專利名稱：小檗堿9位酰胺鍵合膽酸的新衍生物及制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一類小檗堿衍生物的制備方法和在抗腫瘤治療中的應用。
背景技術(shù)：
自1擬6年Μ.-E.夏瓦利埃和G.佩爾坦從Xanthoxylonclava樹皮中首次提取到小檗堿以來，藥物學家研究發(fā)現(xiàn)小檗堿抗菌譜廣，有降血脂、降血糖、抗消化性潰瘍等藥理功效。中醫(yī)常用黃連、黃柏、三顆針等做清熱解毒藥物，其主要成分是小檗堿。1966年，日本藥局收集了鹽酸小檗堿和單寧酸小檗堿用于治療腸道感染。隨著深入研究，70年代日本學者提出小檗堿及其衍生物有抗腫瘤作用。近年，許多研究人員積極投入到小檗堿的開發(fā)應用上，研究認為小檗堿衍生物體內(nèi)水解生成了季銨鹽，能進入腫瘤細胞，作為拓撲異構(gòu)酶抑制劑抑制腫瘤細胞DNA復制。由于小檗堿腸吸收效果較差，對其生物利用度有一定影響小檗堿溶于水，難溶于眾多有機溶劑，副作用小。由于處理方法不同，可得到季銨式、醛式和醇式三種不同形式的小檗堿，其中以季銨式最穩(wěn)定。為了提高小檗堿類衍生物抗腫瘤活性，同時增強穩(wěn)定性和脂溶性，增加生物利用度，盡可能的降低其毒副作用，對有較強水溶性的小檗堿進行結(jié)構(gòu)修飾研究，能有效的將所需量的小檗堿類藥物傳遞到靶組織。通過肝靶向給藥技術(shù)將化學治療藥物選擇性的投放于肝臟，能夠減輕或避免其全身的毒副作用。膽酸是內(nèi)源性的肝細胞特異性的天然配基，是目前唯一的口服肝靶向藥物載體，有較好的生物兼容性，通過主動轉(zhuǎn)運途徑由腸道吸收進入肝臟，具有高度的器官特異性和較高的轉(zhuǎn)運能力，因此，以膽酸為靶向載體不但能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的肝靶向，減少副作用， 而且能夠提高藥物的生物利用度。近年來，人們對以膽酸為載體的肝靶向藥物的研究不斷深入，文獻報道的有多肽、 降脂藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、降糖藥及硝酸酯類藥物等與膽酸結(jié)合的肝靶向藥物。細胞及動物等實驗研究表明，藥物與膽酸偶聯(lián)后，肝對藥物的吸收在不同程度上有所增加，一定程度上降低了藥物的毒副作用。Kramer等利用苯丁酸氮芥作為模型藥物與膽酸偶聯(lián)，將苯丁酸氮芥連接到膽酸的3位羥基，得到膽酸-苯丁酸氮芥偶合物，考察了偶合物的肝靶向性及抗腫瘤活性。結(jié)果表明，原藥對肝臟膽酸轉(zhuǎn)運體只有微弱的效應，而相應的膽酸偶合物強烈抑制了?；悄懰岬母挝?，說明偶合物與膽酸轉(zhuǎn)運體間有較強的相互作用。Monte等人將甘氨酸膽酸與順鉬偶聯(lián)形成甘氨酸膽酸-順鉬螯合物，體內(nèi)試驗表明該螯合物能夠被腫瘤細胞吸收且吸收量明顯高于原藥。像天然膽酸一樣，能夠進人肝腸循環(huán)，增加原藥的小腸吸收及膽汁分泌，只有少量通過尿液排除。同時，也能有效抑制體外及體內(nèi)腫瘤細胞的生長，具有一定的抗腫瘤活性，見[中國新藥雜志2006年15卷第3期]。綜上所述，原藥與膽酸的偶合物具有膽酸的轉(zhuǎn)運特性，能增加藥物的肝吸收，達到靶向目的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類充分保持小檗堿抗腫瘤的藥理活性，提高藥物靶向性，解決其脂溶性差，靶向性差，生物利用度低等問題的小檗堿衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供該類小檗堿衍生物的制備方法。為了完成本發(fā)明的目的，發(fā)明人進行了大量創(chuàng)造性的研究，在充發(fā)保持小檗堿抗腫瘤的藥理活性前提下，解決其脂溶性差，靶向性差，生物利用度低，等問題，最終發(fā)現(xiàn)了可通過小檗堿與膽酸衍生物反應生成具有肝靶向的小檗堿衍生物
本發(fā)明新的小檗堿衍生物用下述通式(I)表示
權(quán)利要求
1.所述的小檗堿衍生物用下述通式(I)表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小檗堿衍生物，其中札是羥基、羰基；1 2、1 3是氫、羥基、羰基t
3.權(quán)利要求1所述的小檗堿衍生物的制備方法 其特征在于將式(II)所示的小檗堿
4.權(quán)利要求1-5的化合物作為在制備抗腫瘤藥物中的用途。
5.權(quán)利要求1-5的化合物作為制備用于治療腫瘤的藥品的活性成分的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)小檗堿9位酰胺鍵合膽酸的新衍生物及制備方法，涉及制備本發(fā)明化合物的方法，以及本發(fā)明化合物作為藥物，尤其是在治療腫瘤中的應用。式(I)中R1是羥基、羰基；R2、R3是氫、羥基、羰基。
文檔編號A61K31/58GK102225962SQ20111010015
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月21日
發(fā)明者何烏娜, 張寶友, 李慶勇, 祖元剛, 趙騰飛, 鄧曉秋, 邱偉, 高文輕 申請人:東北林業(yè)大學, 李慶勇