專利名稱：：平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ent1抑制劑的制作方法平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1抑制劑本發(fā)明涉及具有平衡型(equilibrative)核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1抑制性質(zhì)的式(I)的新穎化合物，包含這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物的化學(xué)方法及其在動物特別是人類中治療與ENT1受體的抑制作用相關(guān)的疾病的用途。核苷類滲透穿過細(xì)胞膜需要特定的轉(zhuǎn)運蛋白。在核苷轉(zhuǎn)運蛋白的家族中，平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白(ENT)是最廣泛表達(dá)的且四種人類ENT已經(jīng)在人體中被識別出來hENT-1、hENT-2、hENT-3及hENT_4。最徹底被表征的是hENT_l及hENT_2，其是細(xì)胞表面蛋白質(zhì)且廣泛地對嘌呤及嘧啶核苷類具有選擇性。使用其經(jīng)由硝基芐基巰基嘌呤核苷(NBMPR)對抑制作用的敏感性而可以彼此分辨。ENT1可以經(jīng)由納摩爾濃度的NBMPR而被有效地抑制，且因此也稱為NBMPR敏性平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)。ENT2對納摩爾濃度的NBMPR不敏感，但是可以經(jīng)由較高濃度(微摩爾濃度)的NBMTO抑制且因此也稱為NBMTO不敏性平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)(iENTP)[見Griffith等，Biochim.Bioph.Acta1286153-181(1986)]腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，其特別是在病理生理條件例如缺血、發(fā)炎及疼痛中釋出。在這些情形下，其扮演重要的神經(jīng)和免疫調(diào)節(jié)的角色。在人類多種造成傷痛的形態(tài)中，腺苷給藥是用于止痛。因為腺苷的短半衰期及經(jīng)由其給藥所造成的副作用，尋找加強內(nèi)源性腺苷的效應(yīng)的方法存在相當(dāng)大的興趣。ENT1的抑制作用阻止攝取腺苷至細(xì)胞內(nèi)且可以增強其效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式⑴化合物包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中-A-B-代表其中n是整數(shù)0或1;R13代表羥基或鹵素；R14代表氫或C1-6烷基；在二價基(a-4)、(a-5)和(a_6)中，在相同或不同碳原子上的任何氫原子可被鹵素替代；R1及R2各自獨立地選自氫、鹵素或Cm烷基；R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、(V6烷基、多鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、N02、環(huán)\環(huán)2或X-R8，其中X代表0或NR9，其中R9是氫、(V6烷基或烷氧基烷基，且其中R8是氫、Cm烷基、C2_6烯基、C3_6環(huán)烷基、多鹵代(V6烷基、Cm烷氧羰基、(V6烷基羰基、多鹵代。卜6烷基羰基、環(huán)2、-(C=0)-(CH2)環(huán)2、-(c=0)-(CH2)m-CH2-0H、-(C=0)-(CH2)m-CH^O-CH烷基或經(jīng)鹵素、羥基、氰基、C3_6環(huán)烷基、Cm烷氧基、氨基羰基、苯基、環(huán)\或環(huán)2取代的(V6烷基，或NR"R12，其中R11和R12各自獨立地選自氫、(V6烷基、C^e烷基羰基、或CM烷氧羰基；m是整數(shù)0、1或2;環(huán)1選自其中是氫、烷基、(V6烷基羰基、或(V6烷氧羰基；且環(huán)2選自其中R"1是氫、(V6烷基、Cm烷基羰基、CM烷氧羰基或經(jīng)鹵素或羥基取代的(V6烷氧羰基；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或其溶劑合物，或其N-氧化物形式。在上述定義中使用時，-鹵素是通指氟、氯、溴和碘基；-CV4烷基是定義含有1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；-CV6烷基是指包含Ch烷基和含有5或6個碳原子的更高級同系物(homologues)，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；-C3_6烯基被定義為含有3至6個碳原子的直鏈和支鏈不飽和烴基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；-多鹵代烷基被定義為經(jīng)多鹵素取代的烷基，特別是經(jīng)2至6個鹵素原子取代的烷基(根據(jù)上述的定義)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；-多鹵代烷基被定義為經(jīng)多鹵素取代的烷基，特別是經(jīng)2至6個鹵素原子取代的Cm烷基(根據(jù)上述的定義)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；-C3_6環(huán)烷基是通指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”在上文中使用時，定義式(I)化合物具有的全部可能的異構(gòu)體形式。除非另外說明或指出，否則化合物的化學(xué)稱呼指全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更特別地，立體異構(gòu)體中心可以有R-或S-構(gòu)型；在二價環(huán)狀(部份地)飽和的基上的取代基可以有順_或反-構(gòu)型。當(dāng)取代基R1和R2有不同意義時，芳基和羰基之間的鍵形成手性的軸。有軸的手性化合物的對映異構(gòu)體通常提供立體化學(xué)標(biāo)示民和&(或aR或aS)且此類對映異構(gòu)體也包括在術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”內(nèi)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯地包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物和在其制備中使用的中間體的絕對立體化學(xué)構(gòu)型，可以經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用公知的方法例如X-射線衍射法輕易地測定。而且，一些式(I)化合物和一些在其制備中使用的中間體可以呈現(xiàn)多晶型性(polymorphism)。應(yīng)該理解，本發(fā)明涵蓋具有可用于處理上述情形的性質(zhì)的多晶型物形式。上面提到的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。這些藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以方便地得自通過用此類合適的酸處理堿形式。合適的酸包括例如無機酸，例如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸及類似酸。相反地，所述鹽類形式可以通過用合適的堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿形式。式(I)化合物可以存在為非溶劑化和溶劑化的形式。術(shù)語“溶劑合物”在本文用于描述含有本發(fā)明化合物和一個或多個藥學(xué)上可接受的溶劑分子例如水或乙醇的分子締合。術(shù)語“水合物”是當(dāng)該溶劑是水時使用。式(I)化合物的N-氧化物形式，其可以以在本領(lǐng)域中已知的方法制備，指包括式(I)化合物中的一個或數(shù)個氮原子被氧化成N-氧化物的那些。特別構(gòu)想的那些N-氧化物是其中哌啶_氮是N-氧化的。令人關(guān)注的式(I)化合物是其中應(yīng)用一個或多個下面限制的那些式(I)化合物a)R1和R2都是鹵素，特別是氯基；或WR1和R2都是Ci_4烷基，特別是甲基；或c)-A_B-基團(tuán)代表(a-1)；或d)-A-B-基團(tuán)代表(a-2)；或e)R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、或X-R8，其中X代表0；或f)R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、或X-R8，其中X代表0且R8代表烷基或Het2；或g)R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、或X-R8，其中X代表0且R8代表Het2，其中Het2代表基團(tuán)(c_2)；或h)R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、(V6烷基、或X-R8，其中X代表NR9；或i)R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、(V6烷基、或X-R8，其中R8是氫且X代表NR9，其中R9代表氫；或j)R3是氫；或k)R4是氫、烷基或鹵素；或1)鏟是父-鏟；或m)R6是鹵素；或n)n是整數(shù)0。其它令人關(guān)注的化合物是N-(2-{7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]_6_氯_4_氧代-3，4-二氫-1，H-螺[色烯_2，4，-哌啶]_1，-基}乙基)_2，6_二氯芐酰胺，或N-[2-(7-氨基-8-氯-4-氧代-3，4-二氫-1，H-螺[1，3-苯并噁嗪-2，4，-哌啶]-1，-基}乙基)-2，6-二氯芐酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。在下面段落中敘述式(I)化合物的不同制備方法。為了簡化式(I)化合物和其制備中的中間體的結(jié)構(gòu)式，下文中的芐酰胺部分將由符號T代表。制備式⑴化合物通?？梢酝ㄟ^將式(III)中間體用式(II)中間體進(jìn)行N-烷基化，其中W是合適的離去基團(tuán)例如鹵素(例如氟、氯、溴、碘)，或在部份情形中，W也可以是磺酰氧基例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等反應(yīng)性離去基團(tuán)。此反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，且任選地在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下進(jìn)行。攪拌可以促進(jìn)反應(yīng)速率。此反應(yīng)優(yōu)選在約0°C的溫度進(jìn)行。(II)(HI)制備式⑴化合物也可以通過使式(IV)中間體與式(V)中間體反應(yīng)。此反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，且任選地在合適的堿例如二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下進(jìn)行。式(I-a)化合物定義成式⑴化合物中的-A-B-代表基團(tuán)(a_l)，其中n是0，式(I-a)化合物可以通過使式(VI)中間體與式(VII)中間體在反應(yīng)惰性溶劑例如甲醇中，在吡咯烷存在下反應(yīng)而制備。式(I-b)化合物定義成式⑴化合物中的-A-B-代表基團(tuán)(a_2)，其中n是0，式(I-b)化合物可以通過使式(VIII)中間體與式(IX)中間體在反應(yīng)惰性溶劑例如甲苯中在吡咯烷存在下，或在甲苯中在對甲苯磺酸和分子篩存在下反應(yīng)而制備。式(I-c)化合物定義成式⑴化合物中的-A-B-代表基團(tuán)(a_4)，其中n是0，式(I-c)化合物可用催化氫化條件而轉(zhuǎn)化成式(I-a)化合物，例如通過使用氫氣和催化例如阮內(nèi)鎳在反應(yīng)惰性溶劑例如甲醇中。通過本領(lǐng)域中已知的還原方法(例如在合適的諸如甲醇之類的溶劑中用硼氫化鈉處理)，可以將式(I-a)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-d-1)化合物，式(I-d-1)化合物定義成式(I)化合物中的-A-B-代表基團(tuán)(a_6)，其中R11代表羥基且n是0。在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中，在三氟乙酸存在下，通過用三甲基甲硅烷基基氫化物處理，可以將式(I-d-1)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-c)化合物。在堿性條件下通過用羥基胺處理，可以將式(I-a)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-e)化合物，式(I-e)化合物定義成式(I)化合物中的-A-B-代表基團(tuán)(a-3)，其中n是0。在反應(yīng)惰性溶劑例如THF中，通過用鹽酸處理，可以將式(I-d-1)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-f)化合物，式(I-f)化合物定義成式(I)化合物中的-A-B-代表基團(tuán)(a_5)，其中n是0o使用催化氫化條件(例如通過在反應(yīng)惰性溶劑例如甲醇中通過用氫氣和催化例如Pd/C)，可以將式(I-f)化合物轉(zhuǎn)化成式(I-c)化合物。根據(jù)本領(lǐng)域中用于將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的已知方法，也可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的N-氧化物形式。進(jìn)行所述N-氧化反應(yīng)通常通過使式(I)的起始材料與合適的有機或無機過氧化物反應(yīng)。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；合適的有機過氧化物可包括過氧酸類例如過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoicacid)或鹵素取代的過氧苯甲酸例如3_氯過氧苯甲酸、過氧烷酸類例如過氧乙酸、烷基過氧化氫類例如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低碳烷醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷和這些溶劑的混合物。起始材料和一些中間體是已知的化合物且是可商購或可根據(jù)本領(lǐng)域中一般已知的傳統(tǒng)反應(yīng)方法制備。根據(jù)上述方法制備的式(I)化合物，可以合成為對映異構(gòu)體的外消旋混合物，其可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的拆分方法將其彼此分離。以外消旋形式得到的這些式(I)化合物，可以通過與合適的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的非對映異構(gòu)體的鹽形式。所述非對映異構(gòu)體的鹽形式隨后例如通過選擇性或分級結(jié)晶法分離并通過堿從其釋放出對映異構(gòu)體。分離式(I)化合物的對映異構(gòu)體形式的替代方式牽涉使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可以得自合適的起始材料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，條件是該反應(yīng)立體有擇地進(jìn)行。如果需要特定的立體異構(gòu)體，則優(yōu)選所述化合物通過立體有擇的制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構(gòu)性純的起始材料。式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體形式，根據(jù)藥理實施例C.1證明，具有平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1抑制性質(zhì)。因此，本發(fā)明的式(I)化合物可作為藥物使用，特別是用于治療通過平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1，特別是平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1抑制活性介導(dǎo)的癥狀或疾病。隨后，本發(fā)明化合物可以用于生產(chǎn)藥物，用于治療通過平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1活性，特別是平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1抑制活性介導(dǎo)的癥狀或疾病。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用來治療選自平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1癥狀或疾病的癥狀或疾病的藥物的用途。在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物作為藥物使用或用于治療選自平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1癥狀或疾病的癥狀或疾病。而且，本發(fā)明還提供在哺乳動物對象中治療通過平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1活性介導(dǎo)的癥狀的方法，該方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對此治療有需要的哺乳動物。平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1介導(dǎo)的癥狀或疾病是例如急性和慢性疼痛癥狀，包括炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌癥疼痛、心臟保護(hù)、大腦保護(hù)、創(chuàng)傷性腦部損傷(TBI)、脊髓保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、慢性壓力皮膚潰瘍、傷口愈合、抗痙攣、器官移植(器官防腐，例如心臟麻痹)、睡眠障礙、胰臟炎、腎小球性腎炎、和抗血栓(抗血小板)。慢性疼痛癥狀與痛覺過敏癥和痛覺異常(allodynia)相關(guān)。這些癥狀可包括急性疼痛、骨骼肌肉疼痛、下背痛和神經(jīng)根病變、上肢疼痛、纖維肌痛和肌筋膜疼痛綜合征、口頌面痛、腹痛、幻覺痛、三叉神經(jīng)痛和非典型面痛、神經(jīng)根傷害和蛛網(wǎng)膜炎、老年痛、中樞神經(jīng)痛、炎性疼痛。神經(jīng)變性痛源自周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變。其通常與體覺缺乏相關(guān)且疼痛的分布大都與體覺功能障礙的區(qū)域相關(guān)。疼痛的開始可以在起因事件后延遲，甚至達(dá)到數(shù)月或數(shù)年。神經(jīng)變性痛有許多起因，并有多種不同的癥狀和神經(jīng)缺陷。實例是源于創(chuàng)傷性受傷壓迫、缺血、毒素、營養(yǎng)缺乏、肝臟和腎臟的病毒感染和并發(fā)癥的周圍神經(jīng)傷害?！疤幚怼焙汀爸委煛毙g(shù)語在本文使用時，指治療性、緩解性和預(yù)防性處理，包括逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制進(jìn)展或預(yù)防此術(shù)語適用的疾病、障礙或癥狀或此類疾病、障礙或癥狀的一種或多種癥狀。另外，本發(fā)明提供含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物的藥物組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成份的有效量的特定化合物以堿或酸加成鹽的形式，與至少一種藥學(xué)上可接受的載體以密切混合物的形式而結(jié)合，取決于所需的制劑給藥形式，該載體可以有多種形式。這些藥物組合物適合以單位劑量形式，優(yōu)選供口服給藥、直腸給藥、皮下給藥或非經(jīng)腸道注射。例如在口服給藥形式的組合物的制備中，例如在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液的情況下，可以使用任何常用的液體藥物載體例如水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，可以使用固體藥物載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其給藥容易，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑量形式，在此情況下，明顯的是使用固體藥物載體。對于非經(jīng)腸道的注射組合物，藥物載體主要包括無菌的水，然而也可以包含其它成份以改進(jìn)活性成份的溶解度?？勺⑸涞娜芤嚎梢岳缤ㄟ^使用含有鹽水溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物的藥物載體制備?？勺⑸涞膽腋∫阂部梢酝ㄟ^使用合適的液體載體、懸浮劑等制備。在合適用于皮下給藥的組合物中，藥物載體可以任選地含有滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選地與對皮膚不會造成明顯有害效應(yīng)的少量比例的合適添加劑結(jié)合。可以選擇所述添加劑以便促進(jìn)活性成份給藥于皮膚和/或有助于所需組合物的制備。這些局部組合物可以以不同的方式給藥，例如作為經(jīng)皮貼劑、涂扶劑(spot-on)或軟膏。式⑴化合物的加成鹽，因為其相對于對應(yīng)的堿形式來說增加的水溶解度，明顯更合適于制備水性組合物。特別有利于將本發(fā)明的藥物組合物配制成單位劑量形式，供方便給藥和均勻劑量?！皢挝粍┝啃问健痹诒疚氖褂脮r，指適合作為單位劑量的物理上離散的單位，各單位含有計算以產(chǎn)生所需的治療效果的預(yù)定量的活性成份以及所需的藥物載體。此類單位劑量形式的實例是片劑(包括經(jīng)刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包裝、糯米劑、可注射的溶液或懸浮液、茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)等，和其分離的多重物。對于口服給藥，本發(fā)明的藥物組合物可以采用固體劑量形式，例如通過傳統(tǒng)方法使用藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體例如粘合劑(例如預(yù)膠凝化(pregelatinised)的玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮、羥基丙基甲基纖維素等)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅等)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、乙醇酸淀粉鈉(sodiumstarchglycollate)等)、潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)等制備的片劑(可吞服和可咀嚼的形式)、膠囊劑或膠囊錠(gelcap)。此片劑也可以通過本領(lǐng)域中公知的方法包衣?？诜o藥的液體制劑采用的形式可以是例如溶液、糖漿或懸浮液，或其可以配制成干燥產(chǎn)物供使用前與水和/或其它合適的液體載體混合。此類液體制劑可以通過傳統(tǒng)的方法制備，任選地使用其它藥學(xué)上可接受的添加劑例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠(acacia))、非水載體(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)、甜味劑、調(diào)味劑、掩蔽劑(maskingagent)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯類或?qū)αu基苯甲酸丙酯類或山梨酸)?？梢栽诒景l(fā)明藥物組合物中使用的藥學(xué)上可接受的甜味劑優(yōu)選包括至少一種強烈的甜味劑例如阿斯巴甜、丁磺氨鉀、環(huán)己烷氨基磺酸鈉(sodiumcyclamate)、阿力甜(alitame)、二氫查耳酮甜味劑、莫內(nèi)林(monellin)、卡哈苡苷三氯蔗糖(steviosidesucralose)(4，1，，6，-三氯_4，1，，6，-三脫氧半乳蔗糖)，或優(yōu)選糖精、糖精鈉或鈣，和任選地至少一種大量(bulk)的甜味劑例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖(isomalt)、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強烈的甜味劑方便地以低濃度使用。例如，在糖精鈉的情況下，該濃度范圍是從約0.04%至0.1%(重量/體積)的最終配制劑。大量的(bulk)甜味劑可以有效地以較高濃度使用，范圍從約10%至約35%，優(yōu)選從約10%至15%(重量/體積)?？梢匝诒蔚蛣┝颗渲苿┲械目辔冻煞莸乃帉W(xué)上可接受的調(diào)味劑優(yōu)選是水果味例如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓味。兩種調(diào)味劑的組合可產(chǎn)生非常好的結(jié)果。在高劑量配制劑中，可能需要更強烈的藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑例如焦糖巧克力、薄荷、Fantasy等。各種調(diào)味劑在最終組合物中存在的濃度范圍是從約0.05%至(重量/體積)。有利地使用所述強烈調(diào)味劑的組合。優(yōu)選使用的調(diào)味劑是在配制的過程中，味道和/或顏色不會進(jìn)行任何變化或損失。式(I)化合物可以配制為通過注射供非經(jīng)腸道給藥，方便地是靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射，例如通過大丸劑注射或連續(xù)靜脈內(nèi)灌注。用于注射的配制劑可以以單位劑量形式存在，例如在安瓿或多重劑量容器內(nèi)，包含添加的防腐劑。它們可為在油性或水性介質(zhì)中的懸浮液、溶液或乳液，且可以含有配制劑例如等滲劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘呤?，活性成份可以存在為粉末形式供使用前用合適的介質(zhì)(例如無菌無熱原的水)混合。式(I)化合物也可以配制成直腸用的組合物例如栓劑或滯留灌腸劑，例如含有傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)例如可可脂和/或其它甘油酯類。治療與大麻素(carmabinoid)受體的介導(dǎo)作用相關(guān)的疾病領(lǐng)域中的技術(shù)人員，將容易地從本文呈現(xiàn)的測試結(jié)果確定式(I)化合物的治療有效量。通常認(rèn)為的治療有效量是從約0.001毫克/千克至約50毫克/千克體重，更優(yōu)選從約0.01毫克/千克至約10毫克/千克待治療的患者的體重。可能合適的是將二個或更多個子劑量形式的治療有效量在一天內(nèi)的適當(dāng)間隔下給藥。所述子劑量可以配制成單位劑量形式，例如每單位劑量形式各含有從約0.1毫克至約1000毫克，更特別從約1至約500毫克活性成份。在本文使用時，化合物的“治療有效量”是化合物的量，當(dāng)給藥于個人或動物時，該量在個體或動物中產(chǎn)生足夠高量的該化合物而造成ENT1轉(zhuǎn)運蛋白的可識別的抑制作用。確切劑量和給藥頻率取決于使用的特定式(I)化合物、被處理的特定癥狀、被處理的癥狀的嚴(yán)重度、特定患者的年齡、體重和一般身體狀況以及患者可能正在服用的其它藥物，且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。而且，取決于被治療的患者的反應(yīng)和/或取決于開立本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評估，可以下降或增加該“治療有效量”。上述提到的有效每日量因此只是指導(dǎo)。實驗部份在下面敘述的方法中使用下面的縮寫“CH30H”指甲醇，“CH2C12”指二氯甲烷，“CH3CN”指乙腈，“DIPE”指二異丙醚，“DIPEA”指二異丙基乙基胺，“MgS04”指硫酸鎂，“Na2S04”指硫酸二鈉鹽，“Na2C03”指碳酸二鈉鹽，“THF”指四氫呋喃，“EtOH”指乙醇，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“CF3C00H”指三氟乙酸，“H2S04”指硫酸，“KOAc”指乙酸鉀，“NH/‘指氨，“NaBH/，指硼氫化鈉，“NH4C1，，指氯化銨，“NaOH”指氫氧化鈉，“NaBH(OAc)3”指三乙酸根合硼氫化鈉(sodiumtriacetatohydroborate)，“Pd(OAc)2”指乙酸鈀，“BINAP”指“1，1，_[1，1，_聯(lián)萘]-2，2，-二基雙[1,1-二苯基膦]”，“Cs2C03”指碳酸銫，“BBr,指三溴硼烷，“BF,指三氟硼燒，“K2C03”指碳酸鉀，“Et3N”指三乙胺，“NH20H”指羥基胺，“NaHC03”指碳酸單鈉鹽，"NaOAc"指乙酸鈉，“Et20”指二乙醚，“PTSA”指對甲苯磺酸，“DMS”指二甲硫，“LiOH”指氫氧化鋰，“HC1”指鹽酸，“Pd2(dba)3”指三[u-[(l,2-n:4，5-11)-(比，4￡)-1，5-二苯基-1，4_戊二烯-3-酮]]二鈀，“HBTU”指1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鐺六氟磷酸鹽(H3-氧化物，“NH4HC03”指碳酸一銨鹽，“CHC13”指三氯甲烷，“而03”指硝酸，“CH3NH2”指甲胺，“NH40H”指氫氧化銨，“DMS0”指二甲基亞砜，且“NaBH3CN”指氰基硼氫化鈉。高效液相色譜法純化方法-純化方法A產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法(ShandonHyperprepC18BDS(BaseDeactivatedSilica)8微米，250克，I.D.5厘米)純化。使用三種流動相的梯度(相A在水中的0.25%NH4HC03溶液；相B:CH30H；相C:CH3CN)。收集所需的級分并后處理。A.中間體的合成實施例A.1將甲醇(150毫升)中的4’-氨基甲?；?2’-氯-5’-羥基N-乙酰苯胺(0.081摩爾)和貼04(15毫升)攪拌并回流1小時。將甲醇蒸發(fā)(真空)。加入水(100毫升)。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到15.0克中間體(1)。實施例A.2將甲苯(200毫升)中的4-氧代-1-哌啶羧酸的1，1_二甲基乙酯(0.067摩爾)、中間體(1)(0.08摩爾)和吡咯烷(0.0066摩爾)攪拌并回流過夜。將甲苯蒸發(fā)。將沉淀物濾出，用DIPE(200毫升)洗滌3次并干燥，得到23.3克中間體(2)。將CF3C00H/CH2C12(100毫升；50/50)緩慢添加至中間體(1)(0.0407摩爾)在CH2C12(50毫升)的攪拌混合物中并攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從CH3CN結(jié)晶，將沉淀物濾出并干燥，得到11.84克中間體(3)。CH3CN(150毫升)中的將中間體(3)(0.031摩爾)、2_氯乙腈(0.046摩爾)和DIPEA(0.155摩爾)攪拌并回流1小時。將CH3CN蒸發(fā)(真空)。將殘留物在水(150毫升)中攪拌，將沉淀物濾出，用DIPE洗滌并干燥(真空)，得到9.3克中間體(4)。將中間體(4)(0.03摩爾)在NH3/CH30H(250毫升)中的混合物在14°C用阮內(nèi)鎳(催化量)作為催化在噻吩溶液(1毫升)存在下氫化。吸收(uptake)氫氣(2當(dāng)量；1500毫升氫氣)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物從CH3CN重結(jié)晶并將沉淀物濾出，得到6.6克中間體(5)。實施例A.3a)制備中間體(6)將甲苯(4200毫升)中的1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.1摩爾)在室溫攪拌。將D1PEA(2.3摩爾)添加至反應(yīng)混合物中。將2-氯-乙腈(2.2摩爾)緩慢添加至反應(yīng)混合物中且隨后在80°C攪拌2小時。使反應(yīng)混合物冷卻。然后將反應(yīng)混合物用水(2000毫升)洗滌兩次。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)，得到175.3克殘留物。將2個分離的水層合并并用CH2C12(3000毫升)洗滌。將此分離的有機層干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)(并與甲苯共同蒸發(fā))，得到另外100克殘留物。將殘留物合并并溶解在CH30H/NH3中且隨后用阮內(nèi)鎳作為催化劑氫化。吸收氫氣(2當(dāng)量)后，將混合物濾出并將濾液蒸發(fā)，得到242.1克中間體(6)。b)制備中間體(7)將中間體(6)(1.04摩爾)在DIPEA(5.23摩爾)和CH2C12(2000毫升)中的混合物在0°C攪拌。在0°C將2，6-二氯苯甲酰氯(dichlorobenzoylchloride)(1.25摩爾)以50分鐘逐滴緩慢添加至反應(yīng)混合物。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將?2000毫升)添加至反應(yīng)混合物。將此分離的有機層干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在DIPE(1000毫升)中。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到321克中間體(7)。c)制備中間體(8)將中間體(7)(0.180摩爾)溶解在水(861毫升)和HC1(430毫升，12M)中。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入1千克冰中并用Na2C03堿化。將水性混合物用CH2C12萃取。將合并的有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中攪拌2小時，然后過濾并真空干燥，得到中間體(8)。實施例A.4將4-氨基-5-氯-2-羥基-芐酰胺(8克，0.043摩爾)在甲醇(250毫升)中的混合物用Pd/C(10%)(l克)作為催化劑在K0Ac(5克)存在下氫化。吸收氫氣(1212毫升)后，該反應(yīng)混合物就此與4-氨基-2-羥基芐酰胺(0.0480摩爾)和4-氨基-2-羥基芐酰胺(0.048摩爾)一起使用并將反應(yīng)混合物進(jìn)一步地在75°C(100大氣壓氫氣壓力)在噻吩溶液(1毫升)存在下氫化。吸收氫氣后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中研制，過濾并干燥，得到4.8克中間體(9)。區(qū)域異構(gòu)體(region-isomer)的5050混合物將中間體(9)(0.0051摩爾)和1-氯-2,5-吡咯烷二酮(0.0051摩爾)在CH3CN中的混合物在50°C攪拌3小時。在減壓下將溶劑蒸發(fā)。加入水(50毫升)并將所得的白色沉淀物濾出并干燥(真空，50°C，16小時)，得到0.850克中間體(10)(兩種區(qū)域異構(gòu)體的11混合物)。實施例A.5b)制備h》一a中間體(10)制備中間體(11)將4-氨基-2-羥基芐酰胺(0.039摩爾)和環(huán)戊酮(0.039摩爾)在甲醇(100毫升)和THF(50毫升)中的混合物在50°C用Pd/C(10%)(1克)作為催化劑在噻吩溶液(0.5毫升)存在下氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中研制，濾出并干燥，得到4.1克中間體(11)。中間體(12)是根據(jù)相同的方法用甲醛替代環(huán)戊酮而制備。,p中間體(12)實施例A.6制備中間體(13)nh2將4’-乙?；?2’-氯-5’-羥基N-乙酰苯胺(0.014摩爾)在氏504(5毫升)和甲醇(100毫升)中的混合物回流1小時。將甲醇蒸發(fā)。將反應(yīng)混合物用NaOHIN水溶液中和至pH=7。將此混合物用CH2C12(100毫升)萃取。將分離的有機層用水(100毫升)洗滌并用鹽水(100毫升)洗滌。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)(真空)，得到1.6克中間體(13)。實施例A.7制備中間體(14)將4-氨基-2-羥基芐酰胺(0.0328摩爾)和苯甲醛(0.0328摩爾)在甲醇(100毫升)和THF(50毫升)中的混合物在50°C用Pd/C(10%)(1克)作為催化劑在噻吩溶液(0.5毫升)存在下預(yù)先氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，使反應(yīng)混合物進(jìn)一步反應(yīng)。將甲醛(1.5克)添加至粗反應(yīng)混合物并將整體在75°C進(jìn)一步氫化(在100大氣壓的氫氣下)。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過在甲醇(150毫升)中用Pd/C(10%)(1克)作為催化劑氫化而還原性脫芐基化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)，得到3.7克中間體(14)。實施例A.8制備中間體(15)將中間體(11)(0.0122摩爾)溶解在DMF(20毫升)中。一次性加入1_氯_2，5-吡咯烷二酮(0.0122摩爾)。將反應(yīng)混合物在40°C攪拌16小時。在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將水加入殘留物中。將沉淀物濾出并溶解在乙酸乙酯中。將有機溶液干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷50/50v/v)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到2.5克中間體(15)。中間體(16)是根據(jù)相同的方法但是從中間體(12)開始制備的。中間體實施例A.9中間體將5-氯-2-羥基-4-(1-甲基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.0273摩爾)溶解在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5N)(300毫升)中并將所得的反應(yīng)混合物在100°C(高壓釜)攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在7NNH3/CH30H中并將此溶液在高壓釜中在100°C攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)并將所得的殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H99/1)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到5.14克中間體(17)(熔點179.5°C)。中間體(17)是根據(jù)相同的方法但是從2-羥基-4-異丙氧基-苯甲酸甲酯開始制備的。中間體實施例A.10中間體向氫化鈉(0.0970摩爾)于DMF(30克)中的在氬氣氛圍下用液態(tài)氮冷卻的懸浮液中加入在DMF(60克)中的2，4_二羥基苯甲酸甲酯(0.0974摩爾)(由于通過氫氣分離產(chǎn)生激烈起泡，此步驟在500毫升燒瓶中進(jìn)行)。使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到室溫并用磁力攪拌器攪拌。停止冒出氫氣后，將混合物再攪拌30分鐘。然后加入溴環(huán)戊烷(0.1220摩爾)并將混合物在100°C加熱2小時。將DMF蒸發(fā)；將CH2C12(100毫升)添加至殘留物中；將沉淀物濾出并用CH2Cl2(2xlO毫升)洗滌。將合并的CH2C12溶液在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(20克)并使所得的溶液在-10°C(冰箱中)結(jié)晶15小時。將結(jié)晶濾出，用冷甲醇(2x20毫升)洗滌并真空干燥，得到10.5克中間體(19)(熔點:42-43°C)。b)制備H中間體(20)將中間體(19)(0.0797摩爾)溶解于在CH30H中的NH3(7N)(300毫升)中并將混合物在125°C的高壓釜中攪拌18小時。然后使混合物冷卻至室溫，濃縮并與甲醇共同蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H97/3)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。收集純的產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到產(chǎn)物級分A。將較不純的級分通過快速色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H99/1)進(jìn)一步純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到產(chǎn)物級分B。也收集不純的產(chǎn)物級分(混合的級分)并通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H99/1)進(jìn)一步純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到產(chǎn)物級分C。將產(chǎn)物級分A、B和C合并，得到8.05克中間體(20)(熔點146°C)。實施例A.11將中間體(19)(0.0866摩爾)溶解在CH3CN(200毫升)中。加入1_氯_2，5_吡咯烷二酮(0.0901摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流士16小時。將溶劑蒸發(fā)。加入CH2C12(300毫升)。將混合物用水(200毫升)、飽和的NaHC03水溶液(200毫升)洗滌然后干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液庚烷/乙酸乙酯從98/2至97/3)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物與乙酸乙酯共同蒸發(fā)，然后與CH2C12共同蒸發(fā)。將殘留物再度溶解在THF(110毫升)和甲醇(11毫升)中。向此溶液中加入1MNa0H(140毫升)并將混合物加熱至回流溫度(85°C)經(jīng)270分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用Et20(150毫升)萃取。將反應(yīng)混合物用6NHC1(士25毫升)酸化并用乙酸乙酯(2x150毫升)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。將濾液的溶劑蒸發(fā)。所得的殘留物轉(zhuǎn)化成甲酯。因此，將殘留物溶解在甲醇中并逐滴加入H2S04(0.792毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流3小時。然后加入更多的H2S04(1毫升)并將混合物攪拌并回流1星期。將溶劑蒸發(fā)。小心加入飽和的NaHCOyK溶液。將混合物用乙酸乙酯(2x150毫升)萃取。將分離的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)并與CH2C12共同蒸發(fā)。將殘留物在甲醇中的7NNH3(300毫升)中在高壓釜內(nèi)在100°C攪拌過夜。然后將溶劑蒸發(fā)并將殘留物通過快速柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)。使殘留物從2-丙醇(90毫升)結(jié)晶。將沉淀物濾出并將濾液在室溫放置過夜。將新的沉淀物濾出(殘留物(I))并將濾液的溶劑蒸發(fā)(殘留物(II))。將殘留物⑴和(II)合并，然后從2-丙醇重結(jié)晶。將沉淀物濾出并從2-丙醇重結(jié)晶，然后濾出并干燥，得到3.69克中間體(21)(熔點:181°C)。實施例A.12制備中間體(22)將中間體(14)(0.0144摩爾)溶解在DMF(20毫升)中。一次性加入1_氯_2，5_吡咯烷二酮(0.0144摩爾)。將反應(yīng)混合物在40°C攪拌16小時。在減壓下將溶劑(DMF)蒸發(fā)。將水加入殘留物中。將沉淀物濾出并溶解在乙酸乙酯中。將有機溶液干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷50/50v/v)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到1.53克中間體(22)。實施例A.13制備中間體(23)將三乙胺(14毫升)添加至4-羥基-哌啶-1-羧酸1，1_二甲基乙酯(0.0670摩爾)在CH2C12(300毫升)的溶液中。在氮氣下緩慢加入4-甲基苯-磺酰氯(0.0740摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。加入水并萃取混合物，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在吡啶中。在0°C加入在吡啶中的4-甲基苯磺酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。將沉淀物濾出并將濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物(濾液)溶解在012(12中并用水萃取。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。與甲苯共同蒸發(fā)后，將殘留物溶解在庚烷并將沉淀物濾出，得到中間體(23)。實施例A.14在氮氣氛圍下反應(yīng)。將氯化鈉(0.525摩爾)添加至環(huán)戊羧酸(0.105摩爾)在CH2C12(200毫升)的溶液中，同時在冰浴上冷卻。將此混合物回流2小時并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12(150毫升)并加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.07摩爾)和Et3N(19.6毫升，0.140摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物溶解在CH2C12(100毫升)中。將有機層用水(30毫升)、飽和的鹽水(30毫升)洗滌并隨后將有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液石油醚/CH2C12W2/1直至0/1)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到8克中間體(24)。在氮氣氛圍下反應(yīng)。將中間體(24)(0.026摩爾)溶解在無水THF(150毫升)中。將硼烷/DMS(2.6毫升，0.026摩爾)添加至此溶液中并將混合物在室溫攪拌1小時，然后回流12小時。使混合物冷卻至室溫并加入INHC1(50毫升)。將有機層分離并將水層用CH2C12(2x100毫升)萃取。將合并的有機層用水(100毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液從石油醚/CH2C124/1直至100%CH2C12)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到2.8克中間體(25)。將中間體(25)(0.0235摩爾)溶解在無水THF(147毫升)中。將Li0H/H20(147毫升)添加至此溶液中并將反應(yīng)混合物在50°C攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫并將有機溶劑蒸發(fā)。將沉淀物濾出并加入CH2C12。將混合物用HC1(濃)酸化至沉淀物完全溶解。將水層用CH2C12(2x50毫升)萃取。將合并的有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用二異丙醚洗滌，得到6.00克中間體(26)。在氮氣氛圍下反應(yīng)。將中間體(26)(0.0194摩爾)溶解在無水CH2C12(100毫升)中。將4-甲基嗎啉(0.0213摩爾)添加至此溶液中并將此混合物在冰浴中冷卻至0°C。然后緩慢加入氯甲酸2-甲基丙酯(0.0388摩爾)并將反應(yīng)混合物在0°C攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌1小時。在0°C歷時30分鐘將NH3加入至混合物中且隨后將CH2C12蒸發(fā)，得到10.6克中間體(27)。將中間體(27)(0.0194摩爾)溶解在1_甲基_2_吡咯烷酮(100毫升)。將哌嗪(0.194摩爾)添加至此溶液并將反應(yīng)混合物在140°C攪拌16小時。然后將1-甲基-2-吡咯烷酮蒸發(fā)并將水加入殘留物中。將沉淀物濾出并溶解在乙酸乙酯中。將此溶液干燥，將干燥劑濾出并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用石油醚和二異丙醚(1/lv/v)的混合物洗滌，得到3.8克中間體(28)。實施例A.15將4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1摩爾)和四氫-2H-吡喃_4_胺(0.3摩爾)在1-甲基-2-吡咯烷酮(800毫升)中的溶液在40°C攪拌。加入Cs2C03(0.2摩爾)。將反21b)制備中間體(30)應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入Pd2(dba)3(0.002摩爾)和BINAP(0.003摩爾)。將反應(yīng)溶液通過交替施加氮氣氛圍和真空而脫氣。將反應(yīng)混合物在110°C攪拌過夜。將1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到13克中間體(29)。將中間體(29)(0.049摩爾)和1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.044摩爾)在CH3CN(150毫升)中的溶液在100°c攪拌并回流3小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(梯度洗脫；洗脫液石油醚/乙酸乙酯從100/0至50/50)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到7克中間體(30)。c)制備中間體(31)將中間體(30)(0.0233摩爾)溶解在THF(100毫升)中。加入Li0H/H20(2N)(300毫升)。將反應(yīng)混合物在50°C攪拌過夜。將溶劑(THF)蒸發(fā)。將pH調(diào)整至pH=8。加入CH2C12(250毫升)。將有機層分離，用水洗滌(2x)，干燥(Na2S04)，過濾并在減壓下將溶劑蒸發(fā)，得到6.58克中間體(31)。d)制備中間體(32)將中間體(31)(0.0227摩爾)溶解在處于氮氣保護(hù)下的CH2C12(200毫升)中。加入4-甲基嗎啉(0.02497摩爾)。將溶液攪拌數(shù)分鐘。逐滴加入氯甲酸2-甲基丙酯(0.02497摩爾)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫攪拌士30分鐘。將NH3加入溶液中直到全部的起始材料消失。將反應(yīng)混合物攪拌半小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物真空干燥，得到7克中間體(32)。e)制備中間體(33)將中間體(32)(0.021摩爾)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(120毫升)中。加入哌嗪(0.21摩爾)。將反應(yīng)混合物在140°C攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液石油醚/乙酸乙酯梯度從100/0至50/50)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到4.5克中間體(33)。實施例A.16a)制備ci中間體(34)將HBTU(0.012摩爾)逐份地添加至5_氯_4_(二甲基-氨基)_2_甲氧基苯甲酸(0.010摩爾)在DIPEA(2毫升)和DMF(20毫升)中的混合物中并在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在冰/EtOH浴中冷卻至-10°C。加入在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5M)(40毫升)并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在水(100毫升)中并在室溫攪拌30分鐘。將沉淀物濾出。將殘留物在CH3CN中攪拌。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.7克中間體(34)。將1-甲基-2-吡咯烷酮(7毫升)中的中間體(34)(0.0074摩爾)和哌嗪(0.0223摩爾)在140°C攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫并隨后倒入水(100毫升)中。將反應(yīng)混合物用HC11N水溶液酸化。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.1克中間體(35)。實施例A.17將5-氯-2-甲氧基-4_(甲氨基)苯甲酸(0.010摩爾)、HBTU(0.010摩爾)和DIPEA(0.100摩爾)在DMF(100毫升)中的混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在冰-乙醇浴中冷卻并加入NH4HC03(0.050摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入冰-水(士500毫升)中。將所得的沉淀物濾出并干燥，得到1.760克中間體(36)。在140°C，將中間體(36)(0.010摩爾)和哌嗪(0.030摩爾)在1_甲基_2_吡咯烷酮(10毫升)中的混合物在密封反應(yīng)管瓶內(nèi)攪拌20小時。將混合物倒入冰-水(180毫升)中，然后用INHC1中和。此混合物在室溫中攪拌過周末。將沉淀物濾出和干燥，得到1.413克中間體(37)。實施例A.18將4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.138摩爾)和1_乙?；鵢4_哌啶酮(piperidinone)(0.14摩爾)在甲醇(300毫升)中的混合物在噻吩溶液(1毫升)存在下用Pd/C(10%)(3克)作為催化劑在100°C(100巴)氫化32小時。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑通過dicalite過濾并將濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液首先是乙酸乙酯100%且隨后是CH2C12/CH30H95/5)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到41.5克中間體(38)。b)制備/中間體(39)將DMF(500毫升)中的中間體(38)(0.13摩爾)溫?zé)嶂?0°C。逐份加入1_氯_2，5-吡咯烷二酮(0.13摩爾)并將反應(yīng)混合物在60°C攪拌3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在水中攪拌。將此混合物用乙酸乙酯萃取2次。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯重結(jié)晶，將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到16.5克中間體(39)。c)制備中間體(40)將INNaOH(水溶液)(0.094摩爾)添加至中間體(39)(0.047摩爾)在THF(188毫升)和水(94毫升)的混合物中且隨后在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物酸化至pH=7。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物溶解在水中。將沉淀物濾出并隨后從CH3CN重結(jié)晶。將此沉淀物濾出并干燥(真空)，得到7.3克中間體(40)。將HBTU(0.0106摩爾)添加至中間體(40)(0.00887摩爾)在DIPEA(0.0106摩爾)和DMF(20毫升)的混合物中并在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0-5°C。將在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5M)(35毫升)添加至反應(yīng)混合物中并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將此混合物在室溫攪?小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在水(100毫升)中。將沉淀物濾出以得到級分A。將濾液用乙酸乙酯再度萃取。將此分離的有機層與級分A合并并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/(CH30H/NH3)從100/0至97/3)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從CH3CN重結(jié)晶，將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.9克中間體(41)。e)制備中間體(42)將中間體(41)(0.0058摩爾)、哌嗪(0.018摩爾)和1_甲基_2_吡咯烷酮(6毫升)在140°C攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后倒入水(100毫升)中。將此混合物用HC11N水溶液酸化。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.5克中間體(42)實施例A.19a)制備/"i、中間體(43)在氮氣流下反應(yīng)。將1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)添加至4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.040摩爾)和1_(叔丁氧羰基)哌嗪(0.048摩爾)的混合物中。將混合物攪拌至完全溶解。然后加入Cs2C03(0.06摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至40°C。然后加入Pd2(dba)3(0.0004摩爾)和98%BINAP(0.0012摩爾)。然后將反應(yīng)混合物在110°C激烈攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后倒入水(200毫升)中。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(2個循環(huán))。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12中。然后將混合物干燥，過濾并將CH2C12蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H從100/0至98/2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從DIPE重結(jié)晶，將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到8克中間體(43)。b)制備\_T中間體(44)將中間體(43)(0.0078摩爾)和1_氯_2，5-吡咯烷二酮(0.0078摩爾)在CH3CN(50毫升)中的混合物在回流下攪拌16小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用水洗滌并用CH2C12萃取。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在己烷中。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.8克中間體(44)。c)制備中間體(45)將INNaOH(水溶液)(0.00935摩爾)添加至中間體(44)(0.00468摩爾)在水(9毫升)和THF(18毫升)的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在水(10毫升)中攪拌。將混合物用INHC1(水溶液)(9毫升)酸化。將沉淀物濾出并再度溶解在DIPE中。然后將重結(jié)晶的沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.5克中間體(45)。d)制備、^T"中間體(46)將DIPEA(0.020摩爾)添加至中間體(45)(0.0088摩爾)禾口HBTU(0.010摩爾)在DMF(50毫升)中的在室溫攪拌的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在冰_乙醇浴中冷卻并加入在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5M)(0.020摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時并在冰-乙醇浴中冷卻，然后在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在水/CH3CN中攪拌過夜，然后將所得的沉淀物濾出并干燥，得到3.27克中間體(46)。e)制備中間體(權(quán))在140°C，將中間體(46)(0.003摩爾)和哌嗪(0.009摩爾)在1_甲基_2_吡咯烷酮(3毫升)中的混合物在密封反應(yīng)管瓶內(nèi)攪拌16小時。將混合物倒入水(10毫升)中，然后用乙酸中和。將此混合物在室溫攪拌過周末。將沉淀物濾出并干燥，得到0.825克中間體(47)。實施例A.20制備中間體(48)將4-[[4-(氨基羰基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基]哌啶-羧酸1，1_二甲基乙酯(0.021摩爾)和哌嗪(0.063摩爾)在1-甲基-2-吡咯烷酮(21毫升)中的混合物在140°C攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰-水(300毫升)中。用乙酸將混合物酸化至pH=士4。將所得的沉淀物濾出，用水洗滌，然后溶解在CH2C12中。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾并真空干燥，得到7.3克中間體(48)。實施例A.21a)制備1中間體(49)將4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.29摩爾)和環(huán)戊酮(52毫升)在甲苯(400毫升)中的混合物在130°C(50千克氫氣壓力)用Pd/C(10%)(3克)作為催化劑在4%噻吩溶液(2毫升)存在下氫化20小時。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)，得到72克中間體(49)。b)制備/中間體(50)將中間體(49)(0.29摩爾)和NaOH(l.5摩爾)在水(1000毫升)中的溶液攪拌并回流2小時。使反應(yīng)溶液冷卻并將所得的沉淀物濾出和從2-丙醇重結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到51.7克中間體(50)。c)制備n^Vc,中間體(51)將1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.00935摩爾)添加至中間體(50)(0.00850摩爾)在DMF(40毫升)中的混合物中并將此反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物倒入水(300毫升)中并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。將沉淀物濾出，用水洗滌，在DIPE中攪拌，過濾并干燥(真空)。將所得的級分從DIPE/CH3CN重結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.0克中間體(51)。d)制備中間體(52)將DIPEA(0.050摩爾)添加至中間體(51)(0.035摩爾)在DMF(p.a.)(150毫升)中的混合物中。將HBTU(0.035摩爾)逐份添加至反應(yīng)混合物中并在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在冰/EtOH浴中冷卻。加入在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5M)(100毫升)并在冰/EtOH浴中攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌另外的12小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在冰水/一些CH3CN中攪拌。將沉淀物濾出并干燥，得到11.56克中間體(52)。e)制備中間體(53)將中間體(52)(0.010摩爾)和哌嗪(0.030摩爾)在甲基_2_吡咯烷酮(10毫升)中的混合物在140°C攪拌16小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用乙酸中和至pH=7。將此混合物在室溫攪拌過周末。將沉淀物濾出并干燥，得到1.960克中間體(53)。實施例A.22a)制備中間體(54)在氮氣流下反應(yīng)。將1-甲基-2-卩比咯烷酮(32毫升)添加至4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(98%)(0.032摩爾)和嗎啉(0.038摩爾)的混合物中。將混合物攪拌至完全溶解。然后加入Cs2C03(0.048摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至40°C。然后加入Pd2(dba)3(0.00032摩爾)和BINAP(98%)(0.00096摩爾)。然后將反應(yīng)混合物在110°C攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后倒入水(200毫升)中。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(2個循環(huán))。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12中，干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H從100/0至98/2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從DIPE重結(jié)晶，將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到3.8克中間體(54)。b)制備中間體(陽)將1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.014摩爾)添加至中間體(54)(0.014摩爾)在CH3CN(100毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在40°C攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從DIPE結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到2.6克中間體(55)。將INNaOH(水溶液)(0.0182摩爾)添加至中間體(55)(0.0091摩爾)在水(18毫升)和THF(36毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。然后將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在水(40毫升)中攪拌。將混合物用INHC1(水溶液)(9毫升)中和。將沉淀物濾出并用水洗滌。然后將沉淀物干燥(真空)，得到2.3克中間體(56)。d)制備□中間體(57)在氮氣流下反應(yīng)。將HBTU(0.024摩爾)添加至中間體(56)(0.020摩爾)和DIPEA(0.026摩爾)在DMF(100毫升)中的混合物中并在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至5°C。將在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5M)(0.040摩爾)逐滴添加至反應(yīng)混合物中并隨后在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物溶解在乙酸乙酯中。將混合物用水洗滌。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)。將此殘留物在CH3CN中攪拌，將沉淀物濾出并干燥，得到5.4克中間體(57)。e)制備中間體(58)將中間體(57)(0.01摩爾)和哌嗪(0.03摩爾)在1_甲基_2_吡咯烷酮(10毫升)中的混合物在140°C攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后倒入水(100毫升)中。將反應(yīng)混合物用INHC1(水溶液)酸化至pH=6。將沉淀物濾出并將過濾殘留物在DIPE中攪拌。將此沉淀物濾出并干燥(真空)，得到1.4克中間體(58)。實施例A.23a)制備一}"^^^，3中間體(59)將4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.3摩爾)溶解在攪拌的CHC13(1000毫升)中并同時加熱。將混合物冷卻至士35°C。逐滴加入硫光氣(0.39摩爾)并將所得的反應(yīng)混合物緩慢加熱至回流溫度，然后攪拌并回流過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，然后倒入冰-水中。將有機層分離，用水洗滌三次，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過真空蒸餾(在0.2毫米汞柱的沸點:138°C)純化，得到56.5克中間體(59)。b)制備—/^^t^jiTV^中間體(60)將2，2_二乙氧基乙胺(0.24摩爾)溶解在EtOH(250毫升)中。加入中間體(59)(0.24摩爾)(放熱溫度上升至士60°C)。開始沉淀。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，使其冷卻至室溫。將溶劑蒸發(fā)，得到±80克中間體(60)。c)制備中間體(61)將10%HC1(480毫升)添加至中間體(60)(0.24摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)?高至士90°C)。固體形成。在士90°C加入水(300毫升)。使反應(yīng)緩慢冷卻至室溫。將所得的沉淀物濾出，用水、石油醚洗滌，并干燥。將一個部分的此級分(I)再度在10%HC1(480毫升)中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流45分鐘，然后在冰-浴中冷卻并將所得的沉淀物濾出，用少量的水洗滌，然后用石油醚洗滌并干燥，得到級分(la)。將另外部分的級分(I)再度在10%HC1(480毫升)中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流45分鐘，然后在冰-浴中冷卻并將所得的沉淀物濾出，用少量的水洗滌，然后用石油醚洗滌并干燥，得到級分(lb)。將級分(la)和(lb)合并，得到50.7克中間體(61)。將HN0S(53.13毫升)加入水(127.8毫升)中。加入NaN02(0.42克)(放熱溫度上升至士35°C)。在30-35°C，逐份加入中間體(61)(0.106摩爾)并使溫度保持在30°C-35°C(放熱；蒸氣，開始沉淀)。完成添加中間體(61)后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至45°C。將反應(yīng)混合物在45°C攪拌15分鐘，然后使其冷卻至室溫，并將所得的沉淀物濾出，用少量的水洗滌，然后溶解在少量的水中。將混合物堿化至完全溶解。加入水(當(dāng)需要時)。將混合物用HC1酸化，將所得的沉淀物濾出并干燥，得到18.5克中間體(62)。e)制備中間體(63)將中間體(62)(0.014摩爾)和DIPEA(0.031摩爾)在DMF(70毫升)中的混合物在室溫攪拌。加入HBTU(0.016摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后在冰浴上冷卻至士5°C，并逐滴加入在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5M)(56毫升)。將反應(yīng)混合物在士5°C攪拌30分鐘。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫攪?小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在水中。將所得的沉淀物濾出，用水洗滌，在CH3CN中攪拌，濾出并干燥(真空)，得到2.9克中間體(63)。f)制備中間體(64)將中間體(63)(0.013摩爾)和哌嗪(0.040摩爾)在1-甲基-2-吡咯烷酮(13毫升)中的混合物在140°C攪拌16小時，然后冷卻至室溫，倒入水(100毫升)中，然后用1NHC1酸化至pH為約4。將所得的沉淀物濾出，用水洗滌并干燥(真空)，得到1.6克中間體(64)。實施例A.24a)制備中間體(65)將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.020摩爾)在1，3_二溴丙烷(40毫升)和DIPEA(6.6毫升)中的混合物在140°C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用CH2C12稀釋并用水洗滌。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H從100/0至99/1)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中攪拌。將沉淀物濾出并干燥，得到3.770克中間體(65)。b)制備中間體(66)將中間體(65)(0.020摩爾)在處于甲醇中的CH3NH2(2M)(60毫升)中的混合物在密封管瓶內(nèi)在50°C攪拌24小時。將反應(yīng)混合物的溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法(用NH4HC03緩沖液標(biāo)準(zhǔn)梯度洗脫)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到5克中間體(66)。將在CH2Cl2(p.a.)(20毫升)中的二碳酸二叔丁酯(0.020摩爾)逐滴添加至中間體(66)(0.0175摩爾)和DIPEA(0.020摩爾)于CH2C12(80毫升)中的混合物中并在室溫攪拌。將反應(yīng)混合物用冰水洗滌兩次。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到7.2克中間體(67)。將中間體(67)(0.0175摩爾)和LiOHH20(0.035摩爾)在水(50毫升)和二氧雜環(huán)己烷(150毫升)中的混合物在50°C攪拌2小時并隨后在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在50°C攪拌另外4小時并隨后在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在冰水中并隨后用INHC1(水溶液)(135毫升)中和。將沉淀物濾出并干燥，得到5.53克中間體(68)。將HBTU(0.015摩爾)逐份添加至中間體(68)(0.0147摩爾)和DIPEA(0.030摩爾)在DMF(100毫升)中的攪拌混合物中并在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在EtOH/冰浴上冷卻。逐份將10毫升在二氧雜環(huán)己烷中的NH3(0.5M)(0.030摩爾)添加至反應(yīng)混合物中并在冰浴中攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在冰水中與一些CH3CN—起攪拌。將沉淀物濾出并干燥，得到5.3克中間體(69)。將中間體(69)(0.003摩爾)和哌嗪(0.009摩爾)在甲基_2_吡咯烷酮(3毫升)中的混合物在140°C攪拌16小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用INHC1水溶液和乙酸中和。將此混合物用CH2C12萃取。將分離的水層的溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯從90/10至50/50)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.8克中間體(70)。實施例A.25將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1摩爾)、2_(3_溴丙基)_1H_異吲哚-1，3(2H)_二酮(0.1摩爾)和碘化鉀(催化量)在DIPEA(16.5毫升)中的混合物在130°C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將2-(3_溴丙基)-lH-異吲哚-1，3(2H)_二酮(0.056摩爾)和DIPEA(10毫升)再度添加至反應(yīng)混合物并在130°C攪拌4小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并隨后在水(200毫升)和CH3CN(200毫升)中攪拌。將沉淀物濾出并干燥，得到26.1克中間體(71)。b)制備中間體(72)將中間體(71)(0.027摩爾)在NH40H(110毫升)中的混合物在微波中在125°C攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在沸騰的CH30H/CH3CN中攪拌且隨后攪拌過夜。將沉淀物濾出并干燥，得到8.17克中間體(72)。將中間體(72)(0.020摩爾)在乙酸乙酰酯(40毫升)和CH2C12(6.6毫升)中的混合物在140°C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用012(12稀釋并隨后用水洗滌。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H從100/0至99/1)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中攪拌。將沉淀物濾出并干燥，得到3.76克中間體(73)。將中間體(73)(0.013摩爾)和哌嗪(0.039摩爾)在1_甲基_2_吡咯烷酮(13毫升)中的混合物在140°C攪拌20小時。將更多的一些哌嗪(0.0395摩爾)添加至反應(yīng)混合物并在140°C攪拌24小時。使反應(yīng)混合物冷卻并隨后倒入冰水(200毫升)中。將反應(yīng)混合物過濾并將殘留物丟棄。將濾液用乙酸中和。將此沉淀物濾出并干燥，得到2.42克中間體(74)。實施例A.26a)制備沖間體(75)歷時15分鐘將BBr3(50毫升)緩慢地逐滴添加至在_20°C攪拌的2-溴-1-氯-4-甲氧基苯(0.448摩爾)在CH2C12(600毫升)中的混合物中。將所得的反應(yīng)混合物在-20°C攪拌20分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財嚢?小時，得到85克中間體(75)。b)制備中間體(76)將乙酰氯(0.036摩爾)緩慢添加至中間體(75)(0.024摩爾)和Et3N(0.024摩爾)在無水CH2C12(60毫升)中的溶液中。將所得的反應(yīng)混合物攪拌并回流12小時，然后冷卻至室溫，用2.5MNaOH水溶液洗滌，然后用2.5MHC1水溶液洗滌。將有機層分離，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到4.9克中間體(76)。c)制備中間體(77)向燒瓶加入中間體(76)(0.24摩爾)和乙酸-三氟化硼絡(luò)合物(21)(320毫升)。將反應(yīng)溶液攪拌并回流3小時，然后冷卻至室溫。將混合物(含沉淀物)在洱(12和水之間分配。將水層用CH2C12萃取兩次。將有機層合并，用水洗滌，然后通過制備級薄層色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到33克中間體(77)。d)制備中間體(78)向燒瓶加入中間體(77)(0.008摩爾)、卩(12(曲&)3(0.366克)、81離卩(0.398克)和Cs2C03(0.012摩爾)。然后，加入四氫-2H-吡喃-4-胺(0.012摩爾)。將混合物溶解在DMF中。將反應(yīng)溶液在120°C攪拌13小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋(3x)。將有機相用鹽水洗滌(2x)。將合并的有機層干燥，過濾并在真空中將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過制備級高效液相色譜法純化。通過加入固體NaHCOjf產(chǎn)物級分堿化(pH8-9)。加入氯化鈉。將水相用乙酸乙酯洗滌(2x)。將合并的有機層用水洗滌(2x)，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在高真空下干燥，得到2.16克中間體(78)。實施例A.27制備中間體(79)向燒瓶加入中間體(77)(0.012摩爾)、卩(12(曲&)3(0.549克)、81離卩(0.597克)和Cs2C03(0.018摩爾)。然后加入1-甲基哌嗪(0.018摩爾)。將混合物溶解在DMF中。將反應(yīng)溶液在120°C攪拌13小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋(3x)。將有機相用鹽水洗滌(3x)。將水相用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機層干燥，過濾并在真空中將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法純化，然后通過制備級高效液相色譜法純化。用氯化鈉使純化的有機混合物飽和。將水相用INNaOH和用乙酸乙酯洗滌(2x)。將有機層分離，用水洗滌，干燥，過濾并在真空中將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在高真空下干燥，得到1克中間體(79)。實施例A.28制備中間體(80)向燒瓶加入中間體(77)(0.012摩爾)、卩(12(曲&)3(0.549克)、81離卩(0.597克)和Cs2C03(0.018摩爾)。然后，加入2-甲氧基乙胺(0.018摩爾)。將混合物溶解在DMF中。將反應(yīng)溶液在120°C攪拌13小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋(3x)。將有機相用鹽水洗滌(3x)。將水相用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機層干燥，過濾并在真空中將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法純化，然后通過制備級高效液相色譜法純化。用氯化鈉使純化的有機混合物飽和。將水相用INNaOH和用乙酸乙酯洗滌(2x)。將有機層分離，用水洗滌，干燥，過濾并在真空中將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在高真空下干燥，得到0.600克中間體(80)。實施例A.29將2，6-二甲基苯甲酸(0.0666摩爾)溶解在無水CH2C12(150毫升)中。加入一滴DMF。在室溫和氮氣氛圍下逐滴加入亞硫酰氯(0.33摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流1小時。在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥(在油泵真空下)，得到中間體酰基氯，將其溶解在無水CH2C12(30毫升)中，得到溶液(I)。將溶液(I)添加至1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-乙胺(0.0733摩爾)和Et3N(0.0666摩爾)在無水CH2C12(150毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌并回流90分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻，用飽和的NaHC03水溶液(30毫升)洗滌，用水(30毫升)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并在減壓下將溶劑蒸發(fā)，得到23克中間體(81)。將中間體(81)(0.066摩爾)和HC1(80毫升)在水(160毫升)中的混合物攪拌并回流3小時。將混合物倒入冰中。用Na2C03將此混合物堿化至pH=9，然后用CH2C12萃取。將有機層濾出并在減壓下處理。將殘留物真空干燥，得到17.20克中間體(82)。實施例A.30將1-(5-氯-2,4-二羥基苯基)乙酮(0.0320摩爾)、K2C03(8.87克)和碘化鈉(0.24克)在DMF(60毫升)中的溶液攪拌。加入2-溴丙烷(0.0320摩爾)。將反應(yīng)混合物在60°C攪拌12小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在012(12中，用水洗滌。將有機層蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/庚烷98/2)純化。收集產(chǎn)物級分，將溶劑蒸發(fā)，得到0.55克中間體(83)。實施例A.31制備中間體(84)將1-(5-氯-2，4-二羥基苯基)乙酮(0.054摩爾)、中間體(23)(0.067摩爾)和NaHC03(9克)溶解在無水CH2C12中。將溶劑蒸發(fā)。將反應(yīng)混合物在120°C加熱8小時，然后冷卻至室溫并用CH2C12稀釋。將有機混合物用水洗滌。將分離的有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到14.6克中間體(84)。實施例A.32a)制備中間體(85)將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.069摩爾)、1-溴-3_甲氧基丙烷(0.088摩爾)和DIPEA(0.069摩爾)的混合物在150°C攪拌2小時。然后使溶液冷卻至室溫并加入CH2C12。將溶液用水洗滌，然后用飽和的鹽水洗滌且隨后再度用水洗滌。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法(洗脫液石油醚/CH2CI2從1/1直至0/1)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，得到10克中間體(85)。b)制備中間體(86)將在水中的LiOH(lM)(80毫升)添加至中間體(85)(0.0279摩爾)在THF(120毫升)中的溶液中并在40°C攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將濃縮物中和至pH=7。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到4.5克中間體(86)。c)制備中間體(87)在氮氣流下反應(yīng)。將4-甲基嗎啉(0.0370摩爾)添加至中間體(86)(0.0340摩爾)在無水CH2C12(100毫升)中的溶液中。然后將氯甲酸2-甲基丙酯緩慢添加至反應(yīng)混合物并在0°C攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。在0°C，歷時30分鐘將NH3添加至反應(yīng)混合物中。將溶劑蒸發(fā)，得到10克中間體(87)。d)制備中間體(88)將中間體(87)(0.0370摩爾)和哌嗪(0.0370摩爾)在1_甲基_2_吡咯烷酮(200毫升)中的溶液在140°C攪拌14小時。將溶劑蒸發(fā)。將水加入粗物質(zhì)中并將此混合物用乙酸乙酯萃取3次。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過二氧化硅上的柱色譜法(洗脫液石油醚/CH2C12從50/50至0/100)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到7克中間體(88)。實施例A.33a)制備中間體(89)將環(huán)戊醇(0.2400摩爾)、4_甲基苯磺酰氯(0.1400摩爾)和氫氧化鉀(0.9600摩爾)溶解在CH2C12(200毫升)中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水洗滌。收集有機層并將溶劑蒸發(fā)，得到21.5克中間體(89)。b)制備中間體(90)將1-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)_乙酮(0.0550摩爾)溶解在DMS0(150毫升)中，加入中間體(89)(0.0660摩爾)和NaHC03(ll克)。將反應(yīng)混合物在100°C攪拌3小時。加入水。將沉淀物過濾并用水洗滌，得到中間體(90)。實施例A.34制備中間體(91)將N-[5_(乙酰氧基)-2-甲基苯基]-乙酰胺(0.087摩爾)、三氯化鋁(0.27摩爾)和氯化鈉(4克)的混合物在160°C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻。加入冰。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將濾液的溶劑通過蒸發(fā)而除去。將殘留物真空干燥，得到9克中間體(91)。實施例A.35a)制備中間體(92)將5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸(0.0420摩爾)、中間體(23)(0.0730摩爾)和1(20)3(10.1克)在DMS0(200毫升)中的混合物在125°C攪拌。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用水和CH2C12洗滌。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)，得到15克中間體(92)。b)制備中間體(93)將中間體(92)(0.0375摩爾)在2NLi0H(500毫升)和THF(150毫升)中的混合物在室溫攪拌12小時。將HC1添加至反應(yīng)混合物直到pH為6至7。將反應(yīng)混合物用乙醚萃取。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)，得到10克中間體(93)。c)制備中間體(94)將二-1H-咪唑-1-基-甲酮(0.0143摩爾)逐份添加至中間體(93)(0.0119摩爾)在無水CH2C12(150毫升)的攪拌溶液中并隨后在室溫攪拌1小時。在30分鐘內(nèi)將此反應(yīng)混合物逐滴添加至在甲醇中的NH3(7N)(200毫升)中。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1小時并隨后在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，得到中間體(94)。d)制備中間體(95)將中間體(94)(0.0130摩爾)和哌嗪(0.1169摩爾)在1_甲基_2_吡咯烷酮(50毫升)中的混合物在140°C攪拌16小時。將哌嗪和1-甲基-2-吡咯烷酮蒸發(fā)(真空)。將殘留物通過柱色譜法(洗脫液從石油醚/CH2Cl250/50至CH2C12且隨后CH2C12/乙酸乙酯4/1)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到4.1克中間體(95)。實施例A.36制備中間體(96)將4-[[4-(氨基羰基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基]哌啶羧酸1，1_二甲基乙酯(0.021摩爾)和哌嗪(0.063摩爾)在1-甲基-2-吡咯烷酮(21毫升)中的混合物在140°C攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰-水(300毫升)中。用乙酸將混合物酸化至pH=士4。將所得的沉淀物濾出，用水洗滌，然后溶解在CH2C12中。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中攪拌，濾出并真空干燥，得到7.3克中間體(48)。實施例A.37制備中間體(97)將1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.2270摩爾)在DMF中的溶液逐滴添加至4_氨基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.2510摩爾)在DMF中的溶液中并在40°C攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集所需的級分并用妝20)3水溶液洗滌直至pH到達(dá)8-9。加入CH2C12(1000毫升)。將分離的有機層用水洗滌兩次，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到14克中間體(97)。將中間體(97)(0.0496摩爾)在CH30H(600毫升)中的用NH3飽和的溶液在高壓釜內(nèi)在125°C攪拌14小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用DIPE洗滌，得到8.5克中間體(98)。實施例制備cyl^JT中間體(99)將1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(0.0120摩爾)和2-溴丙烷(0.0120摩爾)溶解在2-丁酮(8毫升)中。加入K2C03(0.0210摩爾)、碘化鉀(催化量)和DMS0(1.5毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流5小時。將混合物冷卻至40°C并用水(22毫升)稀釋。將產(chǎn)物用甲苯(30毫升2次)萃取。將甲苯溶液用0.5NNa0H(20毫升2次)、1NHC1(20毫升1次)和水(20毫升2次)洗滌。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到1.3克中間體(99)。實施例制備.！中間體(100)向20%NaOH(水溶液)(500毫升)和苯(200毫升)在+5°C的充分?jǐn)嚢杌旌衔镏屑尤?-溴乙胺氫溴酸鹽(0.3300摩爾)。將混合物在+3°C(冰-鹽浴)攪拌10分鐘；然后歷時20分鐘加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.3320摩爾)在苯(50毫升)中的溶液，使溫度保持低于+7°C。將所得的混合物在20°C攪拌15分鐘。將沉淀的產(chǎn)物濾出，用水(5x200毫升)洗滌直至PH為約7，干燥并隨后溶解在CH3CN(200毫升)中；將溶液用活性碳處理，濃縮至135克并使得結(jié)晶(在+25°C15小時并隨后在-10°C經(jīng)歷2小時)。將結(jié)晶潷析，真空干燥，然后研制至微細(xì)粉末程度并在100°C和0.05毫米汞柱干燥1小時，得到82克中間體(100)(熔點110-111°C)。實施例Aa)制備中間體(101)將中間體(91)(0.0220摩爾)、4-氧代-1-哌啶羧酸1，1_二甲基乙酯(0.02500爾)和吡咯烷(0.0480摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物在80°C攪拌20小時。使反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在012(12和INNaOH之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE和CH3CN中，濾出并隨后在50°C真空干燥，得到3.5克中間體(101)。b)制備中間體(102)將THF(100毫升)中的中間體(101)(0.0130摩爾)在氮氣氛圍下攪拌。加入氫化鈉(0.0170摩爾)。將反應(yīng)混合物在50°C攪拌15分鐘。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(0.0250摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流20小時。加入額外的1-溴-3-甲氧基丙烷。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在012(12和水之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H98/2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到4.5克中間體(102)。將中間體(102)(0.0100摩爾)在6NHC1(17毫升)和Et0H(50毫升)中的混合物攪拌并回流3小時，然后冷卻，并將EtOH蒸發(fā)掉。將水層用NaOH50%堿化(同時冷卻)。將混合物用CH2C12萃取。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到1.8克中間體(103)。實施例A.41在氮氣氛圍下的處于THF中的中間體(101)(0.0130摩爾)。加入氫化鈉(0.0120摩爾)并在40°C攪拌15分鐘。然后加入碘代甲烷(0.0200摩爾)并在回流下攪拌20小時。使反應(yīng)混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12/水中。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法(二氧化硅，洗脫液CH2C12/CH30H98/2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到3克中間體(104)。將中間體(104)(0.0075摩爾)在6NHC1(15毫升)和EtOH(50毫升)中的混合物回流20小時。使反應(yīng)混合物冷卻，將EtOH蒸發(fā)，將殘留物在冷卻下用NaOH50%堿化。將混合物用CH2C12萃取，將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，濾出并真空干燥，得到1.9克中間體(105)。實施例Aa)制備中間體(106)將中間體(101)(0.0050摩爾)在Et0H(25毫升)中的混合物中加入6NHC1(7毫升)并將所得的反應(yīng)混合物攪拌并回流1小時。使反應(yīng)混合物冷卻并將EtOH溶劑蒸發(fā)。將含水酸性濃縮物在冰浴冷卻下用NaOH50%堿化。將固體過濾，用水洗滌并在50°C真空干燥，得到1克中間體(106)。b)制備中間體(107)在0°C將二碳酸二叔丁酯在CHC13(5毫升)中的混合物添加至中間體(106)(0.0040摩爾)在CHC13(10毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘并用水洗滌。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中并在50°C真空干燥，得到1克中間體(107)。c)制備7中間體(108)將環(huán)戊基甲醛(cyclopentanecarboxaldehyde)(0.0080摩爾)添加至中間體(107)(0.0060摩爾)在CH2C12(120毫升)和乙酸(1.2毫升)中的混合物中，然后加入異丙醇鈦(過量)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(0.5克)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用INNaOH溶液洗滌。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，得到2.5克中間體(108)。d)制備中間體(109)在冰浴中將三氟乙酸(20毫升)添加至中間體(108)(0.0060摩爾)在CHC13(25毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用CH2C12/1NNaOH洗滌，然后將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到1.8克中間體(109)。實施例A.43制備中間體(110)將1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(0.024摩爾)和溴環(huán)戊烷(2.7毫升)溶解在2-丁酮(16毫升)中。加入K2C03(5.8克)、碘化鉀(催化量)和DMS0(3毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流5小時。使混合物冷卻至40°C并用水(50毫升)稀釋。用甲苯(30毫升兩次)萃取產(chǎn)物。將甲苯溶液用0.5NNa0H(20毫升兩次)、INHC1(20毫升一次)和水(20毫升兩次)洗滌。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到3.5克中間體(110)。實施例A.44將1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(0.018摩爾)和中間體(23)(0.019摩爾)溶解在2-丁酮(12毫升)中。加入K2C03(4.4克)、碘化鉀(催化量)和DMS0(2.2毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流過夜。使混合物冷卻至40°C并用水(50毫升)稀釋。用甲苯(30毫升兩次)萃取產(chǎn)物。將甲苯溶液用0.5NNa0H(20毫升兩次)、1NHC1(20毫升一次)和水(20毫升兩次)洗滌。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到4.9克中間體(111)。實施例將THF(150毫升)中的中間體(101)(0.013摩爾)在氮氣流下攪拌。加入氫化鈉(0.017摩爾)。將反應(yīng)混合物在50°C攪拌15分鐘。加入3-溴-1-丙醇(0.025摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流20小時，然后冷卻并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在CH2C12和水之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H98/2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到1.8克中間體(112)。將中間體(112)(0.004摩爾)和6NHC1(5.4毫升)在Et0H(20毫升)中的混合物攪拌并回流2小時。使反應(yīng)混合物冷卻，并將乙醇溶劑蒸發(fā)。將含水濃縮物用NaOH50%堿化。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在CH2C12(+CH30H)/少量水+氯化鈉中攪拌。將混合物攪拌并過濾。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到0.7克中間體(113)。實施例在將1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)乙酮(12.035毫摩爾)和4-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]環(huán)己羧酸乙酯(12.035毫摩爾)在2-丁酮(8毫升)的混合物中加入碘化鉀(催化量)、碳酸鉀(3克)和DMS0(2毫升)。將反應(yīng)混合物回流20小時并冷卻。加入水，將反應(yīng)混合物用甲苯萃取。將有機層用1N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到1.7克中間體(114)實施例A.47a)制備0H中間體(115)將2-羥基-5-甲基-苯甲酸(328.6毫摩爾)溶解在硫酸(濃，175毫升)。將混合物冷卻至0°c。逐滴加入硝酸(濃，15.2毫升)和硫酸(濃，15.2毫升)的混合物。將混合物在20°C攪拌另外7小時。將混合物濾出并將殘留物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水(100毫升*3)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，蒸發(fā)。將產(chǎn)物在60°C真空干燥8小時，得到30克中間體(115)。將中間體(115)(152.17毫摩爾)溶解在CH30H(150毫升)中。在0°C加入硫酸(濃，30毫升)。將混合物在85°C攪拌16小時。將沉淀物濾出并在60°C真空干燥12小時，得到13克中間體(116)。將中間體(116)溶解在THF(165毫升)中。加入NaHC03(260.5毫摩爾)，隨后加入水(165毫升)。逐份加入Na2S204(156.3毫摩爾)，隨后加入CH30H(165毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在真空下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在HC1(2N)溶液中。將殘留物用CH2C12(2*50毫升)萃取。將水層用固體妝110)3堿化直至pH達(dá)到8，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水(50毫升*3)洗滌并干燥(Na2S04)，濾出，蒸發(fā)，得到6.6克中間體(117)。在-78°C，經(jīng)1.5小時將氨氣引入CH30H而得到NH3/CH30H并立即在此反應(yīng)中使用。將中間體(117)溶解在NH3/CH30H中。將混合物在高壓釜內(nèi)在125°C攪拌24小時。在50°C于減壓下將溶劑蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過柱(梯度洗脫石油醚/乙酸乙酯從15/0至4/1)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物在60°C真空干燥12小時，得到4克中間體(118)。實施例A.48將2-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(137.2毫摩爾)溶解在甲苯(600毫升)中。逐滴加入硫酰氯(22.2毫升)。將混合物在25°C攪拌12小時并隨后加熱至60°C保持6小時。加入水(100毫升)并用Na2C03將混合物調(diào)整至pH=7。將有機層分離出來并將水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取。將有機層合并并用鹽水和水洗滌，通過Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物從二氧雜環(huán)己烷重結(jié)晶以得到7.6克純的產(chǎn)物。然后將母液蒸發(fā)至干并在RP-18d)制備中間體(118)上通過制備級高效液相色譜法(洗脫液CH3CN/水從45/55至85/15v/v，含0.1%CF3C00H)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)以得到9.6克純的產(chǎn)物。將兩批次純的產(chǎn)物合并并用于下一個步驟，得到17.2克中間體(119)。將中間體(119)(35.09毫摩爾)溶解于在CH30H中的飽和氨(400毫升)。將反應(yīng)在密封試管內(nèi)在125°C攪拌24小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用石油醚(20毫升)和異丙醚(20毫升)的混合物洗滌。將沉淀物濾出并干燥，得到6.2克中間體(120)。實施例A.49將2，4_二羥基苯甲酸甲酯(892.9毫摩爾)溶解在DMF(1200毫升)中。加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(892.9毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在50°C攪拌4小時。在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法(洗脫液CH3CN/H20從30/70至60/30，含0.1%CF3C00H)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物在50°C真空干燥12小時，得到45克中間體(121)。將中間體(121)(148.08毫摩爾)溶解于DMF(350毫升)中。加入碘化鈉(7.40毫摩爾)和Na2C03(296.15毫摩爾)。在25°C，歷時30分鐘加入溴-環(huán)戊烷(296.15毫摩爾)的DMF(100毫升)溶液。將混合物在60°C攪拌3小時。使混合物冷卻至25°C，將Na2C03濾出。將濾液用2NNaOH溶液(200毫升)洗滌。將混合物用CH2C12萃取。將有機層合并，用水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯結(jié)晶，得到21.5克中間體(122)。經(jīng)30分鐘將氨氣吸收至在干冰/丙酮浴中的CH30H中而得到NH3/CH30H。將中間體(122)(70.1823毫摩爾)溶解在NH3/CH30H(1000毫升)中。將混合物在高壓釜內(nèi)在125°C和3MPa攪拌24小時。在反應(yīng)后進(jìn)行薄層色譜(石油醚/乙酸乙酯1/1，v/v)。在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用二異丙醚洗滌。將沉淀物濾出并在50°C真空干燥24小時，得到16.4克中間體(123)。實施例A.50a)制備中間體(124)將中間體(121)(98.7毫摩爾)溶解在DMF(200毫升)中。加入2_溴丙烷(197毫摩爾)、碘化鈉(4.9毫摩爾)和K2C03(197毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌15小時。將1(20)3濾出。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12(200毫升)中。將混合物用水(30毫升)洗滌。將有機物分離，干燥(Na2S04)，濾出并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠柱(洗脫液石油醚/CH2C12從99/1至30/1)純化。收集產(chǎn)物級分并干燥，得到6.1克中間體(124)。將中間體(124)(24.9毫摩爾)溶解于在CH30H中的飽和氨(180毫升)中。將反應(yīng)在密封試管內(nèi)在125°C攪拌24小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用石油醚(20毫升)和異丙醚(20毫升)的混合物洗滌。將沉淀物濾出并干燥，得到5.4克中間體(125)。實施例A.51將1-(2_羥基-5-甲基-3-硝基苯基)乙酮(92毫摩爾)、4_氧代哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(110毫摩爾)和吡咯烷(220毫摩爾)在CH30H(600毫升)中的混合物在80°C攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，濾出并在50°C真空干燥，得到17克中間體(126)。將中間體(126)(44毫摩爾)溶解在甲醇(300毫升)中并將混合物在25°C用Pd/C(10%)(3克)作為催化劑并在噻吩溶液(1毫升)存在下氫化。吸收氫氣(3當(dāng)量)后，將反應(yīng)混合物過濾以去除催化劑。將濾液濃縮至干，懸浮在DIPE中，過濾并在50°C真空干燥，得到14克中間體(127)。將異丙醇鈦(10毫升)添加至中間體(127)(5.7毫摩爾)在CH2C12(120毫升)和CH3C00H(1.2毫升)中的混合物中。加入環(huán)戊基甲醛(7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(0.5克)。將混合物在室溫攪拌20小時，用水洗滌，用MgS04干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(CH2C12/CH30H98/2)純化。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到1.7克中間體(128)。d)制備中間體(129)在冰浴上將CF3C00H(13毫升)添加至中間體(128)(4毫摩爾)在CHC13(20毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用CH2Cl2/NaOHIN萃取。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾并在真空下干燥，得到0.66克中間體(129)。實施例A.52將異丙醇鈦(10毫升)添加至中間體(127)(7.2毫摩爾)在CH2C12(120毫升)和CH3C00H(1.2毫升)中的混合物中。加入環(huán)戊酮(7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(0.6克)。將混合物在室溫攪拌20小時，用水洗滌，用MgS04干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(CH2C12/CH30H98/2)純化。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到2.8克中間體(130)。在冰浴上將CF3C00H(20毫升)添加至中間體(130)(6.7毫摩爾)在CHC13(40毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時并隨后用飽和的NaHC03溶液中和。將有機層分離，用MgS04干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，得到1.5克中間體(131)。實施例A.53將四氫-4H-吡喃-4-酮(10毫摩爾)添加至中間體(127)(5.7毫摩爾)在CH2C12(120毫升)和乙酸(1.2毫升)中的混合物中。加入異丙醇鈦(12毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(0.7克)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20小時，用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法(CH2C12/CH30H99/1)純化。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到2.2克中間體(132)。b)制備中間體(133)在冰浴上將CF3C00H(17毫升)添加至中間體(132)(5.3毫摩爾)在CHC13(30毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用飽和的妝110)3溶液中和。將有機層分離，用MgS04干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，得到1克中間體(133)。實施例A.54將中間體(127)(8.7毫摩爾)和聚甲醛(0.26克)在CH30H中的混合物用Pd/C10%(0.5克)作為催化劑并在噻吩溶液(0.5毫升)存在下氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，濾出并在真空下干燥，得到2克中間體(134)。將中間體(134)(5.5毫摩爾)在CHC13(30毫升)中攪拌。在冰浴上加入CF3C00H(18毫升)。將反應(yīng)混合物在冰浴上攪拌1小時。將混合物用飽和的NaHC03水溶液中和。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到1.55克中間體(135)。此產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。實施例A.55在隊下向中間體(127)(8.7毫摩爾)于1，2_二氯-乙烷(26毫升)的攪拌溶液中加入2-甲氧基-1-丙烯(13毫摩爾)、乙酸(0.5毫升)和NaBH(0Ac)3(2.8克)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時。將混合物用INNaOH洗滌。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H99/1)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到1.8克中間體(136)。b)制備中間體(137)CHC13(25毫升)中的將中間體(136)(4.7毫摩爾)攪拌。在冰浴上加入CF3C00H(14毫升)。將反應(yīng)混合物在冰浴上攪拌1小時。在冷卻下將混合物用飽和的NaHCOyK溶液中和。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到1.3克中間體(137)。實施例制備IJ中間體(138)和TT中間體(139)將4_氯_2_甲氧基-酚(63.058毫摩爾)溶解在BF3.HOAc(72毫升)中。將混合物加熱至135°C保持24小時。冷卻至40°C后，將混合物倒入冰中。將混合物萃取(CH2C12)。將有機層用水洗滌。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物(10克)用柱色譜法(CH2C12/庚烷70/30)純化，得到中間體(138)和4.9克中間體(139)。實施例A.57a)制備n中間體(140)將中間體(107)(8.66毫摩爾)溶解在CH2C12中。加入三乙胺(9.526毫摩爾)和環(huán)戊烷乙酰氯(9.526毫摩爾)。在室溫攪拌1小時后，將水加入反應(yīng)混合物中。將混合物萃取(CH2C12)并將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。就此使用該殘留物，得到4.5克中間體(140)。b)制備"^一中間體(141)將中間體(140)(4.38毫摩爾)溶解在Et0H(30毫升)中。加入HC1(6M，43.804毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流1小時并冷卻至室溫。將沉淀物過濾，用DIPE洗滌并干燥。使用此粗殘留物，得到1.66克中間體(141)。在最終化合物的制備中使用的其它中間體化合物是本領(lǐng)域中已知的化合物，例如2-羥基-4-甲氧基-芐酰胺、2-乙?；?4-氯-5-甲基苯基、2-羥基-4-乙酰氨基_5_氯芐酰胺、5-氯-2，4-二羥基-芐酰胺、2-乙酰基-5-氨基酚、2-乙酰基酚、2-乙?；?4，5_二甲基酚、2-乙?；?4-甲基酚、2-乙?；?1，3-二醇、2-乙?；?5-乙氧基酚、2-乙?；?4-甲氧基酚、1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2-羥基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2_羥基-4，5-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(4_乙氧基-2-羥基-3-甲基苯基)-乙酮、1-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)_乙酮、1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)_乙酮、1-(4-氟-2-羥基苯基)_乙酮、4-氨基-1-甲基哌啶、1-(3，5-二氯-2-羥基-苯基)-乙酮、1-(5-氟-2-羥基苯基)-乙酮、1-(5-乙氧基-2-羥基-苯基)-乙酮、1-(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)-乙酮、1-(2，6_二羥基-4-甲氧基苯基)-乙酮、1-(5_氯-2-羥基苯基)-乙酮、1-[2_羥基-6-(2-丙烯氧基)苯基]-乙酮、1-(2_羥基-4-甲基苯基)-乙酮、1-(4_氟-2-羥基苯基)-乙酮、1-(3，5_二溴-2-羥基苯基)-乙酮、1-(3_氨基-2-羥基-5-甲基苯基)-乙酮、1-[2-羥基-3-甲基-4-(苯基-甲氧基)苯基]-乙酮、1-(3，5-二氟-2-羥基苯基)-乙酮、1-(5-乙基-2-羥基苯基)_乙酮、1-[2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮、1-(2_羥基-3，6-二甲氧基苯基)-乙酮、1-(5_溴-2-羥基苯基)-乙酮、1-(2_羥基-5-硝基苯基)-乙酮、1-(2-氟-6-羥基苯基)-乙酮、1-(叔丁氧基-羰基)-4-氨基哌啶、N-(3-乙?；?2-羥基-5-甲基苯基)_氨基甲酸1，1-二甲基乙酯、1-(3-氯-2-羥基苯基)-乙酮、3-甲氧基-1-丙胺、N-(4-乙?；?3-羥基苯基)-乙酰胺、四氫-2H-吡喃-4-胺、三氟乙酸酐、環(huán)戊烷甲胺鹽酸鹽、2’-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-乙酰苯、2’，3’-二羥基-5’-甲基-乙酰苯、和3-氨基-5-氯-2-羥基-芐酰胺。B.最終化合物的制備實施例B.1將2，6-二氯苯甲酰氯(0.00723摩爾)在室溫以5分鐘逐滴添加至中間體(5)(0.00482摩爾)禾口DIPEA(0.024摩爾)于CH2C12(20毫升)和DMF(20毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/(CH30H/NH3)95/5)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。使殘留物在DIPE中沉淀并將沉淀物濾出，得到0.710克化合物(1)。實施例B.2將化合物(1)(0.0021摩爾)和甲醛(0.124克)在THF(50毫升)和甲醇(100毫升)中的混合物用Pt/C(5%;0.3克)作為催化劑在噻吩溶液(0.3毫升)存在下氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。使殘留物從CH3CN重結(jié)晶并將沉淀物濾出，得到0.143克化合物(2)。實施例B.3制備化合物(3)將吡咯烷(0.0009摩爾)添加至中間體(8)(0.009摩爾)和中間體(9)(0.009摩爾)于甲苯中的混合物中。使用DeanStark水分離器將反應(yīng)混合物攪拌并回流16小時。在減壓下將甲苯蒸發(fā)掉。將殘留物溶解在CH2C12中。將此混合物用水洗滌，用鹽水洗滌并隨后用水再度洗滌。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE下研制并將沉淀物濾出和干燥，得到0.151克化合物(3)。實施例B.4將NaBH4(0.00055摩爾)添加至化合物(7)(0.00046摩爾)的Et0H(5毫升)溶液中并在50°C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用NH4C1猝滅。將此混合物用乙酸乙酯萃取2次。將分離的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到0.190克化合物(17)。實施例B.5將三氟乙酸(0.00235摩爾)和CH2C12(5毫升)中的化合物(17)(0.00039摩爾)和三乙基硅烷(0.0039摩爾)在密封試管內(nèi)在60°C加熱過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12中。將此混合物用NH3水溶液洗滌和用水洗滌。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H97/3)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.089克化合物(10)。實施例B.6將化合物(21)(0.0167摩爾)、4_[[(4_甲基苯基)磺?；鵠氧基]哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.0283摩爾)和K2C03(6.9克)于CH3CN中的混合物攪拌并回流16小時。在減壓下將溶劑蒸發(fā)。加入水(200毫升)。將此混合物用CH2C12(3x150毫升)萃取。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并在減壓下將溶劑蒸發(fā)。加入CH3CN(50毫升)。將粗油性溶液放置并將所得的白色沉淀物濾出，用DIPE洗滌并干燥，得到6.16克化合物(22)。實施例B.7將化合物(22)(0.0092摩爾)溶解在CH2C12(100毫升)中。逐滴加入三氟乙酸的CH2C12溶液(50%)(40毫升)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12(100毫升)中。將有機溶液用INNaOH洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中沉淀，濾出和干燥(真空，50°0，得到3.28克化合物(23)。此反應(yīng)也可以使用溶解在異丙醇或二氧雜環(huán)己烷中的HC1進(jìn)行?；衔?99)是從化合物(103)開始，使用溶解在二氧雜環(huán)己烷中的HC1而類似地制備。實施例B.8將化合物(23)(0.00264摩爾)溶解在甲醇(20毫升)中。一次性加入甲醛(0.00792摩爾)，隨后加入NaBH(0Ac)3(95%)(0.0792摩爾)。將反應(yīng)混合物在55°C攪拌3小時。加入額外NaBH(0Ac)3(95%)(1克)(歷經(jīng)10分鐘釋放氣體)。在減壓下將溶劑蒸發(fā)。加入水(100毫升)并加入INNaOH(多至50毫升)。將此混合物用乙酸乙酯(3x200毫升)萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中沉淀，然后濾出和干燥(50°C，在減壓下過夜)，得到0.984克化合物(26)。實施例B.9將化合物(23)(0.00176摩爾)和DIPEA(0.00880摩爾)溶解在CH2C12中并冷卻至0°C。逐滴加入乙酰氯(0.00352摩爾)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12中，用水洗滌，干燥，過濾并在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物(粗油)從CH3CN結(jié)晶。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將沉淀物濾出并干燥，得到0.825克化合物(27)。實施例B.10制備化合物(26)制備化合物(27)制備化合物(43)將化合物(42)(0.00173摩爾)在CH2C12(11毫升)中的混合物在室溫攪拌。逐滴加入三氟乙酸(4毫升)和CH2C12(p.a.)(5毫升)的混合物并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在水/CH3CN中并用INNaOH堿化。將所得的沉淀物濾出并干燥，得到0.501克化合物(43)。實施例B.11將1-(2-羥基苯基)乙酮(0.021摩爾)添加至中間體(8)(0.013摩爾)和吡咯烷(0.043摩爾)在甲醇(40毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌12小時，然后冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2C12(200毫升)中。將有機溶液用水洗滌，然后用鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾并在真空中將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H200/1)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從CH3CN重結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到2.6克化合物(45)。使用中間體⑶和(84)而類似地制備化合物(103)。實施例B.12制備化合物(88)在微波爐中反應(yīng)。將化合物(87)(0.00549摩爾)、Pd(0Ac)2(0.24克)、BINAP(0.27克)和Cs2C03(0.01097摩爾)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(60毫升)中。然后，加入四氫-2H-吡喃-4-胺(0.01097摩爾)。將反應(yīng)混合物在110°C攪拌50分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用CH2C12稀釋，然后用水洗滌(2x)，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過制備級高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用HC1/1，4-二氧雜環(huán)己烷酸化。將鹽濾出并干燥，得到0.48克化合物(88)。實施例B.13將化合物(74)(0.0107摩爾)溶解在甲醇(150毫升)中。加入阮內(nèi)鎳(催化量)。將混合物氫化12小時。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在1，4_二氧雜環(huán)己烷中并用HC1/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(11)。將沉淀物濾出并干燥(真空)，得到0.75克化合物(91)。實施例B.14制備化合物(93)在氮氣氛圍下反應(yīng)。將化合物(58)(0.0065摩爾)溶解在CH2C12中并冷卻至-20°C。在_20°C加入BBr3(30毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。加入水(猝滅BBr3)。通過加入1(20)3將？11調(diào)整至pH=7。加入CH2C12。將混合物用水洗滌(2x)。將有機層分離，并在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并加入氯化鈉直到飽和。加入K2C03HpH值達(dá)到9。加入CH2C12。將有機層分離，并在減壓下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥(真空爐)，得到0.350克化合物(93)。實施例B.15制備化合物(96)將化合物(83)(0.0110摩爾)溶解在CH2C12(400毫升)中。加入乙酸乙酯(0.0100摩爾)和Et3N(6.8毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水洗滌，然后用飽和的Na2C0yK溶液洗滌并用水再度洗滌。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到化合物(96)。從化合物(99)開始而類似地制備化合物(100)。實施例B.16制備化合物(97)將K2C03(0.0056摩爾)和1_溴丁烷(0.0022摩爾)添加至化合物(121)(0.0022摩爾)的DMF(20毫升)溶液中并將反應(yīng)混合物在80°C攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入水(30毫升)中。將此混合物用CH2C12萃取。將分離的有機層用水洗滌。將分離的有機層的溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.6克化合物(97)。實施例B.17制備化合物(151)將分子篩4人(15克)和隨后PTSA(0.0013摩爾)添加至中間體(17)(0.0132摩爾)和中間體(82)(0.0158摩爾)的甲苯(30毫升)溶液中并在50°C攪拌并回流12小時。將甲苯蒸發(fā)(真空)。將殘留物溶解在CH2C12中。將混合物用Na0H(2N)和隨后鹽水洗滌。將分離的有機層干燥(Na2S04)，過濾并將濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物在二氧化硅上通過柱色譜法(洗脫液石油醚/Et0Ac/(7NNH3，在甲醇中)100/100/1和0/50/1)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從EtOH結(jié)晶并將沉淀物濾出，得到2.2克化合物(151)。實施例B.18將化合物(87)(0.0005摩爾)、NH20H.HC1(0.0009摩爾)禾口NaOAc(0.075克)在EtOH中的混合物攪拌并回流4小時。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將沉淀物濾出并從甲醇結(jié)晶，得到化合物(106)。實施例B.19將化合物(104)(0.0003摩爾)溶解在THF(10毫升)中，然后加入INHC1(0.8毫升)。將反應(yīng)混合物在70°C攪拌過夜。用NaHC03將反應(yīng)堿化，萃取并用水洗滌。將混合物通過isolute干燥并將溶劑蒸發(fā)，得到化合物(108)。實施例B.20將化合物(108)(0.0015摩爾)使用Pt/C(5%)(0.3克)在甲醇(40毫升)中氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將反應(yīng)混合物過濾。將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化。將殘留物萃取(CH2C12/H20)，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到化合物(117)。實施例B.21制備制備化合物(121)將化合物(81)在甲醇中的混合物用阮內(nèi)鎳作為催化劑氫化12小時。吸收氫氣(3當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將溶劑蒸發(fā)，得到0.92克化合物(121)。實施例B.22將化合物(120)(0.0012摩爾)和碘代環(huán)戊烷(0.0050摩爾)的混合物在微波爐內(nèi)在180°C加熱40分鐘。將粗殘留反應(yīng)混合物在CH2C12(+甲醇)和氨水溶液之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將反應(yīng)進(jìn)行4次。將殘留物通過高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將部分溶劑蒸發(fā)。將濃縮物在CH2C12和水(含一滴氨)之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，濾出并在50°C真空干燥，得到0.09克化合物(127)。實施例B.23向化合物(41)(0.0020摩爾)、氯化鈉(0.482克)和過硫酸氫鉀制劑(0.0020摩爾)于2-丙酮(150毫升)中的混合物中加入水(150毫升)。將混合物在室溫攪拌過周末。將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物用CH2C12、數(shù)滴甲醇和NaHC03水溶液萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法(012(12至90/10012(12/013011(冊3))純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到化合物(130)。實施例B.24制備化合物(141)將中間體(113)(0.0043摩爾)、中間體(100)(0.0050摩爾)和DIPEA(0.0055摩爾)在DMF(25毫升)中的混合物在室溫攪拌24小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在012(12和水之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/(CH30H/NH3)97/3)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，濾出并干燥(真空，40°C)，得到0.4克化合物(141)。實施例B.25制備化合物(127)制備化合物(180)向化合物(40)、氯化鈉(0.157克)和過硫酸氫鉀制劑(0.0007摩爾)于丙酮(50毫升)中的混合物中加入水(50毫升)。將混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物用CH2C12、數(shù)滴甲醇和NaHC03萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過柱色譜法(洗脫液012(12至90/10012(12/013011(冊3))純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到化合物(180)。實施例B.26制備將化合物(123)(0.0016摩爾)的DMF(5毫升)溶液在氮氣氛圍下攪拌。加入氫化鈉(0.0016摩爾)并將反應(yīng)混合物在50°C攪拌10分鐘。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(0.0027摩爾)并將所得的反應(yīng)混合物在70°C攪拌1小時。使反應(yīng)混合物冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在012(12和水之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到0.8克化合物(181)。實施例B.27將化合物(120)(0.0011摩爾)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.5克)在180°C攪拌30分鐘。使混合物冷卻。將混合物在CH2C12(+甲醇)和水之間分配。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法(洗脫液CH2C12/(CH30H/NH3)98/2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過反相高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在水?dāng)嚢琛⒂袡C層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，并濾出。將該級分再度進(jìn)行高效液相色譜法。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯結(jié)晶成草酸鹽(oxalate)形式，然后過濾并在50°C真空干燥，得到0.035克化合物(133)。實施例B.28制備化合物(208)將化合物(129)(0.4毫摩爾)溶解在CH3CN(5毫升)中。加入N_氯代琥珀酰亞胺(0.051克)。將反應(yīng)混合物在65°C攪拌8小時并在室溫進(jìn)一步攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，將混合物萃取(CH2C12/H20，NaHC03)。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將混合物通過反相HPLC(方法A)純化，得到39毫克化合物(208)。實施例B.29將溴-環(huán)戊烷(4.856毫摩爾)添加至化合物(235)(3.237毫摩爾)、K2C03(4.208毫摩爾)和碘化鉀(催化劑)在DMF(40毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在60°C攪拌22小時。加入更多的溴-環(huán)戊烷(0.1毫升)并將反應(yīng)混合物攪拌另外3小時。冷卻至室溫后，加入水。將反應(yīng)混合物萃取(CH2C12/H20)。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將混合物用柱色譜法(CH2Cl2/CH30H(NH3)96/4)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)(1克)。使殘留物從DIPE結(jié)晶，得到530毫克化合物(189)。實施例B.30將化合物(233)(1.4克)和聚甲醛(0.090克)在CH30H(40毫升)中的混合物用Pt/C5%(0.05克)作為催化劑在噻吩溶液(0.1毫升)存在下氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘留物用高效柱色譜法純化。將溶劑蒸發(fā)。第二個級分需要使用方法A用高效柱色譜法再度純化。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮在DIPE中，濾出并干燥，得到77毫克化合物(239)。實施例B.31化合物(199)反式將2，6_二氯-N-[2_(4-氧代-1-哌啶基)乙基]_芐酰胺(9毫摩爾)、中間體(114)(12.485毫摩爾)和吡咯烷(18毫摩爾)在CH30H(300毫升)中的混合物在80°C攪拌48小時并冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在CH2C12/H20中萃取。將有機層分離，干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物通過色譜法使用方法A純化。收集兩個級分并將溶劑蒸發(fā)。級分1在乙酸乙酯中作為草酸鹽結(jié)晶，過濾并在50°C真空干燥，得到305毫克化合物(222)。級分2在乙酸乙酯中作為草酸鹽結(jié)晶，過濾并在50°C真空干燥，得到147毫克化合物(199)。實施例B.32反應(yīng)在N2氛圍下進(jìn)行。將化合物(226)(5.58毫摩爾)溶解在乙酸(無水冰醋酸(dryglacial)，30毫升)中并加入環(huán)戊酮(39.06毫摩爾)。將混合物在25°C攪拌2小時。逐份加入NaBH3CN(33.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25°C攪拌2小時。加入另外500毫克環(huán)戊酮并將反應(yīng)在25°C繼續(xù)攪拌1小時。加入水(30毫升)和CH2C12(100毫升)并通過固體Na2C0d#此溶液調(diào)整至pH=8。然后過濾此溶液以去除無機鹽。將水相用CH2C12再度萃取。將有機層合并，用鹽水和水洗滌，通過Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物在RP-18上通過制備級高效液相色譜法(洗脫液CH3CN/H20從45/55至85/15v/v，含0.1%CF3C00H)純化。收集所需的級分，用NaHC03堿化至pH=8并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并，用水洗滌兩次，通過Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)以得到純的產(chǎn)物。將產(chǎn)物在60°C進(jìn)一步真空干燥12小時，得到1.16克化合物(223)。實施例B.33反應(yīng)在微波爐中進(jìn)行。將化合物(226)(6.20103毫摩爾)、1，1’-氧基雙[2-溴-乙烷](31.0051毫摩爾)、碳酸鉀(12.4021毫摩爾)和碘化鈉(0.6201毫摩爾)在DMF(30毫升)中的混合物在140°C攪拌40分鐘。將碳酸鉀過濾掉。將濾液濃縮并溶解在CH30H中制備C)化合物(223)并通過活性碳脫色。將混合物過濾并濃縮。殘留物通過制備級高效液相色譜法(CH3CN/H20從15/85至40/60，含0.1%CF3C00H)純化。將產(chǎn)物用固體Na2C03堿化直至pH達(dá)到9，并將CH3CN蒸發(fā)。將所得的沉淀物濾出并用水洗滌(2次10毫升)，過濾并隨后從CH3CN重結(jié)晶。將沉淀物濾出并在80°C真空干燥1小時，得到563.36毫克化合物(205)。表F-l、F-2、F-3、F-4和F-5列出根據(jù)上述實施例之一制備的化合物。表F-1表F-2表F-3表F-4C2H204代表乙二酸鹽表F-5C.分析部分C.1熔點測定多個化合物的熔點(m.p.)。數(shù)值是峰值或熔化范圍，且是以通常與此分析方法相關(guān)的實驗不確定度獲得的。在表F-6中報導(dǎo)的熔點是用DSC823e(Mettler-T0led0；30°C/分鐘的溫度梯度，最大溫度400°C)、DiamondDSC(PerkinElmer；10°C/分鐘的溫度梯度，最大溫度300°C)、WRS-2A熔點裝置(ShanghaiPrecisionandScientificInstrumentCo.Ltd.；線性加熱上升率0.2-5.0°C/分鐘，最大溫度300°C)或Kofler熱工作臺(由具有線性溫度梯度的加熱板、滑動指針和攝氏溫度計的溫度刻度組成)獲得。表F-6熔點(m.p.被定義為熔點)譜是使用0.1秒的停留時間在1秒內(nèi)從100至1000掃描而獲得。毛細(xì)管針電壓是3kV且源溫度維持在140°C。使用氮氣作為噴霧氣體。使用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)獲取。LCMS通用方法B該HPLC測量是使用Agilent1100模塊進(jìn)行，包括泵、二極管陣列檢測器(DAD)(使用的波長220納米)、柱加熱器和在下面各方法中指出的柱。從柱的流動分流至AgilentMSDSeriesG1946C和G1956A。MS檢測器配備有API-ES(大氣壓力電噴霧離子化)。質(zhì)譜通過從100至1000掃描而獲得。毛細(xì)管針電壓是2500V用于正離子化模式和3000V用于負(fù)離子化模式。碎裂電壓(fragmentationvoltage)是50V。干燥用氣體溫度是在10升/分鐘的流動下保持在350°C。LCMS通用方法C該LC測量是使用AcquityUPLC(Waters)系統(tǒng)進(jìn)行，包括二元泵、樣本組織器、柱加熱器(設(shè)定在55°C)、二極管陣列檢測器(DAD)和在下面各方法中指出的柱。從柱的流動分流至MS光譜儀。MS檢測器配備有電噴霧離子化源。質(zhì)譜是使用0.02秒的停留時間在0.18秒內(nèi)從100至1000掃描而獲得的。毛細(xì)管針電壓是3.5kV且源溫度維持在140°C。使用氮氣作為噴霧氣體。使用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)獲取。LCMS-方法1除了通用方法A反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)上用1.6毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用三種流動相(流動相A95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)操作梯度條件從100%A至1%A，49%B和50%C在6.5分鐘，至1%A和99%B在1分鐘并保持這些條件1分鐘并用100%A再平衡1.5分鐘。使用10微升的注射體積。錐孔電壓是10V用于正離子化模式和20V用于負(fù)離子化模式。LCMS-方法2除了通用方法A另外地柱加熱器設(shè)定在60°C。反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用三種流動相(流動相A95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)操作梯度條件從100%A至50%B和50%C6.5分鐘，至100%B在0.5分鐘并保持這些條件1分鐘并用100%A再平衡1.5分鐘。使用10微升的注射體積。錐孔電壓是10V用于正離子化模式和20V用于負(fù)離子化模式。LCMS-方法3除了通用方法A反相HPLC在AtlantisC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用兩種流動相(流動相A:70%甲醇+30%H20；流動相B:在吐0/甲醇95/5中的0.甲酸)操作梯度條件從100%B至5%B+95%A12分鐘。使用10微升的注射體積。錐孔電壓是10V用于正離子化模式和20V用于負(fù)離子化模式。LCMS-方法4除了通用方法B另外地反相HPLC在YMC-Pack0DS-AQ，50x2.0毫米5微米柱用0.8毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用兩種流動相(流動相A含0.1%TFA的水；流動相B含0.05%TFA的乙腈)。首先，100%A保持1分鐘。然后施加梯度至40%A和60%B4分鐘并保持2.5分鐘。通常使用2微升的注射體積。爐溫是50°C。(MS極性正)。LCMS-方法5除了通用方法B另外地反相HPLC在YMC-Pack0DS-AQ，50x2.0毫米5微米柱用0.8毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用兩種流動相(流動相A含0.1%TFA的水；流動相B含0.05%TFA的乙腈)。首先，90%A和10%B保持0.8分鐘。然后施加梯度至20%A和80%B3.7分鐘并保持3分鐘。通常使用2微升的注射體積。爐溫是50°C。(MS極性正)。LCMS-方法6除了通用方法C另外地反相UPLC(UltraPerformanceLiquidChromatography)在橋連的乙基硅氧烷/二氧化硅雜化物(hybrid)(BEH)C18柱(1.7微米，2.1x50毫米；WatersAcquity)用0.8毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用兩種流動相(流動相A在H20/甲醇95/5中的0.甲酸；流動相B甲醇)來操作梯度條件從95%A和5%B至5%A和95%B1.3分鐘并保持0.2分鐘。使用0.5微升的注射體積。錐孔電壓是10V用于正離子化模式和20V用于負(fù)離子化模式。LCMS-方法9除了通用方法B另外地反相HPLC在UltimateXB-C18，50x2.1毫米5微米柱用0.8毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用兩種流動相(流動相C10毫摩爾/升NH4HC03；流動相D-乙腈)。首先，90%C和10%D保持0.8分鐘。然后施加梯度至20%C和80%D3.7分鐘并保持3分鐘。通常使用2微升的注射體積。爐溫是50°C。(MS極性正)。LCMS-方法10除了通用方法A另外地柱加熱器設(shè)定在45°C。反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)用1.6毫升/分鐘的流速進(jìn)行。使用三種流動相(流動相A在H20/甲醇95/5中的0.甲酸；流動相B乙腈；流動相C甲醇)來操作梯度條件從100%A至A，49%B和50%C7分鐘并保持這些條件1分鐘。使用10微升的注射體積。錐孔電壓是10V用于正離子化模式。表F_7:LC/MS數(shù)據(jù)-停留時間(主要成份以分鐘表示的Rt)，(MH)+峰(游離堿)，LCMS方法D.藥理數(shù)據(jù)D.1hENTl-NBMPR-ERYTH檢驗在結(jié)合檢驗中使用從MoravekBiochemicals(Brea,CA)的[3H]NBMPR(19.9Ci/毫摩爾)測定化合物對人類ENT1轉(zhuǎn)運蛋白的親和力。從新鮮分離的EDTA抗凝血人類血液將紅細(xì)胞分離。將4毫升人類全血在11毫升洗滌緩沖液(20mMM0PS、130mMNaCl,pH7.4)稀釋并在800g離心5分鐘。通過在800g離心5分鐘用洗滌緩沖液將紅細(xì)胞洗滌兩次并隨后再度懸浮在洗滌緩沖液中達(dá)到原全血體積并儲存在-80°C。用在檢驗緩沖液(20mMTris、140mMNaCl、5mMNaCl、2mMMgCl2、0.ImMEDTA、5mM葡萄糖，pH7.4)稀釋1200的洗滌過的紅血液細(xì)胞和InM的放射性配體在表觀結(jié)合平衡(在室溫培養(yǎng)30分鐘)進(jìn)行結(jié)合實驗。將測試化合物在室溫用紅血液細(xì)胞預(yù)先培養(yǎng)30分鐘。在1yM曲氟嗪存在下估計非特異性性結(jié)合。通過在96-孔PerkinElmerFiltermate收集器使用Unifilter-96GF/C過濾盤快速過濾后用冰冷的檢驗緩沖液洗滌三次而停止培育。通過液體閃爍計數(shù)器(Topcoimt，(PerkinElmer))測定結(jié)合的放射活性。pIC5(1=-log(IC50)值列在下面表F-8中。表F-8:ENT1轉(zhuǎn)運蛋白抑制作用的DlCm權(quán)利要求一種式(I)的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中-A-B-代表其中n是整數(shù)O或1；R13代表羥基或鹵素；R14代表氫或C1-6烷基；在二價基(a-4)、(a-5)和(a-6)中，在相同或不同碳原子上的任何氫原子可被鹵素替代；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素或C1-6烷基；R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、NO2、環(huán)1、環(huán)2或X-R8其中X代表O或NR9，其中R9是氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基，且其中R8是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、多鹵代C1-6烷基羰基、環(huán)2、-(C＝O)-(CH2)m-環(huán)2、-(C＝O)-(CH2)m-CH2-OH、-(C＝O)-(CH2)m-CH2-O-C1-4烷基或經(jīng)鹵素、羥基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、環(huán)1、或環(huán)2取代的C1-6烷基或NR11R12，其中R11和R12各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧羰基；m是整數(shù)0、1或2；環(huán)1選自其中R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧羰基；且環(huán)2選自其中R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或經(jīng)鹵素或羥基取代的C1-6烷氧羰基；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或其溶劑合物，或其N-氧化物形式。FPA00001137590400011.tif,FPA00001137590400012.tif,FPA00001137590400021.tif,FPA00001137590400022.tif2.根據(jù)申請專利范圍第1所述的化合物，其中R1和R2都是鹵素。3.根據(jù)申請專利范圍第1所述的化合物，其中R1和R2都是(V4烷基。4.根據(jù)申請專利范圍第1所述的化合物，其中-A-B-基團(tuán)代表(a-1)。5.根據(jù)申請專利范圍第1所述的化合物，其中-A-B-基團(tuán)代表(a-2)。6.根據(jù)申請專利范圍第1所述的化合物，其中R3是氫且R5是X-R8。7.根據(jù)申請專利范圍第1所述的化合物，其中該化合物是N-(2-{7-[(l-乙?；哙?4-基)氧基]-6-氯-4-氧代-3，4-二氫-1，H-螺[色烯_2，4，-哌啶]-1，-基}乙基)-2，6-二氯芐酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。8.根據(jù)申請專利范圍第1所述的化合物，其中該化合物是N-[2-(7-氨基-8-氯-4-氧代-3，4-二氫-1，H-螺[1，3_苯并噁嗪_2，4，_哌啶]_1，_基}乙基)_2，6-二氯芐酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。9.一種藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體和治療活性量的根據(jù)申請專利范圍第1至8項中任一所述的化合物。10.一種用于制備根據(jù)申請專利范圍第9項的藥物組合物的方法，其中將治療活性量的根據(jù)申請專利范圍第1至8項中任一所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體密切混合。11.根據(jù)申請專利范圍第1至8項中任一所述的化合物用作藥物。12.一種用于制備式(I)化合物的方法，其中a)在反應(yīng)惰性溶劑中，且任選地在合適的堿存在下，將式(III)化合物用式(II)化合物N-烷基化或；b)在反應(yīng)惰性溶劑中，且任選地在合適的堿存在下，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)或c)根據(jù)本領(lǐng)域中已知的轉(zhuǎn)化方法將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化；或如果需要時，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或相反地，用堿將式(I)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿形式；且如果需要時，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。全文摘要本發(fā)明涉和具有平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1抑制性質(zhì)的式(I)的新穎化合物，含這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物的化學(xué)方法和其在動物特別是人類中治療與ENT1受體的抑制作用相關(guān)的疾病的用途。文檔編號C07D491/10GK101855224SQ200880115959公開日2010年10月6日申請日期2008年11月13日優(yōu)先權(quán)日2007年11月14日發(fā)明者B·M·P·弗比斯特,D·J-C·伯塞洛特,J-P·R·M·A·博斯曼斯,M·A·J·德克利恩,S·M·A·皮特斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司