2、-C0NH(CH2CH2OH)、-CH2O H、-P (0) (OH)2, -CONHSO2R4, -SO2NR5R6,
R4 或N \R4;其中R4、R5和R6獨立地為H、C1-C6烷基、C^6羥基烷基、未取代的苯基或未取代的 聯(lián)苯基，條件是Y具有不超過14個的碳原子。A 為-(CH2) 6_、順-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C = C- (CH2) 3_，其中 1 或 2 個碳原子 可被S或0代替；或者A為-(CH2)ffl-Ar-(CH2)0-為，其中Ar為亞芳基，m和ο的總和為1、2、 3或4，其中1個-CH2-可被S或0代替，且1個-CH2-CH2-可被-CH = CH或-C ^ C-代替。因此，A可為-(CH2) 6_、順-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C = C- (CH2) 3_。或者，A可為任意碳被S或0代替的衍生自上述三個部分之一的基團。例如，A可
為其中一個或兩個碳原子被S代替的部分，例如以下部分之一等。 或者，A可為其中一個或兩個碳原子被0代替的部分，例如以下部分之一等。 或者，A可以有一個碳原子被0代替和另一個碳原子被S代替，例如以下部分之一 或者，在某些實施方案中，A為-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其中Ar為亞芳基，或者m和 ο的總和為1、2、3或4，其中1個-CH2-可被S或0代替，且1個-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C ε C-代替。也就是說，在一個實施方案中，A包括l)a)l、2、3 或 4 個-CH2-部分，或者
b) 0、1 或 2 個-CH2-部分和-CH = CH-或-C 三 C-；以及2) Ar ；例如-CH2-Ar-、_(CH2) 2-Ar-、_CH = CH-Ar-,-C = C_Ar_、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar- (CH 2) 2_、-CH2Ar-CH = CH-、-CH2Ar-C = C-,- (CH2) 2~kr~ (CH2) 2-等；在另一個實施方案中，A包括1) a) 0 ；和 0、1、2 或 3 個-CH2-部分，或者b) 0 ；和0或1個-CH2-部分和-CH = CH-或-C三C-；以及
2)Ar ；例如-O-Ar-、-Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2) 2_、-OAr-CH = CH-、-O-Ar-C = C-、-O-CH2-A r-、-O-CH2-Ar-(CH2)2、-O-CH2Ar-CH = CH-, -O-CH2Ar-C 三 C-等；或者，在另一個實施方案中，A包括1) a) S ；和 0、1、2 或 3 個-CH2-部分，或者b) S ；和0或1個-CH2-部分和-CH = CH-或-C三C-；以及2) Ar ；例如-S-Ar-、-Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2) 2_、-SAr-CH = CH-,-S-Ar-C = C-、-S-CH2-A r-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-S-CH2Ar-CH = CH_、-S-CH2Ar-C = C-等。在另一個實施方案中，m和ο的總和為2、3或4，其中一個CH2可被S或0代替，且 1 個-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C 三 C-代替。在另一個實施方案中，!11和ο的總和為3，其中一個CH2可被S或0代替，且1 個-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C三C-代替。在另一個實施方案中，!11和0的總和為2，其中一個CH2可被S或0代替，且1 個-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C三C-代替。在另一個實施方案中，!11和ο的總和為4，其中一個CH2可被S或0代替，且1 個-CH2-CH2-可被-CH = CH-或-C三C-代替。亞芳基是指這樣一種芳環(huán)或環(huán)體系，包括雜芳環(huán)或雜芳環(huán)體系，其連接分子的其 他兩個部分，即所述兩個部分鍵合至環(huán)的兩個不同的環(huán)位置。亞芳基可為取代的或未取代 的。未取代的亞芳基除了其連接的兩個分子部分之外不具有取代基。取代的亞芳基除了其 連接的兩個分子部分之外還具有取代基。在一個實施方案中，Ar為取代或未取代的亞苯基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞吡啶基、 亞噁唑基和亞噻唑基。Ar的取代基必須穩(wěn)定，且各自具有0至4個碳原子，0至3個氧原子， 0至2個硫原子，0至2個氮原子，0至3個氟原子，0至1個氯原子，0至1個溴原子，0至1 個碘原子和0至10個氫原子。如果取代基為酸性或堿性，則上述指出的原子數(shù)目是指取代 基的中性形式。例如，中性形式包括-CO2H或-NH3,而不是-C02_Na+或-NH4+C1_。在另一個實施方案中，A為-CH2-Ar-0CH2-。在另一個實施方案中，A 為-CH2-Ph-OCH2-。在另一個實施方案中，Ph (苯基)在1和3位被連接，原本也稱為間亞苯 基，例如當(dāng)A具有下示結(jié)構(gòu)時。 在另一個實施方案中，A為-(CH2) 6_、順-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C 三 C- (CH2) 3-， 其中1或2個碳原子可被S或0替代；或者A為-(CH2) 2_Ph-，其中一個-CH2-可被S或 替 代。在另一個實施方案中，A為-(CH2) 6_、順-CH2CH = CH- (CH2) 3_ 或-CH2C 三 C- (CH2) 3-， 其中1或2個碳原子可被S或0替代；或者A為-(CH2)2-Ph-。在一個實施方案中，Ar為噻吩基。在其他實施方案中，A具有下列之一的結(jié)構(gòu)。 在另一個實施方案中，A為-CH20CH2Ar-。在另一個實施方案中，A為-CH2SCH2An在另一個實施方案中，A為-(CH2)3An在另一個實施方案中，A為-CH20(CH2)4-。在另一個實施方案中，A為-CH2S(CH2)4_。在另一個實施方案中，A為-(CH2)6-。在另一個實施方案中，A為順-CH2CH = CH-(CH2) 3_。在另一個實施方案中，A為-CH2C ^ C-(CH2) 3_。在另一個實施方案中，A為-S (CH2) 3S (CH2) 2_。在另一個實施方案中，A為-(CH2)40CH2-。在另一個實施方案中，A為順-CH2CH = CH-CH2OCH2-O在另一個實施方案中，A為-CH2CH = CH-CH2OCH2- 在另一個實施方案中，A為-(CH2) 2S (CH2) 3_。在另一個實施方案中，A為-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph為亞苯基。在另一個實施方案中，A為-CH2-mPh-0CH2-，其中mPh為間亞苯基。在另一個實施方案中，A為-CH2-O-(CH2)4-O在另一個實施方案中，A為-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar為2，5_亞噻吩基。
在另一個實施方案中，A為-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar為2，5_亞呋喃基。在另一個實施方案中，A為(3-甲基苯氧基)甲基。在另一個實施方案中，A為(4-丁-2-炔氧基)甲基。在另一個實施方案中，A為2-(2_乙基硫基)噻唑-4-基。在另一個實施方案中，A為2-(3-丙基)噻唑-5-基。在另一個實施方案中，A為3_(甲氧基甲基)苯基。在另一個實施方案中，A為3-(3-丙基苯基)。在另一個實施方案中，A為3-甲基苯乙基。在另一個實施方案中，A為4-(2-乙基)苯基。在另一個實施方案中，A為4-苯乙基。在另一個實施方案中，A為4-甲氧基丁基。在另一個實施方案中，A為5_(甲氧基甲基)呋喃-2-基。在另一個實施方案中，A為5_(甲氧基甲基)噻吩-2-基。在另一個實施方案中，A為5-(3_丙基)呋喃-2-基。在另一個實施方案中，A為5-(3_丙基)噻吩-2-基。在另一個實施方案中，A為6-己基。在另一個實施方案中，A為(Z)-6-己-4-烯基。G為-H、-0H、具有1至6個碳原子的_0_烷基、鹵素、C^6烷基、_CF3、-CN或=0。在一個實施方案中，G為-H。在另一個實施方案中，G為-0H。在另一個實施方案中，G為具有1至6個碳原子的-0-烷基。也就是說，G 為-OMe、-OEt、-OiPr等，最高達6個碳原子。在另一個實施方案中，G為鹵素。在另一個實施方案中，G為Cp6烷基。在另一個實施方案中，G為-CF3。在另一個實施方案中，G為-CN。在另一個實施方案中，G為=0。G，為-H、-0H、具有1至6個碳原子的-0-烷基、鹵素、C1^烷基、_CF3、-CN或=0。在一個實施方案中，G’為-H。在另一個實施方案中，G’為-0H。在另一個實施方案中，G’為具有1至6個碳原子的-0-烷基。也就是說，G’ 為-OMe、-OEt、-OiPr等，最高達6個碳原子。在另一個實施方案中，G’為鹵素在另一個實施方案中，G’為Cp6烷基在另一個實施方案中，G，為-CF3。在另一個實施方案中，G’為-CN。在另一個實施方案中，G’為=0。G和G’是獨立地，意指其中一個的確定不影響另一個的確定。因此，它們可相同，例如G和G’均為-H?；蛘咚鼈円部刹煌?，例如G可為-H，且G’可為=0。
B為芳基。芳基為一個芳香族環(huán)或環(huán)體系，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基等。芳基還包括雜芳基，其 為一種含有一個或多個0、N或S雜原子的芳香族環(huán)或環(huán)體系。芳基可為取代或未取代，并 且除非另有指明，“芳基”或“雜芳基”應(yīng)當(dāng)意指“取代或未取代的芳基”或“取代或未取代 的雜芳基”。類似地，除非另有指明，任意具體的芳基環(huán)，例如“苯基”、“批啶基”、“噻吩基”、 “呋喃基”等，均應(yīng)被視為意指“取代或未取代的苯基”、“取代或未取代的吡啶基”、“取代或 未取代的噻吩基”、“取代或未取代的呋喃基”等。芳基B的取代基必須穩(wěn)定，并可具有0至 12個碳原子，0至4個氧原子，0至2個硫原子，0至3個氮原子，0至3個氟原子，0至2個氯 原子，0至2個溴原子和0至1個碘原子。如果取代基為酸性或堿性，則上述指出的原子數(shù) 目是指取代基的中性形式。例如，中性形式包括-CO2H或-NH3,而不是-C02_Na+或-NH4+C1_。在一個實施方案中，B為苯基。在另一個實施方案中，B為吡啶基。在另一個實施方案中，B為噻吩基。在另一個實施方案中，B為呋喃基。取代基的實例可包括以下基團，前提是滿足本發(fā)明為該特定部分或取代基所定義 的限制條件A.烴基，包括但不限于a.烷基，例如·直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等， 支鏈烷基，例如異丙基、叔丁基和其他支鏈丁基異構(gòu)體、支鏈戊基異構(gòu)體等，·環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，·直鏈、支鏈和/或環(huán)烷基的結(jié)合物；b.烯基，其為具有1個或多個雙鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基；c.炔基，其為具有1個或多個叁鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的結(jié)合物。B.烷基-CN，例如-CH2-CN、- (CH2) 2_CN、- (CH2) 3_CN 等；C.羥基，-OH;D.羥基烷基，即烷基-0H，例如羥甲基、羥乙基等；E.醚取代基，包括-0-烷基、烷基-0-烷基等；F.硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；G.胺取代基，包括-NH2、-NH-烷基、-N-烷基1烷基2 (即烷基1和烷基2為相同或 不同，且均與N相連)、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；H.氨基烷基，意指烷基-胺，例如氨基甲基(-CH2-胺)、氨基乙基等；I.酯取代基，包括-CO2-烷基、-CO2-苯基等；J.其他羰基取代基，包括醛基、酮羰基，例如?；?，包括乙?；⒈；捅锦；?代基；K.碳氟化合物或氫氟化碳，例如_CF3、-CH2CF3等；以及
L.其他含氮取代基，例如-CN和-NO2 ； M.其他含硫取代基，例如硫醚、磺酰基或亞砜基；
N.芳基；0.滿足所定義的限制條件的上述基團的組合也是可行的；P.或者，取代基可為-F、-Cl、-Br或-I。在一個實施方案中，Y為C02R4。在另一個實施方案中，G為氫。另一個實施方案為具有下式的化合物 另一個實施方案為具有下式的化合物 另一個實施方案為具有下式的化合物 其中每一個X1獨立地為-CH2_、-0-或-S-；并且X4 為-CH-或-N-。因此，由于每一個X1是彼此獨立的，所以X1-X1-X1可為-(CH2)3-、-0(CH2)2_、-S(CH2 )2_、- (CH2) 20_、- (CH2) 2S-、-CH2OCH2-, -CH2SCH2-等。在一個實施方案中，X4為-CH-。在另一個實施方案中，X4為-N-。另一個實施方案為具有下式的化合物 另一個實施方案為具有下式的化合物 在另一個實施方案中，G為氫。在另一個實施方案中，G’為-H、-0H、-0CH3、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN或=0。在另一個實施方案中，G’為-H。在另一個實施方案中，G為-H、-0H、0CH3、F、C1、-CH3、-CF3、-CN或=0。在另一個實施方案中，B為苯基或吡啶基。在另一個實施方案中，B為苯基在另一個實施方案中，B為具有1至3個獨立地選自以下基團的取代基的苯基-F 、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2, -NO2, -OCH3> -C1^4 烷基、_CF3、_CN、-CHO, CO2H 和 _CH20H。在另一個實施方案中，B為二氯苯基。另一個實施方案為本文所公開的化合物在制備治療哺乳動物青光眼或眼壓過高 的藥物中的用途。另一個實施方案為一種治療青光眼和眼壓過高的方法，包括將本文所公開的化合 物施用至需要該化合物的哺乳動物。一種液體組合物，包括本文所公開的化合物和可藥用賦形劑。下示結(jié)構(gòu)為設(shè)想的可用化合物的實例 合成方法本文所公開的化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，方案A-C示出了可使 用的示例性的一般方法。方案A ω-鏈(-CH2CH2-B)可通過使用例如方案A中所示的方法連接至吡咯烷_2_酮的核 上。將B和C進行反應(yīng)獲得偶聯(lián)化合物D的偶聯(lián)反應(yīng)可通過許多本領(lǐng)域已知的方法進行。 例如，所述反應(yīng)可使用一種堿例如氫化鈉進行催化。與Br不同的離去基團也可用于化合物 B中。方案B 醇被保護的化合物D為制備多種α -鏈提供了一個良好的途徑。例如，其可被氧化 為醛(Ε)，并通過維蒂希(Wittig)型偶聯(lián)反應(yīng)與Χ-Α’-Υ相偶聯(lián)，其中X為鱗化合物。其可 被氫化以得到飽和C-C鍵，或者可保留不飽和鍵?；衔顳還可脫保護(F)或轉(zhuǎn)化為SH(G)， 并通過親核取代反應(yīng)與X-A’ -Y相偶聯(lián)，其中X為離去基團。方案C 吡咯烷-2-酮核心上的取代基可通過在化合物H上采用2007年8月9日提交的 序列號為11/836,655的美國專利申請中所述的方法引入。方案1 實施例1(R)-5-(((l_(3，5-二氯苯乙基)-5_氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基)噻 吩-2-羧酸(7)步驟1.溴化物2的制備將溴(0.80mL, 15. 5mmol)加入三苯基膦(4. 12g, 15. 7mmol)禾Π 咪唑(1. 07g, 15. 7mmol)的0°C CH2Cl2 (52mL)溶液中，并將混合物升至室溫。通過套管加入2-(3，5-二氯 苯基)乙醇(1,2. 5g,13. lmmol)的CH2Cl2 (13mL)溶液。室溫下30min后，將混合物通過硅 藻土過濾，并用過量CH2Cl2洗滌。將濾液在真空條件下濃縮。將粗殘留物通過120g硅膠層 析純化(己烷一20% EtOAc/己烷，梯度)，得到3. 13g(94% )的溴化物2。步驟2.用化合物2對化合物3進行烷基化生成化合物4將氫化鈉(80mg，以60 %的濃度分散于油中，2. Ommol)加入化合物3(115mg， 0. 50mmol)的DMF(4mL)溶液中。室溫下45min后，通過套管加入溴化物2 (255mg，1. Ommol) 的DMF(ImL)溶液。將混合物在50°C下加熱18h，然后冷卻至室溫，并用飽和NH4Cl水溶液 (20mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(125mL)萃取。將有機相用水(2X50mL)和鹽水 (50mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并在真空條件下濃縮。將粗殘留物通過12g硅膠層 析純化(己烷一EtOAc，梯度)，得到39mg(27% )的醇4。步驟3.用化合物5對化合物4進行烷基化生成化合物6將氫化鈉(21mg,以60 %的濃度分散于油中，0. 53mmol)加入化合物4(lOOmg， 0. 35mmol)的0°C DMF(0. 43mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物升至室溫。室溫下30min后，將反 應(yīng)混合物冷卻至_40°C，并通過套管加入溴化物5 (參見2006年6月14日提交的美國臨時 專利申請 60/804，680，70mg，0. 30mmol)的 DMF(0. 43mL)溶液。在 _40°C下 IOmin 后，將反應(yīng) 物在水(IOmL)和CH2Cl2 (20mL)之間分配。將各相分離并將水相用另外的CH2Cl2 (2 X IOmL) 萃取。將合并的有機相干燥(Mg2SO4),過濾，并在真空條件下濃縮。將粗殘留物通過12g硅 膠層析純化(己烷一EtOAc，梯度)，得到84mg(64% )的醇6。步驟4.化合物6進行皂化反應(yīng)生成化合物7將1. ON 氫氧化鋰水溶液(0. 36mL, 0. 36mmol)加入酯 6 (40mg, 0. 090mmol)的 THF(0. 9mL)溶液中。將溶液在40°C加熱18h，然后冷卻至室溫。在混合物中加入10% 的HCl水溶液(IOmL)終止反應(yīng)，并用Et0Ac(2X20mL)萃取。將合并的有機相用鹽水(IOmL)洗滌，干燥(Mg2SO4),過濾，并在真空條件下濃縮。將粗殘留物通過4g硅膠層析純化 (CH2Cl2 - 10% MeOH/CH2Cl2，梯度)，得到 Ilmg(28% )的題述化合物。方案2 實施例2(S)-5-(3-(1-(3，5-二氯苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)丙基)噻吩_2_羧酸 (12)步驟1.對化合物4進行氧化反應(yīng)生成化合物8將DMS0(65y L，0. 92mmol)于-78°C 加入草酰氯(220μ L 2. OM 的 CH2Cl2 溶液， 0. 44匪ol)和CH2Cl2(3. ImL)的溶液中。15min后，通過套管加入醇4(lOOmg，0. 35mmol)的 CH2Cl2 (1. OmL)溶液。15min后，加入三乙胺(412 μ L，2. 96mmol)，并將反應(yīng)混合物升至室溫。 室溫下Ih后，將混合物在CH2Cl2(25mL)和飽和NaHCO3(25mL)水溶液之間分配。將各相分 離，并將水相用CH2Cl2 (2 X 30mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空條件 下濃縮，得到IOOmg (當(dāng)量)的粗醛8，其可不經(jīng)進一步純化而使用。步驟2.化合物8與化合物9的維蒂希反應(yīng)，隨后進行酯化反應(yīng)生成化合物10將雙(三甲基硅烷基)氨基鈉溶液(0. 7mL 1. OM的THF溶液，0. 70mmol)于0°C加 入鱗鹽9(參見美國臨時申請No. 60/894，267，173mg，0. 35mmol)的1-甲基_2_吡咯烷酮 (NMP, 0. 5mL)溶液中。在0°C下劇烈攪拌30min后，將混合物冷卻至_20°C，并通過注射器加 入醛8(50mg，0. 17mmol)的THF(0. 4mL)溶液。在-20°C下30min后，將混合物升溫至0°C。 在0°C下Ih后，用飽和NH4Cl水溶液(IOmL)終止反應(yīng)，并用CH2Cl2 (25mL)稀釋。將所得的 乳狀液用硅藻土過濾，并用CH2Cl2洗滌。將各相分離，并將水相用CH2Cl2(3X75mL)萃取。 將合并的有機相干燥(Na2SO4),過濾，并在真空條件下濃縮。將粗物質(zhì)溶解于THF(0.87mL) 中，并滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(0.43mL 2.0M的Et20溶液，0.86mmOl)進行處理。室 溫下30min后，將反應(yīng)混合物在真空條件下濃縮。將粗殘留物通過12g硅膠層析純化(CH2Cl2 - 15% MeOH/CH2Cl2，梯度)，以使所需 產(chǎn)物與雜質(zhì)粗略分離。將含有所需產(chǎn)物的級分在真空條件下濃縮，并通過12g硅膠層析純 化(50% EtOAc/己烷一EtOAc，梯度)，得到14mg(18% )的烯烴異構(gòu)體混合物形式的酯10。
步驟3.對化合物10進行氫化反應(yīng)生成化合物11將鈀碳(10重量％，6. 8mg)加入烯 10(14mg，0. 032mmol)的 MeOH(0. 7mL)溶液中。 通過排氣并充氫氣(5X)形成氫氣氣氛，并將混合物在氫氣球形成的氫氣氣氛下攪拌。18h 后，將反應(yīng)物通過硅藻土過濾，并用過量MeOH洗滌。將濾液在真空條件下濃縮。將粗殘留 物在通過4g硅膠純化(35% EtOAc/己烷一80% EtOAc/己烷，梯度)，得到3mg(21% )的 化合物11。
步驟4.對化合物11進行皂化反應(yīng)生成化合物12將1.0N 氫氧化鋰水溶液(0. 05mL，0. 05mmol)加入酯 11 (2mg，0. 0045讓 ol)的 THF(0. ImL)溶液中。在30°C下18h后，將混合物冷卻，并用氮氣流除去揮發(fā)物。將殘留物 用水(0. 2mL)稀釋，并用IN HCl水溶液(0. 5mL)酸化。將混合物用EtOAc (3 X 2mL)萃取。 將合并的萃取物用鹽水(ImL)洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空條件下濃縮。將粗殘留 物通過4g硅膠層析純化(CH2Cl2 - 20% MeOH/CH2Cl2，梯度)，得到1. 3mg(67% )的題述化 合物。體外試驗2006年10月26日提交的序列號為11/553，143的美國專利申請記載了用以獲得 下表中的體外數(shù)據(jù)的方法，該文獻在此通過引用的方式納入本文。表權(quán)利要求
一種具有下式的化合物其中Y具有0至14個碳原子，并為有機酸官能團，或其酰胺或者酯，羥甲基或其醚，或者四唑基官能團；A為-(CH2)6-、順-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2個碳原子可被S或O代替；或者A為-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar為亞芳基，m和o的總和為1、2、3或4，且其中1個-CH2-可被S或O代替，且1個-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-代替；G和G’獨立地為-H、-OH、具有1至6個碳原子的-O-烷基、鹵素、C1-6烷基、-CF3、-CN或＝O；并且B為芳基。FPA00001139220900011.tif
2.權(quán)利要求1 的化合物，其中 Y 為-C02R4、-C0NR5R6、-C0N(CH2CH2OH) 2、-CONH(CH2CH2OH)、 -CH2OH, -P (0) (OH)2, -CONHSO2R4、-SO2NR5R6、 其中R4、R5和R6獨立地為H、C1-C6烷基、CV6羥基烷基、未取代的苯基或未取代的聯(lián)苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y為C02R4。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中G為氫。
5.權(quán)利要求4的化合物，具有下式
6.權(quán)利要求4的化合物，具有下式
7.權(quán)利要求1的化合物，具有下式 其中X1各自獨立地為-CH2-、-O-或-S-；并且 X4 為-CH-或-N-。
8.權(quán)利要求7的化合物，具有下式
9.權(quán)利要求7的化合物，具有下式
10.權(quán)利要求1的化合物，其中G為氫。
11.權(quán)利要求1 的化合物，其中 G’ 為-H、-0H、-0CH3、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN或=0。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中G’為-H。
13.權(quán)利要求11 的化合物，其中G為-H、-0H、-0CH3、F、C1、-CH3、-CF3、-CN或=0。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中B為苯基或吡啶基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中B為苯基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中B為具有1至3個獨立地選自以下的取代基的苯基_ F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2, -NO2, -OCH3> -C1^4 烷基、_CF3、_CN、-CHO, -CO2H 和 _CH20H。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中B為二氯苯基。
18.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療哺乳動物青光眼或眼壓過高的藥物中的用途。
19.一種治療青光眼或眼壓過高的方法，包括將一種權(quán)利要求1的化合物施用至需要 該化合物的哺乳動物。
20.一種液體組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和可藥用賦形劑。
全文摘要
本文公開的是具有下式(I)的化合物。還公開了與所述化合物相關(guān)的組合物、方法和藥物。
文檔編號C07D409/14GK101868455SQ200880116778
公開日2010年10月20日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月23日
發(fā)明者D·W·奧爾德, V·X·恩戈 申請人:阿勒根公司