專利名稱：以酰胺鍵連接的番荔枝內(nèi)酯化合物、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種內(nèi)酯化合物，具體地說是一種以酰胺鍵連接的手性番荔枝內(nèi)酯類似物的合成方法及用途。
背景技術(shù)：
當前，癌癥已經(jīng)成為人類健康的最大威脅，并且它的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。每年有超過20％的死亡是由癌癥造成的，這個數(shù)字超過因艾滋病，肺結(jié)核和瘧疾死亡人數(shù)的總和。傳統(tǒng)治療癌癥的方法，如手術(shù)切除、放射療法和化學(xué)療法等，都有一定的缺陷，不是治療不徹底就是毒副作用大。隨著現(xiàn)代有機分離鑒定和合成技術(shù)的發(fā)展，許多化學(xué)家致力于從天然產(chǎn)物中分離和鑒定具有高度抗腫瘤活性并具選擇性的天然化合物，并通過有機合成的手段來獲取這種天然含量較低的化合物，然后再以天然化合物為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)的簡化與修飾來獲得更多結(jié)構(gòu)多樣生物活性優(yōu)異的化合物。
番荔枝內(nèi)酯(Annonaceous acetogenin)是從番荔枝科植物中分離得到的一類天然產(chǎn)物。由于它們普遍具有強的抗腫瘤活性，引起的人們廣泛的關(guān)注(A.Cave等，Progress in the Chemistry of Organic Natural ProductsAcetogenins fromAnnonaceae.New York，Springer-Verlag，1997，70，81-288)，吳毓林、姚祝軍等人曾經(jīng)報道了具有抗癌活性的番荔枝內(nèi)酯類似物(CN97106368.0)，具有如下分子式 其中R1、R2、R3、R4為H或手性O(shè)H；L＝1-6；m＝8-12；n＝0-5；o＝3-12。并提供了該類化合物的制備方法及用途。該類化合物系由手性羥基酸原料合成含有經(jīng)取代或重排的γ-丁內(nèi)酯的環(huán)氧中間體，以聚乙二醇類化合物與環(huán)氧中間體經(jīng)偶聯(lián)、催化氫化、消除反應(yīng)得到產(chǎn)物番荔枝內(nèi)酯類似物但該方法沒有獲得手性產(chǎn)物。這類化合物對癌細胞的半致死量LC50為3-6E-05。隨后吳毓林、姚祝軍等人又報道了一類手性番荔枝內(nèi)酯類似物(CN99125750.2)，具有如下分子式 其中Y＝C6-20的烷基，n＝1-3，m＝7-19。該化合物系由手性鹵代烷與手性二羥基烷基羧酸酯發(fā)生偶聯(lián)以及羥基保護的產(chǎn)物酯化合物與手性醛反應(yīng)得到羥醛縮合產(chǎn)物，再經(jīng)酸性內(nèi)酯環(huán)化、消除水解得到。這類化合物較前一類化合物具有更好的生物活性對癌細胞的半致死量EC50為0.03-0.09μgmL-1。在此系列化合物中，分子的碳骨架通過醚鍵的連接方式構(gòu)建，這使得其合成效率不高；并且這系列化合物的水溶性較差，這會限制其后期成藥研究的進展。在此，在不影響化合物抗癌活性的基礎(chǔ)上，人們期望用酰胺鍵連接替代醚鍵連接使合成效率提高，并且大極性的酰胺鍵結(jié)構(gòu)的引入還可改善化合物的水溶性，為最終開發(fā)成一類新的抗癌藥物做準備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種以酰胺鍵連接的手性番荔枝內(nèi)酯類似物，該類似物是具有光學(xué)活性且具有較高合成效率的化合物。
本發(fā)明還要解決的問題是提供一種上述化合物的制備方法。
本發(fā)明要解決的另一問題是提供上述化合物的用途。
本發(fā)明的以酰胺鍵連接的番荔枝內(nèi)酯類似物是具有如下結(jié)構(gòu)式的光學(xué)活性的或消旋的化合物 推薦為光學(xué)活性的上述化合物。
換言之，該化合物是
或 尤其是指 或 特別是指 或 其中，Y＝C6-20的烷基，n＝0-3，m＝7-19，R1，R2，R3，R4為H或C1～C10烷基，R1，R2，R3，R4是相同或不同的基團；當n＝0-2時，R3和R4為H、C1～C10烷基或相連形成五、六或七元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，當n＝0時，R1和R2為H或C1～C10烷基或相連成五、六或七元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的上述以酰胺鍵連接的番荔枝內(nèi)酯化合物可以用結(jié)構(gòu)式為
的手性羧酸化合物與結(jié)構(gòu)式為 的二胺化合物進行三個片段的連接獲得?？刹捎玫姆椒ㄓ惺紫?，二胺化合物與氯碳酸芐酯反應(yīng)進行單邊保護；再與結(jié)構(gòu)式為 的羧酸化合物縮合；然后產(chǎn)物在鈀/碳以及氫氣氛圍下脫除氨基上的碳酸芐酯保護；然后與結(jié)構(gòu)式為 的羧酸縮合，最后在酸催化脫除MOM基團獲得最終產(chǎn)物。
可用下述反應(yīng)式表示 其中，Y＝C6-20的烷基，n＝0-3，m＝7-19，R1，R2，R3，R4為H或C1～C10烷基，R1，R2，R3，R4是相同或不同的基團；當n＝0-2時，R3和R4為H、C1～C10烷基或相連形成五、六或七元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，當n＝0時，R1和R2為H或C1～C10烷基或相連成五、六或七元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。MOM＝甲氧基亞甲基，Cbz＝芐氧羰基。
本發(fā)明的制備方法推薦的反應(yīng)條件可以是上述的二胺1與氯碳酸芐酯的摩爾比為1-5∶1，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)4-10h生成化合物2。
化合物2、3、EDCI和HOBt摩爾比為1-3∶1∶1-3∶1-3，在0℃至室溫下和極性溶劑中反應(yīng)1-3h，獲得化合物4。
化合物4與鈀/碳按照質(zhì)量比100∶10-20，在室溫和極性溶劑中反應(yīng)2-4h，獲得化合物5。
化合物5、化合物6、EDCI和HOBt摩爾比為1-2∶1∶1-2∶1-2，在0℃至室溫下反應(yīng)1-3h，獲得化合物7。
化合物7在極性溶劑中和0℃至室溫下用路易斯酸或有機酸催化下反應(yīng)10-20h，獲得最終化合物8。所述的酸可以是三氟化硼乙醚和三氟醋酸等，三氟醋酸效果最佳。
結(jié)構(gòu)式為 的化合物可以由結(jié)構(gòu)式為 的醇首先經(jīng)Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化得到醛，然后在亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀及2-甲基-2-丁烯條件下將醛氧化為羧酸。
其制備方法可進一步描述為(1)所述手性醇與Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化劑摩爾比為1∶1-3，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)1-4h，獲得 (2)上述(1)的產(chǎn)物、亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀和2-甲基-2-丁烯摩爾比為1∶2-10∶2-10∶10∶30，在一種或多種極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)10-20h，獲得
結(jié)構(gòu)式為 的羧酸化合物可以由結(jié)構(gòu)式為 的化合物首先與TBDPSCl(叔丁基二苯基硅氯)在咪唑存在下反應(yīng)保護伯羥基，然后與MOMCl(氯甲基甲醚)和二異丙基乙基胺反應(yīng)保護仲羥基得到結(jié)構(gòu)式為 的化合物，此化合物與結(jié)構(gòu)式為 的手性醛反應(yīng)獲得縮合產(chǎn)物，依次用酸、三氟醋酐/三乙胺處理獲得α，β-不飽和內(nèi)酯；含氟的銨鹽作用下脫除硅基保護得到結(jié)構(gòu)式為 的化合物；此化合物經(jīng)Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化得到醛，然后在亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀及2-甲基-2-丁烯條件下將醛氧化為羧酸?？捎孟率龇磻?yīng)式表示
手性羧酸化合物 的制備方法可以進一步描述為上述的手性二醇化合物9、TBDPSCl和咪唑摩爾比為1∶1-3∶2-6，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)3-6h，然后加入氯甲基甲醚和二異丙基乙基胺相對摩爾比為10-20∶20-50，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)4-6小時，獲得化合物10。
化合物10、手性醛11、二異丙基胺鋰摩爾比為1∶1-2∶1-5，在極性溶劑中和室溫至-78℃下反應(yīng)0.5-5h，獲得化合物12。化合物12與無機酸在室溫和極性溶劑中反應(yīng)5-20小時后，加入相對摩爾比為1-10的三乙胺和1-3的三氟醋酐，在0℃至室溫下反應(yīng)1-10h，獲得化合物14。
化合物14在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)4-8h，在含氟的銨鹽作用下獲得化合物15。
化合物15與Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化劑摩爾比為1∶1-3，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)1-4h，獲得化合物16。
化合物16、亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀和2-甲基-2-丁烯摩爾比為1∶2-10∶2-10∶10∶30，在一種或多種極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)10-20h，獲得化合物17。
所述的極性溶劑可以是CH2Cl2，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，叔丁醇和水等。
所述的EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽，HOBt＝1-羥基苯并三氮唑，MOM＝甲氧基甲基，TBDPS＝叔丁基二苯基硅基，THP＝四氫吡喃基。
本發(fā)明提供了上述番荔枝內(nèi)酯化合物的合成中間體，其結(jié)構(gòu)式為 式中m如前所述，MOM代表甲氧基甲基。
本發(fā)明的化合物具有高的抗癌活性，對乳腺管癌(MDA-MB-435S)的IC50(μM)達到＜0.04?？捎糜诳拱┧幬?。并且制備方法簡易，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1 冰水浴冷卻下，向化合物18 2.00g的50mL二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin氧化劑4.14g。反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時后以飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品。將以上粗品以及2-甲基-2-丁烯9.6mL溶于40mL叔丁醇中，冷卻至0℃，緩慢滴加亞氯酸鈉2.22g和磷酸二氫鉀3.35g的10mL水溶液。反應(yīng)混合物與室溫下攪拌過夜，減壓旋出溶劑，乙酸乙酯萃取，合并有機相并以飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得到1.90g白色固體19，收率81％。
D25＝-39.3(c1.23，CHCl3)；1HNMR(500 MHz，CDCl3)1.26(16H，m)，1.80(2H，m)，3.40(3H，s)，4.15(1H，t，J＝5.7Hz)，4.70(2H，m)ppm；IR(film)2918，2850，1737，1475，1464，1264，1205，1164，1118，1083，1028，945，900，828，727，669cm-1；MS(ESI，m/z)283(M++Na)；元素分析C14H28O4計算值C，64．58；H，10.84．實測值C，64.87；H，10.56.
實施例2 冰浴冷卻下，向100mg二醇20和50mg咪唑的5mL二氯甲烷中緩慢滴加102mg TBDPSCl的5mL二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時后，向體系中滴加0.58 mLi-Pr2NEt后冷卻至0℃，緩慢注入0.12 MLMOMCl。反應(yīng)體系于室溫下攪拌過夜，飽和氯化銨淬滅，并以乙酸乙酯萃取，合并有機相依次用1N鹽酸飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得到無色液體175mg，收率90％。
D25＝-15.30(c1.70，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.05(9H，s)，1.29(20H，m)，1.62(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.34(3H，s)，3.64(6H，m)，4.64(1H，d，J=6.7 Hz)，4.77(1H，d，J=6.8Hz)，7.39(6H，m)，7.68(4H，m)ppm；MS(ESI，m/z)607(M++Na)；元素分析C35H56O5Si計算值C，71.87；H，9.65.實測值C，71.87；H，9.65.
實施例3
在-78℃下，向0.12mL二異丙胺的3mL THF緩慢滴加0.34mL(1.6Minhexane)正丁基鋰，攪拌30分鐘后，向反應(yīng)體系中緩慢滴加0.16g化合物21的5mL無水THF溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘后，緩慢滴加新鮮制備的0.087g醛23的3 mL無水THF溶液。反應(yīng)體系攪拌2小時后，飽和氯化銨淬滅，體系以乙酸乙酯萃取，合并有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品溶解于10mL THF，加入1mL 10％H2SO4，室溫下攪拌24小時，飽和碳酸氫鈉淬滅并以乙酸乙酯萃取，合并有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到中間體溶解于5mL無水二氯甲烷中，氮氣保護下，滴加無水2.16mL三乙胺，反應(yīng)體系冷卻至0℃，緩慢滴加0.45mL三氟醋酐，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時后以飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相依次用水、1 N鹽酸以及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得到淡0.100g黃色液體22，收率60％。
D25＝-3.37(c 2.70，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)1.05(9H，s)，1.31(20H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.55(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7.4Hz)，3.35(3H，s)，3.64(3H，m)，4.64(1H，d，J＝6.7Hz)，4.77(1H，d，6.8Hz)，4.99(1H，dq，J＝1.6，6.8Hz)，6.97(1H，d，J＝1.4Hz)，7.39(6H，m)，7.68(4H，m)ppm；IR(film)3071，2928，2855，1759，1464，1428，1318，1196，1112，1036，919，824，741，703，614，505cm-1；MS(ESI，m/z)631(M++Na).
實施例4
冰水浴冷卻下，向190mg化合物22和0.8mL吡啶的3mL THF溶液中緩慢滴加0.5mL 40％HF。反應(yīng)混和物在室溫下攪拌48小時后以飽和氯化銨淬滅，反應(yīng)體系以乙酸乙酯萃取，合并有機相依次用1 N鹽酸、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得90mg到白色固體23，收率78％。
D25＝+45.8(c3.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.26(20H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.53(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7.6Hz)，3.42(3H，s)，3.55(3H，m)，4.68(1H，d，J＝6.9Hz)，4.74(1H，d，J＝6.9Hz)，4.99(1H，dq，J＝1.6，6.8Hz)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)ppm；IR(film)3074，2914，2851，1749，1653，1473，1437，1374，1328，1218，1164，1133，1084，1054，1028，974，888，869，810，765，717，637cm-1；MS(ESI，m/z)393(M++Na).
實施例5 冰水浴冷卻下，向90mg化合物23的5mL二氯甲烷溶液中加入134mgDess-Martin氧化劑。反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時后以飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品。將以上粗品以及0.29mL 2-甲基-2-丁烯溶于4mL叔丁醇中，冷卻至0℃，緩慢滴加66mg亞氯酸鈉和100mg磷酸二氫鉀的1mL水溶液。反應(yīng)混合物與室溫下攪拌過夜，減壓旋出溶劑，乙酸乙酯萃取，合并有機相并以飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得到80mg無色液體24，兩步收率86％。
D25＝-6.82(c3.20，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)1.26(18H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.55(2H，m)，1.76(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.7Hz)，3.39(3H，s)，4.11(1H，t，J＝5.7Hz)，4.67(1H，d，J＝6.5Hz)，4.71(1H，d，J＝6.5Hz)，5.00(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，7.00(1H，d，J＝1.3Hz)ppm；
13C NMR(125MHz，CDCl3)173.9，148.9，134.2，96.0，77.4，55.9，32.6，29.6，29.5，29.4，29.2，29.1，27.3，25.1，19.1 ppm；IR(film)2925，2853，1754，1593，1464，1319，1204，1154，1114，1079，1028，920cm-1；MS(ESI，m/z)407(M++Na)；HRMS(MALDI)，C21H36O6Na計算值407.2404，實測值407.2399.
實施例6 冰水浴冷卻下，在氮氣氛圍下向0.26g化合物19，0.27g HOBt和0.23g胺25的20mL二氯甲烷中加入0.38g EDCI，反應(yīng)體系于室溫下攪拌5小時以飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分別得到0.35g白色固體化合物26，收率82％。
D25＝-35.8(c 0.65，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.25(16H，m)，1.74(2H，m)，3.39(7H，m)，4.02(1H，t，J＝5.5Hz)，4.63(2H，m)，5.11(2H，s)，5.22(1H，s)，6.91(1H，s)，7.34(5H，m)ppm；IR(KBr)3325，2920，2851，1695，1656，1542，1455，1267，1232，1160，1105，1024，921，732 cm-1；MS(ESI，m/z)437(M++H)；元素分析C24H40N2O5計算值C，66.03；H，9.23；N，6.42.實測值C，66.42；H，9.33；N 6.26.
實施例7采用分子式為 分別與分子式為 的胺反應(yīng)，操作同實施例6，結(jié)果分別獲得 (化合物27) (化合物28) (化合物29) (化合物30) (化合物31)化合物27[α]D25＝-34.6(c 2.30，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25(16H，m)，1.67(2H，m)，1.76(2H，m)，3.21(2H，m)，3.34(2H，m)，3.39(3H，s)，4.04(1H，t，J＝5.5Hz)，4.65(2H，s)，5.09(2H，s)，5.41(1H，s)，6.90(1H，s)，7.34(5H，m)ppm；IR(KBr)3327，2921，2852，1687，1652，1546，1458，1438，1276，1217，1143，1103，1039，989，916，751，707，695，620，574cm-1；MS(ESI，m/z)473(M++Na)；元素分析C25H42N2O5計算值C，66.64；H，9.39；N，6.22.實測值C，66.53；H，9.41；N 5.99.
化合物28[α]D25＝-31.4(c1.25，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(16H，m)，1.69(2H，m)，2.96(6H，m)，3.31-3.80(7H，m)，4.37(1H，m)，4.58(2H，m)，5.12(2H，s)，7.32(5H，m)ppm；IR(film)3327，2926，2856，1705，1528，1404，1361，1278，1216，1157，1033，921，768，697cm-1；MS(ESI，m/z)487(M++Na).
化合物29[α]D25＝-26.9(c 0.92，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.84(3H，t，J＝7.0Hz)，1.22(16H，m)，1.64(2H，m)，3.33(3H，s)，3.52(8H，m)，4.33(1H，t，J＝5.5Hz)，4.59(2H，s)，5.11(2H，s)，7.30(5H，m)ppm；IR(film)3489，2925，2854，1706，1651，1498，1463，1428，1360，1286，1230，1152，1125，1040，984，919，764，698，604，557cm-1；MS(ESI，m/z)485(M++Na).
化合物30[α]D25＝-59.09(c0.58，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.80(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(20H，m)，1.63(4H，m)，1.95(2H，m)，3.23(3H，s)，3.36(1H，m)，3.60(1H，m)，3.90(1H，t，J＝5.3Hz)，4.39(1H，d，J＝6.7Hz)，4.47(1H，d，J＝6.7Hz)，4.91(1H，d，J＝12.4Hz)，5.00(1H，d，J＝12.4Hz)，5.23(1H，d，J＝8.5Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(5H，m)ppm；IR(film)3314，2924，2854，1686，1647，1540，1454，1322，1282，1256，1239，1150，1132，1043，919，750，696cm-1；MS(ESI，m/z)513(M++Na).
化合物31[α]D25＝-9.66(c 0.58，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.80(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14(20H，m)，1.57(4H，m)，1.96(2H，m)，3.31(3H，s)，3.31(1H，m)，3.62(1H，m)，3.93(1H，m)，4.56(2H，s)，4.89(1H，d，J＝12.5Hz)，5.06(1H，d，J＝12.5Hz)，5.18(1H，d，J＝8.1Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(5H，m)ppm；1IR(film)3308，2922，2853，1687，1649，1543，1467，1364，1320，1281，1239，1149，1133，1108，1042，918，856，775，722，695，654，574cm-1；MS(ESI，m/z)513(M++Na).
實施例8 將0.44g化合物26溶解于10mL甲醇中，在10％Pd/C催化下室溫常壓氫化4小時，過濾減壓旋干溶劑得到中間體。將此中間體，0.19g化合物24和0.13gHOBt溶解于15mL無水二氯甲烷中冷卻至0℃，但其保護下加入0.19g EDCI。反應(yīng)體系于室溫下反應(yīng)4小時，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得到0.25g油狀化合物，收率75％。
冰水浴冷卻下，向上述油狀物67mg的2mL二氯甲烷中緩慢滴加1.0mLTFA。反應(yīng)體系于室溫下攪拌1小時，減壓旋干溶劑。殘余物柱層析得到41mg白色蠟狀物32，收率70％。
D25＝-21.2(c0.42，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3/MeOD)0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(34H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，1.55(4H，m)，1.78(2H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.30(2H，m)，3.46(2H，m)，3.98(2H，m)，5.00(1H，dq，J＝1.2，6.8Hz)，7.05(1H，J＝1.5Hz)ppm；IR(film)3404，3298，2918，2849，2530，2457，1747，1618，1482，1468，1429，1378，1319，1260，1104，1081，1027，951，721cm-1；MS(ESI，m/z)603(M++Na).
實施例9
采用化合物27，28，29，30，31分別與化合物24反應(yīng)，操作如同實施例8。分別獲得 (化合物33)、 (化合物34)、 (化合物35)、 (化合物36) (化合物37)。
化合物33[α]D25＝-11.0(c 0.60，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3/MeOD)0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(34H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56(4H，m)，1.72(2H，m)，1.79(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.8Hz)，3.21(2H，m)，3.37(2H，m)，4.02(2H，m)，5.00(1H，q，J＝6.8Hz)，7.01(1H，s)，7.24(2H，brs)ppm；IR(film)3401，3299，2919，2848，2523，2456，1748，1614，1538，1484，1468，1437，1376，1317，1080，1027，934，721cm-1；MS(ESI，m/z)617(M++Na)；HRMS(MALDI)，C34H63N2O6Na計算值595.4680，實測值595.4678.
化合物34[α]D25＝+10.3(c 0.90，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(36H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.54(4H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.01(6H，m)，3.56(4H+2OH，m)，4.30(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，7.01(1H，d，J＝1.2Hz)ppm；IR(film)3412，2924，2852，2457，1755，1642，1466，1387，1318，1286，1199，1080，1027，722cm-1；MS(ESI，m/z)631(M++Na)；HRMS(MALDI)，C35H64N2O6Na計算值631.4656，實測值631.4685.
化合物35[α]D25＝-2.43(c 0.90，CHCl3)；1H NMR(500 MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29(32H，m)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.49(5H，m)，1.59(3H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.43(5H+2OH，m)，3.70(2H，m)，3.83(1H，m)，4.36(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.4，6.8Hz)，6.98(1H，d，J＝1.2Hz)ppm；IR(film)3419，2924，2853，1754，1641，1467，1395，1319，1283，1255，1082，1022，721cm-1；MS(ESI，m/z)629(M++Na)；HRMS(MALDI)，C35H62N2O6Na計算值629.4500，實測值629.4513.
化合物36[α]D25＝-61.2(c 1.25，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29(38H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.55(4H，m)，1.72(4H，m)，1.94(2H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.72(2H，m)，3.98(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.6，6.8Hz)，6.98(1H，d，J＝1.4Hz)，7.02(2H，m)ppm；IR(film)3281，3090，2920，2851，1753，1649，1618，1552，1467，1320，1202，1147，1115，1082，1027，950，856，721cm-1；
MS(ESI，m/z)657(M++Na)；HRMS(MALDI)，C37H66N2O6Na計算值657.4813，實測值657.4814.
化合物37[α]D25＝+20.5(c 0.95，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.87(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25(38H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.54(4H，m)，1.77(4H，m)，2.01(2H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.69(2H，m)，4.00(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，6.88(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝1.4Hz)ppm；IR(film)3340，3260，2919，2451，1752，1651，1617，1539，1467，1320，1202，1114，1082，1027，721cm-1；MS(ESI，m/z)657(M++Na)；HRMS(MALDI)，C37H66N2O6Na計算值657.4813，實測值657.4822.
實施例10采用分子式為 和 與分子式為 的化合物操作如同實施例1和6得到產(chǎn)物，同時采用分子式為 和 的化合物操作如同實施例2、3、4和5得到產(chǎn)物。兩種產(chǎn)物反應(yīng)操作如同實施例8，分別得到 化合物38， 化合物39， 化合物40，
化合物41。
化合物38[α]D25＝-10.2(c2.0，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3/MeOD)0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(18H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，1.55(4H，m)，1.78(2H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.30(2H，m)，3.46(2H，m)，3.98(2H，m)，5.00(1H，dq，J＝1.2，6.8Hz)，7.05(1H，J＝1.5Hz)ppm；IR(film)3402，3296，2918，2849，2530，2457，1747，1618，1482，1468，1429，1378，1319，1260，1104，1081，951cm-1；MS(ESI，m/z)566(M++Na).
化合物39[α]D25＝-15.5(c1.6，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.89(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(44H，m)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56(4H，m)，1.79(2H，m)，2.27(2H，t，J＝8.0Hz)，3.31(2H，m)，3.47(2H，m)，3.99(2H，m)，5.01(1H，dq，J＝1.2，6.8Hz)，7.05(1H，J＝1.5Hz)ppm；IR(film)3404，3298，2918，2849，2530，2457，1747，1618，1482，1468，1429，1378，1319，1260，1104，1081，1027，951，721cm-1；MS(ESI，m/z)679(M++Na).
化合物40[α]D25＝-30(c1.5，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25(42H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56(4H，m)，1.77(2H，m)，2.27(2H，t，J＝8.0 Hz)，3.31(2H，m)，3.47(2H，m)，3.99(2H，m)，5.01(1H，dq，J＝1.2，6.8Hz)，7.06(1H，J＝1.5Hz)ppm；IR(film)3400，3294，2916，2848，2529，2457，1747，1618，1482，1468，1429，1378，1319，1260，1104，1081，1027cm-1；MS(ESI，m/z)665(M++Na).
化合物41[α]D25＝-35(c 1.1，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.27(68H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56(4H，m)，1.79(2H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.32(2H，m)，3.47(2H，m)，3.99(2H，m)，5.01(1H，dq，J＝1.2，6.8Hz)，7.06(1H，J＝1.5Hz)ppm；IR(film)3404，3298，2918，2849，2530，2457，1747，1618，1482，1468，1429，1378，1319，1260，1104，1081，951，721cm-1；MS(ESI，m/z)847(M++Na).
實施例11生物活性試驗化合物32、33、34、35、36和37按照MTT方法對MDA-MB-435S、HCT116、SK-hep 1、Bel-7404、B16的癌細胞系的半致死量測定列于下表中

權(quán)利要求
1.一種以酰胺鍵連接的番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是有如下結(jié)構(gòu)式的光學(xué)活性或消旋化合物 其中，Y＝C6-20的烷基，n＝0-3，m＝7-19，R1，R2，R3，R4為H或C1～C10烷基，R1，R2，R3，R4是相同或不同的基團；當n＝0-2時，R3和R4為H、C1～C10烷基或相連形成五、六或七元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，當n＝0時，R1和R2為H或C1～C10烷基或相連成五、六或七元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
2.如權(quán)利要求1所述的番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是結(jié)構(gòu)式為 或 式中Y、n、m、R1、R2、R3、R4如權(quán)利要求1或2所述。
3.如權(quán)利要求1所述的番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是結(jié)構(gòu)式為 或 式中Y、n、m、R1、R2、R3、R4如權(quán)利要求1或2所述。
4.如權(quán)利要求1所述的番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是結(jié)構(gòu)式為 或 式中Y、n、m、R1、R2、R3、R4如權(quán)利要求1或2所述。
5.如權(quán)利要求1所述的番荔枝內(nèi)酯化合物的合成中間體，其特征是結(jié)構(gòu)式為 式中m如權(quán)利要求1所述，MOM代表甲氧基甲基。
6.一種如權(quán)利要求1所述的番荔枝內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是由結(jié)構(gòu)式為 的手性羧酸化合物與結(jié)構(gòu)式為 的二胺化合物進行三個片段的連接獲得；首先，二胺化合物與氯碳酸芐酯反應(yīng)進行單邊保護；再與分子式為 的羧酸化合物縮合；然后產(chǎn)物在鈀/碳以及氫氣氛圍下脫除氨基上的碳酸芐酯保護基；然后與結(jié)構(gòu)式為 的羧酸縮合，最后在酸催化脫除MOM基團，其中Y，n，m，R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求1或2中所述，MOM為甲氧基甲基。
7.如權(quán)利要求7所述的番荔枝內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是通過下述方法制得(1)所述的二胺與氯碳酸芐酯摩爾比為1-5∶1，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)4-10h，獲得 (2)上述(1)中產(chǎn)物、 、EDCI，HOBt摩爾比為1-3∶1∶1-3∶1-3，在0℃至室溫下和極性溶劑中反應(yīng)1-3h，獲得 (3)上述(2)中產(chǎn)物與鈀/碳按照重量比100∶10-20，在室溫和極性溶劑中反應(yīng)2-4h，獲得 (4)上述(3)中產(chǎn)物、 、EDCI和HOBt摩爾比為1-2∶1∶1-2∶1-2，在0℃至室溫下反應(yīng)1-3h，獲得 (5)在極性溶劑中和0℃至室溫下，上述(4)中產(chǎn)物用路易斯酸或有機酸催化下反應(yīng)10-20h，獲得最終產(chǎn)物。上述分子式中Y，n，m，R1，R2，R3，R4如權(quán)利要求7中所述，所述的EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽，HOBt＝1-羥基苯并三氮唑，MOM為甲氧基甲基。
8.如權(quán)利要求6中所述的方法，其特征是所述的路易斯酸或有機酸是三氟化硼乙醚或三氟醋酸。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征是所述的羧酸化合物 是由結(jié)構(gòu)式為 的醇首先經(jīng)Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化得到醛，然后在亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀及2-甲基-2-丁烯條件下將醛氧化為羧酸，其中Y如權(quán)利要求7所述，MOM為甲氧基甲基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征是所述的手性羧酸化合物 是通過下述方法制得(1)所述手性醇與Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化劑摩爾比為1∶1-3，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)1-4h，獲得 (2)上述(1)的產(chǎn)物、亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀和2-甲基-2-丁烯摩爾比為1∶2-10∶2-10∶10∶30，在一種或多種極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)10-20h，獲得 其中Y、MOM如權(quán)利要求10所述。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征是所述的羧酸化合物 是由結(jié)構(gòu)式為 的手性二醇化合物首先與叔丁基二苯基硅氯在咪唑存在下反應(yīng)保護伯羥基，然后與氯甲基甲醚和二異丙基乙基胺反應(yīng)保護仲羥基得到結(jié)構(gòu)式為 的化合物，此化合物與結(jié)構(gòu)式為 的手性醛反應(yīng)獲得縮合產(chǎn)物，依次用酸、三氟醋酐/三乙胺處理獲得α，β-不飽和內(nèi)酯；含氟的銨鹽作用下脫除硅基保護得到結(jié)構(gòu)式為 的化合物；此化合物經(jīng)Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化得到醛，然后在亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀及2-甲基-2-丁烯條件下將醛氧化為羧酸，其中MOM、m如權(quán)利要求7所述，TBDPS代表叔丁基二苯基硅基，THP代表四氫吡喃基。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征是所述的手性羧酸化合物 通過下述方法制得(1)所述的手性二醇化合物、TBDPSCl和咪唑摩爾比為1∶1-3∶2-6，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)3-6h，然后加入氯甲基甲醚和二異丙基乙基胺相對摩爾比為10-20∶20-50，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)4-6小時，獲得 (2)上述(1)中產(chǎn)物、結(jié)構(gòu)式為 的手性醛、二異丙基胺鋰摩爾比為1∶1-2∶1-5，在極性溶劑中和室溫至-78℃下反應(yīng)0.5-5h，再與無機酸在室溫和極性溶劑中反應(yīng)5-20小時后，加入相對摩爾比為1-10的三乙胺和1-3的三氟醋酐，在0℃至室溫下反應(yīng)1-10h，獲得 (3)上述(2)產(chǎn)物在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)4-8h，在含氟的銨鹽作用下獲得 (4)上述(3)產(chǎn)物與Dess-Martin(戴斯-馬丁)氧化劑摩爾比為1∶1-3，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)1-4h，獲得 (5)上述(4)的產(chǎn)物、亞氯酸鈉、磷酸二氫鉀和2-甲基-2-丁烯摩爾比為1∶2-10∶2-10∶10∶30，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)10-20h，獲得 其中MOM、m、TBDPS如權(quán)利要求12所述。
13.如權(quán)利要求11或12所述的羧酸 的制備方法，其特征是所述的含氟銨鹽是氟化氫吡啶鹽。
14.一種如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的以酰胺鍵連接的手性番荔枝內(nèi)酯化合物在制備抗癌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以酰胺鍵連接的番荔枝內(nèi)酯化合物、合成方法和用途。該化合物具有如上結(jié)構(gòu)式的光學(xué)活性或消旋化合物，其中，Y＝C
文檔編號A61K31/365GK101092408SQ200710043519
公開日2007年12月26日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者姚祝軍, 劉海俠, 張煥明 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所