專利名稱:一種制備(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]間二氧雜 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及制備式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸鹽的方 法、所述方法的產(chǎn)物及其用途,
背景技術(shù):
Ranganathan,S.和 George,K. S. Tetrahedron,1997,53,3347 描述了化合物(I )
的合成, Jung, M 等,Helv. Chim. Acta,1983,66,1915 以及 Ranganathan,S 禾口 George, K. S. Tetrahedron,1997,53,3347均公開(kāi)了外消旋化合物(II )的合成, 在 W099/05142,Shireman, B. T.禾口 Miller,Μ. J. Tetrahedron Lett. ,2000,41, 9537 中以及在 Rajappan,V. P.等,Synth. Commun. 2001,31,2849 中描述了化合物(III)的
游離胺或鹽酸鹽的合成,
(m)。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明的描述本發(fā)明涉及一種制備式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸鹽 的方法, 該方法包含以下步驟(a)將式(II )化合物與對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸或其一水合物混合,
以形成非對(duì)映異構(gòu)鹽 和(b)使所述鹽結(jié)晶。本發(fā)明的方法尤其適用于大規(guī)模生產(chǎn)式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲酰 基-L-酒石酸鹽。用于制備式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸鹽的方法可以 從式(II )化合物開(kāi)始,其可由本領(lǐng)域已知的方法制備。然后,通過(guò)使利用對(duì)映異構(gòu)純的二 苯甲?;?L-酒石酸或其一水合物結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)純鹽,而將式(II )化合物拆分得到所 需的(3aS,4R,6S,6aR)對(duì)映體,以得到相應(yīng)的式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲酰 基-L-酒石酸鹽??晒┻x擇地,用于制備式(III )化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸 鹽的方法可以從式(I )化合物開(kāi)始,其可由本領(lǐng)域已知的方法制備。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方 法,將化合物(I )轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?II )。隨后,通過(guò)使利用對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒 石酸或其一水合物結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸鹽,而將式(II )化合物拆 分得到所需的(3aS,4R,6S,6aR)對(duì)映體,以得到相應(yīng)的式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純鹽。下列方案說(shuō)明了制備二苯甲?;?L-酒石酸與式(III)化合物之間的非對(duì)映異構(gòu) 純的11鹽的方法 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是用于制備式(III)化合物的二苯甲?;?L-酒石酸鹽的 方法。本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案是二苯甲?;?L-酒石酸與式(III)化合物之間的1 1 鹽。所述鹽也可以命名為(3池,45,6札6必)-6-氨基-2,2-二甲基四氫-3通-環(huán)戊二烯并 [d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯(di0X0l)-4-醇(2R,3R)-2,3-二(苯甲酰氧基)_3_羧基丙酸 鹽,(3池,45,6札6必)-6-氨基-2,2-二甲基四氫-3通-環(huán)戊二烯并[d][l,3]間二氧雜環(huán) 戊烯-4-醇(2R,3R)-2,3-二 (苯甲酰氧基)琥珀酸鹽,或(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2, 2_ 二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯_4_醇二苯甲?;?L-酒石酸鹽。適宜用于拆分步驟的對(duì)映異構(gòu)純酸是二苯甲酰基-L-酒石酸,也可以命名為(2R, 3R)-2,3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸或(2R,3R)-2,3-二(苯甲酰氧基)琥珀酸。適用于給出式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純鹽的拆分步驟的溶劑可以選自脂族醇 類(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇);腈類(如乙腈);極性醚如四 氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甘醇單醚類如溶纖劑(乙氧基乙醇)、甲氧基乙醇、異丙氧基乙 醇;脂族酯類(如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丙酯);極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如N-甲基吡 咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺);以及其混合物。而且,拆分步驟可以 在水中或者在包含水和任意一種如上所列的有機(jī)溶劑的溶液中進(jìn)行。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中,步驟(a)中的溶劑選自脂族醇;腈類;醚;脂族酯; 極性非質(zhì)子傳遞溶劑;水以及其混合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中,步驟(a)中的溶劑是水和脂族醇或水和極性醚 溶劑或腈的混合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中,步驟(a)中的溶劑是水與甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇、異丁醇、溶纖劑(乙氧基乙醇)、甲氧基乙醇、異丙氧基乙醇、四氫呋喃或乙 腈的混合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中,步驟(a)中的溶劑是水和乙醇的混合物。制得式(III)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純鹽的拆分步驟首先在0°C到溶劑的沸點(diǎn)的溫 度下進(jìn)行,以充分溶解各組分或所形成的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體鹽。當(dāng)各組分溶解后,調(diào)整溶液溫度 至-50°C到+50°C的溫度,以得到化合物(III)的結(jié)晶鹽。所述鹽可以然后用一種與如上所 用的溶劑相似或不同的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶,以提高光學(xué)純度和化學(xué)純度。本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施方案是式(III)化合物的二苯甲?;?L-酒石酸鹽在制備 {lS-[la,2α,3β (1S*,2R*),5 β ]} _3_ (7_ {[2_ (3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基}_5_(丙硫 基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷_(kāi)1,2-二醇中的 用途。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)純鹽”被定義為一種在對(duì)映異構(gòu)純的陽(yáng)離子(本發(fā)明中的胺III)和一個(gè)對(duì)映異構(gòu)純的陰離子(本發(fā)明中的二苯甲?;?L-酒石酸單陰離子III)之間的鹽。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例1. (3必,4札65,6池)-6-羥基-2,2-二甲基四氫-3通-環(huán)戊二烯并[d] [1, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-銨(aminium) (2R,3R)-2,3-二(苯甲酰氧基)_3_羧基丙酸鹽(化 合物(III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽)的制備。經(jīng)過(guò)分離化合物(III)的流程化合物(I ) (415g,1. 36摩爾)溶解于1. 8L的甲醇中,將所得溶液和Pd/C(25g, 含62%水w/w的糊狀物)在水(50mL)中的漿狀物一起轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中。溫度設(shè)定為50°C, 反應(yīng)器用氮?dú)鉀_洗。施加氫氣壓力(3bar)。反應(yīng)用HPLC監(jiān)控。3h后反應(yīng)完全。甲醇懸浮 液過(guò)濾后減壓濃縮得到230g(產(chǎn)率98% )化合物(II ),為米色-白色固體,其直接用于下 一步驟中。該物質(zhì)的GC純度> 97%,通過(guò)滴定檢測(cè)為95% w/w。在26°C下,將化合物(II ) (227g,1. 31摩爾)溶于1641g乙醇/水混合物(70/30, 按體積計(jì))中。加入二苯甲?;?L-酒石酸一水合物(493g,1.31摩爾),在加入期間允許 內(nèi)部溫度達(dá)到32°C。在室溫下結(jié)晶18小時(shí)。所得晶體濾出并用2X300mL乙醇/水混合物 (70/30,按體積計(jì))洗滌。在44°C下真空干燥約5小時(shí),得到272g(產(chǎn)率39%或理論產(chǎn)率 的78%)的化合物(III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽,為白色晶體。用氣相色譜檢測(cè)游離胺 表明光學(xué)純度為99% de (非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體過(guò)量)。實(shí)施例2. (3必,4札65,6池)-6-羥基-2,2-二甲基四氫-3通-環(huán)戊二烯并[d] [1, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-銨(2札3幻-2,3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸鹽(化合物(III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽)的制備。通過(guò)分離化合物(II )的流程在22°C下,將化合物(II ) (3. 21g,純度92%,17.0毫摩爾)溶于乙醇/水混合物 (21. 6g,70% v/v的乙醇水溶液)中。將二苯甲?;?L-酒石酸(6. 23g,17. 4毫摩爾)加 入到上述澄清溶液中。初始,得到一種澄清溶液,但約十分鐘后開(kāi)始結(jié)晶。所得漿狀物放置 2h后過(guò)濾分離所得晶體,并用乙醇/水混合物(70% v/v乙醇的水溶液,2X5mL)洗滌。在 40°C下真空干燥該晶體得到3. 31g(產(chǎn)率37% )的純的化合物(III) 二苯甲?;?L-酒石 酸鹽。用氣相色譜檢測(cè)游離胺表明光學(xué)純度為97. 6% de。實(shí)施例3. (3必,4札65,6池)-6-羥基-2,2-二甲基四氫-3通-環(huán)戊二烯并[d] [1, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-銨(2札3幻-2,3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸鹽(化合物(III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽)的制備。通過(guò)分離化合物(II )的流程在22°C下,將化合物(II ) (3. 22§,純度92%,17. 1毫摩爾)溶于乙醇/水的混合 物(21. 6g,70% v/v的乙醇水溶液)中。將二苯甲?;?L-酒石酸(6. 50g,18. 1毫摩爾) 加入到上述澄清溶液中。將所得到的漿狀物加熱到70°C,以溶解沉淀。然后所得溶液在3 小時(shí)期間冷卻到室溫,然后通過(guò)過(guò)濾分離所得晶體。用乙醇/水混合物(70% v/v的乙醇水 溶液,3X5mL)洗滌該晶體。40°C下真空干燥該晶體得到3. 19g(產(chǎn)率35% )的純的化合物 (III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽。用氣相色譜檢測(cè)游離胺表明光學(xué)純度為98.4% de。
實(shí)施例4. (3必,4札65,6池)-6-羥基-2,2-二甲基四氫-3通-環(huán)戊二烯并[d] [1, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-銨(2札3幻-2,3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸鹽(化合物(III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽)的制備。通過(guò)不分離化合物(II )的流程在環(huán)境溫度下,將化合物(I ) (500g ;1. 64摩爾)和Pd/C(25g,60%水糊狀物) 加入到5L帶有夾套的鋼質(zhì)反應(yīng)器中。反應(yīng)器用氮?dú)?3bar)吹掃。加入乙醇和水的混合物 (1750g,70/30,按體積計(jì)),在攪拌下用氮?dú)?3bar)再次吹掃反應(yīng)器。施加氫氣(3bar),將 夾套溫度升高到50°C。在50°C下2小時(shí)后,不能檢測(cè)到原料,將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去鈀催 化劑。固體催化劑用乙醇/水混合物(300g,70/30,按體積計(jì))洗滌,洗滌液與剩余的溶液 混合。將二苯甲?;?L-酒石酸(588g,1.64摩爾)加入到帶夾套的玻璃容器中,然后在 24°C下將上述化合物(II )的溶液在慢慢攪拌下加入其中。所得到的混合物在22°C下放 置約16小時(shí),然后濾出所得晶體,濾餅用乙醇/水混合物(2X375mL,70/30,按體積計(jì))洗 滌2次。然后所得晶體在50°C下在真空爐中干燥至恒重,這得到324g(產(chǎn)率37%,理論最 大值的74%)的化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,為白色固體。氣相色譜檢測(cè)游離 胺表明光學(xué)純度為99. 6% de。熔點(diǎn)150-151°C (未校正);1H NMR(400MHz,MeOH-d4) 8 7. 51(app d,J = 8Hz,lH), 7. 50 (app d,J = 8Hz,lH),7. 24(app t,J = 8Hz,2H),4. 50 (app dd, = 6Hz, J2 = 8Hz, 1H), 3. 02 (app dd, = 8Hz, J2 = 16Hz, 1H), 2. 86 (app dd, = 6Hz, J2 = 16Hz,lH),l. 36(s,9H); 13C NMR(100MHz, MeOH_d4) 8 171. 6,167. 4,134. 5,131. 1,131. 0,129. 6,112. 4,86. 8,84. 2, 76. 7,75. 0,58. 1,35. 0,26. 4,24. O.MS [M]+173 ;[a ]D(C 1. 0,在甲醇中,25°C )-76. 6° 實(shí)施例5. (3必,4札65,6池)-6-羥基-2,2-二甲基四氫-3通-環(huán)戊二烯并[d] [1, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-銨(2札3幻-2,3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸鹽(化合物(III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽)的制備。通過(guò)不分離化合物(II )的流程在50°C下,使化合物(II ) (50. 0g,0. 164摩爾),水(58g)和乙醇(104g)的溶液 在氫氣氛下(8bar)用5% Pd/C(l. 3g)處理18h。將反應(yīng)混合物冷卻到30°C,過(guò)濾,濾器用 水(10. 5g)和乙醇(19. 5g)的混合物洗滌。加入二苯甲?;?L-酒石酸一水合物(61. 6g, 0. 164摩爾)。該混合物在28°C下攪拌2h,冷卻到18°C,再攪拌2h。過(guò)濾,用水(26. 3g)和 乙醇(48. 8g)的混合物洗滌,干燥得到化合物(III) 二苯甲?;?L-酒石酸鹽,為白色固體 (31. 7g,產(chǎn)率 36% )。
權(quán)利要求
一種制備式(Ⅲ)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸鹽的方法該方法包含以下步驟(a)將式(Ⅱ)化合物與對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸或其一水合物混合,以形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽和(b)使所述鹽結(jié)晶。FPA00001162551900011.tif,FPA00001162551900012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其中步驟(a)中的溶劑選自脂族醇;腈;極性醚;脂族酯; 極性非質(zhì)子傳遞溶劑;水及其混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法,其中步驟(a)中的溶劑是水和脂族醇的混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的方法,其中步驟(a)中的溶劑是水和甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法,其中步驟(a)中的溶劑是水和乙醇的混合物。
6.式(III)化合物的單-二苯甲?;?L-酒石酸鹽,
7.式(III)化合物的二苯甲?;?L-酒石酸鹽在制備{lS-[la,2a,3 3 (1S*,2R*), 5 3]}-3-(7-{[2-(3,4_ 二氟苯基)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇中的用途,(III)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(Ⅲ)化合物的非對(duì)映異構(gòu)純的二苯甲?;?L-酒石酸鹽的方法,及所述方法的產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D317/44GK101861310SQ200880116249
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日
發(fā)明者L·迪克里, M·H·博林, M·芒努松, R·奧夫登布拉滕, U·林布拉德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司