專利名稱：作為心血管疾病所用藥物的2-及/或4-經取代的雄甾烷和雄甾烯的胺的制作方法
技術領域：
本發(fā)明關于2-及/或4-經取代(可任選5-及/或6-及/或7-經取代)的雄甾烷和雄留烯在第3位置上的新穎的氨基肟衍生物、制備它們的方法及用于治療心血管疾 病(諸如心力衰竭和高血壓)的含它們的藥物組合物。
背景技術：
在西歐國家，心血管疾病仍然是發(fā)病和死亡的首要原因；在心血管疾病中，高血壓 和心力衰竭是兩種常見的疾病。高血壓是一項最重要的心血管危險因素且年齡大于60歲 的人口中超過1/3者患有高血壓。該人口數的1至2%且甚至極年長者的10%罹患充血性 心力衰竭；該百分比值預期將會升高(參閱文獻Sharpe N.，et al.，The Lancet，1998，352， (suppl. 1)，3-17)。此外，高血壓可能是年長者心力衰竭的較為重要的原因之一(參閱文獻 Remme W. J.，et al.，Eur. HeartJ.，2001，22，1527-1560)。雖然目前有許多有效藥物可用于 治療高血壓和心力衰竭，但是進一步的研究仍持續(xù)進行以期能發(fā)現更為有效且較為安全的 化合物。數種藥物是經組合使用以治療心力衰竭，且在正向影響肌收縮力的藥劑中，地高辛 (digoxin)是最為處方所使用的毛地黃強心苷，其可改善心肌功能。毛地黃藥物的一個眾所 周知的缺點是導致心律失常的副作用。在高于毛地黃藥物的治療劑量的2至3倍的血清濃 度下出現毛地黃毒性的證據，諸如屬毛地黃毒性的特征的傳導障礙和心律不齊(參閱文獻 Hoffman,B. F. ,et al. ,Digitalisand Allied Cardiac Glycosides ；The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 8th ed. ；Goodman GiIman, A. ；Nies, A. S. ；Rail, T. W. ；Taylor, P., Eds. ；Pergamon Press, New York，1990，814-839)。天然毛地黃化合物類增強心肌收縮力的能力是完全與它們的強心內酯結構有關， 該強心內酯結構是在14-羥基-5 β，14 β -雄甾烷骨架上具有17 β -內酯。
現有技術6-羥基和6-氧代雄留烷衍生物類是揭示在本案申請人提出申請的EP 0 825 197 中且是作為Na+，K+-ATPase的配體和抑制劑及正向影響肌收縮力的藥劑。該相同的化合物 亦由文獻De Munari S.，et al.，J. Med. Chem. 2003，64，3644所報導。該文獻清楚地解決 了處理多種異構體的混合物的問題。所得到的3-肟衍生物類是呈比例為約1 1的E和 Z異構體的混合物。對分離純異構體所作的努力的成效極差且僅對特定案例并經繁復且無 效率的方法方能完成該分離。若經一步驟從前面的中間產物Ic所制得的化合物22i的產 率是85%，則經兩步驟從化合物22i所制得的對應純異構體22 j和22k的產率極差(產率 分別為32%和16%)。因此，此制備并不實用。因此，所述方法并不是解決能得到純且有效 的雄留烷和雄留烯抑制劑類的問題的恰當方法。在該3-肟的鄰近位置上導入甲基解決了 得到純異構體類的問題。得到的化合物22c和22d是單一異構體，但是這些異構體與可易 于得到的異構體混合物相比較是呈現低功效。事實上，去甲基的化合物22b比其一對中另一個化合物22c顯現高兩個次數大小的活性。同樣地，化合物22d的活性比化合物22b低 30倍。已知投服異構體的混合物會引起因這些異構體的不同的化學和物理穩(wěn)定性、藥理 活性、毒性及功效所產生的問題；此外，異構體可在活體內以不同的速率相互轉換。再者，異 構體的藥代動力學可呈不同，其成為開發(fā)異構體的混合物的困難度增加的原因；事實上，吸 收、代謝及排泄會改變，其導致這些異構體的不同處置(disposition)。于是，管制機關(例如FDA)表示“異構體應該作為單獨的藥物被處理并加以開發(fā)。 并無理由考慮開發(fā)幾何異構體或非對映異構體的混合物，除非該混合物意外地代表一組合 理的固定劑量的組合。甚至，在該情況下，該兩種異構體的最佳比例是否即是經合成所產生 的比例應受到嚴格地檢驗”。因此，得到純異構體的努力可解決與異構體的混合物的研究和開發(fā)相關的問題。

發(fā)明內容
〔發(fā)明簡述〕現今已發(fā)現2-及/或4-經取代(可任選5-及/或6-及/或7-經取代)的雄甾 烷和雄留烯的3-氨基肟衍生物符合能提供具有高異構純度和優(yōu)選治療比例及/或較長作 用期間的藥物的需要。某些這些化合物是源自于修飾EP 0 825 197和文獻J. Med. Chem.， 2003，64，3644-3654所揭示的化合物，該修飾導致與它們化合物的結構有關的不可預期的 藥理性質，即較高的功效。本發(fā)明的化合物具有通式⑴的結構 其中A是CfQ直鏈或支鏈亞烷基或C3_C6環(huán)亞烷基(cycloalkylene)；R1和R2可為相同或不同且是H、CrC6烷基、苯基-CrC4烷基，或R1和R2及與它們 連接的氮原子可一起形成未經取代或經取代的飽和或不飽和單雜環(huán)的4-、5_或6-員環(huán)，該 環(huán)可任選含有選自氧、硫或氮的另一雜原子，且R1和R2是可任選經一或多個羥基、甲氧基或 乙氧基取代；當R1是烷基時，R1和A可與氮原子一起形成未經取代或經取代的飽和或不飽和單 雜環(huán)的4-、5_或6-員環(huán)；R3是H、羥基、氟、氯或溴；
當第4位置上的符號=代表單鍵時，R4是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基或羥基，且R5是 H、氟、氯、溴、甲基、乙基或羥基；當第4位置上的符號二代表單鍵時，R4和R5及與它們連接的碳原子可一起形成螺 環(huán)丙烷或螺環(huán)戊烷環(huán)；當第4位置上的符號二代表雙鍵時，R4是氟、氯、溴、C1-C6烷基或羥基，且R5是不 存在；R6是H或ORw或當第4或5位置上的符號二代表雙鍵時是不存在；
當第4和5位置上的符號二代表單鍵時，R5和R6可一起形成環(huán)氧乙烷或環(huán)丙烷 環(huán)；當連接雄留烷骨架的第6位置上的碳原子與R7的鍵二是雙鍵時，R7是表示為酮基 的 0 或N w OR11 或 CR12R13 ；當連接雄留烷骨架的第7位置上的碳原子與R8的鍵=是雙鍵時，R8是表示為酮基 的 0 或Nw OR11 或 CR12R13;當連接雄甾烷骨架的第6位置上的碳原子與R7的鍵二是單鍵時，R7是H、C1-C6烷 基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、C00R15、0N02、NHCH0、螺環(huán)丙烷或螺環(huán)氧乙烷，其中該烷基是可 任選經一或多個羥基、甲氧基或乙氧基取代；當第4、5及6位置上的符號二是單鍵時，R6和R7可一起形成環(huán)氧乙烷或環(huán)丙烷 環(huán)；當連接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子與R8的鍵二是單鍵時，R8是H、C1-C6烷 基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、C00R15、0N02、NHCH0、螺環(huán)丙烷或螺環(huán)氧乙烷，其中該烷基是可 任選經一或多個羥基、甲氧基或乙氧基取代；當雄甾烷骨架的第17位置上的鍵二是單鍵時，R9是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰 基，且當該第17位置上的鍵二是雙鍵時，R9是不存在；R10是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R11是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R12和R13可為相同或不同且是H、C1-C6烷基或F ；
R14是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R15 是 H 或 C1-C6 烷基；R10, R11、R12、R13、R14及R15當存在于相同化合物的不同位置上時可為相同或不同；符號w代表E或Z非對映異構體；第4、5、6、7及17位置上的符號二分別代表單鍵或雙鍵，且當第6、7或17位置上 的符號二是環(huán)外單鍵時，這些環(huán)外單鍵可呈α或β位向；前提是當R4是H且R5是甲基時，R7和R9皆不表示為酮基；當R4是羥基時，R5不為羥基、氟、溴及氯，且反之亦然；R3、R4及R5不同時為H。當該式(I)化合物可顯現互變異構現象時，該結構式欲含括該式(I)化合物的所 有互變異構體、代謝物及代謝前體。本發(fā)明的范圍亦包括藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽是保留該堿的生物活性且衍生自已知藥理上可接受的酸(諸如例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、反式丁烯二 酸、丁二酸、草酸、蘋果酸、酒石酸、順式丁烯二酸、檸檬酸、甲磺酸、苯甲酸及其它本領域常 用的酸)的鹽。C1-C6烷基可為支鏈、直鏈或環(huán)基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁 基、環(huán)戊基或環(huán)己基。C1-C6亞烷基可為支鏈、直鏈或環(huán)基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞 甲基、二甲基亞乙基、環(huán)亞丙基、環(huán)亞丁基、環(huán)亞戊基或環(huán)亞己基。當R1和A與氮原子一起形成未經取代或經取代的飽和或不飽和單雜環(huán)的4_、5-或 6-員環(huán)時，這些雜環(huán)優(yōu)選地是3-吡咯烷基、3-氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、4_哌啶基或 3-哌啶基。C2-C7烷基羰基可為支鏈、直鏈或環(huán)基且優(yōu)選地是乙?；⒈；?、丁?；⑿挛祯；h(huán)戊烷羰基或苯甲?；?。C4-C14烷氧羰基酐基團可含有支鏈、直鏈或環(huán)基且優(yōu)選地是乙酸酐、丙酸酐、苯甲 酸酐、芐氧羰基酐等。除非另有說明，在“X”位置上的鍵二表示單鍵或雙鍵，該單鍵或雙鍵連接雄甾烷骨 架的“X”位置上的碳原子與“x+1”位置上的碳原子或該碳原子的取代基。后者僅指第6、7 及17位置上的碳原子。在本發(fā)明的內容中，代謝物和代謝前體是指活性代謝物和代謝前體，即經代謝反 應已被轉形但實質上仍保有或增強藥理活性的式(I)化合物。代謝物或代謝前體的實例是式(I)化合物的羥基化、羧酸化、磺酸化、糖基化、糖 醛化、甲基化或去甲基化、經氧化或還原的衍生物類。某些式(I)化合物亦可為活性型式的前藥。本發(fā)明的另一目標是該通式(I)化合物在制備用于治療心血管疾病(諸如心力衰 竭和高血壓)的藥物上的用途?！舶l(fā)明詳細說明〕本發(fā)明的式(I)的特定化合物的優(yōu)選實例是E3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4_ 二甲基雄甾烷_17_酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4-二甲基雄留_5_烯_17_酮、E3- (2-氨基乙氧基亞氨基)_4，4- 二甲基雄甾烷-17 β -醇、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4-二甲基雄甾-5_烯-17 0-醇、Ε3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4_ 二甲基雄甾烷_6，17- 二酮、Ε3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4- 二甲基-5 α -羥基雄甾烷_6，17- 二酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)丙烷雄留烷-17-酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)丙烷雄留-5-烯-17-酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)丙烷雄留烷_17 β -醇、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)丙烷雄留_5_烯-17 β -醇、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)丙烷雄留烷_6，17- 二酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 β -乙基雄留烷-17-酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 β -乙基雄甾烷-6，17-二酮、
E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 0-乙基-6 a-羥基雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 0-乙基-6 0-羥基雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 0-乙基雄甾烷-6 0，17 0-二醇、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 a -乙基雄留烷-17 0-醇、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 a -乙基雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)_4 a -氟雄留烷_17_酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)_4 a -氟雄留烷-17 0 -醇、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)_2 a -氟雄留烷-17 0 -醇、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟-17 0 -羥基雄甾烷_6_酮、3- (E) - (2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟-6- (E)-羥基亞氨基雄甾烷7 3 -醇、3- (E) - (2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟-6- (E)-甲氧基亞氨基雄甾烷_17 3 -醇、3- (E) - (2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟-6- (E)-羥基亞氨基雄甾烷_17_酮、3- (E) - (2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟-6- (E)-甲氧基亞氨基雄甾烷_17_酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)戊烷雄甾烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)戊烷雄留烷_17 ^ -醇、E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)戊烷雄甾烷_6 a，17 0 - 二醇、及對應的3_(3_氨基丙氧基亞氨基)、3-(2_N-甲基氨基乙氧基亞氨基)、 3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞氨基)、3-(1_氨基-2-甲基-2-丙氧基亞氨基)、3-(3-(R)_吡 咯烷基氧基(pyrrolidinyloxy)亞氨基)、3-(3-(S)-吡咯烷基氧基亞氨基)、3-(3-氮雜環(huán) 丁烷基氧基亞氨基)、3-(4-哌啶氧基亞氨基)及(E)-3-(2-二甲基氨基乙氧基亞氨基)衍 生物。本發(fā)明進一步提供一種制備通式(I)化合物的方法，其是通過令通式(II)化合物 (其中符號R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及二是如上述所定義)與通式(III)化合物R'R'N-A-ON^(III)(其中R2、! 1及A是如上述所定義且該通式(III)化合物是呈自由堿或其鹽(諸如 例如二鹽酸化物)的型式)在o°c至回流溫度的溫度下且在溶劑(諸如二噁烷、四氫呋喃、 1，2_ 二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或它們的混合物)中反應。該 反應可在堿(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或酸(諸如鹽酸、氫溴酸或乙酸)或鹽(諸如乙酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸 氫二鉀、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀)的存在下進行。通過催化氫化反應、利用氫氣或在氫轉移條件下且在金屬催化劑(諸如Pd/C、 Pt02、Pt、Pt/C或蘭尼鎳(Raney Nickel))的存在下，經還原通式(I)的對應化合物(其中 符號二代表雙鍵)可得到通式(I)化合物(其中符號A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9是 如上述所定義且至少一個=代表單鍵)。可使用甲酸銨、次磷酸鈉或環(huán)己二烯作為氫轉移 齊U。該反應可在溶劑(諸如例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲 基甲酰胺、水或它們的混合物)中、在0°C至回流溫度的溫度下且在大氣壓至IOatm的壓力 下進行。依據所使用的作用物和反應條件，該氫化反應可選擇性地影響一或多個雙鍵。 自通式(I)的對應化合物(其中R8是表示酮基的0)經文獻所報告的對這些反應 的多種方法之一(諸如例如在上述該化合物(II)與化合物(III)的反應的反應條件下通 過與通SH2NOR11的化合物(其中R11是如上述所定義)反應)，可得到通式(I)化合物(其 中當連接第6位置上的碳原子與R7的鍵二可為單鍵或雙鍵且連接雄留烷骨架的第7位置 上的碳原子與R8的鍵是雙鍵時，符號A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定義，R7不 為N州OR11且R8是N嫩OR11)。自通式(I)的對應化合物(其中R7是表示酮基的0)經文獻所報告的多種方法 之一(諸如例如利用上述該化合物(II)與化合物(III)的反應的反應條件并通過與通式 H2NOR11的化合物反應)，可得到通式(I)化合物(其中當連接雄甾烷骨架的第7位置上的 碳原子與鏟的鍵=可為單鍵或雙鍵時，符號4、1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 9及=是如上述所定義， R7 是N - ORu且 R8 不為N 俯 OR11)。自通式(I)的對應化合物(其中R7和R8是表示酮基的0)經文獻所報告的對這些 反應的多種方法之一(諸如例如在上述該化合物(II)與化合物(III)的反應的反應條件 下通過與通式H2NOR11的化合物反應)，可得到通式⑴化合物(其中符號A、R1、R2、R3、R4、 R5> R6> R9及二是如上述所定義，R7和R8是N - ORn)。自通式(I)的對應化合物(其中R8是表示酮基的0)經文獻所報告的對這些反應 的多種方法之一，可得到通式(I)化合物(其中當連接第6位置上的碳原子與R7的鍵二可 為單鍵或雙鍵時，符號A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定義，R7不為CR12R13且R8 是CR12R13),該方法是諸如例如通過與通式(IV)或(V)的化合物反應，R12R13CH-P+(R16)3 ‘ HaF (IV)R12R13CH-P ( = 0) (OR16) 2(V)其中R12和R13是如上述所定義，R16是C1-C6烷基或芳基且Hal是鹵(諸如例如氯、 溴或碘)。該與通式(IV)或(V)的化合物的反應可在溶劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋 喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、正戊烷或它們的混合物)中且 在-78°C至回流溫度的溫度下進行。該反應是在堿(諸如例如氫化鈉或氫化鉀、甲醇鈉或甲 醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)的存在下進行。該反應亦可在有機溶劑(諸如例如二氯甲烷、 氯苯、甲苯、己烷)及水的混合物中、在氫氧化鈉或氫氧化鉀及季銨鹽(諸如例如叔丁基氯 化銨或叔丁基溴化銨或叔丁基碘化銨)或硫酸氫(hydrogen sulfate)的存在下且在0°C至 該混合物的回流溫度的溫度下進行。該與通式(V)的化合物的反應亦可在水或在上述溶劑 與水的混合物中且在0°C至回流溫度的溫度下進行。這些反應可在堿(諸如例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺)的存在下且 可任選在鹽(諸如氯化鋰)的存在下進行。自通式(I)的對應化合物(其中R7是表示酮基的0)，通過與上述通式(IV)或(V) 的化合物反應且利用上述的反應條件，可得到通式(I)化合物(其中當連接雄留烷骨架的 第7位置上的碳原子與R8的鍵=是單鍵或雙鍵時，符號A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如 上述所定義，R7是CR12R13且R8不為CR12R13)。自通式(I)的對應化合物(其中R7和R8皆為表示酮基的0)，通過例如與上述通 式(IV)或(V)的化合物反應且利用上述的反應條件，可得到通式⑴化合物(其中符號A、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9 及二是如上述所定義且 R7 和 R8 是 CR12R13)。自通式(I)的對應化合物(其中R7和R8中至少一個是CR12R13，其中R12和R13皆為 氫)經文獻所報告的對這些反應的多種方法之一(諸如例如在醚溶劑(諸如例如二乙醚、 四氫呋喃、二噁烷、1，2_二甲氧基乙烷)中通過與硼烷(諸如例如乙硼烷或其與二甲胺或二 甲基硫化物的復合物、9-硼二環(huán)壬烷、二異松莰烯基硼烷(diisopino-Camphenylborane)、 二異戊基硼烷)反應，隨后與堿性過氧化氫或過硼酸鈉水溶液反應)，可得到通式(I)化合 物(其中符號A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定義且R7和R8中至少一個是羥基 甲基)。通過這些相同的方法，自通式(I)的對應化合物(其中R7和R8中至少一個是乙烯 基)亦可得到通式⑴化合物(其中符號六^^^及二是如上述所定義且 R7和R8中至少一個是羥基乙基)。通過利用上述涉及通式(IV)或(V)的化合物的相同反 應條件，令通式(I)的化合物(其中R7和R8中至少一個是CH0)與甲基三苯基氯化鱗或甲 基三苯基溴化鱗或甲基三苯基碘化鱗反應，可得到通式(I)化合物(其中R7和R8中至少一 個是乙烯基)。自通式(I)的對應化合物(其中R7和R8中至少一個是羥基)且通過與文獻所報 告的用于這些氧化反應的多種試劑之一(諸如例如碘?；郊姿?、Dess-Martin過碘烷、草 酰氯和三乙胺及DMS0、在吡啶中或硫酸和丙酮中的Cr03、氯鉻酸吡啶鐺或重鉻酸吡啶鐺) 反應，可得到通式⑴化合物(其中符號A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定義且 R7和R8中至少一個是表示酮基的0)。使用上述報告的相同氧化反應，通過令通式(I)化合物(其中R9是氫)進行反應， 可得到通式(I)化合物(其中R9是不存在)。自通式(I)的對應化合物(其中R7和R8中至少一個是表示酮基的0)通過在醇溶 劑中且在o°c至反應混合物的回流溫度的溫度下與復合氫化物(諸如例如醇或醚溶劑中的 NaBH4(可任選在路易氏酸(諸如例如CeCl3)的存在下)或醚溶劑中的LiAlH4)、LiBH4或 1^1(〖8110)311或與金屬(諸如例如鈉)進行還原反應，可得到通式⑴化合物(其中符號 A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定義且R7和R8中至少一個是OR14, R14是氫)。使用上述的相同還原反應，通過令通式(I)化合物(其中R9是不存在)進行反應， 可得到通式(I)化合物(其中R9是氫)。通過令通式(I)化合物(其中R9是氫)在溶劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、 1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲亞砜或它們的混合物)中且在_78°C至回流溫度的溫度下與 堿(諸如例如氫化鈉或氫化鉀、甲醇鈉或甲醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀、二異丙基胺化鋰)反應，隨后在-78°C至回流溫度的溫度下經C1-C6烷基-LG驟冷(其中LG是離去基，諸如例 如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)，可制備通式⑴化合物(其 中鏟是(1-(6烷基)。該反應亦可在有機溶劑(諸如例如二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷)與水 的混合物中、在氫氧化鈉或氫氧化鉀及季銨鹽(諸如例如叔丁基氯化銨或叔丁基溴化銨或 叔丁基碘化銨)或硫酸氫的存在下且在0°C至該混合物的回流溫度的溫度下進行。
通過令通式(I)化合物(其中R9是氫)在溶劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、 1，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、卩比啶或它們的混合物) 中、在_78°C至回流溫度的溫度下且可任選在堿(諸如例如三乙胺、吡啶、4- 二甲基氨基吡 啶)的存在下與適當的C2-C7烷基碳酰鹵或C4-C14烷基羰基酐反應，可制備通式(I)化合物 (其中R9是C2-C7烷基羰基)。在溶劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基乙 烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水或它們的混合 物)中、在-30°C至回流溫度的溫度下且在縮合劑(諸如N，N’_ 二環(huán)己基碳二酰亞胺、N-乙 基-N’ -(3- 二甲基氨基丙基)-碳二酰亞胺鹽酸化物)的存在下，利用對應的C2-C7羧酸亦 可進行該相同的反應。依循下述的一般方法，起始自文獻已報告的在不同位置上具有適當官能性的已知 化合物或起始自商業(yè)上可購得的化合物(諸如例如睪酮)，可制備上述的通式(II)化合 物。4-甲基睪酮和17 β-羥基-4，4-二甲基雄留-5-烯-3-酮已經由文獻(Atwater et al.，J.Am. Chem. Soc.，1957，5315)所報告；17 β -羥基 _4，4_ 二甲基雄甾烷-3-酮已經由 文獻(Rosenkranz et al.，J. Org. Chem.，1957，602)所報告；4-(螺環(huán)丙烷)-17 β -羥基雄 甾-5-烯-3-酮已經由文獻(Youngdal e, US 3793308(1974))所報告；2 α-氟二氫睪酮已 經由文獻(Nakanishiet al.，J. Am. Chem. Soc.，1959，5259)所報告；4-螺環(huán)戊烷-17 β -羥 基雄甾-5-烯-3-酮已經由文獻(Rizvi S.Q.A.et al.，J. Org. Chem.，1974，1127)所報 告；6-甲氧基-17β-羥基雄甾-4，6-二烯-3-酮已經由文獻(Sollman P. B. et al., J. Org. Chem. ,1961,4180)所報告且4-異丙基-17 β -羥基雄甾_4_烯-3-酮已經由文獻 W02002000681 所報告。自通式(II)化合物(其中R3是氫)經文獻所報告的對這些反應的多種方法之 一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下令對應的2-烯醇-3-酯與CF3OF反應、2-烯 醇-3-醚與FClO3反應、或2-烯醇-3-硅烷醚與三氟甲磺酸N-氟吡啶鐺反應)，可得到通 式(II)化合物(其中R4、R5> R6> R7> R8及R9是如上述所定義，第4位置上的符號二代表單 鍵，其它符號二是如上述所定義且R3是氟)。自通式(II)化合物(其中R3是氫)經文獻所報告的多種方法之一(諸如例如 在-78°C至回流溫度的溫度下與乙酸中的t-BuOCl或乙酰氯和MnO2反應)，可得到通式(II) 化合物(其中R4、R5> R6> R7> R8及R9是如上述所定義，第4位置上的符號二代表單鍵，其它 符號二是如上述所定義且R3是氯)。自通式(II)化合物(其中R3是氫)經文獻所報告的多種方法之一(諸如例如 在-78°c至回流溫度的溫度下與乙酸中的溴、乙酸中的全溴溴化吡啶鐺、EtOAc中的PhSeBr 反應，或在酸(諸如H2SO4)的存在下令對應的2-烯醇-3-醚與t-Bu0H中的NBS反應)，可 得到通式(II)化合物(其中R4、R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定義，第4位置上的符號二代 表單鍵，其它符號二是如上述所定義且R3是溴)。
自2a-或20-溴取代的通式(II)化合物經文獻所報告的多種方法之一(諸如 例如在水和有機溶劑中與堿(諸如K2C03、Na2C03、Na0H或K0H)反應或在有機溶劑中與硫酸 fi四丁基f安(tertrabutylammonium hydrogensulphate)反應，或令il式(II)化合物(其 中R3是氫)可任選在路易氏酸(諸如BF3)的存在下與Pb(OAc)4反應，或在-78°C至回流溫 度的溫度下令通式(II)化合物經由其對應的2-烯醇-3-硅烷醚與間氯過苯甲酸反應，隨 后經酸或氟化物離子水解)，可得到通式(II)化合物(其中爐、妒、1 6、1 7、1 8及1 9是如上述 所定義，第4和5位置上的符號=代表單鍵，其它符號二是如上述所定義且R3是羥基)。自通式(II)化合物(其中R4是Bu3Sn)經文獻所報告的對這些反應的多種方法之 一(諸如例如在_78°C至反應混合物的回流溫度的溫度下與Cs2C03和氟反應)，可得到通式 (II)化合物(其中R3、R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定義，第4位置上的符號二代表雙鍵， 其它符號二是如上述所定義，R4是氟且R5是不存在)。自對應的通式(II)化合物(其中 R4是溴)可得到化合物(其中R4是n-Bu3Sn)。自通式(II)化合物(其中R4是氫)經文獻所報告的多種方法之一(諸如例如與 吡啶中的S0C12反應，或在-78°c至回流溫度的溫度下令通式(II)化合物(其中R4是氫，R5 和R6是一起形成環(huán)氧乙烷環(huán))與HC1或苯甲酰氯和YC13反應)，可得到通式(II)化合物 (其中R3、R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定義，第4位置上的符號二代表雙鍵，其它符號二是 如上述所定義，R4是氯且R5是不存在)。自通式(II)化合物(其中R4是氫，R5和R6是一起形成環(huán)氧乙烷環(huán))經文獻所報 告的多種方法之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下與乙酸中的溴和有機堿(諸如 吡啶或s-柯林堿)反應)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R5、R6、R7、R8及R9是如上述 所定義，第4位置上的符號二代表雙鍵，其它符號二是如上述所定義，R4是溴且R5是不存 在)。自通式(II)化合物(其中R4是氫，R5和R6是一起形成環(huán)氧乙烷環(huán))經文獻所報告 的多種方法之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下在有機溶劑中與強酸(諸如HC1 或1^04)或先與堿(諸如NaOH或K0H)后再與酸反應)，可得到通式(II)化合物(其中R3、 R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定義，第4位置上的符號=代表雙鍵，其它符號二是如上述所 定義，R4是羥基且R5是不存在)。自通式(II)化合物(其中R4和R5是氧，或R5和R4是分別為氫和C「C6烷基)經 文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在_78°C至反應混合物的回流溫度的 溫度下令對應的3，5- 二烯醇-3-硅烷醚與三氟甲磺酸N-氟吡啶鐺或3，5- 二烯-3-胺與 FC103反應)、或自通式(II)化合物(其中R4和R5是氫且第5位置上的符號二代表雙鍵) 經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下通過與 強堿(諸如LDA、KH或NaH)反應并隨后加入FC103或N-氟二(苯基磺酰基)胺)或自通式 (II)化合物(其中R4和R5是氫，或R5和R4是分別為氫和Ci-Q烷基)經文獻對這些反應 所報告的多種方法之一(諸如例如在0°C至反應混合物的回流溫度的溫度下令對應的3-酮 基衍生物在溶劑(諸如乙腈或異丙醇)中與selectfluor (即1_氯甲基_4_氟_1，4_ 二 氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷二(四氟硼酸)鹽)反應)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、 R7、R8及R9是如上述所定義，第5位置上的符號二代表雙鍵，其它符號二是如上述所定義， 且R4或R5是氟)。
自通式(II)化合物(其中R4和R5中之一是H且另一個是H或C1-C6烷基)經文 獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下令對應的 3_烯醇硅烷醚與三氟甲磺酸N-氟吡啶鐺或3-烯胺與FClO3反應)，可得到通式(II)化合 物(其中R3、R6、R7、R8及R9是如上述所定義，第4和5位置上的符號二代表單鍵，其它符號 二是如上述所定義，R4和R5中之一是氟且另一個是C1-C6烷基或H)。自通式(II)化合物(其中R4是氫，R5和R6是一起形成環(huán)氧乙烷環(huán))經文獻對這 些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下與n-Bu4NF、KF或 CsF反應)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R7、R8及R9是如上述所定義，R6是羥基，符號 二是如上述所定義，且R4或R5是氟)。 自通式(II)化合物(其中R4或R5是H，或R4和R5中之一是H且另一個是C1-C6 烷基)經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下 與t-BuOCl (可任選在HCl的存在下)反應)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7> R8 及R9是如上述所定義，第4和5位置上的符號二代表單鍵，其它符號二是如上述所定義，R4 或R5是氯，或R4和R5中之一是H且另一個是C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4或R5是H，或R4和R5中之一是H且另一個是C1-C6 烷基)經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下 與乙酸中的溴反應)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7、R8及R9是如上述所定義，第 4和5位置上的符號二代表單鍵，其它符號二是如上述所定義，R4或R5是溴，或R4和R5中 之一是H且另一個是C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4和R5是H，或R4和R5中之一是H且另一個是C1-C6 烷基)經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在o°c至回流溫度的溫度下與 AcOH中的Pb (OAc)4K應，隨后再令中間產物乙酸酯水解)，可得到通式(II)化合物(其中 R3> R6> R7> R8及R9是如上述所定義，第5位置上的符號二代表雙鍵，其它符號二是如上述 所定義，且R4或R5是羥基，或R4和R5中之一是OH且另一個是C1-C6烷基)。自對應的通式(II)化合物(其中R4是H或C1-C6烷基，且第4位置上的符號二代 表雙鍵)經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在醚溶劑(諸如二乙醚、四 氫呋喃、二噁烷、1，2_ 二甲氧基乙烷)中與硼烷(諸如乙硼烷或其與四氫呋喃、二甲胺或二 甲基硫化物的復合物、9-硼二環(huán)壬烷、二異松莰烯基硼烷(diisopinocamphenylborane)、 二異戊基硼烷)反應，隨后與堿性過氧化氫或過硼酸鈉水溶液反應)，可得到通式(II)化合 物(其中R3、R6> R7> R8及R9是如上述所定義，第4和5位置上的符號二代表單鍵，其它符號 二是如上述所定義，R4是羥基，且R5是H或C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4是H，且第4位置上的符號二代表雙鍵)經文獻對這 些反應所報告的多種試劑之一(諸如例如在_78°C至回流溫度的溫度下且在溶劑(諸如二 乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、t-BuOH、 液態(tài)氨、或它們的混合物)中與堿(諸如例如氫化鈉或氫化鉀、甲醇鈉或甲醇鉀、叔丁醇鈉 或叔丁醇鉀、二異丙基胺化鋰、胺化鈉或胺化鋰)反應，隨后再在_78°C至回流溫度的溫度 下經C1-C6烷基-LG (其中LG是離去基，諸如例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或 對甲苯磺酰氧基)驟冷)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7、R8、R9及符號=是如上 述所定義，R4是C1-C6烷基，且第4位置上的符號二代表雙鍵)。該反應亦可在0°C至回流溫度的溫度下、在二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷或水或它們的混合物中且在氫氧化鈉或氫氧 化鉀及季銨鹽(諸如例如叔丁基氯化銨或叔丁基溴化銨或叔丁基碘化銨)或硫酸氫的存在 下進行。自通式(II)化合物(其中當第4位置上的符號=代表雙鍵時，R4是H)經上述的 多種方法之一，利用過量的C1-C6烷基-LG，可得到通式(II)化合物(其中當第5位置上的 符號二代表雙鍵時，R3、R6、R7、R8、R9及符號二是如上述所定義，R4和R5是同為C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4是C1-C6烷基且第4位置上的符號二代表雙鍵)經 上述的多種方法之一并利用甲基-LG或乙基-LG(其中LG是如上述定義的離去基)，或自 通式(II)化合物(其中R4是甲基或乙基且第4位置上的符號二代表雙鍵)經上述的多種 方法之一并分別利用乙基-LG或甲基-LG，可得到通式(II)化合物(其中鏟、鏟、礦、鏟、1 9 及符號=是如上述所定義，R4是C1-C6烷基，R5是甲基或乙基，R4和R5是不同的烷基，且第 5位置上的符號二代表雙鍵)。自通式(II)化合物(其中R4是氫、R5是不存在且第4位置上的符號二代表雙鍵) 經上述的多種方法之一并利用1，2-二溴乙烷或1，2-二碘乙烷或1，2-二氯乙烷作為烷化 齊U，可得到通式(II)化合物(其中鏟、鏟、礦、1 8、1 9及符號二是如上述所定義，1 4和1 5是一 起形成螺環(huán)丙烷且第5位置上的符號=代表雙鍵)。自通式(II)化合物(其中R4是氫、R5是不存在且第4位置上的符號二代表雙鍵) 經上述的多種方法之一并利用1，4_ 二鹵丁烷(其中該鹵可為溴、氯或碘)作為烷化劑，可 得到通式(II)化合物(其中R3、R6> R7> R8> R9及符號=是如上述所定義，R4和R5是一起形 成螺環(huán)戊烷且第5位置上的符號=代表雙鍵)。令對應的適當經保護的3-羥基，4-酮基衍生物在上述涉及通式(IV)或(V)化合 物的相同反應條件下與鹵化甲基三苯鱗反應以生成對應的4-亞甲基衍生物，并隨后令該 4-亞甲基衍生物與文獻對這些反應所報告的多種試劑之一(諸如例如二碘甲烷和二乙基 錫或錫銅合金)反應，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7、R8、R9及符號=是如上述所 定義，R4和R5是一起形成螺環(huán)丙烷)。令對應的適當經保護的3-羥基衍生物或4-酮基衍生物在_78°C至回流溫度的溫 度下且在醚溶劑中與C1-C6烷基MetY (其中Met是金屬原子，且取決于該Met金屬原子的氧 化狀態(tài)，Y是不存在、鹵素或不同的金屬原子，諸如例如Li、MgCl、MgBr、MgI、ZnCl及CuLi) 反應，可得到通式(II)化合物(其中^^妒及符號二是如上述所定義，爐和R5中 之一是羥基且另一個是C1-C6烷基)。令通式(II)化合物(其中當雄留烷骨架的第4或5位置上的符號二代表雙鍵時， R5和R6或R6和R7分別是氫)與文獻對這些反應所報告的多種試劑之一(諸如例如過苯甲 酸、間氯過苯甲酸、鄰羧基過苯甲酸鎂、鄰羧基過苯甲酸、過乙酸或乙腈中的過氧化氫或氫 氧化鈉)反應，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R8、R9及符號二是如上述所定義，R5和 R6或R6和R7是一起形成環(huán)氧乙烷環(huán))。令通式(II)化合物(其中第4或5位置上的符號二分別代表雙鍵)與文獻對這 些反應所報告的多種試劑之一(諸如例如二碘甲烷和二乙基錫或錫銅合金、碘化三甲基锍 及強堿)反應，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R8、R9及符號二是如上述所定義，R5和 R6或R6和R7是一起形成環(huán)丙烷環(huán))。
自通式(II)化合物(其中R4是!1或C1-C6烷基，R5和R6—起或R6和R7 —起形成 環(huán)氧乙烷環(huán))經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在o°c至回流溫度的溫 度下在醚溶劑中用LiAlH4、LiBH4或Li (C2H5)3H還原)，可得到通式(II)化合物(其中R3、 R7、R8及R9是如上述所定義，R4和R5中之一是氫且另一個是H或C1-C6烷基，符號二是如上 述所定義，且R6是OR10，其中R10是氫)。
自通式(II)化合物(其中第5位置上的符號二代表雙鍵且R7是H)經文獻對這 些反應所報告的多種方法之一(諸如例如在醚溶劑(諸如例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、 1，2_ 二甲氧基乙烷)中與硼烷(諸如乙硼烷或其與四氫呋喃、二甲胺或二甲基硫化物的復 合物、9-硼二環(huán)壬烷、二異松莰烯基硼烷、二異戊基硼烷)反應，隨后用堿性過氧化氫水溶 液或過硼酸鈉水溶液處理)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R5、R6、R8、R9及二是如上 述所定義，R7是0R14，其中R14是氫，且第4、5、6及7位置上的符號二代表單鍵)。自通式(II)化合物(其中第5位置上的符號二代表雙鍵且R7是H)經文獻對這些 反應所報告的多種方法之一(諸如例如在0°c至回流溫度的溫度下與0s04、KMnO4, H2O2,甲 酸、乙酸或過乙酸反應，隨后水解所得的中間產物)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、 R5、R8、R9及二是如上述所定義，R6和R7是分別為OR10和0R14，其中R10和R14是氫)。自通式(II)化合物(其中R6和R7—起形成環(huán)氧乙烷環(huán))經文獻對這些反應所報 告的多種方法之一(諸如例如在0°c至回流溫度的溫度下經酸或堿水解)，可得到通式(II) 化合物(其中R3、R4、R5、R8、R9及二是如上述所定義，R6和R7是分別為OR10和0R14，其中R10 和R14是氫)。自通式(II)化合物(其中R6和R7—起形成環(huán)氧乙烷環(huán))經文獻對這些反應所報 告的多種方法之一(諸如例如在0°C至回流溫度的溫度下經吡啶中的CrO3或在酸(諸如丙 酮中的H2SO4或乙酸)的存在下(可任選在水的存在下)的氧化作用)，可得到通式(II)化 合物(其中R3、R4> R5> R8> R9及=是如上述所定義，R6是ORlt1,其中Rki是氫，且R7是表示酮 基的0)。令通式(II)化合物(其中R7是表示酮基的0)在0°C至回流溫度的溫度下與復合 氫化物(諸如例如NaBH4 (在醇或醚溶劑中且可任選在路易氏酸(諸如例如(CeCl3)的存在 下)、LiAlH4 (在醚溶劑中)、LiBH4或LiAl (tBuO)3H)或與醇溶劑中的金屬(諸如例如鈉) 進行還原反應，可得到通式(II)化合物(其中當第4、5、6及7位置上的符號=代表單鍵時， R3> R4R5> R6> R8> R9及二是如上述所定義，且R7是0R14，其中R14是氫)。自通式(II)化合物(其中R7是OR14，R14是氧，且連接雄甾烷骨架的第6位置上的 碳原子與R7的符號二代表單鍵)經文獻所報告的多種方法之一(諸如通過氧化反應，其是 利用文獻對這些氧化反應所報告的多種試劑之一，諸如例如二氯甲烷中的碘?；郊姿帷?Dess-Martin過碘烷、草酰氯及三乙胺和二甲亞砜、吡啶中或硫酸和丙酮中的CrO3、或硫酸 /丙酮中的氯鉻酸吡啶鐺、重鉻酸吡啶鐺或鉻酸酐)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、 R5> R6> R8> R9及二是如上述所定義，且R7是表示酮基的0)。自通式(II)化合物(其中連接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子與R8的符號= 代表單鍵且R8是氫)經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(通過氧化反應，其是利 用文獻對這些氧化反應所報告的多種試劑之一，諸如例如乙酸中的Na2Cr2O7，在乙酸酐的存 在下；氧或空氣及N-羥基酞酰亞胺，可任選在乙酸酐和過苯甲酸酐或紫外線或氧化劑(諸如氧和在有機季銨鹽的存在下的三價鐵鹽)的存在下；在自由基誘導劑(例如AIBN)的 存在下的氧，隨后與乙酸酐和吡啶反應；t-BuOOH，可任選在其它氧化劑(諸如Cr03、KMnO4, Mn3O(OAc)9, Mn (OAc) 3> RuCl3)及任選相轉移季銨催化劑的存在下；在均質相中或相轉移系 統(tǒng)中的KHSO5),可得到通式(II)化合物(其中鏟、1 4、1 5、1 6、礦、1 9及二是如上述所定義，其 中第5位置上的符號=代表雙鍵，且R8是表示酮基的0)。自通式(II)化合物(其中連接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子與R8的符號二 代表單鍵且R8是氫)經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(通過氧化反應，其是利用 例如在敏化劑(例如玫瑰紅(四碘四氯熒光素))或自由基誘導劑(例如AIBN)的存在下的 氧；隨后與復合金屬氫化物，二價鐵鹽；與在有機季銨鹽的存在下的氧和三價鐵鹽；與過苯 甲酸叔丁酯和Cu2Br2 ；t-BuOCl、H2O2及三價鐵鹽；與過乙酸和過氯酸鐵、或與在乙酸酐的存 在下在乙酸中的Na2Cr2O7進行還原反應)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R5、R6、R7、 R9及二是如上述所定義，其中第5位置上的符號二代表雙鍵，且R8是0R14，其中R14是氫)。 自通式(II)化合物(其中R8是表示酮基的0)經文獻所報告的多種方法之一(諸 如例如還原反應，其是在0°c至回流溫度的溫度下利用復合氫化物(諸如例如NaBH4(在醇 或醚溶劑中且可任選在路易氏酸(諸如例如CeCl3)的存在下)、LiAlH4(在醚溶劑中)或 LiBH4或醇溶劑中的金屬(諸如例如鈉))，可得到通式(II)化合物(其中鏟、爐、1 5、1 6、礦、 R9及二是如上述所定義，其中第4位置上的符號二代表單鍵，第5位置上的符號二代表單鍵 或雙鍵，且R8是0R14，其中R14是氫)。令通式(II)化合物(其中連接第7位置上的碳原子與R8的符號二代表單鍵，且 R8是0R14，其中R14是氫)與文獻對這些氧化反應所報告的多種試劑之一(諸如例如碘酰基 苯甲酸、Dess-Martin過碘烷、草酰氯及三乙胺和DMS0、吡啶中或硫酸和丙酮中的CrO3、氯鉻 酸吡啶鐺或重鉻酸吡啶鐺)反應，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4> R5> R6> R7> R9 -二 是如上述所定義，且R8是表示酮基的0)。通過令對應的通式(II)化合物(其中R7和R8中之一是氫且另一個是表示酮基的 0)在_78°C至回流溫度的溫度下且在溶劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基 乙烷、甲苯、二甲亞砜或它們的混合物)中與堿(諸如例如NaH、KH、NaOMe、Na0tBu、K0tBu或 LDA)反應，隨后在_78°C至回流溫度的溫度下經C1-C6烷基-LG (其中LG是離去基(諸如例 如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基))驟冷，可制備通式(II)化 合物(其中R7和R8中之一是C1-C6烷基且另一個是表示酮基的0)。該反應亦可在0°C至回 流溫度的溫度下、在二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷、水或它們的混合物中且在NaOH或KOH及季 銨鹽(諸如例如叔丁基氟化銨或叔丁基溴化銨或叔丁基碘化銨)或硫酸氫的存在下進行。通過使用上述的相同反應，令通式(II)的對應化合物(其中R6是羥基)與通式 C1-C6烷基-LG的化合物(其中LG是如上述所定義)反應，可制備通式(II)化合物(其中 R6 是 ORlt1,其中 Rltl 是 C1-C6 烷基)。通過使用上述的相同反應，令通式(II)的對應化合物(其中R7和R8是羥基)與 通式C1-C6烷基-LG的化合物(其中LG是如上述所定義)反應，可制備通式(II)化合物 (其中R7和R8是分別為0R14，其中R14是C1-C6烷基)。通過使用上述的相同反應，令通式(II)化合物(其中R9是氫)與通式(^-(；烷 基-LG的化合物(其中LG是如上述所定義)反應，可得到通式(II)化合物(其中R9是C1-C6 焼基)ο令通式(II)的對應化合物(其中R7和R8中之一是氫且另一個是0)在_78°C至回 流溫度的溫度下且在溶劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲亞砜、 甲苯或它們的混合物)中與堿(諸如例如NaH、KH、NaOtBu, KOtBu或LDA)反應，隨后經多 聚甲醛或三噁烷驟冷，或在路易氏酸(諸如三甲基鋁)的存在下且可任選在配體(諸如2， 6-二苯基酚)的存在下通過多聚甲醛或三噁烷進行烷化反應，可制備通式(II)化合物(其 中R7和R8中之一是羥基甲基且另一個是表示酮基的0，且第4和5位置上的符號=代表單 鍵)。
令通式(II)的對應化合物(其中R6是羥基)在_78°C至回流溫度的溫度下，在溶 劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞 砜、二氯甲烷、批啶或它們的混合物)中且可任選在堿(諸如例如三乙胺、吡啶或4-二甲基 氨基吡啶)的存在下與適當的C2-C7烷基羰酰鹵或C4-C14烷基羰基酐反應，可制備通式(II) 化合物(其中R6是ORlt1,其中Riq是C2-C7烷基羰基)。亦可在-30°C至回流溫度的溫度下， 在溶劑(諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲 烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水或它們的混合物)中且在縮合劑(諸如N，N’_ 二 環(huán)己基碳二酰亞胺或N-乙基-N’ - (3- 二甲基氨基丙基)-碳二酰亞胺鹽酸化物)的存在下 與對應的C2-C7羧酸進行相同的反應，或該C2-C7羧酸可先與S0C12、P0C13或PCl5反應，隨后 可任選在堿(諸如例如Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、NaHC03、KHC03、三乙胺、批啶或4- 二甲基氨 基吡啶)的存在下與上述的通式(II)化合物反應。通過使用上述的相同反應，令通式(II)的對應化合物(其中R7及/或R8對應地 是羥基且第4和5位置上的符號=代表單鍵)與通式C2-C7烷基羰酰鹵或C4-C14烷基羰基 酐的化合物或C2-C7-酸反應，可制備通式(II)化合物(其中R7及/或R8是0R14，其中R14 是C2-C7烷基羰基)。通過使用上述的相同反應，令通式(II)化合物(其中R9是氫)與通式C2-C7烷基 羰酰鹵或C4-C14烷基羰基酐的化合物或C2-C7-酸反應，可制備通式(II)化合物(其中R9 是C2-C7烷基羰基)。令通式(II)化合物(其中R7及/或R8對應地是羥基且第5位置上的符號二代表 單鍵)與乙酸酐或乙酸中的硝酸、二氯甲烷中的硝酸和硫酸、乙腈中的亞硝酰氟或四氟硼 酸亞硝酰酯反應，可制備通式(II)化合物(其中R7及/或R8是ONO2)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是表示酮基的0)在0°C至回 流溫度的溫度下且在溶劑溶劑(諸如二噁烷、四氫呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N， N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或它們的混合物)中與通SH2NOR11的化合物(其中R11是如上 述所定義；呈自由堿或其鹽(諸如例如鹽酸化物)的型式)反應，可得到通式(II)化合物 (其中R7和R8中之一或該兩者是N - ORn )。該反應可在堿(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、 碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或酸(諸如鹽酸、氫溴酸、乙酸)或鹽(諸如乙酸 鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀)的存 在下進行。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是N w OR11，其中R11是氫)與通式C2-C7烷基羰酰鹵或C4-C14烷基羰基酐的化合物或C2-C7羧酸反應并隨后經上述 的?；磻獥l件，或與通式C1-C6烷基-LG的化合物反應并隨后經上述的烷基化反應條件， 可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是N⑽ORn，其中R11是C2-C7烷基 羰基或C1-C6烷基)。在上述涉及通式(IV)或(V)的化合物的相同反應條件下，令通式(II)化合物(其 中R7和R8中之一或該兩者對應地是表示酮基的0)與上述通式(IV)或(V)的化合物反應， 可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是各別為CR12R13)。自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是CR12R13,其中R12和 R13是氧)經文獻所報告的多種方法之一(諸如例如在醚溶劑(諸如例如二乙醚、四氫呋喃、 二噁烷、1，2_ 二甲氧基乙烷)中與硼烷(諸如乙硼烷或其與二甲胺或二甲基硫化物的復合 物、9-硼二環(huán)壬烷、二異松莰烯基硼烷或二異戊基硼烷)反應，隨后與堿性過氧化氫或過硼 酸鈉水溶液反應)，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是羥基甲基)。
通過相同的方法，自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是乙 烯基)，亦可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是羥基乙基)。利用上述涉及通式(IV)或(V)的化合物的相同反應條件，令通式(II)化合物(其 中R7和R8中之一或該兩者對應地是CH0)與甲基三苯基氯化鱗或甲基三苯基溴化鱗或甲基 三苯基碘化鱗反應，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是乙烯基)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是CH0)在_78°C至室 溫的溫度下與氯甲基三苯基氯化鱗或氯甲基三苯基溴化鱗或氯甲基三苯基碘化鱗和正丁 基鋰反應，隨后進一步與正丁基鋰反應，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該 兩者是乙炔基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8為相同或不同且是CR12R13,其中R12和R13是氫 或C1-C5烷基)經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如通過催化氫化反應，其反應 條件是類似于上述的通式(I)化合物的轉化反應者)，可得到通式(II)化合物(其中R7和 R8各別為C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8為相同或不同且是羥基甲基或2-羥基乙基) 經文獻對這些反應所報告的多種方法之一(諸如在堿的存在下與甲磺酰氯或甲苯磺酰氯 反應，隨后經氫化物(諸如例如氫硼化鈉或氫化鋁鋰)進行還原反應，或通過文獻對此類反 應所報告的多種方法之一的去氧化反應(諸如例如在堿的存在下與硫代羰基_ 二咪唑、三 正丁基錫烷及二硫化碳反應，隨后與甲基碘反應并再與三正丁基錫烷(n-butylstarmane)、 NaBH3CN和ZnI2及乙酸中的NaBH4反應))，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8各別為 C1-C6烷基，特別是甲基或乙基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是羥基甲基)，通過 氧化反應并利用文獻對這些氧化反應所報告的多種試劑之一(諸如例如碘?；郊姿?(iodoxybenzoicacid)、Dess-Martin過碘烷、二氯甲烷中的草酰氯、三乙胺及二甲亞砜、口比 啶中或硫酸和丙酮中的CrO3、氯鉻酸吡啶鐺或重鉻酸吡啶鐺)以生成醛中間產物(其中R7 和R8中之一或該兩者對應地是CH0)，隨后利用文獻對這些氧化反應所報告的多種試劑之一 (諸如例如高錳酸鉀、硫酸/丙酮中的鉻酸酐、或N，N- 二甲基甲酰胺中的重鉻酸吡啶鐺) 進一步氧化為羧酸，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是C00R15，其中R15是氫)。
通過文獻對這些轉化反應所報告的多種方法之一(諸如例如縮合反應)，令通式 (II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是C00H)在縮合劑(諸如N，N’_ 二環(huán)己 基碳二酰亞胺或N-乙基-N’ -(3- 二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸化物)的存在下與重 氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷或通式R15OH(其中R15是C1-C6烷基)的化合物反應，或通式 (II)化合物可先用S0C12、POCl3或PCl5處理并隨后可任選在堿(諸如例如三乙胺、吡啶或 4_ 二甲基氨基吡啶)的存在下與通式R15OH的化合物反應，可得到通式(II)化合物(其中 R7和R8中之一或該兩者是C00R15，其中R15是C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是N W 0R11，其中R11是 氫)經文獻對這些還原反應所報告的多種方法之一(諸如例如與氫化鋁鋰、氫化催化劑或 醇中的鈉、鋰或鎂反應以生成對應的胺(其中R7和R8是NH2)，隨后在縮合劑(諸如例如N， N’ - 二環(huán)己基碳二酰亞胺或N-乙基-N’ -(3- 二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸化物)的 存在下或可任選在堿(諸如例如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)的存在下經甲酸甲酰 化)，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是NHCH0)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是CR12R13,其中R12和R13 是氫)與文獻對這些反應所報告的多種試劑之一(諸如例如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、鄰羧 基過苯甲酸鎂、鄰羧基過苯甲酸、過乙酸、或乙腈中的過氧化氫和氫氧化鈉)反應，可得到 通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是螺環(huán)氧乙烷)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是表示酮基的0)與文 獻對這些反應所報告的多種試劑之一(諸如例如三甲基碘化锍或三甲基碘化亞砜(在堿 (諸如氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀)的存在下))反應，可得到通式(II)化合物(其中R7和 R8中之一或該兩者是螺環(huán)氧乙烷)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者對應地是CR12R13,其中R12和R13 是氫)與文獻對這些反應所報告的多種試劑之一(諸如例如二碘甲烷和二乙基錫或錫銅合 金)反應，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或該兩者是螺環(huán)丙烷)。通過催化氫化反應，在金屬催化劑(諸如Pd/C、PtO2, Pt、Pt/C或蘭尼鎳(Raney Nickel))的存在下，利用氫氣或在氫轉移條件下，還原通式(II)的對應化合物(其中對應 的符號二代表雙鍵)，可得到通式(II)化合物(其中符號R3、R4> R5> R6> R7> R8> R9及二是如 上述所定義且至少一個二代表單鍵)?？墒褂眉姿徜@、次磷酸鈉或環(huán)己二烯作為氫轉移試 齊U。該反應可在0°C至回流溫度的溫度下、大氣壓至IOatm的壓力下且在溶劑(諸如例如 乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水或它們的混合物)中 進行。依據所使用的作用物和反應條件，該氫化反應可選擇性地影響一或多個雙鍵。亦可 在-30°C至溶劑或混合物的回流溫度的溫度下，可任選在四氫呋喃或二乙醚的存在下，利用 液態(tài)氨、甲胺或乙胺中的鈉、鋰、鉀或鈣以進行該還原反應。通式(III)至(V)化合物是可購得或可通過標準方法自可購得的化合物加以制備。在所有該轉化反應中，任何干擾性反應基可被保護并可隨后依據有機化學所描述 的已知方法經除去保護(參閱例如文獻T. W. Greeneand P. G. M. ffuts"Protective Groupsin Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc.，3rd Ed.，1999)且為本領域技術人員所已知。
所有該轉化反應僅是有機化學所描述的已知方法的實例(參閱例如文獻J. March,"Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons，Inc.，4th Ed.，1992)且為本領 域技術人員所已知。本案發(fā)明人已發(fā)現依據本發(fā)明所制備的該衍生物類(I)及它們的藥學上可接受 的鹽是治療心血管疾病(諸如心力衰竭和高血壓)的有用藥劑。該藥物組合物將含有作為活性成分且呈諸如能產生顯著治療功效的量的至少 一種式(I)化合物。本發(fā)明所涵蓋的組合物是完全為常見的且是依據藥物工業(yè)的一般 實務方法加以制造，這些方法在諸如例如文獻Remington' s Pharmaceutical Science Handbook,Mack Pub. N. Y.最新版所描述者。依據所選擇的給藥途徑，該組合物將呈適于口 月艮、非經腸或靜脈內給藥的固體或液體型式。本發(fā)明的組合物含有該活性成分和至少一種 藥學上可接受的載體或賦形劑。這些載體和賦形劑可為特別有用的制劑共佐劑，例如溶解 齊U、分散劑、懸浮劑及乳化劑。對任何化合物，起初可依細胞培養(yǎng)測定或動物(通常為小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗或 豬)模型估算治療上有效的劑量。該動物模式亦可用于測定適當的濃度范圍和給藥途徑。然后，該信息可用于決定 供給藥至人體內的有用劑量和途徑。對人體的精確有效劑量將取決于疾病狀態(tài)的嚴重程度、個體的一般健康狀況、個 體的年齡、體重及性別、飲食、給藥時間和頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療的耐受性/ 反應。該劑量可由慣常實驗所決定且是由醫(yī)師判斷。一般而言，有效劑量是介于0.001至 10mg/kg (優(yōu)選地介于0. 005至5mg/kg)。組合物可被單獨投遞至病患體內或可與其它藥劑、 藥物或激素經組合給藥。該藥物亦可含有供投服治療劑的藥學上可接受的載體。該載體包括抗體和其它多 肽、基因及其它治療劑(諸如脂質體)，前提是該載體本身不能誘導產生對接受該組合物有 害的抗體，且該載體可在無過度毒性下被投服。適當的載體可為大的經緩慢代謝的大分子，諸如蛋白質、多糖、聚乳酸、聚羥乙酸、 聚氨基酸、氨基酸共聚物及無活性的病毒粒子。藥學上可接受的載體的充分討論是見于文獻Remington' sPharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.，N. J. 1991)。治療性組合物中的藥學上可接受的載體可額外地含有液體，諸如水、鹽水、甘油及乙醇。此外，輔助物質(諸如潤濕劑或乳化劑、PH緩沖劑及類似者)可存在于該組合物 中。該載體能使該藥物組合物經調制為供病患攝取的藥片、丸、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖 漿、漿液、懸浮液及類似物。一旦經調制后，本發(fā)明的組合物可被直接投服至個體體內。被治療的個體可為動 物，特別是人體。本發(fā)明的藥物可經任何途徑投服，該途徑包括但不限于經口、靜脈內、肌內、動脈 內、髓內、鞘內、心室內、經皮或穿皮、皮下、腹膜內、鼻內、經腸、局部、舌下、陰道內或經直 腸。劑量治療可為單一劑量療程或多重劑量療程。
本發(fā)明的另一目標是該通式(I)化合物在制備供治療心血管疾病(諸如心力衰 竭和高血壓)的藥物上的用途。高血壓影響全世界年齡超過60歲的人口的約30%且代表 因主要心血管疾病和器官心血管并發(fā)癥(諸如冠狀動脈心臟疾病、慢性心力衰竭、中風、腎 衰竭、陰性血管重建、視網膜損傷及認知失調)所引起的過早罹病率和死亡率的主要可預 防的原因(參閱文獻 Ritz E.，Am. J. Cardiol.，2007，Aug 6,100 (3A) :53J-60J ；Messerli F. H. , et al.，Lancet,2007，Aug 18，370，9587，591—603)。本發(fā)明的另一目標是藥物組合物，其含有一或多種上述的式(I)化合物和賦形劑 及/或藥理上可接受的稀釋劑。該組合物可含有式(I)化合物和已知的活性成分。本發(fā)明的另一優(yōu)選方式是一種制備藥物組合物的方法，其特征在于混合一或多種 式(I)化合物和適當的賦形劑、安定劑及/或藥學上可接受的稀釋劑。下述實施例是無限制性地說明本發(fā)明。簡稱br. s 寬信號(NMR)DCM: 二氯甲烷DMSO 二甲亞砜Et2O: 二乙醚
EtOAc:乙酸乙酯Κ0Η:氫氧化鉀LTA:四乙酸鉛MCPBA 間氯過苯甲酸MeOH:甲醇MgSO4 硫酸鎂Na2SO4:硫酸鈉NBS =N-溴琥珀酰亞胺NHP =N-羥基酞酰亞胺NHS =N-羥基琥珀酰亞胺匪0 :N-甲基嗎啉氧化物OsO4 四氧化鋨PTSA 對甲苯磺酸RT 室溫TBAF 叔丁基氟化銨THF:四氫呋喃TMS:四甲基硅烷TPAP 四丙基過釕酸銨注記除非另有說明，1H光譜是經Bruker儀器在300MHz下記錄?；瘜W位移值是以 ppm表示且偶合常數是以Hz表示。利用硅膠(Merck230-400篩孔)實施快速柱色譜。實施方式實施例1
(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-甲基雄留~4~烯-17 β -醇鹽酸化物(I_aa)對4-甲基睪酮(203mg)在二噁烷(3. 7ml)中的攪拌溶液迅速地逐滴加入2_氨基 乙氧基胺二鹽酸化物(259mg)的水(2ml)溶液。經24小時后，加入二噁烷(20ml)和鹽水 (IOml)并攪拌該混合物10分鐘。分離相層并令水相經二噁烷(2X)萃取。令合并的有機 萃取液經鹽水沖洗，置于MgSO4上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令殘余物經Et2O磨 制5小時并過濾沉淀物。令粗產物溶解于水中并經冷凍干燥以生成白色固體的標題化合物 (I-aa) (197mg,74% )。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 7. 77 (br. s,3H) ,4. 44 (d, 1H) ,4. 14 (t， 2H)，3. 41 (m, 1H)，3. 06 (t, 2H)，2. 95 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，2. 12-0. 68 (m, 17H)，1. 75 (s,3H)， 1. 00(s，3H)，0. 65(s，3H)。實施例2反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4-二甲基雄甾-5-烯-17 β-醇 酯(I-ab)將2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(707mg)加入至17 β -羥基_4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-3-酮(342mg)于吡啶(5ml)中的攪拌溶液中。經4小時后，在100°C下令該溶液 蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快速色譜(Si02，DCM/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)純化。對經 濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成標 題化合物 I-ab (386mg, 73% ) 1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 20 (br. s, 4Η), 6. 43 (s, 2Η), 5. 57 (m, 1Η)，4. 45 (br. s，1Η)，4. 09 (t,2H)，3. 42 (m, 1H)，3. 00 (m, 2H)，2. 83 (m, 1H)，2. 40-0. 80 (m, 16H)，1. 25 (s，3H)，1. 19 (s, 3H)，0. 75 (s, 3H)，0. 63 (s, 3H)。實施例3反式丁烯二酸(E)-3_(2- 二甲基氨基乙氧基亞氨基)-4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17 β-醇酯(I-ac)如實施例2所描述的方法，起始自17 β -羥基-4，4- 二甲基雄甾_5_烯_3_酮 (454mg)和2-二甲基氨基乙氧基胺二鹽酸化物(547mg)，制備標題化合物(63%產率， 467mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 6· 50 (s，2H)，5· 56 (m，2H)，4· 45 (d， 1Η)，4. 06 (t,2H)，3. 42 (m, 1H)，2. 76 (m, 1H)，2. 56 (m, 2H)，2. 30-0. 80 (m, 16H)，2. 22 (m, 6H)， 1. 24 (s，3H)，1. 17 (s, 3H)，0. 74 (s, 3H)，0. 63 (s, 3H)。實施例4反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基_4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17 β-醇酯(I-ad)如實施例2所描述的方法，起始自17 β -羥基-4，4- 二甲基雄甾_5_烯_3_酮 (274mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，452mg)，制備標題化合物(78%產 率，347mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 94 (br. s, 1H)，8· 80 (br. s, 1H)，6· 60(s，2H)，5· 57 (m, 1Η)，4· 80 (m, 1Η)，4· 43 (m, 1Η)，3· 35-0. 80 (m, 23Η)，1. 25(s，3H)， 1. 18 (s，3Η)，0. 75 (s, 3H)，0. 63 (s, 3H)。
實施例5(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)_4，4_ 二甲基雄留_5_烯_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-ae)對于0°C下的3- (E) - {2-[N- (9_芴基甲氧羰基)]-氨基乙氧基亞氨基} _4，4_ 二 甲基雄甾-5-烯-17-酮(制備1，199mg)于干THF (2. 6ml)中的攪拌溶液，加入IM TBAF的 THF溶液(0.4ml)。經在室溫下攪拌1小時后，令該溶液經濃縮并經快速色譜(Si02，DCM/ MeOH/26% NH4OH 90/10/0. 1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的 MeOH溶液并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令殘余物經Et2O磨制并過濾沉淀物以生成白色固體的標 題化合物 I-ae (61mg, 38% ) 1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 10 (br. s，4Η)，6. 40 (s，2Η)，5. 61 (m， 1H)，4. 05 (t,2H)，2. 95 (t, 2H)，2. 84 (m, 1H)，2. 45-0. 89 (m, 16H)，1. 27 (s, 3H)，1. 20 (s,3H)，
0.79(s，3H)，0. 77(s，3H)。實施例6(E)-3-(2-二甲基氨基乙氧基亞氨基)-4，4-二甲基雄留_5_烯_17_酮反式丁烯 二酸酯(I-af)對氮氣下作為基質的(E)-3_(2-二甲基氨基乙氧基亞氨基)-4，4_ 二甲基-雄 甾-5-烯-17 β _ 醇(實施例 3，157mg)的 DCM(8ml)溶液，加入 NM0(56mg)、TPAP (6mg)及 4人分子篩(250mg)。攪拌該混合物1小時并隨后加入Si02。令該混合物經快速色譜(SiO2, DCM/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成標題化合物I-af(142mg，86% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 6· 40 (s，2H)，5· 60 (m，1H)，4· 10 (m， 2Η)，3. 35 (m, 2H)，2. 77 (m, 1H)，2. 60 (m, 2H)，2. 45-0. 88 (m, 16H)，2. 22 (m, 6H)，1. 28 (s,3H)，
1.20 (s，3H)，0. 78 (s, 3H)，0. 76 (s, 3H)。實施例7反式丁烯二酸(E) -3-(2-氨基乙氧基亞氨基)_4，4_ 二甲基雄留烷_17 β -醇酯 (I-ag) 如實施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 β -羥基雄甾烷_3_酮(361mg) 和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(505mg)，制備標題化合物(87%產率，484mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 78 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2Η)，4· 07(t，2H)，3· 39 (t, 1Η)，3· 06 (m，3Η)，2. 12-0. 50 (m, 19Η)，1. 04(s，3H)，0· 98(s，3H)， 0. 92(s，3H)，0· 60(s，3H)。實施例8反式丁烯二酸(E)-3-(2_N-甲基氨基乙氧基亞氨基)_4，4_ 二甲基雄甾 烷-17 β-醇酯(I-ah)如實施例2所描述的方法，起始自4，4-二甲基-17 β-羥基雄甾烷-3-酮(139mg) 和2-N-甲基氨基乙氧基胺二鹽酸化物(制備13，213mg)，制備標題化合物(88%產率， 194mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 44 (br. s,2H) ,6. 60 (s， 2H)，4· 14(t，2H)，3· 39 (t, 1H)，3· 18(m，2H)，3· 02 (m, 1H)，2· 58(t，3H)，2· 13-0. 50 (m, 19Η)，1. 05 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。實施例9反式丁烯二酸(E) -3- (3-氨基丙氧基亞氨基)_4，4_ 二甲基雄甾烷-17 3 -醇酯 (I-ai)如實施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 ^ -羥基雄甾烷_3_酮(21 lmg) 和3-氨基丙氧基胺二鹽酸化物(320mg)，制備標題化合物(87%產率，352mg)。'H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) 8 7. 65 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H)，3. 99 (t, 2H)，3. 39 (t,2H)，2. 94 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H)，2. 84 (m, 2H)，2. 10-0. 50 (m, 19H)， 1. 04 (s, 3H)，0. 97 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。實施例10反式丁烯二酸(E)-3-(3_N-甲基氨基丙氧基亞氨基)_4，4_ 二甲基雄甾 烷-17 醇酯(I-aj)如實施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 ^ -羥基雄甾烷_3_酮(31 lmg) 和3-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸化物(制備14，519mg)，制備標題化合物(69%產率， 348mg)。'H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) 8 8. 33 (br. s, 2H), 6. 60 (s, 2H), 3. 98(t，2H)，3. 39 (t, 1H) ,2. 93(m，3H)，2. 55(t，3H)，2. 11-0. 50 (m，21H)，1. 04(s，3H)，
0.97 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。實施例11反式丁烯二酸(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基_4，4_ 二甲基雄甾烷-17 0 -醇 酯(I-ak)如實施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 ^ -羥基雄甾烷_3_酮(31 lmg) 和3-(R)_吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，592mg)，制備標題化合物(87%產率， 510mg)。i-WR(300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 90 (br. s，1H)，8. 80 (br. s, 1H) ,6. 60(s，2H)，4. 75 (m, 1H)，3. 33 (t, 1H) ,3. 07(m，4H)，2. 09 (m, 1H)，2. 12-0. 51(m，21H)，
1.05 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。實施例12反式丁烯二酸(E) -3- [3- (S)-吡咯烷基]氧亞氨基_4，4- 二甲基雄甾烷-17 0 -醇 酯(I-al) 如實施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 0 -羥基雄甾烷-3-酮(133mg) 和3-(S)_吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備15，219mg)，制備標題化合物(83%產率， 18 lmg)。i-WR(300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 89 (br. s, 1H) ,8. 81 (br. s, 1H) ,6. 60(s，2H)，4. 76 (m, 1H)，3. 39 (t, 1H) ,3. 34-3. 10(m，4H)，2. 93 (m, 1H) ,2. 14-0. 50 (m, 21H)，1. 05 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 91 (s，3H)，0. 60 (s,3H)。實施例13(E)-3_(2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4_ 二甲基雄留烷-17-酮反式丁烯二酸酯 (I-am)
如實施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基 亞氨基}-4，4-二甲基雄留烷-17-酮(制備2，332mg)和IM TBAF的THF溶液(0.66ml)，制 備標題化合物(68%產率，187mg)。1H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 7. 7 (br. s,3H) ,6. 60 (s， 2H)，4· 08 (t，2H)，3· 05(m，3H)，2· 43-0. 55 (m, 19H)，1. 06(s，3H)，0· 99(s，3H)，0· 95(s，3H)， 0. 76(s，3H)。實施例14
(E)-3_(3-氨基丙氧基亞氨基)-4，4_ 二甲基雄留烷-17-酮反式丁烯二酸酯 (I-an)如實施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{3-[N-(9-芴基甲氧羰基)]氨基丙氧基 亞氨基}-4，4-二甲基雄留烷-17-酮(制備3，188mg)和IM TBAF的THF溶液(0.40ml)，制 備標題化合物(63%產率，97mg)。1H-NMR(300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 66 (br. ,3H) ,6. 60 (s, 2H)，3· 99 (t，2H)，2· 95 (m, 1Η)，2· 84(m，2H)，2· 44-0. 55(m，21H)，1. 06(s，3H)，0· 98(s，3H)，
0.94(s，3H)，0· 76(s，3H)。實施例15(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基_4，4_ 二甲基雄甾烷_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-ao)如實施例5所描述的方法，起始自3- (E) - {1- [N- (9_芴基甲氧羰基)]_3_ (R)-吡 咯烷基氧基亞氨基} _4，4- 二甲基雄留烷-17-酮(制備4，120mg)和IM TBAF的THF溶液 (0. 44ml)，制備標題化合物(57%產率，57mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 92 (br. s，1H)，8. 80 (br. s, 1H)，6· 60(s，2H)，4· 75 (m, 1H)，3· 35-3. 07(m，4H)，2· 97 (m, 1H)，2· 43-0. 58(m，21H)，1. 06 (s, 3H)，0. 99 (s，3H)，0. 95 (s, 3H)，0. 76 (s, 3H)。實施例16反式丁烯二酸(E)-3_(2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4_ 二甲基雄甾烷_5α，6α， 17 β-三醇酯(I-ap)如實施例2所描述的方法，起始自5α，6α，17β-三羥基-4，4_ 二甲基雄甾 烷-3-酮(制備5，300mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(5IOmg)，制備標題化合物(93% 產率，420mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 77 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2Η)，4. 05 (t, 2Η)，3. 91 (m, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 00 (m, 3H)，2. 30-0. 74 (m, 16H)，1. 36 (s,3H)，
1.22 (s，3H)，0. 78 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。實施例17(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基-4，4-二甲基雄甾烷_5α，6α，17β-三醇鹽 酸化物(I-aq)如實施例2所描述的方法，起始自5α，6α，17β-三羥基-4，4_ 二甲基雄甾 烷-3-酮(制備5，IOOmg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，200mg)，制備標 題化合物(90%產率，121mg)。
i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 8. 82 (br. s, 2H), 4. 74 (m, 1H), 4. 41 (d, 1H)，4. 37 (d, 1H)，3. 88 (m, 1H)，3. 68 (s, 1H)，3. 41 (m, 1H)，3. 35-2. 80 (m, 5H)，2. 30-0. 70 (m, 18H)，1. 37 (s, 3H)，1. 22 (s, 3H)，0. 79 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。實施例18(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-5 a，6 a - 二羥基-4，4_ 二甲基雄甾烷_17_酮反 式丁烯二酸酯(I-ar)將NBS(112mg)加入至(E) _3_ (2_氨基乙氧基亞氨基)_4，4_ 二甲基雄留烷_5 a， 6 a，17 0 -三醇(實施例16，109mg)的二噁烷(3. 5ml)和水(0. 4ml)的攪拌溶液中。經5 小時后，加入THF(15ml)和鹽水(20ml)并攪拌該混合物10分鐘。分離相層并令水相經THF 萃取。令合并的有機萃取液經NaHS03水溶液和鹽水沖洗，置于MgS04上干燥，再經過濾并經 蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快速色譜(Si02，DCM/Me0H/26% NH40H 90/10/1)純化。對經 濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令殘余物 經Et20磨制0. 5小時并過濾沉淀物以生成白色固體的標題化合物(58mg，55% )0t-NMR (300MHz，DMS0-d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 7. 80 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H), 4. 06(t，2H)，3. 94 (dd, 1H)，3. 00 (m，3H)，2. 45-1. 04 (m, 16H)，1. 38(s，3H)，1. 24(s，3H)， 0.81(s，3H)，0. 73(s，3H)。實施例19(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基_5 a，6 a - 二羥基-4，4_ 二甲基-雄甾 烷-17-酮反式丁烯二酸酯(I-as)如實施例18所描述的方法，起始自(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亞氨基-4，4-二 甲基雄甾烷_5a，6a，170_三醇鹽酸化物(實施例17，71mg)，制備標題化合物(59%產 率,50mg)。i-WR(300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 91 (br. s，1H)，8. 78 (br. s, 1H)，6. 60 (s, 2H)，4. 75 (m, 1H)，3. 93 (dd, 1H)，3. 38-1. 00 (m, 23H)，1. 38 (s, 3H)，1. 24 (s, 3H)，
0.81(s，3H)，0.73(s，3H)。實施例20(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)_4，4_ 二甲基雄甾烷_6，17- 二酮反式丁烯二酸酯 (I-at)如實施例1所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基雄甾烷-3，6，17_三酮(制備6， 80mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(37mg)，制備標題化合物。令粗產物經快速色譜 (Si02, DCM/MeOH/26% NH40H90/10/0. 1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁 烯二酸的MeOH溶液并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令殘余物經Et20磨制并過濾沉淀物以生成白色 固體的標題化合物(36mg，30% )。'H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) 8 7. 78 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H)，4. 09 (t, 2H)，3. 15 (m, 1H)，3. 06 (m, 2H)，2. 43 (s, 1H)，2. 45-1. 05 (m, 16H)，1. 38 (s,3H)，
1.10 (s, 3H)，0. 94 (s, 3H)，0. 78 (s, 3H)。實施例21(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基_4，4_ 二甲基_5 a -羥基雄留烷-6，17-二酮 反式丁烯二酸酯(I-au)
如實施例5所描述的方法，起始自3- (E) - {1- [N- (9_芴基甲氧羰基)]_3_ (R)-吡 咯烷基氧基亞氨基}-4，4-二甲基-5 α-羥基雄留烷-6，17-二酮(制備7，48mg)和IM TBAF 的THF溶液(0. Ilml)，制備標題化合物(82%產率，33mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 93 (br. s，1H)，8. 82 (br. s, 1H)，6· 60(s，2H)，4· 75 (m, 1H)，3· 35-1. 10(m，23H)，1. 42(s，3H)，1. 15(s，3H)，0· 97(s，3H)， 0. 75(s，3H)。實施例22
(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4- 二甲基-5 α，6 α -環(huán)氧基雄甾烷-17 β -醇 鹽酸化物(I-av)如實施例2所描述的方法，起始自5 α，6 α-環(huán)氧基-17 β-羥基-4，4_ 二甲基雄 甾烷-3-酮(制備8，54mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(97mg)，制備標題化合物。令 該溶液經蒸發(fā)，加入水并令水相經THF萃取。令合并的有機萃取液經鹽水沖洗，置于Na2SO4 上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經二異丙醚/MeOH(95/5)磨制并過濾沉淀物以生成 該標題化合物(47mg，68% )。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 7. 82 (br. s，3H)，4. 10 (t, 2H)， 3. 39 (t, 1H)，3· 12-2. 80(m，4H)，2· 43-0. 68 (m, 16Η)，1. 26(s，3H)，0· 98(s，3H)，0· 80(s，3H)， 0. 57(s，3H)。實施例23(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基_4，4_ 二甲基_5 α，6 α -環(huán)氧基雄甾 烷-I7 β-醇鹽酸化物(I-aw)如實施例2所描述的方法，起始自5 α，6 α-環(huán)氧基-17 β-羥基-4，4_ 二甲基雄 甾烷-3-酮(制備8，50mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，105mg)，制備 標題化合物(75%產率，51mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 9. 00 (br. s，1H)，8. 89 (br. s, 1H)，4. 79 (m, 1H)，3. 47-2. 75 (m, 7H)，2. 39-0. 69 (m, 18H)，1. 26 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 80 (s, 3H), 0. 56(s，3H)。實施例24(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4- 二甲基-6 α -羥基甲基-17 β -羥基雄甾 烷-7-酮反式丁烯二酸酯(I-ax)令4，4-二甲基-6 α-羥基甲基-17 β-羥基雄甾烷-3，7-二酮(制備9，69mg)和 氨基乙氧基胺二鹽酸化物(28mg)溶解于吡啶(0.5ml)中并在室溫下經攪拌4. 5小時。加 入水，水層經AcOEt和t-BuOH萃取后，令合并的有機相經干燥和蒸發(fā)。令粗反應混合物經 快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量 的反式丁烯二酸的MeOH溶液。經加入Et0Ac/Et20的1/1混合物后，過濾所得的沉淀物以 生成白色粉末的標題化合物I-ax(63mg，62% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 80 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2Η)，4. 10 (t,2H)，3. 69 (dd, 1H)，3. 58 (dd, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 07 (m, 2H)，2. 77 (m, 1H)， 2. 50-0. 85 (m, 16H)，1. 10 (s, 3H)，1. 05 (s, 3H)，0. 88 (s, 3H)，0. 62 (s, 3H)。實施例25
反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4，4-二甲基-6 a-羥基甲基雄甾 烷-7 a，17 二醇酯(I-ay)令4，4_ 二甲基-6 a-羥基甲基-7 a，17 0-二羥基雄甾烷-3-酮(制備10，115mg) 和氨基乙氧基胺二鹽酸化物(52mg)溶解于吡啶(1.0ml)中并在60°C下經攪拌5小時，再在 90°C攪拌2小時。經蒸發(fā)溶劑后，如實施例24所描述的方法，令粗反應混合物經純化和分 離以生成白色粉末的標題化合物I-ay(140mg，86% )。
i-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 7. 78 (br. s，3H)，6. 60 (s，2H)， 4. 07 (t,2H)，3. 88 (m, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，3. 53 (dd, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 05 (m, 2H)，2. 78 (m, 1H)，2. 30-0. 70 (m, 16H)，1. 22 (s, 3H)，1. 09 (s, 3H)，0. 77 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。實施例26反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基-4，4-二甲基-6 a-羥基甲 基-雄甾烷-7 a，17 3 - 二醇酯(I-az)依循實施例25所描述的方法，起始自4，4-二甲基-6 a-羥基甲基_7a，17 0-二 羥基雄留烷-3-酮(制備10，115mg)和3-(R)_吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12， 60mg)，得到標題化合物(81 %產率)。'H-NMR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 8. 93 (br. s，1H)，8. 81 (br. s, 1H)，6. 60(s，2H)，4. 76 (m, 1H)，3. 88 (m, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，3. 54 (dd, 1H)，3. 41 (t, 1H)， 3. 27 (m, 4H)，2. 73 (m, 1H)，2. 30-0. 70 (m, 18H)，1. 23 (s,3H)，1. 08 (s, 3H)，0. 76 (s,3H)， 0. 58(s，3H)。實施例27(E)-3-(4-哌啶氧基亞氨基)-4，4- 二甲基_6 a -羥基甲基雄甾烷-7 a，17 0 - 二 醇鹽酸化物(I-ba)令4，4-二甲基-6 a-羥基甲基-7 a，17 0-二羥基雄甾烷-3-酮(制備10，40mg) 和4-哌啶氧基胺二鹽酸化物(制備16，52mg)溶解于吡啶(1. 0ml)中并在室溫下經攪拌4 天。經蒸發(fā)溶劑后，令所生成的固體經DCM/AcOEt(l/l)磨制并經過濾后生成標題化合物 (40mg,86% )。'H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 50 (br. s, 1H) ,8. 36 (br. s，1H)，4. 20 (m, 1H)，3. 88 (m, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，3. 54 (dd, 1H)，3. 40 (t, 1H)，3. 07 (m, 4H)， 2. 79 (m, 1H)，2. 20-0. 70 (m, 20H)，1. 23 (s, 3H)，1. 07 (s, 3H)，0. 75 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。實施例28反式丁烯二酸(E)-3_(2-氨基乙氧基亞氨基)-4_(螺環(huán)丙烷)_5_雄甾 烯-17 0-醇酯(I-bb)如實施例2所描述的方法，起始自4-(螺環(huán)丙烷)-17 0 -羥基雄甾-5-烯_3_酮 (75mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(88mg)，得到標題化合物(77%產率，90mg)。t-NMR (300MHz，DMS0-d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 7. 75 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H), 5. 27 (m, 1H)，4. 02(t，2H)，3. 43 (t, 1H) ,3. 00 (m，3H)，2. 29-0. 47 (m, 20H)，1. 11 (s，3H)， 0. 64(s，3H)。實施例29反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基_4_螺環(huán)丙烷雄甾-5-烯-17 β-醇酯(I-bc)如實施例2所描述的方法，起始自4-(螺環(huán)丙烷)-17 β -羥基雄甾_5_烯_3_酮 (58mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，48mg)，得到標題化合物(91%產 率，86mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 89 (br. s, 1H)，8· 78 (br. s, 1Η)，6· 60(s，2H)，5· 27 (m, 1Η)，4· 68 (m, 1Η)，3. 43 (t，1Η)，3. 20(m，4H)，2· 87 (m, 1Η)，
2.30-0. 48 (m, 22Η)，1. 11 (s，3Η)，0. 64 (s, 3H)。實施例30
(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 β-乙基雄留烷-6，17-二酮鹽酸化物(I_bd)經45分鐘將2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(31mg)和Na2HPO4 · 12H20(15mg)的水 (0. 55ml)溶液分批加入至4β-乙基雄甾烷-3，6，17-三酮(制備ll，67mg)的THF(Llml) 攪拌溶液中。經3. 5小時后，令該溶液經蒸發(fā)，加入水并令水相經THF萃取。令合并的有機 萃取液經鹽水沖洗，置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經Et2O磨制并過濾 沉淀物以生成標題化合物I_bd(34mg，42% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) 7. 73 (br. s,3H) ,4. 08(t,2H) ,3. 02 (m, 3H)，2. 60-1. 14 (m, 20H)，0. 93 (s, 3H)，0. 80 (t, 3H)，0. 78 (s, 3H)。實施例31(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亞氨基_4 β -乙基雄留烷_6，17-二酮鹽酸化物 (I-be)如實施例30所描述的方法，起始自4β-乙基雄甾烷-3，6，17-三酮(制備11， 58mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，30mg)，得到標題化合物(58%產率， 46mg) ο1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) 8. 72 (br. s, 2H) , 4. 75 (m, 1H),
3.40-2. 90 (m, 5Η)，2. 50-1. 10 (m, 22Η)，0. 92 (s, 3H)，0. 80 (t, 3H)，0. 79 (s, 3H)。實施例32反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-2 α-氟雄甾烷-17 β-醇酯(I-bf)令2 α -氟二氫睪酮(40mg)和2_氨基乙氧基胺二鹽酸化物(58mg)溶解于吡啶 (0. 5ml)中并在70°C下經攪拌5小時。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(SiO2, CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液。令沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bf (76%產率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7· 82 (t，3H)，6· 60 (s，2H)， 5. 20 (ddd, 1H)，4. 15 (t,2H)，3. 41 (t, 1H)，3. 08 (m, 2H)，2. 87 (m, 1H)，2. 30-0. 60 (m, 19H)， 0. 82(s，3H)，0. 61(s，3H)。實施例33反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基-2α-氟雄甾烷-17β-醇酯 (I-bg)依循實施例32所描述的方法，起始自2α-氟二氫睪酮(40mg)和3_(R)-吡咯烷 基氧基胺二鹽酸化物(制備12，68mg)，得到標題化合物(91%產率)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 93 (br. s，1H)，8. 83 (br. s,1H)，6. 60 (s，2H)，5. 20 (ddd, 1H)，4. 82 (m, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 35-3. 10 (m, 4H)，2. 78 (m, 1H)， 2. 30-0. 58 (m, 21H)，0. 81 (s，3H)，0. 61 (s，3H)。實施例34(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亞氨基_2 a -氟雄甾烷_17_酮鹽酸化物(I_bh)令2 a-氟雄甾烷-3，17-二酮(315mg)和3_ (R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制 備12，190mg)溶解于吡啶(5ml)中并在室溫下經攪拌1小時。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混 合物經快速色譜(Si02, CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)純化。將過量的 2N HC1 的 Et20 溶液加入至經分級蒸發(fā)、溶解于Et0Ac/Et20的1/1混合物(20ml)中并經冰浴冷卻后所得 的油中。經過濾后得到白色固體的標題化合物I-bh(91%產率)。'H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 9. 02 (br. s，2H)，5. 22 (ddd, 1H)，4. 83 (m, 1H)，3. 35-2. 90 (m, 5H)，2. 45-0. 75 (m, 21H)，0. 84 (s, 3H)，0. 77 (s,3H)。實施例35(E) -3-[3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基_2 a -氟-17 0 -羥基雄甾烷_6_酮反式丁烯 二酸酯(I-bi)依循實施例34所描述的方法，起始自2 a -氟-17 0 -羥基雄甾烷_3，6_ 二酮 (制備18，98mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，53mg)，得到標題化合物 (97%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成 的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bi。'H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 10. 00 (br. s，3H)，6. 42 (s, 2H)，5. 24 (ddd, 1H)，4. 81 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 50-2. 50 (m, 7H)，2. 30-0. 95 (m, 18H)， 0. 70(s，3H)，0. 62(s，3H)。實施例36反式丁烯二酸(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基_2 a -氟_6_ (E)-羥基亞氨基 雄甾烷-17 0-醇酯(I-bj)依循實施例34所描述的方法，起始自(E) -3- [3_ (R)-吡咯烷基]氧亞氨 基-2a-氟-17 0-羥基雄留烷-6-酮反式丁烯二酸酯(實施例35，73mg)和羥基胺鹽酸 化物(llmg)，得到標題化合物(74%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜 (Si02,CHCl3/Me0H/26%NH40H 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁 烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bj。i-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 9. 05 (br. s，4H)，6. 40 (s，2H)， 5. 26 (ddd, 1H)，4. 81 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 50-3. 00 (m, 7H)，2. 36-0. 89 (m, 16H)，0. 73 (s, 3H)，0.61(s，3H)。實施例37反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基-2 a-氟-6-(E)_甲氧基亞氨 基雄甾烷-17日-醇酯(I-bk) 依循實施例34所描述的方法，起始自(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨 基-2 a -氟-17 0 -羥基雄甾烷-6-酮反式丁烯二酸酯(實施例35，72mg)和甲氧基胺鹽 酸化物(14mg)，得到標題化合物(56%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜
31(SiO2,CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁 烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bk。1H-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) δ 9. 50 (br. s，3H)，6. 42 (s，2H)， 5. 26 (ddd, 1H)，4. 84 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 72 (s,3H)，3. 50-3. 00 (m, 7H)，2. 30-0. 91 (m, 18H) ,0. 75(s，3H)，0.61(s，3H)。實施例38(E)-3-[3-(R)-吡咯 烷基]氧亞氨基_4 α -氟雄留烷_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-bl)依循實施例34所描述的方法，起始自4 α -氟雄甾烷_3，17- 二酮(制備17，23mg) 和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，14mg)，得到標題化合物(64%產率)。經 蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)純化。對 經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物經庚烷漂 洗并經過濾以生成標題化合物i-bi。1H-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) δ 9. 50 (br. s，3H)，6. 42 (s，2H)， 5. 26 (ddd, 1H)，4. 84 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 72 (s,3H)，3. 50-3. 00 (m, 7H)，2. 30-0. 91 (m, 18H) ,0. 75(s，3H)，0.61(s，3H)。實施例39(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)_4 α -羥基雄留烷_17_酮反式丁烯二酸酯(I_bm)依循實施例2所描述的方法，起始自4 α -乙酰氧基雄留烷_3，17- 二酮(制 備19，120mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(74mg)，得到(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨 基)-4 α -乙酰氧基雄留烷-17-酮鹽酸化物(85%產率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 63 (br. s, 3H), 5. 06 (d, 1H)，4. 06 (t, 2H)，3. 17 (m, 1H)，3. 00 (m, 2H)，2. 38 (m, 1H)，2. 08-0. 70 (m, 18H)，2. 05 (s,3H)， 0. 95(s，3H)，0. 78(s，3H)。將K2CO3 (80mg)加入至該前者4 α -乙酰氧基衍生物的MeOH/水(3/1)溶液(4ml) 中。室溫下攪拌該混合物3小時。蒸發(fā)溶劑至干燥狀態(tài)并令粗反應混合物經快速色譜(Si02， CHCl3/Me0H/26% NH40H90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液。經Et0Ac/Et20的1/1混合物稀釋后，過濾所生成的沉淀物以生成白色粉末 的標題化合物I_bm(97mg，70% )。1H-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) δ 8. 90 (br. s，4H)，6. 40 (s，2H)， 4. 40 (br. s，1H)，4. 10 (m, 2H)，3. 85 (d, 1H)，3. 10 (m, 1H)，3. 04 (m, 2H)，2. 45-0. 58 (m, 19H)， 0. 89(s，3H)，0. 77(s，3H)。實施例40(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亞氨基_4 α -羥基雄留烷_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-bn)依循實施例2所描述的方法，起始自4 α -乙酰氧基雄留烷_3，17- 二酮(制備19， 135mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，102mg)，得到(E)-3-[3-(R)-吡咯 烷基]氧亞氨基_4 α -乙酰氧基雄留烷-17-酮鹽酸化物(74%產率)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 98 (br. s，3H)，5. 05 (d, 1H)，4. 73 (m, 1H)，3. 35-3. 00 (m, 5H)，2. 38 (m, 1H)，2. 10-0. 70 (m, 20H)，2. 06 (s, 3H)，0. 95 (s, 3H)， 0. 78(s，3H)。將K2C03 (80mg)加入至該前者4 a -乙酰氧基衍生物的MeOH/水(3/1)溶液(4ml) 中。室溫下攪拌該混合物5小時。蒸發(fā)溶劑至干燥狀態(tài)并令粗反應混合物經快速色譜(Si02， CHCl3/Me0H/26% NH40H90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液。經Et0Ac/Et20的1/1混合物稀釋后，過濾所生成的沉淀物以生成白色粉末 的標題化合物I-bn(63mg，43% )。i-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 8. 82 (br. s，2H)，6. 62 (s，2H)， 4. 81 (m, 1H)，3. 86 (m, 2H)，3. 43-3. 00 (m, 5H)，2. 37 (m, 1H)，2. 15-0. 60 (m, 20H)，0. 89 (s, 3H)， 0. 77(s，3H)。實施例41(E) -3-[ (3- (R)-吡咯烷基)氧亞氨基]_4_螺環(huán)丙烷_5_雄甾烯_17_酮反式丁烯 二酸酯(I-bo)依循實施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰 基)]_ [3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基-4-(螺環(huán)丙烷)}雄留-5-烯-17-酮(制備20，162mg)， 得到標題化合物(78%產率)。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H), 5. 31 (m, 1H), 4. 68 (m, 1H) ,3. 30-310 (m，4H)，2. 88 (m, 1H)，2. 45-0. 48 (m, 22H)，1. 13(s，3H)，0. 79 (s， 3H)。實施例42反式丁烯二酸(E)-3-[(3-(R)_吡咯烷基)氧亞氨基]_]_4_螺環(huán)戊烷_5_雄甾 烯-17 0-醇酯(I-bp)依循實施例32所描述的方法，起始自4-螺環(huán)戊烷-17 ^ -羥基-5-雄留烯_3_酮 (162mg)和3-(R)_吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，165mg)，得到標題化合物(74%產 率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1) 純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物 經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bp。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H), 5. 54(m, 1H)，4. 78 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 47-3. 08 (m, 5H)，2. 80-0. 77 (m, 27H)，0. 80 (s,3H)， 0. 63(s，3H)。實施例43反式丁烯二酸(E) -3- [ (3- (R)-吡咯烷基)氧亞氨基]~4~螺環(huán)戊烷雄甾 烷-17 醇酯(I-bq)依循實施例32所描述的方法，起始自4-螺環(huán)戊烷-17 ^ -羥基雄留烷_3_酮 (制備21，92mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，70mg)，得到標題化合物 (71%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成 的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bq。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H),4. 75 (m,1H)，4. 78 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 45-2. 95 (m, 6H)，2. 39-0. 52 (m, 29H)，0. 91 (s，3H)， 0. 61(s，3H)。實施例44
(E) -3-[ (3- (R)-吡咯烷基)氧亞氨基]_4_螺環(huán)戊烷_5_雄留烯_17_酮鹽酸化物 (I-br)依循實施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰 基)]_[3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基-4-(螺環(huán)戊烷)}雄甾-5-烯-17-酮(制備22,423mg)， 得到標題化合物(78%產率)。經在室溫下攪拌2. 5小時后，令該溶液經濃縮并經快速色譜 (SiO2, DCM/MeOH/26% NH4OH 90/10/0. 1)純化以生成白色泡沫，隨后將該白色泡沫溶解在 DCM(3ml)中并經冰浴冷卻。加入過量的0.2N HCl的Et2O溶液。經過濾后得到白色固體的 標題化合物I-bh。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 9. 07 (br. s，2H)，5. 96 (m, 1H)，4. 79 (m, 1H)，4. 50 (b r, 1H)，3. 45-0. 9 (m, 31H)，0. 83 (s, 3H)，0. 79 (s, 3H)。實施例45反式丁烯二酸(E)-3-[(3-(R)-吡咯烷基)氧亞氨基]_4_螺環(huán)戊烷雄留烷_7 α， 17 β-二醇酯(I-bs)依循實施例32所描述的方法，起始自4-螺環(huán)戊烷-7，17- 二羥基雄留烷_3_酮 (制備23，50mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，36mg)，得到標題化合物 (62%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 85/15/1.5)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生 成的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bs。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 9. 00 (br. s, 3H), 6. 42 (s, 2H), 4. 75 (m, 1Η)，4. 50 (br, 2Η)，3. 75-2. 95 (m, 7H)，2. 38-0. 75 (m, 27H)，0. 88 (s, 3H)，0. 59 (s, 3H)。實施例46反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4β-甲基_4α，5 α-環(huán)氧基雄甾 烷-17 β-醇酯(I-bt)依循實施例2所描述的方法，起始自4β-甲基_4α，5 α-環(huán)氧基-17 β-羥基 雄甾烷-3-酮(制備24，50mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(36mg)，得到標題化合物 (62%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 85/15/1.5)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生 成的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bt。1H-WR(300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 50 (br. s, 4H), 6. 42 (s, 2H), 4. 50 (br, 1Η)，4. 18 (m, 2Η)，3. 43 (t, 1H)，3. 09 (m, 2H)，2. 53 (m, 1H)，2. 23-0. 79 (m, 18H)，1. 38 (s,3H)， 0. 93(s，3H)，0. 64(s，3H)。實施例47反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4β-乙基_4α，5 α-環(huán)氧基雄甾 烷-17 β-醇酯(I-bu)依循實施例2所描述的方法，起始自4 β -乙基-4 α，5 α -環(huán)氧基-17-羥基雄 甾烷-3-酮(制備25，50mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸化物(50mg)，得到標題化合物(65%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 85/15/1.5)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生 成的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bu。屯-匪R(300MHz，DMS0-d6，ppm(自TMS)) 8 9. 50 (br. s, 4H), 6. 42 (s, 2H), 4. 50 (br, 1H)，4. 19 (m, 2H)，2. 44 (m, 1H)，3. 08 (m, 2H)，2. 56 (m, 1H)，2. 33-0. 82 (m, 20H)，0. 94 (s,3H)， 0. 85(t，3H)，0. 64(s，3H)。實施例48反式丁烯二酸(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-4-異丙基雄甾_4_烯-17 0 -醇酯 (I-bv)依循實施例32所描述的方法，起始自4-異丙基-17 ^ -羥基雄留~4~烯_3_酮 (155mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，246mg)，得到標題化合物(40%產 率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1) 純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物 經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bv。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 40 (s, 2H),4. 78 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 45-2. 73 (m，8H)，2. 14-0. 98 (m, 19H)，1. 14(d，3H)，1. 11 (d，3H)， 0. 99(s，3H)，0. 65(s，3H)。實施例49反式丁烯二酸(E) -3- [ (3- (R)-吡咯烷基)氧亞氨基]_4 a -乙基雄甾烷_17 3 -醇 酯(I-bw)依循實施例32所描述的方法，起始自4 a -乙基_17 ^ -羥基雄留烷_3_酮(制 備26，109mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，180mg)，得到標題化合物 (90%產率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成 的沉淀物經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bw。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H),4. 75 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H) 3. 46-2. 83 (m, 6H)，2. 10-0. 75 (m, 24H)，0. 85 (s, 3H)，0. 81 (t，3H)，0. 61 (s， 3H)。實施例50(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基-4 0-乙基-6 a-羥基雄甾烷-17-酮鹽酸化 物(I-bx)依循實施例30所描述的方法，起始自4 0 -乙基-6 a -羥基雄留烷_3，17- 二酮 (制備27，137mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，160mg)，得到標題化合 物(90%產率)。令粗產物經Et20磨制并過濾所生成的沉淀物以生成標題化合物I-bx。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 8. 98 (br. s, 2H),4. 76 (m, 1H),4. 42 (d, 1H)，3. 70-2. 91 (m, 6H)，2. 44-0. 50 (m, 22H)，0. 92 (s, 3H)，0. 76 (t, 3H)，0. 75 (s, 3H)。實施例51(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基-4，4-二甲基雄甾烷_5a，17 0-二醇鹽酸化 物(I-by)
依循實施例2所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基_5α，17 β-二羥基雄甾烷-3-酮 (制備28，33mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，69mg)，得到標題化合物 (51%產率)。令粗產物經Et2O磨制并過濾所生成的沉淀物以生成標題化合物I-by。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 99 (br. s，2H)，4· 74 (m, 1Η)，4· 38 (d, 1Η)，3. 89 (s，1Η)，3. 46-2. 85 (m, 6Η)，2. 19-0. 74 (m, 20H)，1· 11 (s，3H)，1. 05 (s, 3H)，1. 01 (s， 3H)，0· 60(s，3H)。實施例52反式丁烯二酸(E) -3- (2-氨基乙氧基亞氨基)-4-異丙基雄甾_4_烯-17 β -醇酯 (I-bz)依循實施例32所描述的方法，起始自4-異丙基-17 β -羥基_4_雄留烯_3_酮 (155mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(制備12，246mg)，得到標題化合物(40%產 率)。經蒸發(fā)溶劑后，令粗反應混合物經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1) 純化。對經濃縮的分級液，加入化學計量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物 經庚烷漂洗并經過濾以生成標題化合物I-bz。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 98 (br. s，2H)，4· 76 (m, 1Η)，4· 42 (d, 1Η)，3. 70-2. 91 (m, 6Η)，2. 44-0. 50 (m, 22Η)，0. 92 (s, 3H)，0. 76 (t, 3H)，0. 75 (s, 3H)。制備13-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基亞氨基} _4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17-酮步驟1 在0°C和氮氣下將9-芴基甲氧基碳酰氯(170mg)加入至(E)-3_(2_氨 基乙氧基亞氨基)-4，4-二甲基雄甾-5-烯-17β-醇(實施例2，250mg)和Et3N(0. 14ml) 的混合物在DCM(IOml)的攪拌溶液中。經室溫下攪拌15分鐘后，加入水并令該混合 物經DCM萃取。令有機相經5% NaHCO3沖洗，置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài) 以生成3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧基-羰基)]氨基乙氧基亞氨基}-4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17β-醇(392mg,99% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 7. 90-7. 20 (m, 9H) , 5. 54 (m, 1Η)，4. 44 (m, 1Η)，4. 25 (m, 3H)，3. 95 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，3. 22 (m, 2H)，2. 76 (m, 1H)， 2. 30-0. 77 (m, 16H)，1. 24 (s, 3H)，1. 16 (s, 3H)，0. 68 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。 步驟2 氮氣下將NMO (114mg)、TPAP (11. 4mg)及4人分子篩(325mg)加入至 3- (E) - {2- [N- (9-芴基甲氧羰基)]-氨基乙氧基亞氨基} _4，4- 二甲基雄甾_5_烯-17 β -醇 (389mg)在DCM(Sml)的攪拌溶液中。攪拌該混合物1小時，隨后加入Si02。令該混合物經 快速色譜(Si02，DCM/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)純化以生成 3-(E) - {2_[N_ (9-芴基甲氧羰 基)]氨基乙氧基亞氨基}_4，4-二甲基雄留-5-烯-17-酮(343mg，88% )。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 8. 00-7. 20 (m, 9H)，5. 57 (m, 1H)， 4. 22 (m, 3H)，3. 97 (m, 2H)，3. 22 (m, 2H)，2. 76 (m, 1H)，2. 45-0. 60 (m, 16H)，1. 25 (s,3H)， 1. 17 (s，3H)，0. 73 (s, 3H)，0. 67 (s, 3H)。制備23-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基亞氨基} _4，4_ 二甲基雄甾 烷-17-酮
依循制備1 (步驟2)所描述的方法，起始自3- (E) - {2- [N- (9_芴基甲氧羰基)]氨 基乙氧基亞氨基}-4，4_二甲基-雄甾烷-17日-醇(391mg)，得到標題化合物(343g，88%)。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 90-7. 20 (m, 9H)，4. 23 (m, 3H)，
3.95 (m, 2H)，3. 34 (m, 1H)，3. 23 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，2. 40-0. 40 (m, 19H)，1. 03 (s,3H)， 0. 95 (s, 3H)，0. 88 (s, 3H)，0. 72 (s, 3H)。首先，依循制備1(步驟1)所描述的方法，起始自(E)-3_(2-氨基乙氧基亞氨 基)-4，4_二甲基雄甾烷-17 0-醇(實施例7，277mg)和9-芴基甲氧基碳酰氯(190mg)，得 到3- (E) - {2-[N- (9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基亞氨基} _4，4- 二甲基-雄甾烷-17 3 -醇 (93%產率，409g)。'H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) 8 7. 90-7. 20 (m, 9H)，4. 38 (d, 1H)，
4.22 (m, 3H)，3. 94 (m, 2H)，3. 23 (m, 2H)，2. 96 (m, 1H)，2. 05-0. 40 (m, 19H)，1. 02 (s,3H)， 0. 94 (s, 3H)，0. 87 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。制備33-(E)-{3-[N_(9-芴基甲氧羰基)]氨基丙氧基亞氨基}_(4，4_ 二甲基雄甾 烷-17-酮 依循制備1 (步驟2)所描述的方法，起始自3- (E) - {3- [N- (9_芴基甲氧羰基)]氨 基丙氧基亞氨基}_4，4_二甲基-雄留烷-170-醇(237mg)，得到標題化合物(194g，82%)。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 96-7. 20 (m, 9H)，4. 25 (m, 3H)，
3.94(m，2H)，3. 05 (m，2H)，2. 96 (m, 1H)，2. 42-0. 52(m，21H)，1. 04(s，3H)，0. 97(s，3H)，
0.92(s，3H)，0. 74(s，3H)。首先，依循制備1(步驟1)所描述的方法，起始自3-(E)_(3-氨基丙氧基亞氨 基)-4，4_二甲基雄甾烷-17日-醇(實施例9，187mg)和9-芴基甲氧基碳酰氯(124mg)，得 到3- (E) - {3-[N- (9-芴基甲氧羰基)]氨基丙氧基亞氨基} _4，4- 二甲基-雄甾烷-17 0 -醇 (81%產率，238g)。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 93-7. 20 (m, 9H)，4. 37 (d, 1H)，
4.23 (m, 3H)，3. 93 (m, 2H)，3. 36 (m, 1H)，3. 04 (m, 2H)，2. 95 (m, 1H)，2. 09-0. 45 (m，21H)，
1.03 (s, 3H)，0. 96 (s, 3H)，0. 90 (s, 3H)，0. 59 (s, 3H)。制備43- (E) - {1- [N- (9-芴基甲氧羰基)]_3_ (R)-吡咯烷基氧基亞氨基} _4，4_ 二甲基雄 甾烷-17-酮依循制備1(步驟2)所描述的方法，起始自3-(E)-{l-[N_(9-芴基甲氧羰 基)]-3- (R)-吡咯烷基氧基亞氨基} _4，4- 二甲基雄甾烷-17 3 -醇(147mg)，得到標題化合 物(127g,87% )。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 94-7. 25 (m, 8H)，4. 64 (m, 1H)， 4. 28(m，3H)，3. 49-2. 83(m，5H)，2. 43-0. 60(m，21H)，1. 06(s，3H)，0. 98(s，3H)，0. 92(s，3H)， 0. 75(s，3H)。首先，依循制備1 (步驟1)所描述的方法，起始自(E) -3-[3- (R)-吡咯烷基]氧亞 氨基-4，4-二甲基雄甾烷-17日-醇(實施例ll，115mg)和9-芴基甲氧基碳酰氯(72mg)， 得到3- (E) - {1- [N- (9-芴基甲氧羰基)]-3- (R)-吡咯烷基氧基亞氨基} _4，4- 二甲基雄甾烷-17β-醇(84%產率，152g)。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 94-7. 24 (m, 8H)，4. 64 (m, 1H)， 4. 42 (d, 1H)，4. 27 (m, 3H)，3. 50-2. 80 (m, 6H)，2. 14-0. 50 (m, 21H)，1. 05 (s,3H)，0. 97 (s, 3H)， 0. 90(s，3H)，0. 59(s，3H)。制備5
5 α，6α，17β-三羥基-4，4-二甲基雄甾烷-3-酮將0. 16M OsO4水溶液(35ml)加入至17 β -羥基_4，4_ 二甲基雄甾_5_烯_3_酮 (l.OOg)的THF(IOOml)和吡啶(7. Iml)的攪拌溶液中。經室溫下攪拌24小時后，通過加入 40% NaHSO3水溶液(5ml)使反應混合物驟冷。經攪拌4小時后，加入鹽水并令該混合物經 EtOAc萃取。令合并的有機萃取液經鹽水沖洗，置于Na2SO4上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干 燥狀態(tài)。令該混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/DCM/丙酮60/20/20)純化以生成標題化合 物(610mg,55% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 42 (d, 1H), 4. 41 (d, 1Η), 3. 90 (s, 1Η)，3· 83 (m, 1Η)，3· 42 (m, 1Η)，2· 84 (m, 1Η)，2· 08-0. 80 (m, 16Η)，1. 23(s，3H)，1. 15(s，3H)， 0. 70(s，3H)，0. 58(s，3H)。制備64，4-二甲基雄甾烷-3，6，17-三酮步驟1 在-15°C和氮氣下將IM BH3 · THF復合物的THF(6. 44ml)溶液加入至 17 β -羥基-4，4- 二甲基雄甾-5-烯-3-酮(408mg)的THF (12ml)攪拌溶液中。令該混合 物在室溫下經攪拌過夜。小心地逐滴加入水(5ml)，隨后加入NaB03*4H20(330mg)。經室溫 下攪拌過夜后，令該混合物經過濾。令該固體經THF沖洗，隨后丟棄該固體。分離液相并令 水層經NaCl飽和且經THF (3 X 200ml)萃取。令合并的有機萃取液置在NaCl和Na2SO4上干 燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快速色譜(Si02，DCM/Me0H 97/3)純化以生 成 4，4_ 二甲基雄甾烷-3β，6α，17β-三醇(137mg，32% )。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 4. 39 (d, 1H)，4. 20 (d, 1H)，3. 95 (d, 1H)，3. 69 (m, 1H)，3. 40 (m, 1H)，2. 91 (m, 1H)，1. 88-0. 47 (m, 18H)，1. 19 (s, 3H)，0. 84 (s,3H)， 0. 79(s，3H)，0. 60(s，3H)。步驟2 依循制備1(步驟2)所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基雄留烷-3 β，6 α， 17 β -三醇(127mg)和 TPAP (6. 5mg)，得到 4，4- 二甲基雄甾烷 _3，6，17-三酮(99mg，80 % )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 2. 86 (m, 1H) , 2. 65 (s, 1H), 2. 47-1. 04 (m, 16Η)，1. 37 (s, 3Η)，1. 05 (s, 3H)，0. 99 (s, 3H)，0. 79 (s, 3H)。制備73-(Ε)-{1-[Ν-(9-芴基甲氧羰基)]-3-(R)_吡咯烷基氧基亞氨基}-4，4_ 二甲 基-5 α -羥基雄留烷-6，17- 二酮依循制備1(步驟1)所描述的方法，起始自3-(E)-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨 基-4，4-二甲基雄甾烷_5α，6α，17β-三醇(實施例17，83mg)和9_芴基甲氧基碳酰 氯(56mg)，得到粗產物的3-(Ε)-{1-[Ν-(9-芴基甲氧羰基)]-3-(R)_吡咯烷基氧基亞氨 基}-4，4_ 二甲基雄甾烷-5 α，6α，17β-三醇(81mg，64% )。依循制備1 (步驟2)所描述 的方法，該粗產物未經任何進一步的純化而經氧化以生成標題化合物(88%產率，51mg)。
1H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) δ 7. 95-7. 25 (m,8H) ,5. 46 (s, 1H), 4. 63 (m, 1H)，3. 50-1. 05 (m, 24H)，1. 40 (s, 3H)，1. 23 (s, 3H)，0. 96 (s, 3H)，0. 75 (s, 3H)。制備85 α，6 α-環(huán)氧基-4，4-二甲基-17 β-羥基雄甾烷-3-酮將mCPBA(1.17g)加入至 17 β -羥基 _4，4_ 二甲基雄甾 _5_ 烯 _3_ 酮(LOOg) 的DCM(30ml)攪拌溶液中。室溫下經8小時后，加入10% Na2SO3水溶液。通過加入5% NaHCO3水溶液中和該混 合物，隨后令該混合物經DCM(3X 100ml)萃取。令合并的有機萃取 液經水沖洗，置于Na2SO4I干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令該混合物經快速色譜(SiO2，正己 烷/EtOAc 70/30)純化以生成5 α，6 α-環(huán)氧基-4，4_ 二甲基-17 β-羥基雄留烷-3-酮 (230mg,23% )。1H-NMR (300MHz,丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 3. 55 (m，2H)，3. 09 (d，1H)， 2. 77-0. 80 (m, 17H)，1. 21 (s，3H)，1. 03 (s, 3H)，0. 80 (s, 3H)，0. 70 (s, 3H)。制備94，4- 二甲基-6 α -羥基甲基-17 β -羥基雄甾烷_3，7_ 二酮步驟1 將咪唑(1.40g)和叔丁基二甲基硅烷基氯(3. 15g)加入至4，4_ 二甲 基-17 β-羥基雄甾-5-烯-3-酮(3.34g)的DMF(30ml)懸浮液中。經室溫下攪拌過夜該 混合物后，加入水并在0°C下持續(xù)攪拌30分鐘。過濾所生成的固體并經干燥后生成4，4- 二 甲基-17 β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-3-酮(4.(^，93%產率)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 60 (1H，m)，3. 63 (1H，t)，
2.65-1. 00 (17H, m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)，0. 77 (3H, s)， 0. 02 (3H, s)，0. 01(3H，s)。步驟2 令4，4-二甲基-17 β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-3-酮(4. Og) 溶解于甲苯(235ml)中。加入乙二醇(9. 3ml)和PTSA(124mg)并令該混合物回流7. 5小時， 隨后利用Dean-Stark阱除去水。經冷卻后，加入水并令該混合物經EtOAc萃取。令有機相 經5% NaHCO3和鹽水沖洗，隨后置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成3，3_(次乙 二氧基)_4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基-雄留-5-烯(4. 4g，100%),其是未 經純化而用于下一個步驟中。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 5. 60 (1H，m)，3. 95-3. 90 (4H，m)，
3.60 (1H, m)，2. 65-1. 00 (17H，m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)， 0. 77 (3H, s)，0. 02 (3H, s)，0. 01 (3H, s)。步驟3 在45°C下將Na2CrO7 (3. 3g)分批加入至前述化合物(4. 4g)和NHS (4. 2g) 的丙酮(70ml)溶液中。經攪拌過夜后，令該混合物經冷卻，隨后加入水(300ml)和冰。攪 拌所生成的懸浮液1小時。令所生成的固體經過濾且在45°C下經干燥以生成3，3-(次乙二 氧基)-4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-7-酮(3. 9g，85 %產率)， 其是未經純化而用于下一個步驟中。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 5. 60 (1H，m)，3. 95-3. 90 (4H，m)， 3. 60 (1H, m)，2. 65-1. 00 (15H，m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)， 0. 77 (3H, s)，0. 02 (3H, s)，0. 01 (3H, s)。步驟4:將 Pd/C10% (390mg)加入至 3，3_(次乙二氧基)-4，4_ 二甲基-17β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-7-酮(3.9g)的二噁烷(270ml)溶液中，隨后在室溫下氫 化該混合物72小時。過濾除去催化劑，令該催化劑經EtOAc沖洗并令有機相經減壓下蒸發(fā)。 令粗反應混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/EtOAc/甲苯90/5/5)純化以生成3，3-(次乙二 氧基)-4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄留烷-7-酮(2. 44g，63%產率)。
1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 95-3. 90 (4H，m)，3. 60 (1H，m)， 2. 65-1. 00 (18H, m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)，0. 77 (3H, s)， 0. 02 (3H, s)，0. 01(3H，s)。步驟5:室溫下將三甲基鋁(8ml，2M己烷溶液)加入至2，6_ 二苯基酚(7. 60g) 的DCM(IOOml)溶液中。經1小時后，令該混合物冷卻至0°C并加入三噁烷(460mg)的 DCM(2ml)溶液。經1小時后，令該混合物冷卻至_78°C并滴入烯醇酸鋰(lithium enolate) 溶液(在_78°C下自3，3-(次乙二氧基)-4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 烷-7-酮(2. 44g)的THF (25ml)溶液和LDA (1. 5M環(huán)己烷溶液，21. 2ml)制備)。經在_20°C 下攪拌過夜后，通過加入NaHCO3飽和溶液使該反應驟冷。令該混合物經通過硅藻土墊過濾 并經DCM漂洗。令濾液經水沖洗，置于Na2SO4上干燥并經濃縮。加入TBAF(5. 6ml，IM THF 溶液)并在室溫下攪拌該混合物1. 5小時。令所生成的溶液經水沖洗，置于Na2SO4上干燥 并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令所生成的殘余物經快速色譜(SiO2,正己烷/EtOAc 75/25)純化以 生成3，3-(次乙二氧基)-4，4- 二甲基-6 α -羥基甲基_17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 烷-7-酮(1.268，50%產率)。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 95-3. 90 (4Η, m)，3. 60 (1H, m)，
2.75 (2H, m)，2. 65-1. 00 (16H, m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)， 0. 77 (3H, s)，0. 02 (3H, s)，0. 01 (3H, s)。 步驟6 令3，3-(次乙二氧基)-4，4_ 二甲基_6 α -羥基甲基-17 β -叔丁基二甲基 硅烷氧基雄甾烷-7-酮(IOOmg)溶解于二噁烷(2ml)中，隨后加入IN HCl (2ml)并在室溫 下攪拌該混合物5. 5小時。加入5% NaHCO3并蒸發(fā)溶劑至干燥狀態(tài)。令水相經DCM萃取， 置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成4，4- 二甲基-6 α -羥基甲基_17 β -羥基雄 甾烷-3，7-二酮(95%產率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 33 (1Η, t) ,4. 28 (1H, m),
3.85-3. 80 (1Η, m)，2. 70 (2H, m)，2. 20-0. 80 (17H, m)，1. 12 (3H, s)，1. 01 (3H, s)，0. 83 (3H, s)， 0. 79 (3H, s)。制備104，4-二甲基-6 α-羥基甲基-7 α，17 β-二羥基雄甾烷-3-酮在0°C下將NaBH4(HOmg)加入至3，3_ (次乙二氧基)_4，4_ 二甲基_6 α -羥基甲 基-17 β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾烷-7-酮(制備9(步驟5)，1.0g)的Me0H(40ml)攪 拌溶液中，隨后令該混合物回溫至室溫。經1小時后，通過加入5% NaH2PO4H該混合物驟冷 并令該混合物經DCM萃取。令合并的有機萃取液經鹽水沖洗，置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā) 至干燥狀態(tài)。令殘余物溶解于二噁烷(20ml)中并加入IN HCl(IOml)0室溫下攪拌所生成 的混合物1小時并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令殘余物經快速色譜(SiO2,正己烷/AcOEt 25/75) 純化以生成4，4_ 二甲基-6 α -羥基甲基-7 α，17 β - 二羥基雄甾烷_3_酮(76%產率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 33 (1Η, t) ,4. 28 (2H, m),3. 85-3. 80 (2H, m)，2. 70 (2H, m)，2. 20-0. 80 (17H, m)，1. 12 (3H, s)，1. 01 (3H, s)，0. 83 (3H, s)，
0.79 (3H, s)。制備114β-乙基雄甾烷-3，6，17-三酮步驟1 在氮氣下經6小時將碘乙烷(1. 60g)的干叔丁醇(150ml)溶液逐滴加入至 已經加熱至回流狀態(tài)的睪酮(3. OOg)和叔丁醇鉀(1.75g)的干叔丁醇(IOOml)的激烈攪拌 溶液中。再令該混合物回流3小時。經冷卻至室溫后，通過加入飽和NH4Cl水溶液(170ml) 使該混合物驟冷。經攪拌10分鐘后，蒸發(fā)叔丁醇并令該混合物經甲苯萃取。令合并的有 機萃取液經鹽水沖洗，置于Na2SO4上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令該混合物經 快速色譜(SiO2,正己烷/Et0Ac70/30)純化以生成17 β -羥基-4-乙基雄甾-4-烯-3-酮 (1. 68g,51% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 46 (d，1H)，3. 41 (m，1H)，2. 63 (m，1H)， 2. 45-0. 13 (m, 20H)，1. 12 (s, 3H)，0. 78 (t, 3H)，0. 67 (s, 3H)。步驟2:在氮氣下回流前者(1.05g)、Ac2O (0.87ml)、吡啶(0.22ml)及乙酰氯 (1. 8ml)的攪拌溶液1. 5小時。經冷卻至室溫后，加入EtOAc并令該溶液經水、5% NaHCO3 溶液及鹽水沖洗。令有機相置于Na2SO4上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令該混合 物經快速色譜(SiO2，正己烷/EtOAc 90/10)純化以生成3，17 β-二乙酰氧基-4-乙基雄 甾-3，5-二烯(1. 14g,86% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 5· 61 (m，1H)，4· 52 (t，1H)， 2. 38-0. 98 (m, 19H)，2. 13 (s, 3H)，1. 91 (s，3H)，0. 91 (s，3H)，0. 82 (t, 3H)，0. 77 (s, 3H)。步驟3 將mCPBA(l.Og)加入至3，17 β - 二乙酰氧基_4_乙基雄甾_3，5_ 二烯 (1. 08g)的EtOH/水(95/5，13. 7ml)攪拌溶液中。室溫下經8小時后，加入DCM(150ml)并 令該混合物經10% Na2SO3水溶液、5% NaHCO3水溶液及鹽水沖洗。令有機相置于Na2SO4上 干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗反應混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/Et0Ac60/40)純化 以生成6 α -羥基-17 β -乙酰氧基-4-乙基雄甾-4-烯-3-酮禾口 6 β -羥基-17 β -乙酰氧 基-4-乙基雄甾-4-烯-3-酮的混合物(0. 53g，52% )0步驟4 將Jones試劑(1. Iml)逐滴加入至冷卻在0°C下的6 α -羥基-17 β -乙酰 氧基-4-乙基雄留-4-烯-3-酮和6 β -羥基-17 β -乙酰氧基-4-乙基雄留-4-烯-3-酮 (5IOmg)的丙酮(34ml)溶液中。完成該加入后5分鐘，加入DCM(HOml)并令該混合物經 10% Na2SO3水溶液、5% NaHCO3水溶液及鹽水沖洗。令有機相置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā) 至干燥狀態(tài)以生成17 β -乙酰氧基-4-乙基雄留-4-烯-3，6-二酮(465g，92% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 4. 61 (t，1H)，2. 59—1. 20 (m，19H)，
1.99 (s，3H)，1. 13 (s, 3H)，0. 90 (t, 3H)，0. 87 (s, 3H)。步驟5 在_35°C下小量地將Li(252mg)加入至液態(tài)氨(80ml)中。對前者溶液 逐滴加入17 β -乙酰氧基-4-乙基雄甾-4-烯-3，6- 二酮(465mg)的干THF(12ml)溶液。 在_3 5°C下攪拌該混合物10分鐘并小心地加入NH4Cl (5. Og)。在室溫和氮氣流下蒸發(fā)氨。 加入水并令該混合物經EtOAc萃取。令合并的有機萃取液經鹽水沖洗，經干燥，再經過濾并 經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令該混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/EtOAc 30/70)純化以生成3 α， 17 β - 二羥基-4 β -乙基雄甾烷-6-酮和3 β，17 β - 二羥基-4 β -乙基雄甾烷-6-酮的混合物(193mg,48% )。步驟6 在氮氣下將NMO (190mg)、TPAP (9. 5mg)及4人分子篩(270mg)加入至 3 α，17 β - 二羥基-4 β -乙基雄甾烷-6-酮和3 β -17 β - 二羥基_4 β -乙基雄甾烷-6-酮 (179mg)的DCM(6. 7ml)溶液中。攪拌該混合物15分鐘，隨后加入Si02。令該混合物經快 速色譜(SiO2，正己烷/EtOAc 70/30)純化以生成標題化合物(140mg，79%)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 2. 90—1. 20 (m，21H)，1. 16 (s，3H)， 0. 89(s,3H) ,0. 85(t，3H)。
制備I23- (R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物步驟1 在0°C下將二碳酸二叔丁酯(21. 5g)加入至3-(S)-羥基吡咯烷鹽酸化物 (15. Og)和NEt3 (27. 3ml) ^ MeOH(135ml)溶液中。室溫下經攪拌6小時后，蒸發(fā)溶劑。令殘 余物經DCM稀釋，經水沖洗并令有機相經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成N-叔丁氧羰基-3- (S)-吡 咯烷醇(21. 4g，95% )，其是未經純化而用于下一個步驟中。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4· 87 (1H，d)，4· 19 (1H，m)， 3. 30-3. 00 (4H, m)，1. 90-1. 60 (2H, m)，1. 37 (9H, s)。步驟2 將甲磺酰氯(4. 34ml)加入至在0°C下該前者(10. Og)和NEt3(8. 2ml)的 DCM(150ml)溶液中。室溫下經攪拌3小時后，將該反應混合物倒入至冰/水中并經DCM萃 取。令有機相經5% NaHCO3水溶液、水及鹽水沖洗，經干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成油， 其是在冰箱中經隔夜靜置后固化。該固體經Et2O磨制以生成淡黃色固體的N-叔丁氧羰 基-3-(S)-吡咯烷基甲磺酸酯(13.0g，92% )。1H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) δ 5. 23 (1Η, m)，3. 60-3. 10 (4H, m)， 3. 23 (3H, s)，2. 11 (2H, m)，1. 39 (9H, s)。步驟3:在激烈攪拌下將二苯甲酮肟(7.86g)加入至KOH粉末(4. 86g)的 DMSO(250ml)懸浮液中。室溫下經攪拌30分鐘后，加入N-叔丁氧羰基-3-(S)-吡咯烷基甲 磺酸酯(10. Og)的DMSO(70ml)溶液。室溫下經18小時后，將該反應物倒入至冰水(900ml) 中并經Et2O萃取。令合并的有機層經水和鹽水沖洗，經干燥并蒸發(fā)溶劑。得到白色固體的 二苯甲酮0-[ (R) -3-吡咯烷基]肟(13. Og, 96%),其是未經任何進一步的純化而用于下一 個步驟中。1H-NMR (300MHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 7. 50-7. 20(10H, m)，4· 84 (1Η, m)， 3. 50-3. 00 (4H, m)，2. 01 (2H, m)，1. 38 (9H, s)。步驟4 令該前者懸浮在6N HCl (250ml)中并令該混合物回流2小時。經冷卻后， 令反應混合物經Et2O萃取。蒸發(fā)水層以生成粗褐色固體，其是在無水Et0H(255ml)中且在 活性碳(0.34g)的存在下回流2小時。蒸發(fā)后得到固體并令該固體自96% EtOH(40ml)中 結晶析出以生成灰白色固體的3-(R)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物(2. 98g,72% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm (自 TMS)) δ 11. 22 (3Η，bb)，9. 74 (1Η，bb)，9. 54 (1Η， bb)，4. 98 (1H, m)，3. 60-3. 00 (4H, m)，2. 40-2. 00 (2H, m)。制備132-N-甲基氨基乙氧基胺二鹽酸化物步驟1 在激烈攪拌下將二苯甲酮肟(20. 2g)加入至KOH(19. 7g)的DMSO(200ml)懸浮液中。逐滴加入N-甲基-2-氯乙胺鹽酸化物(5. 2g)的DMS0(40ml)溶液。室溫下經 2.5小時后，將反應物倒入至冰/水(400ml)中，經37% HCl酸化至pH 2. 5并經Et2O漂洗。 令水層經KOH粉末處理至pH 10并經Et2O萃取3次；令合并的有機層經水和鹽水沖洗，置 于Na2SO4上干燥并蒸發(fā)溶劑。經快速色譜(Si02，CHCl3/Me0H/Ac0H 9/1/0. 1至7/3/0. 3)純 化，生成黏稠油狀的二苯甲酮0-(2-N-甲基氨基乙基)肟(4. 65g,62%)01H-NMR (300MHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 7· 51—7. 25 (10H，m)，4· 13 (2Η, t)， 2. 72 (2H, t)，2. 26 (3H, s)，1. 60 (1H, bb)。步驟2 將該前者懸浮于6N HCl (24ml)中并令混合物回流2小時。令反應物冷卻 并經Et2O萃取。令水層經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成收濕性白色固體的2-N-甲基氨基乙氧基 胺二鹽酸化物(1.78g,80% )01H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 10. 5(5H, bb) ,4. 26 (2Η, t)，3· 22 (2Η, t)，2. 55 (3Η, s)。制備143-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸化物步驟1 如上述制備二苯甲酮0-(2_Ν-甲基氨基乙基)肟的方法(制備13，步驟 1)，自二苯甲酮肟和N-甲基-3-氯丙胺鹽酸化物，制備二苯甲酮0-(3-甲基氨基丙基)肟 (62%產率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 7· 50—7. 20 (m，10H)，4· 14 (t，2H)，
2.45 (t, 2H)，2· 21 (s，3H)，1. 72 (m, 2H)，1. 45 (br. s，1H)。步驟2 如制備13的步驟2所描述的方法，自二苯甲酮0-(3_N-甲基氨基丙基) 肟，制備3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸化物(80%產率)。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 11. 08 (3Η，bb)，9. 10(2H，bb)，4. 10 (2H, t)，2. 91 (2H, m)，2. 50 (3H, s)，1. 96 (2H, m)。制備153- (S)-吡咯烷基氧基胺二鹽酸化物步驟1 依循制備12的步驟1所描述的方法，起始自(R)_3-吡咯烷醇，得到 (R) -N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷醇。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4· 98 (1H，d)，4· 19 (1H，m)，
3.30-3. 00 (4H, m)，1. 90-1. 60 (2H, m)，1. 37 (9H, s)。步驟2 將1，1’_(偶氮二羰基)二哌啶(12. 6g)加入至在0°C下的(R)-N-叔丁氧 羰基-3-吡咯烷醇(4. OOg)、三苯膦(ll.SOg)及N-羥基酞酰亞胺(7. 40g)的THF(280ml) 溶液中。室溫下經攪拌27小時后，蒸發(fā)溶劑并令粗產物經快速色譜(Si02，DCM/正己烷/丙 酮5/4/1)純化以生成(S)-I-叔丁氧羰基-3-0-酞酰亞氨基吡咯烷(2. 50g,35%)o1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 7. 86 (m, 4H) , 4. 89 (1Η, m), 3. 64-3. 30 (m, 4Η)，2. 20-1. 90 (m, 2Η)，1. 41 (s,9H)。步驟3 將水合胼(0. 45ml)加入至(S)-I-叔丁氧羰基_3_酞酰亞胺氧基吡咯烷 (2. 50g)的Me0H(30ml)溶液中并加熱該混合物至回流狀態(tài)達6小時。經冷卻并在室溫下 經攪拌15分鐘后，令該混合物經過濾。令濾液經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)并經快速色譜(Si02，DCM/ Me0H9/l)純化以生成(S)-I-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基氧基胺(1. 49g)。
1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 4. 87 (1H，d)，4. 19 (1H，m)， 3. 30-3. 00 (4H, m)，1. 90-1. 60 (2H, m)，1. 37 (9H, s)。
步驟4:令(S)-I-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基氧基胺(1.67g)溶解于5M HCl的 EtOAc (20ml)溶液中。經1小時后，減壓下除去溶劑以生成灰白色固體的(S)_3_吡咯烷基 氧基胺二鹽酸化物(1. 04g,73% )。1H-WR(300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 11. 09(3H,bb) ,9. 64(lH,bb) ,9. 47(1H, bb)，4. 95 (1H, m)，3. 55-3. 00 (4H, m)，2. 35-1. 95 (2H, m)。制備164-哌啶氧基胺二鹽酸化物步驟1 將偶氮二甲酸二異丙酯(2. 16ml)逐滴加入至在0°C下的4_羥基哌啶 甲酸叔丁酯(1. OOg)、三苯膦(2. 62g)及NHP (1. 63g)的THF(55ml)溶液中。經攪拌6小時 后，蒸發(fā)溶劑并令粗產物經快速色譜(SiO2,正己烷/Et0Ac，8/2至6/4)純化以生成1_叔丁 氧羰基-4-酞酰亞胺氧基哌啶(1.48g，85% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 7. 87 (4H，m)，4. 46 (1H，m)，3. 82 (2H，m)， 3. 23 (2H, m)，1. 98 (2H, m)，1. 73 (2H, m)，1. 45 (9H, s)。步驟2 將胼(26%水溶液，0. 23ml)加入至該前者(430mg)的Me0H(5ml)懸浮液 中。室溫下經攪拌15分鐘后，過濾該混合物。令濾液經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)并經快速色譜(SiO2, DCM/MeOH 9/1)純化以生成1_叔丁氧羰基_4_哌啶氧基胺(120mg，46% )。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 86 (2Η, bb), 3. 55 (3Η, m)，3· 00 (2Η, m)，1. 75 (2H, m)，1. 37 (9H, s)，1. 32 (2H, m)。步驟3 令該前者溶解于5M HCl的EtOAc (3ml)溶液中。經1小時后，減壓下除去 溶劑以生成4-哌啶氧基胺二鹽酸化物(100mg，96% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 10. 95 (3Η，bb)，8. 96 (2Η，bb)，4. 33 (1Η， m)，3. 13 (2H, m)，3. 00 (2H, m)，2. 09 (2H, m)，1. 85 (2H, m)。制備174α-氟雄甾烷-3，17-二酮步驟1 令二氫睪酮(1. OOg)和 selectfluor (1. 92g)在異丙醇(i-PrOH) (35ml) 中的混合物回流18小時。經冷卻后，過濾所生成的沉淀物并令有機相經水和鹽水沖洗，置 于Na2SO4I干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗反應混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/丙酮/ EtOAc 75/12. 5/12. 5)純化以生成4 α -氟-17 β -羥基雄甾烷-3-酮(4311^，4%產率)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 88 (dd，1H)，3. 55 (m，2H)， 2. 60-0. 80 (m, 20H)，1. 17 (s, 3H)，0. 76 (s, 3H)。步驟2 將TPAP (4mg)、NM0(43mg)在氮氣下的DCM(Iml)溶液及分子篩4人型粉末 (6Img)加入至該前者(40mg)的攪拌溶液中。經1小時后，過濾該混合物并令濾液經快速色 譜(SiO2，正己烷/EtOAc 7/3)純化以生成標題化合物(38mg，95%)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 92 (dd，1H)，2. 71-0. 85 (m，20H)， 1. 20(s，3H)，0. 87(s，3H)。制備182α-氟-17 β-羥基雄甾烷-3，6-二酮
步驟1 將6-甲氧基-17β-羥基雄甾烷-4，6-二烯-3-酮(l.OOg)加入至 妝!1(55%油分散液，4401^)和草酸二乙酯(2. OOg)的THF(20ml)懸浮液中。室溫下攪拌該 反應混合物1小時。加入MeOH并通過NH4Cl和5% NaH2PO4將pH升高至3至4，隨后令該 混合物經Et OAc萃取。令有機相經水和鹽水沖洗，置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀 態(tài)。令粗反應混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/EtOAc 1/1)純化以生成2-甲氧基乙二酰 基-6-甲氧基-17 β -羥基雄甾烷-4，6- 二烯-3-酮衍生物(1. 30g, 74%產率)。1H-WrGOOMHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 6. 28 (bs，1H)，5. 37 (m，1H)，4. 32 (q， 2H)，3. 65 (m, 2H)，3. 63 (s, 3H)，3. 20-1. 00 (m, 14H)，1. 01 (s，3H)，0. 83 (s, 3H)。步驟2 在0°C下將KH(122mg)加入至2_甲氧基乙二?；鵢6_甲氧基-17 β -羥基雄甾烷-4，6-二烯-3-酮的THF(20ml)溶液中，隨后加入N-氟二(苯基磺酰基)胺(920mg)。 經15分鐘后，令該混合物回溫至室溫。加入Me0H(5ml)和水(5ml)并攪拌20分鐘。蒸發(fā) 溶劑并加入IN HCl。令該混合物經EtOAc萃取。令有機相經水和鹽水沖洗，置于Na2SO4I 干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗反應混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/DCM/丙酮5/3/2) 純化以生成2 α -氟-6-甲氧基-17 β -羥基雄甾烷-4，6_ 二烯-3-酮(610mg，76%產率)。1H-WR (300MHz，丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 6. 09 (m, 1H)，5. 28 (m, 1H)，3. 64 (m, 2H)， 3. 62 (s，3H)，3. 51 (ddd, 1H)，2. 50-1. 07 (m, 13H)，1. 29 (s, 3H)，0. 85 (s, 3H)。步驟3:將3N HCl(2ml)加入至2α-氟-6-甲氧基-17 β-羥基雄甾烷-4，6-二 烯-3-酮(610mg)的THF(IOml)溶液中并令該混合物回流1小時。經冷卻后，加入5% Na2HPO4并令該反應混合物經EtOAc萃取。令有機相經水和鹽水沖洗，置于Na2SO4上干燥并 經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗反應混合物經快速色譜(SiO2,正己烷/DCM/丙酮5/3/2)純化以 生成2α-氟-17 β-羥基雄甾-4-烯-3，6-二酮(590mg，84%產率)。1H-WR (300MHz，丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 5. 96 (d, 1H)，5. 40 (ddd, 1H)，3. 65 (m, 2H)，2. 70-1. 20 (m, 14H)，1. 38 (s, 3H)，0. 84 (s, 3H)。步驟4 將 NaI (950mg)和濃 HCl (0. 51ml)加入至 2 α -氟-17 β -羥基雄 甾-4-烯-3，6-二酮(510mg)的丙酮(76ml)溶液中。室溫下攪拌該混合物5分鐘。加入 NaHCO3直至中和。令有機層經Et2O稀釋并經Na2S2O3溶液沖洗直至褐色消失為止。令有機 相經水和鹽水沖洗，置于Na2SO4上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗反應混合物經快速色譜 (SiO2,正己烷/DCM/丙酮5/3/2)純化以生成該標題化合物(72%產率)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 24 (dd，1H)，3. 64 (m，2H)， 2. 95-1. 10 (m, 17H)，1. 09 (s, 3H)，0. 78 (s, 3H)。制備194α-乙酰氧基雄甾烷-3，17-二酮步驟1 將 AcOH(IOml)和 LTA(3.40g)加入至在 15°C下雄甾 _5_ 烯 _3，17_ 二酮 (2. OOg)的甲苯(IOml)溶液中。經攪拌2小時后，令該混合物回溫至室溫并經攪拌24小 時。通過加入水使該反應驟冷并經EtOAc萃取3次。令合并的有機萃取液經水和鹽水沖洗， 置于Na2SO4I干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。通過經正己烷EtOAc的1 1混合物(3ml)磨 制，純化粗產物以生成4 α -乙酰氧基雄甾-5-烯-3，17- 二酮(600mg，25% )01H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 88 (m，1H)，5. 75 (m，1H)， 2. 85-1. 10 (m, 17H)，2. 15 (s, 3H)，1. 39 (s, 3H)，0. 90 (s, 3H)。
步驟2 將NaBH4 (70mg)加入至在0°C下的4 α -乙酰氧基雄甾-5-烯-3，17-二酮 (600mg)的Me0H(20ml)懸浮液中。令該混合物回溫并在室溫下經攪拌1小時。通過加入 5% NaH2PO4中和該溶液并蒸發(fā)有機溶劑。將殘余物置入水中并經DCM萃取。令合并的有機 萃取液經鹽水沖洗，置于Na2SO4I干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。得到所生成的呈3α :3β混 合物的4 α -乙酰氧基雄甾-5-烯-3，17 β - 二醇(600mg)且是未經純化而用于下一個步驟 中。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 5. 50-3. 15 (m, 6H) , 2. 07 (s, 3Η), 2. 00-0. 83 (m, 17Η)，0. 98 (s, 3Η)，0. 63 (s, 3H)。步驟3 在氫氣下、在MeOH(40ml)中且在5% Pd/C(0. 60g)的存在下，攪拌該前者 混合物24小時。令該混合物經通過硅藻土過濾并蒸發(fā)濾液至干燥狀態(tài)。令粗反應混合物 經快速色譜(Si02，EtOAc/正己烷4/6)純化以生成呈3 α :3 β混合物的4 α -乙酰氧基雄 甾烷-3，17 β-二醇(380mg，63% )。1H-匪R (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 74 (d, 1H), 4. 59 (dd, 1H), 4. 40 (d, 1H)，3. 40 (m, 1H)，3. 27 (m, 1H)，1. 99 (s, 3H)，1. 85-0. 55 (m, 20H)，0. 81 (s，3H)，0. 60 (s, 3H)。步驟4 在氮氣下且在4人分子篩(540mg)的存在下，攪拌該呈3 α :3β混合物的 4α -乙酰氧基雄甾烷-3，17 β - 二醇(380mg)、TPAP(38mg)及匪0(383mg)的 DCM (15ml)溶 液1小時。過濾該混合物并令濾液經快速色譜(SiO2,正己烷/EtOAc 7/3)純化以生成標題 化合物(353mg,93% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 04 (dd，1H)，2. 75-0. 80 (m，20H)， 2. 07 (s，3H)，1. 24 (s, 3H)，0. 87 (s, 3H)。制備203-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基_4_(螺環(huán)丙 烷)}雄甾-5-烯-17-酮步驟1 依循制備1的步驟1所描述的方法，起始自(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧 亞氨基_4-(螺環(huán)丙烷)雄甾-5-烯-17 β -醇(實施例29，129mg)和9-芴基甲氧基碳酰 氯(841^)，得到3-伍)-{2-例-(9-芴基甲氧羰基)]-[3-0 )-吡咯烷基]氧亞氨基-4-(螺 環(huán)丙烷)}雄甾-5-烯-17β-醇(94%產率，189g)。1H-WR (300MHz，丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 90-7. 30 (m, 8H)，5. 32 (m, 1H)， 4. 65 (m, 1H)，4. 31 (m, 3H)，3. 65-3. 30 (m, 6H)，2. 94 (m, 1H)，2. 35-0. 52 (m, 22H)，1. 18 (s, 3H)， 0. 76(s，3H)。步驟2 依循制備1的步驟2所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰 基)]_[3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基-4-(螺環(huán)丙烷)}雄甾-5-烯-17 β -醇(189mg)，得到 標題化合物(90%產率，169mg)。1H-WR (300MHz，丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 90-7. 20 (m, 8H)，5. 36 (m, 1H)， 4. 70 (m, 1H)，4. 32 (m, 3H)，3. 75-0. 51 (m, 27H)，1. 22 (s, 3H)，0. 88 (s, 3H)。制備214-螺環(huán)戊烷-17 β -羥基雄甾烷-3-酮依循制備9的步驟4所描述的氫化反應方法，起始自4-螺環(huán)戊烷-17β-羥 基-5-雄留烯-3-酮(115mg) ^ EtOAc (12ml)溶液，得到標題化合物(90%產率，106mg)。
1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) : δ 3· 55 (m，2H)，3· 85-0. 68 (m，28H)， 1. 09(s，3H)，0· 74(s，3H)。制備22
3-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]-[3-(R)_吡咯烷基]氧亞氨基_4_(螺環(huán)戊 烷)}雄甾-5-烯-17-酮步驟1 依循制備1的步驟1所描述的方法，起始自(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧 亞氨基_4-(螺環(huán)戊烷)雄留-5-烯-17β-醇(實施例42，327mg)和9-芴基甲氧基碳酰 氯(198mg)，得到3- (E) - {2- [N- (9-芴基甲氧羰基)]_ [3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基_4_ (螺 環(huán)戊烷)}雄甾-5-烯-17β-醇(93%產率，464g)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 90-7. 28 (m，8H)，5. 61 (m，1H)， 4. 78 (m, 1H)，4. 31 (m, 3H)，3. 70-3. 35 (m, 6H)，2. 90-0. 86 (m, 27H)，0. 82 (s, 3H)，0. 71 (s，3H)。步驟2 依循制備1的步驟2所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰 基)]_[3- (R)-吡咯烷基]氧亞氨基-4-(螺環(huán)戊烷)}-雄甾-5-烯-17 β -醇(464mg)，得 到標題化合物(90%產率，423mg)。1H-WR (300MHz，CD2Cl2，ppm (自 TMS)) δ 7. 85-7. 30 (m，8H)，5. 63 (m，1H)，4. 78 (m， 1H)，4. 32 (m, 3H)，3. 80-3. 40 (m, 4H)，2. 93-0. 96 (m, 27H)，0. 84 (s,6H)。制備234-螺環(huán)戊烷-7 α，17 β - 二羥基雄甾烷_3_酮步驟1 將乙二醇(0. 2ml)和PTSA (50mg)加入至4_螺環(huán)戊烷-17 β -羥基_5_雄 甾烯-3-酮(300mg)的2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊烷(20ml)懸浮液中。室溫下經攪 拌該混合物48小時后，加入5% NaHCO3水溶液并令該混合物經EtOAc萃取。令合并的有 機萃取液經鹽水沖洗，置于MgSO4上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快 速色譜(SiO2,正己烷/EtOAc 75/25)純化以生成3，3-次乙二氧基-4-螺環(huán)戊烷_5_雄甾 烯-17β-醇(262mg,77% )。1H-WR (300MHz，丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 5· 38 (m，1H)，4· 0_3· 8 (m，4H)，3· 55 (m， 2Η)，2. 20-0. 85 (m, 26H)，1. 11 (s，3H)，0. 74 (s，3H)。步驟2 將IM BH3 · THF復合物的THF(3. 89ml)溶液加入至在0°C和氮氣下的3， 3-次乙二氧基-4-螺環(huán)戊烷-5-雄甾烯-17β-醇(251mg)的THF(16ml)攪拌溶液中。室 溫下攪拌過夜該混合物。在0°C下小心地逐滴加入水(5ml)。令該混合物經NaCl飽和并經 Et2O萃取3次。令合并的有機萃取液經5% NaHCO3水溶液和鹽水沖洗，置于NaCl和Na2SO4 上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。在0°C下令粗產物溶解在THF(16ml)中，加入10% NaOH水溶液(5. 7ml)和30-32重量％ H2O2的水溶液(4. 4ml)并在室溫下攪拌該混合物2小 時。令該混合物經Et2O萃取。令合并的有機萃取液經5% NaHCO3水溶液和鹽水沖洗，置于 Na2SO4上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快速色譜(SiO2,正己烷/EtOAc 60/40)純化以生成3，3_次乙二氧基-4-螺環(huán)戊烷-5-雄甾烯-7α，17β-二醇(69mg， 26% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm (自 TMS)) : δ 4. 35 (d，1H)，4. 04 (d，1H)，3. 85 (m，4H)， 3. 66 (m, 1H)，3. 40 (m, 1H)，1. 97-0. 69 (m, 26H)，0. 77 (s, 3H)，0. 57 (s, 3H)。步驟3 將PTSA(9mg)加入至3，3_次乙二氧基_4_螺環(huán)戊烷_5_雄留烯_7 α，17 β - 二醇(63mg)的丙酮(6ml)攪拌溶液中。室溫下經攪拌3. 5小時后，加入NaHCO3至 中和。蒸發(fā)有機層并令水相經EtOAc萃取。令合并的有機萃取液經鹽水沖洗，置于Na2SO4 上干燥并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)以生成4-螺環(huán)戊烷-7 α，17 β - 二羥基雄甾烷-3-酮(52mg， 92% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 39 (d, 1H) ,4. 13 (d，1H)，3· 70 (m，4H)， 3. 41 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H)，2. 25-0. 80 (m, 25H)，0. 95 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。制備244 β -甲基-4 α，5 α -環(huán)氧基-17 β -羥基雄甾烷_3_酮
將30-32重量％ H2O2的水溶液(2. Oml)加入至在0°C下4_甲基睪酮(500mg)的 MeOH(60ml)和4N NaOH(2ml)的攪拌溶液中。室溫下攪拌過夜該懸浮液。在0°C下小心地 逐滴加入10% Na2SO3水溶液(5ml)。令該混合物經NaCl飽和并經EtOAc萃取3次。令合 并的有機萃取液置于Na2SO4上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快速色譜 (SiO2,甲苯/叔丁基甲醚80/20)純化以生成4β-甲基-4 α，5 α-環(huán)氧基-17 β-羥基雄 甾烷-3-酮(130mg,25% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 59 (m，2H)，2. 34-0. 96 (m，19H)， 1. 31 (s，3H)，1. 09 (s，3H)，0. 77 (s, 3H)。制備254 β -乙基-4 α，5 α -環(huán)氧基-17 β -羥基雄甾烷_3_酮依循制備11的步驟3所描述的氧化反應方法，起始自17 β-羥基-4-乙基雄 甾-4-烯-3-酮(制備11，IOOmg)，得到標題化合物(50mg,48% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 60 (m，2H)，2. 16-0. 97 (m，21H)， 1. 12 (s，3H)，0. 85 (t, 3H)，0. 77 (s, 3H)。制備264α-乙基-17β-羥基雄甾烷-3-酮依循制備11所描述的還原反應方法，起始自17 β -羥基-4-乙基雄留_4_烯_3_酮 (500mg)，得到標題化合物(249mg，49% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 3. 55 (m，2Η)，2. 50-0. 70 (m, 23H)，
1.12 (s，3H)，0. 79 (t, 3H)，0. 75 (s, 3H)。制備274β-乙基-6 α-羥基雄甾烷-3，17-二酮將水(1. 08ml)、吡啶(0. Iml)及NBS (249mg)加入至4 β -乙基雄甾烷_3 α， 6α，17β-三醇(制備ll，237mg)的二噁烷(5.8ml)攪拌溶液中。經72小時后，加入 EtOAc (70ml)、水(30ml)及10% Na2SO3水溶液(24ml)并攪拌該混合物10分鐘。分離相層 并令水相經EtOAc萃取。令合并的有機萃取液經5% NaHCO3水溶液和鹽水沖洗，置于MgSO4 上干燥，再經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快速色譜(Si02，Et0Ac/正己烷70/30) 純化以生成白色固體的標題化合物(135mg，57% )。1H-NMR (300MHz,丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 3. 90 (m, 1H) , 3. 52 (d, 1H),
2.80-0. 92 (m, 21H)，1. 15 (s, 3H)，0. 85 (s, 3H)，0. 80 (t, 3H)。制備28
4，4-二甲基_5α，17 β-二羥基雄甾烷-3-酮步驟1 依循制備23的步驟1所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基-17β-羥 基-5-雄甾烯-3-酮(500mg)，得到3，3-次乙二氧基-4，4- 二甲基-5-雄甾烯-17 β -醇 (195mg,34% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 5· 38 (m，1H)，4· 43 (d，1H)，3· 81 (m，4H)， 3. 42 (m, 1H)，2. 11-0. 75 (m, 17H)，1. 14(s，3H)，1. 06(s，3H)，0. 94(s，3H)，0. 62(s，3H)。步驟2 將IM BH3 -THF復合物的THF (3. 3ml)溶液分5部分經5天加入至在0°C 和 氮氣下的3，3-次乙二氧基-4，4-二甲基-5-雄甾烯-17β-醇(190mg)的THF (3. 5ml)攪 拌溶液中。通過在0°C下逐滴加入水(1. 5ml)，隨后加入4N NaOH (0. 16ml)和30-32重量％ H2O2的水溶液(0. 056ml)，小心地使該反應混合物驟冷。經24小時后，加入EtOAc和鹽水， 分離相層并令水相經EtOAc萃取。令合并的有機萃取液經鹽水沖洗，置于MgSO4上干燥，再 經過濾并經蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。令粗產物經快速色譜(SiO2,正己烷/DCM/丙酮80/10/10)純 化以生成3，3_次乙二氧基-4，4-二甲基雄甾烷-5α，17β-二醇(80mg，23% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 38 (d, 1Η), 4. 05-3. 78 (m, 4Η), 3. 69 (s，1Η)，3· 41 (m, 1Η)，1. 88-0. 75 (m, 19Η)，1. 02(s，3H)，0· 99(s，3H)，0· 83(s，3H)， 0. 59(s，3H)。步驟3 依循制備23的步驟3所描述的方法，起始自3，3_次乙二氧基_4，4_ 二甲 基雄甾烷-5 α ,17 β- 二醇(68mg)，得到標題化合物(50mg, 83% )01H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) : δ 4. 40 (d，1H)，4. 22 (s，1H)，3. 41 (m，1H)， 2. 70-0. 78 (m, 19H)，1. 07 (s,6H)，0. 95 (s, 3H)，0. 67 (s, 3H)。生物結果本發(fā)明的化合物顯示親和性且抑制Na+，K+-ATPase的酶活性。為測試對該活性的 抑制作用，依據學者 Jorghensen(Jorghensen P.，BBA，1974，356，36)禾口 Erdmann (Erdmann E. et al.，Arzneim. Forsh.，1984，34，1314)所描述的方法純化 Na+，K+-ATPase,并在存在或 不存在測試化合物的條件下測量抑制作用(32P-ATP的水解％)(參閱文獻Mali F. et al., Biochem. Pharmacol.，1984，33，47)參閱表 1。文獻 De Munari S.，et al.，J. Med. Chem.， 2003，64，3644-3654所描述的化合物22c和22d是作為參考化合物，其與本發(fā)明的化合物相 比顯示更低的抑制功效。表1.對狗腎Na+，K+-ATPase的抑制作用 本發(fā)明的化合物具有如文獻Cerri et al.，J. Med. Chem. 2000，43，2332所教示的 正向影響肌收縮力的活性，該文獻證實影響Na+，K+-ATPase的化合物可增強心臟的收縮力 且當與標準強心類固醇(例如地高辛)相比較則顯現低毒性。與文獻De Munari S. et al. J. Med. Chem.，2003，64，3644-3654 所報告的化合物 22d(即(E)-3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4 α-甲基雄甾烷-6，17-二酮鹽酸化物)相比較， 本發(fā)明的化合物具有較高的功效。某些通式(I)化合物在上述測試中的活性是示于下表2 中。影響肌收縮力的活性是以收縮力最大增強(Emax，以+dP/dTmax測量)、誘發(fā)最大正向影 響肌收縮力的功效的劑量(EDmax)及影響肌收縮力的功效(ED8Q，增加+dP/dTmax達80%的劑 量)表示，且毒性是以致死劑量與影響肌收縮力的功效間的比例(經計算死亡動物)表示。 通過輸液90分鐘，對先前經麻醉的所有動物給予藥物。表2.對經麻醉的豚鼠的影響肌收縮力的功效及致死劑量 如表2所示，這些化合物相比于地高辛顯現更高的正向影響肌收縮力的功效和具 有較高的安全比例，其是通過更高的致死劑量/ED8tl比例所證實。顯著的是與其它3個化合 物相比較，化合物22d需要極高的劑量以誘發(fā)影響肌收縮力的功效(以ED8tl或EDmax表示)。 再者，即使無動物死亡，在輸液期間出現震顫和收縮現象。然而，由于出現毒性作用所以未 測試較高劑量，所述毒性作用例如震顫不能證明250ymol/kg的高劑量的嘗試是正當的。本發(fā)明的化合物亦具有如文獻Ferrari P. et al. , Cardiovascular Drug Reviews, 1999，17，39-57所教示的抗高血壓活性，該文獻證實影響Na+，K+-ATPase的化合 物在高血壓模式中可降低血壓。
權利要求
一種通式I化合物其中A是C1-C6直鏈或支鏈亞烷基或C3-C6環(huán)亞烷基；R1和R2可為相同或不同且是H、C1-C6烷基、苯基-C1-C4烷基、或R1和R2可與它們連接的氮原子一起形成未經取代或經取代的飽和或不飽和單雜環(huán)的4-、5-或6-員環(huán)，該環(huán)可任選含有選自氧、硫或氮的另一雜原子，且R1和R2是任選經一或多個羥基、甲氧基或乙氧基取代；當R1是烷基時，R1和A可與氮原子一起形成未經取代或經取代的飽和或不飽和單雜環(huán)的4-、5-或6-員環(huán)；R3是H、羥基、氟、氯或溴；當第4位置上的符號代表單鍵時，R4是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基或羥基，且R5是H、氟、氯、溴、甲基、乙基或羥基；當第4位置上的符號代表單鍵時，R4和R5可與它們連接的碳原子一起形成螺環(huán)丙烷或螺環(huán)戊烷環(huán)；當第4位置上的符號代表雙鍵時，R4是氟、氯、溴、C1-C6烷基或羥基，且R5是不存在；R6是H或OR10或當第4或5位置上的符號代表雙鍵時是不存在；當第4和5位置上的符號代表單鍵時，R5和R6可一起形成環(huán)氧乙烷或環(huán)丙烷環(huán)；當連接雄甾烷骨架的第6位置上的碳原子與R7的鍵是雙鍵時，R7是表示為酮基的O或或CR12R13；當連接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子與R8的鍵是雙鍵時，R8是表示為酮基的O或或CR12R13；當連接雄甾烷骨架的第6位置上的碳原子與R7的鍵是單鍵時，R7是H、C1-C6烷基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、螺環(huán)丙烷或螺環(huán)氧乙烷，其中該烷基任選經一或多個羥基、甲氧基或乙氧基取代；當第4、5及6位置上的符號是單鍵時，R6和R7可一起形成環(huán)氧乙烷或環(huán)丙烷環(huán)；當連接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子與R8的鍵是單鍵時，R8是H、C1-C6烷基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、螺環(huán)丙烷或螺環(huán)氧乙烷，其中該烷基任選經一或多個羥基、甲氧基或乙氧基取代；當雄甾烷骨架的第17位置上的鍵是單鍵時，R9是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基，且當該第17位置上的鍵是雙鍵時，R9是不存在；R10是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R11是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R12和R13可為相同或不同且是H、C1-C6烷基或F；R14是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R15是H或C1-C6烷基；R10、R11、R12、R13、R14及R15當存在于相同化合物的不同位置上時可為相同或不同；符號代表E或Z非對映異構體；第4、5、6、7及17位置上的符號分別代表單鍵或雙鍵，且當第6、7或17位置上的符號是環(huán)外單鍵時，這些環(huán)外單鍵可呈α或β取向；前提是當R4是H且R5是甲基時，R7和R9皆不表示為酮基；當R4是羥基時，R5不為羥基、氟、溴及氯，且反之亦然；R3、R4及R5不同時為H。FPA00001138402900011.tif,FPA00001138402900012.tif,FPA00001138402900013.tif,FPA00001138402900014.tif,FPA00001138402900015.tif,FPA00001138402900016.tif,FPA00001138402900017.tif,FPA00001138402900021.tif,FPA00001138402900022.tif,FPA00001138402900023.tif,FPA00001138402900024.tif,FPA00001138402900025.tif,FPA00001138402900026.tif,FPA00001138402900027.tif,FPA00001138402900028.tif,FPA00001138402900029.tif,FPA000011384029000210.tif,FPA000011384029000211.tif
2.如權利要求l所述的化合物，其是選自E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4，4一二甲基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4，4一二甲基雄甾一5一烯一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4，4一二甲基雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4，4一二甲基雄甾一5一烯一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4，4一二甲基雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4，4一二甲基一5 a一羥基雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4一螺環(huán)丙烷雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4一螺環(huán)丙烷雄甾一5一烯一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4一螺環(huán)丙烷雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4一螺環(huán)丙烷雄甾一5一烯一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4一螺環(huán)丙烷雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一zl~-,z．基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一zl~-,z．基雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一zl~-,z．基一6 a一羥基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一zl~-,z．基一6 p一羥基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一zl~-,z．基雄甾烷一6 p，17 p一二醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一zl a-,z．基雄甾烷一。iT>一醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一zl a-,z．基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4 o一氟雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一4 o一氟雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一2 a一氟雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一2 a一氟雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亞氨基)一2 a一氟一。iT>一羥基雄甾烷一6一酮、3一(E)一(2一氨基乙氧基亞氨基)一2 a一氟一6一(E)一羥基亞氨基雄甾烷一17 p一醇、3一(E)一(2一氨基乙氧基亞氨基)一2 a一氟一6一(E)一甲氧基亞氨基雄甾烷一17 p一醇、3- (E) - (2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟-6- (E)-羥基亞氨基雄留烷_17_酮、 3- (E) - (2-氨基乙氧基亞氨基)-2 a -氟-6- (E)-甲氧基亞氨基雄留烷_17_酮、 E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)戊烷雄留烷-17-酮、 E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)戊烷雄留烷-17 0 -醇、 E3-(2-氨基乙氧基亞氨基)-4-螺環(huán)戊烷雄留烷-6 a，17 0 - 二醇、 及對應的3-(3-氨基丙氧基亞氨基)、3-(2-N-甲基氨基乙氧基亞氨基)、3-(3-N-甲基 氨基丙氧基亞氨基)、3- (1-氨基-2-甲基-2-丙氧基亞氨基)、3- (3- (R)-吡咯烷基氧基亞 氨基)、3- (3- (S)-吡咯烷基氧基亞氨基)、3- (3-氮雜環(huán)丁烷基氧基亞氨基)、3- (4-哌啶氧 基亞氨基)及(E)-3-(2-二甲基氨基乙氧基亞氨基)衍生物。
3. 一種制備如權利要求1所述的化合物的方法，其包含令通式II化合物 與通式(III)化合物反應，其中R1、R2及A是如權利要求1所限定。
4.如權利要求3所述的方法，其中該反應是在0°C至回流溫度的溫度下且在極性溶劑 中進行。
5.一種如權利要求1或2所述的化合物在制備藥物中的用途。
6.如權利要求5所述的用途，其中該藥物是用于治療心血管疾病及其器官并發(fā)癥。
7.如權利要求6所述的用途，其中該心血管疾病是心力衰竭及/或高血壓。
8.—種藥物組合物，其包含一或多種如權利要求1或2所述的化合物及賦形劑及/或 藥理上可接受的稀釋劑。
9.一種制備如權利要求8所述的藥物組合物的方法，其包含混合一種或多種如權利要 求1或2所述的化合物及適當的賦形劑。
10.一種治療患有心血管疾病的哺乳動物的方法，其包括給予治療有效量的權利要求 1或2所述的一種或者多種化合物。
全文摘要
發(fā)明名稱作為心血管疾病所用藥物的2-及/或4-經取代的雄甾烷和雄甾烯的氨基肟衍生物。本發(fā)明揭示2-及/或4-經取代的雄甾烷和雄甾烯在第3位置上的新穎的氨基肟衍生物、制備它們的方法及用于治療心血管疾病(諸如心力衰竭和高血壓)的含它們的藥物組合物。特別地，本發(fā)明描述通式(I)化合物其中基團的意義是詳細地敘述在說明書中。
文檔編號C07J41/00GK101861328SQ200880116340
公開日2010年10月13日 申請日期2008年9月18日 優(yōu)先權日2007年10月12日
發(fā)明者A·塞利, G·比安基, G·菲德里茲, G·馬拉茲, M·多利, M·戈比尼, P·費拉里, W·卡布里 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司