專利名稱：：用于治療增殖性疾病的三取代的嘧啶衍生物的制作方法用于治療增殖性疾病的三取代的嘧啶衍生物本發(fā)明涉及嗎啉代嘧啶化合物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛?，例如治療增殖性疾病如癌癥，尤其是治療由mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。目前，充分了解的是，致癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)促使惡性腫瘤的形成，例如，通過(guò)提高細(xì)胞增殖或提高細(xì)胞存活。同樣已知由PI3K/mT0R家族介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在許多細(xì)胞過(guò)程(包括增殖和存活)中具有核心作用，這些途徑的失調(diào)是多種人類癌癥及其它疾病的誘因。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素(西羅莫司(Sirolimus))的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)是酶mTOR。這種酶屬于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PIKK)家族，其還包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-Ι。與其它PIKK家族成員類似，mTOR不具有可檢測(cè)出的脂質(zhì)激酶活性，而相反起絲氨酸/蘇氨酸激酶的作用。對(duì)mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的許多認(rèn)識(shí)是基于雷帕霉素的使用。雷帕霉素首先與12kDa抑免蛋白Π(506-結(jié)合蛋白(FKBP12)結(jié)合，這種復(fù)合物抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Tee禾口Blenis,SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶結(jié)構(gòu)域、FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)結(jié)構(gòu)域、假定的阻抑結(jié)構(gòu)域(C-末端附近以及在N-末端處的至多20個(gè)串聯(lián)重復(fù)HEAT模體)以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FATC-末端結(jié)構(gòu)域組成(Huang和Houghton，CurrentOpinioninPharmacology,2003,3,371-377)οmTOR激酶是細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，并且顯示出能調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括翻譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA轉(zhuǎn)換、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架再組織和自噬(Jacinto和Hall，NatureReviewsMolecularandCellBiology，2005，4，117-126)。mTOR激酶將源于生長(zhǎng)因子(例如胰島素或胰島素樣生長(zhǎng)因子)和營(yíng)養(yǎng)素(例如氨基酸和葡萄糖)的信號(hào)進(jìn)行整合，以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。mTOR激酶通過(guò)PI3K-Akt途徑由生長(zhǎng)因子活化。mTOR激酶在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表征最充分的功能是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)譯，這通過(guò)兩個(gè)途徑，即活化核醣體S6K1(以提高攜帶5'-端寡嘧啶束(TOP)的mRNA翻譯)和抑制4E-BP1(以允許CAP依賴性mRNA翻譯)來(lái)進(jìn)行。通常，研究者使用雷帕霉素和相關(guān)的雷帕霉素類似物(基于它們針對(duì)作為胞內(nèi)靶標(biāo)的mTOR的特異性)進(jìn)行抑制，探究了mTOR的生理學(xué)和病理學(xué)作用。然而，最新數(shù)據(jù)表明，雷帕霉素對(duì)mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能顯示出不定的抑制作用，并且表明直接抑制mTOR激酶結(jié)構(gòu)域可以表現(xiàn)比雷帕霉素所獲得的抗癌癥活性廣泛得多的抗癌活性(Edinger等人，CancerResearch，2003，63，8451-8460)。為此，可以使用mTOR激酶活性的有效和選擇性抑制劑，以便更徹底地了解mTOR激酶功能，并提供有用的治療劑?，F(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，mTOR的途徑上游例如PI3K途徑在癌癥中頻繁地被活化(Vivanco禾口Sawyers,Natu:reReviewsCancer,2002,2,489-501；Bjornsti禾口Houghton,NatureReviewsCancer，2004，4，335—348；Inoki等，NatureGenetics，2005，37，19—24)。例如，在不同的人類腫瘤中發(fā)生突變的PI3K途徑的組分包括生長(zhǎng)因子受體的激活突變和PI3K和Akt的放大和/或過(guò)量表達(dá)。此外，有證據(jù)表明，內(nèi)皮細(xì)胞增殖可能也取決于mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。內(nèi)皮細(xì)胞增殖由PI3K-Akt-mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)活化作用所刺激(Dancey，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2005,14，313-328)。此夕卜，據(jù)認(rèn)為，mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過(guò)對(duì)低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的表達(dá)的作用部分地控制VEGF合成(Hudson等，MolecularandCellularBiology，2002，22，7004-7014)。因此，腫瘤血管生成可能以兩種方式依賴mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞對(duì)VEGF的低氧誘導(dǎo)的合成作用，和通過(guò)PI3K-Akt-mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)內(nèi)皮增殖和存活的VEGF刺激作用。這些研究結(jié)果表明，mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)該具有治療價(jià)值，可用于治療各種形式的癌癥，包括實(shí)體瘤例如癌和肉瘤，和白血病和淋巴惡性腫瘤。具體而言，mTOR激酶抑制劑應(yīng)該具有治療價(jià)值，可用于治療例如乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌，和膽管癌，骨癌，膀胱癌，頭頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸和外陰癌，和白血病(包括ALL和CML)，多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。有證據(jù)表明，除了致腫瘤性之外，mTOR激酶還在一系列錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征中起作用。近期研究表明，腫瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKBl強(qiáng)烈地控制mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些腫瘤抑制蛋白的喪失可導(dǎo)致產(chǎn)生多種由mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加引起的錯(cuò)構(gòu)瘤病癥(Tee禾口Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology，2005，16，29-37)。關(guān)于與mTOR激酶的調(diào)節(jié)異常有關(guān)的確定分子的綜合征包括普_杰綜合征(PJS)，考登病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS),Proteus綜合征，Lhermitte-Duclos疾病禾口結(jié)節(jié)狀硬化癥(TSC)(Inoki等，NatureGenetics，2005，37，19-24)?；加羞@些綜合征的患者在許多器官中特征性地形成良性錯(cuò)構(gòu)腫瘤。最新的研究顯示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton,ExpertOpiniononTherapeuticTargets，2004，8，551-564)。已經(jīng)表明，雷帕霉素是抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和抗體產(chǎn)生的抗原誘導(dǎo)性增殖的有效免疫抑制劑(Sehgal，TransplantationProceedings,2003，35，7S-14S)，因此mTOR激酶抑制劑也可用作免疫抑制劑。抑制mTOR激酶活性也可用于預(yù)防再狹窄，即控制脈管系統(tǒng)中的正常細(xì)胞在響應(yīng)脈管系統(tǒng)疾病治療中支架的引入時(shí)的不希望有的增殖(Morice等，NewEnglandJournalofMedicine,2002,346,1773-1780)。此外，雷帕霉素類似物(依維莫司)可以降低心臟同種異體移植血管病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生率(Eisen等人，NewEnglandJournalofMedicine，2003，349，847-858)。mTOR激酶活性的提高與心臟肥大有關(guān)，后者作為心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素在臨床上是重要的并且由心肌細(xì)胞的細(xì)胞尺寸增大引起(Tee&Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005，16，29-37)。因此，除了能預(yù)防和治療癌癥之外，預(yù)期mTOR激酶抑制劑還具有預(yù)防和治療多種疾病的價(jià)值。同樣認(rèn)為，許多這些嗎啉代嘧啶衍生物對(duì)激酶的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族具有抑制活性。磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3K)是普遍存在的脂質(zhì)激酶，其可擔(dān)當(dāng)細(xì)胞表面受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物，并且在組成性胞內(nèi)膜和蛋白質(zhì)運(yùn)輸途徑中起作用。所有的PI3K是雙特異性酶，其具有在3-羥基位置將磷酸肌醇磷酸化的脂質(zhì)激酶活性以及尚未表征充分的蛋白激酶活性。PI3K催化反應(yīng)的脂質(zhì)產(chǎn)物(包括磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)P3]、磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇3-單磷酸酯[PI(3)P])在各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中構(gòu)成第二信使，所述途徑包括對(duì)細(xì)胞增殖、粘附、存活、細(xì)胞骨架重排和小泡運(yùn)輸必不可少的那些途徑。PI(3)P在所有細(xì)胞中組成性存在，并且其水平不會(huì)隨著激動(dòng)劑的刺激而顯著地變化。相反，PI(3，4)PjPPI(3，4，5)P3表面上不存在于大部分細(xì)胞中，但它們可在激動(dòng)劑的刺激下迅速聚集。PI3K產(chǎn)生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效應(yīng)由包含以下結(jié)構(gòu)域的靶分子所介導(dǎo)3_磷酸肌醇結(jié)合結(jié)構(gòu)域例如血小板白細(xì)胞C激酶底物同系(PH)結(jié)構(gòu)域和最近確定的FYVE和phox結(jié)構(gòu)域。PI3K的充分表征的蛋白靶標(biāo)包括PDK1和蛋白激酶B(PKB)。此外，酪氨酸激酶例如Btk和Itk依賴于PI3K活性。依照其生理底物特異性，可以將脂質(zhì)激酶PI3K家族分為三類(Vanhaesebroeck等，TrendsinBiol.Sci.，1997，22，267)。III類PI3K酶僅使PI磷酸化。相比之下，II類PI3K酶使PI和PI4-磷酸酯[PI(4)P]兩者磷酸化。I類PI3K酶使PI、PI(4)P和PI4，5_二磷酸酯[PI(4，5)P2]磷酸化，但據(jù)認(rèn)為只有PI(4，5)己才是生理學(xué)細(xì)胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5)P3。脂質(zhì)激酶超級(jí)家族的相關(guān)性較小的成員是IV類激酶，例如mT0R(上文已論述)，和DNA依賴性激酶(其使蛋白質(zhì)底物內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化)。研究和了解得最充分的PI3K脂質(zhì)激酶是I類PI3K酶。I類PI3K是由pllO催化亞單位和調(diào)節(jié)亞單位組成的雜二聚體?；谡{(diào)節(jié)配偶體(regulatorypartner)和調(diào)節(jié)機(jī)理，該家族可進(jìn)一步分為la類和lb類酶。la類酶由三種獨(dú)特的催化亞單位(pllOa、pllO0和pi105)組成，后者與五種獨(dú)特的調(diào)節(jié)亞單位(p85a、p55a、p50a、p850和p55Y)二聚體化，所有的催化亞單位能夠與所有的調(diào)節(jié)亞單位相互作用，形成各種雜二聚體。la類PI3K因響應(yīng)受體酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子刺激作用而被活化，所述過(guò)程通過(guò)其調(diào)節(jié)亞單位SH2結(jié)構(gòu)域與被活化的受體或銜接蛋白例如IRS-1的特定磷酸酪氨酸殘基的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。PllOa和pll03兩者在所有細(xì)胞類型中組成性表達(dá)，而P110S表達(dá)更局限于白細(xì)胞群體和某些上皮細(xì)胞。相比之下，單獨(dú)的lb類酶由與plOl調(diào)節(jié)亞單位相互作用的P110Y催化亞單位組成。此外，lb類酶因響應(yīng)G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)(GPCR)而被活化，并且其表達(dá)似乎局限于白細(xì)胞和心肌細(xì)胞?，F(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，在多種人類癌癥中，la類PI3K酶可直接或間接地促使月中瘤形成(Vivanco禾口Sawyers，NatureReviewsCancer，2002，2，489—501)。例如，在一些腫瘤例如卵巢腫瘤(Shayesteh等，NatureGenetics，1999，21，99-102)和宮頸腫瘤(Ma等，Oncogene,2000，19，2739-2744)中，pi10a亞單位得以擴(kuò)增。最近發(fā)現(xiàn)，在pi10a催化亞單位的催化部位內(nèi)的活化突變與各種其它腫瘤有關(guān)，例如結(jié)腸直腸部位和乳房和肺的那些腫瘤(Samuels等，Science,2004,304,554)0在諸如卵巢癌和結(jié)腸癌等的癌癥中，也確定了p85a調(diào)節(jié)亞單位中的腫瘤相關(guān)的突變(Philp等人，CancerResearch，2001，61，7426-7429)。除了直接作用之外，據(jù)認(rèn)為la類PI3K的活化還促使在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上游出現(xiàn)的致腫瘤事件發(fā)生，例如，經(jīng)由受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體依賴性或配體獨(dú)立性活化(Vara等，CancerTreatmentReviews，2004，30，193-204)。這種上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的實(shí)例包括在各種腫瘤中受體酪氨酸激酶erbB2的過(guò)量表達(dá)(其導(dǎo)致PI3K所介導(dǎo)的途徑的活化)(Harari等，Oncogene,2000，19，6102-6114)和ras致癌基因的過(guò)量表達(dá)(Kauffmann-Zeh等，Nature,1997，385，544-548)。此外，la類PI3K可間接地促使由各種下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件引起的腫瘤發(fā)生。例如，PTEN腫瘤抑制磷酸酶(其催化PI(3，4，5)P3回復(fù)成PI(4，5)P2)的效果的喪失與很大范圍的由PI3K所介導(dǎo)的？1(3，4，5)&產(chǎn)生的失調(diào)而形成的腫瘤有關(guān)(SimpsonandParsons,Exp.CellRes.，2001，264，29-41)。此外，其它PI3K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的作用增強(qiáng)被認(rèn)為例如通過(guò)Akt的活化而使促各種癌癥發(fā)生(Nicholson和Anderson,CellularSignalling,2002，14，381—395)。除了在腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用之外，有證據(jù)說(shuō)明，la類PI3K酶還在腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞中促使腫瘤發(fā)生。例如，已知的是，在對(duì)促血管生成因子(pro-angiogenicfactor)例如VEGF的響應(yīng)中，PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成事件中起重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，2004，24，294-300)。因?yàn)镮類PI3K酶還涉及運(yùn)動(dòng)性和遷移(Sawyer,ExpertOpinionInvestig.Drugs,2004,13，1-19)，所以PI3K酶抑制劑應(yīng)能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移來(lái)提供治療益處。此外，I類PI3K酶在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中起重要作用，后者是炎性細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生作用的原因(Coussens禾口Werb，Nature,2002，420，860-867)。這些發(fā)現(xiàn)表明，I類PI3K酶的藥理學(xué)抑制劑具有治療價(jià)值，可用于治療各種疾病，包括不同形式的癌癥疾病，包括實(shí)體瘤例如癌和肉瘤以及白血病和淋巴惡性腫瘤。具體而言，I類PI3K酶的抑制劑應(yīng)具有治療價(jià)值，可用于治療例如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌、和膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。PI3KY(lb類PI3K)受GPCRs活化，這在缺乏該酶的小鼠中最后得以證實(shí)。因此，來(lái)源于缺乏PI3Ky的動(dòng)物的嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不能響應(yīng)各種趨化物質(zhì)(例如IL-8、C5a、fMLP和MlP-la)的刺激而產(chǎn)生PI(3，4，5)P3，而通過(guò)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體對(duì)la類PI3Ks的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)則是完好的(Hirsch等，Science,2000,287(5455)，1049-1053；Li等，Science，2002，287(5455)，1046-1049；Sasaki等，Science，2002，287(5455)，1040-1046)。此外，在無(wú)PI3KY的細(xì)胞中，？1(3，4，5斤3介導(dǎo)的？1的磷酸化不是由這些GPCR配體來(lái)啟動(dòng)。這些結(jié)果共同表明，至少在靜息的造血細(xì)胞中，PI3KY是在體內(nèi)被GPCR活化的唯一的PI3K同工型。當(dāng)對(duì)鼠骨髓來(lái)源的嗜中性粒細(xì)胞和野生型和PI3KY+小鼠來(lái)源的腹膜巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)時(shí)，在趨化和粘附作用試驗(yàn)中觀察到性能降低(但不是完全消除)。然而，這轉(zhuǎn)變?yōu)镮L-8驅(qū)動(dòng)的嗜中性粒細(xì)胞滲透到組織中的急劇損傷(Hirsch等，Science,2000，287(5455),1049-1053)。最新的數(shù)據(jù)表明，PI3Ky與路徑尋找(pathfinding)過(guò)程有關(guān)，而與產(chǎn)生用于活動(dòng)性的機(jī)械力無(wú)關(guān)，因?yàn)樵谌狈I3KY的細(xì)胞中的隨機(jī)遷移未被削弱(Hannigan等，Proc.Nat.Acad.ofSciencesofU.S.A.，2002,99(6)，3603-8)。使PI3Ky與呼吸系統(tǒng)疾病病理關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)表明，PI3KY在調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺滲透和導(dǎo)致急性肺損傷的嗜中性粒細(xì)胞活化方面起關(guān)鍵作用(Yum等，J.Immunology，2001，167(11)，6601-8)。盡管事實(shí)上PI3KY在白細(xì)胞中高度表達(dá)，但其喪失似乎不妨礙造血作用，并且無(wú)PI3KY的小鼠能生長(zhǎng)發(fā)育并繁殖的這一事實(shí)表明這種PI3K同工型可作為潛在的藥物靶標(biāo)。對(duì)小鼠的敲除研究也證實(shí)，PI3KY是肥大細(xì)胞活化的必要的擴(kuò)大物(amplifier)(Laffargue等，Immunity,2002，16(3)，441-451)。因此，除了對(duì)腫瘤發(fā)生起作用之外，有證據(jù)表明I類PI3K酶還在其它疾病中起作用(Wymann等，TrendsinPharmacologicalScience，2003，24，366-376)。la類PI3K酶和單獨(dú)的lb類酶兩者在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中都具有重要的作用(Koyasu，NatureImmunology,2003，4，313-319)，因此它們是炎性和過(guò)敏適應(yīng)癥的治療靶標(biāo)。最新的報(bào)道表明，缺乏PI3Ky和PI3KS的小鼠能生長(zhǎng)發(fā)育，但炎性和過(guò)敏應(yīng)答減弱(Ali等，Nature，2004，431(7011)，1007-11)。通過(guò)抗炎癥作用或直接影響心肌細(xì)胞，PI3K的抑制作用還可用于治療心血管疾病(Prasad等，TrendsinCardiovascularMedicine，2003，13，206-212)。因此，除了癌癥之外，預(yù)期I類PI3K酶的抑制劑還具有預(yù)防和治療多種疾病的價(jià)值。已經(jīng)確定了抑制PI3K和磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PI3KKs)的數(shù)種化合物，包括渥曼青霉素和槲皮素衍生物L(fēng)Y294002。這些化合物是PI3K和PI3KK的合理具體抑制劑(相對(duì)于其它激酶而言)，但它們功效不足，并且在PI3K家族內(nèi)顯示出較低的選擇性。因此，需要的是提供更有效治療癌癥、炎性疾病或呼吸道阻塞疾病、免疫疾病或心血管疾病的mTOR和/或PI3K抑制劑。嗎啉代嘧啶衍生物和PI3K抑制劑是本領(lǐng)域已知的。國(guó)際專利申請(qǐng)W02004/048365公開了具有PI3K酶抑制活性且可用于治療癌癥的化合物。這些化合物是芳氨基和雜芳基氨基取代的嘧啶，它們因其芳氨基和雜芳基氨基取代基而不同于本發(fā)明化合物。W02004/048365未公開具有-XR1取代基的本發(fā)明化合物。在歐洲專利申請(qǐng)1277738中也公開了可用于治療癌癥的PI3K活性抑制劑，該申請(qǐng)?zhí)峒?-嗎啉代取代的雙環(huán)雜芳基化合物(例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物)和4-嗎啉代取代的三環(huán)雜芳基化合物，但沒有提及單環(huán)的嘧啶衍生物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159公開了具有mTOR和/或PI3K酶抑制活性并可用于治療癌癥的化合物。在化學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(ChemicalAbstractsdatabase)上登記了許多諸如4_嗎啉-4-基-6-(苯基磺酰基甲基)-2-吡啶-4-基-嘧啶和4-{6-[(苯基磺酰)甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉化合物，但沒有表明應(yīng)用性，并且未提出這些化合物具有mTOR和/或PI3K抑制活性或有用的治療性能。意想不到的是，我們發(fā)現(xiàn)某些嗎啉代嘧啶衍生物具有有用的治療性能。在不希望受任何理論束縛下，據(jù)相信，這些衍生物的治療效用源自它們針對(duì)mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如la類酶和/或lb類酶)的抑制活性。因?yàn)镻I3K/mT0R家族所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在許多細(xì)胞過(guò)程(包括增殖和存活)中起關(guān)鍵作用，并且因?yàn)檫@些途徑的失調(diào)是多種人類癌癥及其它疾病的誘因，所以預(yù)期這些衍生物具有治療效用。具體而言，預(yù)期這些衍生物具有抗增殖和/或凋亡性能，這意味著它們可用于治療增殖性疾病，例如癌癥。本發(fā)明化合物還可用于抑制失控性細(xì)胞增殖，這種失控性細(xì)胞增殖起因于各種非惡性病，例如炎性疾病、呼吸道阻塞疾病、免疫疾病或心血管疾病。大體上，本發(fā)明化合物不止具有針對(duì)mTOR激酶的有效抑制活性，而且還可具有針對(duì)一種或多種PI3K酶(例如la類酶和/或lb類酶)的有效抑制活性。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用作治療增殖性疾病的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、_CR6R7CR5=CR4_、_C=C-、-c=ccr6r7-、-cr6r7c=c-、-nr4cr6r7-、-ocr6r7-、-scr6r7-、-s(o)cr6r7-、-s(o)2cr6r7-、-c(0)nr4cr6r7-、-nr4c(o)cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7-、-nr4s(o)2cr6r7-、-s(o)2nr4cr6r7-、-c(o)NR4-、-NR4C(0)-、-NR4C(0)NR5-、_S(0)2NR4_和_NR4S(0)2-；和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是汐和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)(V6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cm烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、!9、-。!9、、!9、^。!9、、。^9、^。!9、^。^9、^。^9!1。、-^9!1。、-^5^。!1。、-^5^。^1。、-^9C0NRlclR15、-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；R2為選自(V6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-S0R11、-S02Rn、-COR11、-CO^11、-CONR"R12、-NRnR12和-NRnC0C0NR12R16；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R^-OR^-SR^-SOR^-SOJ^-COR^-CC^R^-CONR13!14、-nr13r14、-nr13cor14、-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5獨(dú)立為氫或烷基；或R1和R4與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S置換且所述環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、Cm烷基、CM烷氧基、鹵代CM烷基、鹵代CM烷氧基、羥基C1-6焼基、輕基C卜6烷氧基、烷氧基C1-6焼基、C卜6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二(C卜6焼基)孰基、孰基6焼基、(C^g烷基)氨基Ci—6焼基、■_-(C卜6烷基)氨基烷基、氰基Cm烷基、(V6烷基磺酰基、CM烷基磺?；被?、CM烷基磺?；?CM烷基)氨基、氨磺酰基、(V6烷基氨磺?；?、二烷基)氨磺?；?、(V6烷?；被?、烷?；?CV6烷基)氨基、氨基甲?；?、Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cm烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和(V6烷基；R9和R"1獨(dú)立為氫或選自(；_6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cm烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代CM烷氧基、羥基CM烷基、羥基CM烷氧基、(V6烷氧基C1-6焼基、C^q烷氧基C1-6烷氧基、氨基、6焼基孰基、一(Q—6焼基)孰基、孰基6烷基、(CV6烷基)氨基烷基、二(Cm烷基)氨基CM烷基、氰基(V6烷基、CM烷基磺?；?、(V6烷基磺?；被?、Cm烷基磺酰基(CV6烷基)氨基、氨磺?；?、烷基氨磺?；?、二(CV6烷基)氨磺?；?、C^e烷?；被?、(V6烷酰基(CM烷基)氨基、氨基甲?；?、C^e烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲?；籖11和R12獨(dú)立為氫或選自Cm烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基CM烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代CM烷氧基、羥基CM烷基、羥基CM烷氧基、(V6烷氧基C1-6焼基、C^q烷氧基C1-6烷氧基、氨基、6焼基孰基、一(Q—6焼基)孰基、孰基6焼基、(C^g烷基)氨基C卜6焼基、■_-(C^g烷基)氨基烷基、氰基Ci-6焼基、C^g烷基磺?；?、Cm烷?；被?、CM烷?；?CM烷基)氨基、氨基甲?；?、(V6烷基氨基甲?；投?CV6烷基)氨基甲?；籖13、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或選自(V6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cm烷基、(V6烷氧基、鹵代CM烷基、鹵代CM烷氧基、羥基(V6烷基、羥基CM烷氧基、烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基烷氧基、氨基、Ci-6焼基、(C卜6烷基)氨基C1—6焼基、■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基、氰基c1-6焼基、。1—6焼基磺?；?、C^e烷基磺?；被?V6烷基磺酰基(CM烷基)氨基、氨磺酰基、C^e烷基氨磺酰基、二(CV6烷基)氨磺?；?、烷?；被?V6烷?；榛?氨基、氨基甲?；?、(V6烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲酰基。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用作治療增殖性疾病的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、_CR6R7CR5=CR4_、_C=C-、-c=ccr6r7-、-cr6r7c=c-、-nr4cr6r7-、-ocr6r7-、-scr6r7-、-s(o)cr6r7-、-s(o)2cr6r7-、-c(0)nr4cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7-、-s(o)2nr4cr6r7-、-c(o)nr4-、-nr4c(o)-、-nr4c(o)NR5-、-s(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是汐和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)(V6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cm烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、!9、-。!9、、!9、^。!9、、。^9、^。!9、^。^9、^。^9!1。、-^9!1。、-^5^。!1。、-^5^。^1。、-^9C0NRlclR15、-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；r2為選自(v6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-r11、-or11、-sr11、-s0r11、-s02rn、-cor11、-co^11、-conr"r12、-nrnr12和-nrnc0c0nr12r16；r3選自鹵素、氰基、硝基、-r^-or^-sr^-sor^-soj^-cor^-cc^rm-conr13!14、-nr13r14、-nr13cor14、-nr13co2r14和-nr13so2r14；r4和r5獨(dú)立為氫或烷基；或r1和r4與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被n、0或s置換且所述環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、cm烷基、cm烷氧基、鹵代cm烷基、鹵代cm烷氧基、羥基c1-6焼基、輕基c卜6烷氧基、烷氧基c1-6焼基、c卜6烷氧基c1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二(c卜6焼基)孰基、孰基6焼基、(c^g烷基)氨基ci—6焼基、■_-(c卜6烷基)氨基烷基、氰基cm烷基、(v6烷基磺?；?、cm烷基磺?；被?、cm烷基磺?；?cm烷基)氨基、氨磺?；?、(v6烷基氨磺?；⒍榛?氨磺?；?、(v6烷?；被?、烷?；?cv6烷基)氨基、氨基甲?；?、cm烷基氨基甲?；投?cm烷基)氨基甲酰基；r6和r7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和cm烷基；r8選自氫、鹵素、氰基和(v6烷基；r9和r"1獨(dú)立為氫或選自(；_6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基cm烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基(v6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(v6烷基、(v6烷氧基、鹵代cm烷基、鹵代cm烷氧基、羥基cm烷基、羥基cm烷氧基、(v6烷氧基c1-6焼基、C^q烷氧基c1-6烷氧基、氨基、6焼基孰基、一(Q—6焼基)孰基、孰基6烷基、(cv6烷基)氨基烷基、二(cm烷基)氨基cm烷基、氰基(v6烷基、cm烷基磺?；?、(v6烷基磺?；被?、烷基磺酰基(cv6烷基)氨基、氨磺酰基、烷基氨磺?；?、二(cv6烷基)氨磺?；?、c^e烷?；被?v6烷?；?cM烷基)氨基、氨基甲?；^e烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲酰基；r11和r12獨(dú)立為氫或選自cm烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基cm烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(v6烷基、(v6烷氧基、鹵代cm烷基、鹵代cm烷氧基、羥基cm烷基、羥基cm烷氧基、(v6烷氧基c1-6焼基、C^q烷氧基c1-6烷氧基、氨基、6焼基孰基、一(Q—6焼基)孰基、孰基6焼基、(c^g烷基)氨基c卜6焼基、■_-(c^g烷基)氨基烷基、氰基ci-6焼基、c^g烷基磺?；?、cm烷?；被?、cm烷酰基(cm烷基)氨基、氨基甲?；?、(v6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲?；籸13、r14、r15和r16獨(dú)立為氫或選自(v6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、cm烷基、(v6烷氧基、鹵代cm烷基、鹵代cm烷氧基、羥基(v6烷基、羥基cm烷氧基、烷氧基ci-6焼基、c^g烷氧基烷氧基、氨基、ci-6焼基、(c卜6烷基)氨基c1—6焼基、■~-(Cx-e烷基)氨基(v6烷基、氰基c1-6焼基、。1—6焼基磺?；?、c^e烷基磺酰基氨基、(v6烷基磺?；?cM烷基)氨基、氨磺?；^e烷基氨磺?；⒍?cv6烷基)氨磺酰基、烷酰基氨基、(v6烷?；榛?氨基、氨基甲?；?v6烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲?；?。14根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用作治療增殖性疾病的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(I)；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4_、_C=C-、-CξCCR6R7-、-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-、_S(0)2CR6R7-、_C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-,-NR4C(0)-、-NR4C(O)NR5-、-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基CV6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9Rici、-NR9R10和-NR9COR10；R2為選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11Ri2和-NR11R12；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R13、-OR13、-COR13、-CONR13R14,-NR13R14和-NR13COR14；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rltl獨(dú)立為氫或選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R13和R14獨(dú)立為氫或選自Ch6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、CV6烷基、CV6烷氧基、鹵代CV6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Ch6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、Ch6烷基氨基和二((V6烷基)氨基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、_CR6R7CR5=CR4_、_C=C-、-c=ccr6r7-、-cr6r7c=c-、-nr4cr6r7-、-ocr6r7-、-scr6r7-、-s(o)cr6r7-、-s(o)2cr6r7-、-c(0)nr4cr6r7-、-nr4c(o)cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7-、-nr4s(o)2cr6r7-、-s(o)2nr4cr6r7-、-c(o)NR4-、-NR4C(0)-、-NR4C(0)NR5-、_S(0)2NR4_和_NR4S(0)2-；和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是汐和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)(V6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cm烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R9、-OR9、-SR9、-S0R9、-S02R9、-COR9、_C02R9、-CONR9R10、-NR9R10、_NR9C0R1CI、-NR9C02R10、_NR9C0NR1ciR15、-NR9C0C0NR1ciR15和-NR9S02R1CI；R2為選自(V6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-S0R11、-S02Rn、-COR11、-CO^11、-CONR"R12、-NRnR12和-NRnC0C0NR12R16；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R^-OR^-SR^-SOR^-SOJ^-COR^-CC^R^-CONR13!14、-nr13r14、-nr13cor14、-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5獨(dú)立為氫或Cm烷基；或R1和R4與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S置換且所述環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、Cm烷基、CM烷氧基、鹵代CM烷基、鹵代CM烷氧基、羥基C1-6焼基、輕基C卜6烷氧基、烷氧基C1-6焼基、C卜6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二(C卜6焼基)孰基、孰基6焼基、(C^g烷基)氨基Ci—6焼基、■_-(C卜6烷基)氨基烷基、氰基Cm烷基、(V6烷基磺?；?、CM烷基磺?；被?、CM烷基磺?；?CM烷基)氨基、氨磺酰基、(V6烷基氨磺?；?、二烷基)氨磺?；?、(V6烷酰基氨基、烷?；?CV6烷基)氨基、氨基甲?；?、Cm烷基氨基甲?；投?CM烷基)氨基甲?；籖6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cm烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和(V6烷基；R9和R"1獨(dú)立為氫或選自(；_6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cm烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代CM烷氧基、羥基CM烷基、羥基CM烷氧基、(V6烷氧基C1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6烷基、((V6烷基)氨基烷基、二(Cp6烷基)氨基Cp6烷基、氰基(V6烷基、Cp6烷基磺?；?V6烷基磺?；被?、Cp6烷基磺?；?(V6烷基)氨基、氨磺?；?、Cp6烷基氨磺?；⒍?(V6烷基)氨磺?；?、C1^6烷酰基氨基、(V6烷?；?Cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲?；?；R11和R12獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基c1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6焼基、(C^6烷基)氨基C卜6焼基、·_-(C^6烷基)氨基Il-6烷基、氰基Ci-6焼基、C^6烷基磺?；1^6烷?；被?、C1^6烷酰基(Cu烷基)氨基、氨基甲?；?、CV6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或選自CV6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Ch6烷基、CV6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代Ch6烷氧基、羥基CV6烷基、羥基Ch6烷氧基、烷氧基Ci-6焼基、C^6烷氧基烷氧基、氨基、C1^^SMSΛ—(Ci-6)MS^MSC1-6焼基、(C卜6烷基)氨基C1—6焼基、·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基、氰基c1-6焼基、。1—6焼基磺?；1^6烷基磺?；被V6烷基磺?；?Cu烷基)氨基、氨磺?；1^6烷基氨磺?；?、二(CV6烷基)氨磺酰基、Cp6烷酰基氨基、CV6烷?；?Cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、CV6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；８鶕?jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、_C=C-、-CΞCCR6R7-、-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-、_S(0)2CR6R7-、_C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-,-NR4C(0)-、-NR4C(O)NR5-、-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)(V6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9R10、-NR9CORici、-NR9CO2R10、-NR9CONRiciR15、-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；R2為選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-NR11R12禾Π-NRnC0C0NR12R16；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R^-OR^-SR^-SOR^-SOJ^-COR^-CC^R^-CONR13!14、-NR13R14,-NR13COR14,-R13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S置換且所述環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、Cp6烷基、C1^6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基C1-6焼基、輕基C卜6烷氧基、烷氧基C1-6焼基、C卜6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二(C卜6焼基)孰基、孰基Cp6焼基、(C^6烷基)氨基Cu焼基、·_-(C卜6烷基)氨基烷基、氰基Cp6烷基、CV6烷基磺?；?、C1^6烷基磺?；被1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基、氨磺?；?V6烷基氨磺?；?、二(Cp6烷基)氨磺?；?、CV6烷?；被?、Cp6烷?；?(V6烷基)氨基、氨基甲?；p6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rki獨(dú)立為氫或選自(；_6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基c1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6烷基、((V6烷基)氨基烷基、二(Cp6烷基)氨基Cp6烷基、氰基(V6烷基、Cp6烷基磺?；?V6烷基磺?；被?、Cp6烷基磺?；?(V6烷基)氨基、氨磺酰基、Cp6烷基氨磺酰基、二((V6烷基)氨磺?；?、C1^6烷?；被?、(V6烷?；?Cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；籖11和R12獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基c1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6焼基、(C^6烷基)氨基C卜6焼基、·_-(C^6烷基)氨基Il-6烷基、氰基Ci-6焼基、C^6烷基磺酰基、C1^6烷酰基氨基、C1^6烷酰基(Cu烷基)氨基、氨基甲?；?、CV6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；?；R13、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或選自CV6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Ch6烷基、CV6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代Ch6烷氧基、羥基CV6烷基、羥基Ch6烷氧基、烷氧基Ci-6焼基、C^6烷氧基烷氧基、氨基、C1^^SMSΛ—(Ci-6)MS^MSC1-6焼基、(C卜6烷基)氨基C1—6焼基、·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基、氰基c1-6焼基、。1—6焼基磺?；?、C1^6烷基磺?；被?、CV6烷基磺?；?Cu烷基)氨基、氨磺?；?、C1^6烷基氨磺酰基、二(CV6烷基)氨磺酰基、Ch6烷?；被?、CV6烷酰基(Cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、CV6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲酰基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>ri、AAR2式(I)；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、_C=C-、-CξCCR6R7-、-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-、_S(0)2CR6R7-、_C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-,-NR4C(0)-、-NR4C(O)NR5-、-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中-個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基CV6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9Rici、-NR9R10和-NR9COR10；R2為選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11Ri2和-NR11R12；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R13、-OR13、-COR13、-CONR13R14,-NR13R14和-NR13COR14；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rltl獨(dú)立為氫或選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R13和R14獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、Ch6烷基氨基和二((V6烷基)氨基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式(I)；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、_C=C-、-CΞCCR6R7-、-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-、_S(0)2CR6R7-、_C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)CR6R7-、-NR4C(0)NR5CR6R7-、-NR4S(O)2CR6R7-,-S(0)2NR4CR6R7-、-C(O)NR4-、-NR4C(0)-、-NR4C(0)NR5-、_(0)2NR4_和-NR4S(0)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)(V6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-O2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9Rici、-NR9R10、-NR9COR10、-NR9CO2R10、-NR9CONRiciR15、-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；R2為選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-NR11R12禾Π-NRnC0C0NR12R16；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R13、-OR13、-R13、-SOR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-NR13R14,-NR13COR14,_NR13C02R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S置換且所述環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、Cp6烷基、C1^6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基C1-6焼基、輕基C卜6烷氧基、烷氧基C1-6焼基、C卜6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二(C卜6焼基)孰基、孰基Cp6焼基、(C^6烷基)氨基Cu焼基、·_-(C卜6烷基)氨基烷基、氰基Cp6烷基、CV6烷基磺?；?、C1^6烷基磺?；被?、C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基、氨磺?；?V6烷基氨磺?；?、二(Cp6烷基)氨磺?；V6烷?；被p6烷?；?(V6烷基)氨基、氨基甲?；p6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；籖6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rki獨(dú)立為氫或選自(；_6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基c1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6烷基、((V6烷基)氨基烷基、二(Cp6烷基)氨基Cp6烷基、氰基(V6烷基、Cp6烷基磺?；?、(V6烷基磺?；被?、Cp6烷基磺?；?(V6烷基)氨基、氨磺酰基、Cp6烷基氨磺酰基、二((V6烷基)氨磺?；1^6烷?；被?、(V6烷?；?Cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲?；?；R11和R12獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基c1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6焼基、(C^6烷基)氨基C卜6焼基、·_-(C^6烷基)氨基Il-6烷基、氰基Ci-6焼基、C^6烷基磺?；1^6烷?；被1^6烷酰基(Cu烷基)氨基、氨基甲?；?、CV6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；?；R13、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或選自CV6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Ch6烷基、CV6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代Ch6烷氧基、羥基CV6烷基、羥基Ch6烷氧基、烷氧基Ci-6焼基、C^6烷氧基烷氧基、氨基、C1^^SMSΛ—(Ci-6)MS^MSC1-6焼基、(C卜6烷基)氨基C1—6焼基、·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基、氰基c1-6焼基、。1—6焼基磺?；1^6烷基磺?；被V6烷基磺?；?Cu烷基)氨基、氨磺?；?、C1^6烷基氨磺?；?、二(CV6烷基)氨磺酰基、Cp6烷?；被V6烷?；?Cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、CV6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽C0I、入R3r、AAr2式(I)；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、_C=C-、-CξCCR6R7-、-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-、_S(0)2CR6R7-、_C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-,-NR4C(0)-、-NR4C(O)NR5-、-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)基CV6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-O2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9R10、-NR9CORici、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R15、-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；R2為選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-NR11R12禾Π-NRnC0C0NR12R16；R3獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、-R13、-0R13、-R13、-S0R13、-S02R13、-C0R13、-C02R13、-C0NR13R14、-NR13R14,-NR13COR14,-NR13C02R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S置換且所述環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、Cp6烷基、C1^6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基C1-6焼基、輕基C卜6烷氧基、烷氧基C1-6焼基、C卜6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二(C卜6焼基)孰基、孰基Cp6焼基、(C^6烷基)氨基Cu焼基、·_-(C卜6烷基)氨基烷基、氰基Cp6烷基、CV6烷基磺?；1^6烷基磺?；被?、C1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基、氨磺?；?、(V6烷基氨磺酰基、二(Cp6烷基)氨磺酰基、CV6烷?；被?、Cp6烷?；?(V6烷基)氨基、氨基甲?；p6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rki獨(dú)立為氫或選自(；_6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基c1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6烷基、((V6烷基)氨基烷基、二(Cp6烷基)氨基Cp6烷基、氰基(V6烷基、Cp6烷基磺?；?、(V6烷基磺?；被?、Cp6烷基磺酰基((V6烷基)氨基、氨磺酰基、Cp6烷基氨磺?；⒍?(V6烷基)氨磺?；?、C1^6烷酰基氨基、(V6烷酰基(Cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲?；?；R11和R12獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、(V6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基c1-6焼基、C^6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、Cp6焼基孰基、一(Cu焼基)孰基、孰基Cp6焼基、(C^6烷基)氨基C卜6焼基、·_-(C^6烷基)氨基Il-6烷基、氰基Ci-6焼基、C^6烷基磺?；?、C1^6烷?；被?、C1^6烷?；?Cu烷基)氨基、氨基甲?；V6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或選自CV6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Ch6烷基、CV6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代Ch6烷氧基、羥基CV6烷基、羥基Ch6烷氧基、烷氧基Ci-6焼基、C^6烷氧基烷氧基、氨基、C1^^SMSΛ—(Ci-6)MS^MSC1-6焼基、(C卜6烷基)氨基C1—6焼基、·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基、氰基c1-6焼基、。1—6焼基磺酰基、C1^6烷基磺?；被?、CV6烷基磺?；?Cu烷基)氨基、氨磺酰基、C1^6烷基氨磺?；?、二(CV6烷基)氨磺?；h6烷酰基氨基、CV6烷?；?Cp6烷基)氨基、氨基甲酰基、CV6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式(I)；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4=CR5-、-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、_C=C-、-CξCCR6R7-、-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-、_S(0)2CR6R7-、_C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-,-NR4C(0)-、-NR4C(O)NR5-、-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基CV6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9Rici、-NR9R10和-R9COR10；R2為選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11Ri2和-NR11R12；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R13、-OR13、-COR13、-CONR13R14,-NR13R14和-NR13COR14；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rltl獨(dú)立為氫或選自CV6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R13和R14獨(dú)立為氫或選自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、(V6烷基、CV6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、Cp6烷基氨基和二((V6烷基)氨基。某些式(I)化合物可以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)理解的是，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和旋光異構(gòu)體和其混合物，包括消旋體?；プ儺悩?gòu)體和其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。溶劑化物和其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。例如，式(I)化合物的合適溶劑化物為例如水合物，例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物或其其它數(shù)目的水合物。本發(fā)明涉及如文中定義的式(I)化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽為可藥用鹽，但其它鹽可用于制備式(I)化合物和它們的可藥用鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以例如包括如文中定義的式(I)化合物的酸加成鹽，式(I)化合物具有足夠堿性形成這樣的鹽。這樣的酸加成鹽包括但不限于富馬酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來(lái)酸鹽，和與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，當(dāng)式(I)化合物具有足夠酸性時(shí)，鹽是堿式鹽且實(shí)例包括但不限于堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機(jī)胺鹽例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐基胺或氨基酸例如賴氨酸的鹽。也可以以體內(nèi)可水解的酯的形式提供式(I)化合物。包含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯為，例如在人或動(dòng)物體內(nèi)可裂解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。這樣的酯可以通過(guò)例如將試驗(yàn)化合物經(jīng)靜脈內(nèi)給予試驗(yàn)動(dòng)物并隨后檢驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物的體液來(lái)加以鑒定。羧基的合適的可藥用酯包括Cp6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，Cp6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3_8環(huán)烷氧基羰基氧基CV6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，和C^6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；和可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成酯。羥基的合適可藥用酯包括無(wú)機(jī)酸酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚，和由于酯的體內(nèi)水解而分解得到母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2_二甲基丙酰氧基甲氧基醚。形成羥基的體內(nèi)可水解酯的選擇包括C1,烷?；缂柞；⒁阴；?、苯甲?；?、苯乙?；?、取代的苯甲?；捅揭阴；?；C1,烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-Cy烷基氨基甲酰基和N-(二-CV4烷基氨基乙基PN-Ch烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)；二-CH烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯乙酰基和苯甲?；系沫h(huán)取代基的實(shí)例包括氨甲基、CV4烷基氨基甲基和二-(Cy烷基)氨甲基，和通過(guò)亞甲基連接基由環(huán)氮原子連接至苯甲酰基環(huán)的3-或4-位的嗎啉代或哌嗪-1-基。其它有益的體內(nèi)可水解的酯包括例如RaC(0)OC1^6烷基-C0-，其中Ra是例如芐氧基-Cy烷基或苯基。在這種酯中，苯基上的合適取代基包括例如4-(V4哌嗪-ι-基-C^4烷基，哌嗪-1-基-C^4烷基和嗎啉代-C^4烷基。式(I)化合物也可以以前體藥物形式給予，其在人或動(dòng)物體內(nèi)分解，得到式(I)化合物。前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。例如，這種前體藥物衍生物參見a)前藥的設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)，由H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)和酶學(xué)中的方法(MethodsinEnzymology)，第42卷，第309-396頁(yè)，由K.Widder等編輯，(AcademicPress,1985)；b)藥物設(shè)計(jì)禾口研制的教科書(ATextbookofDrugDesignandDevelopment),由Krogsgaard-Larsen禾口H.Bundgaard編輯，第5章"DesignandApplicationofProdrugs",由H.Bundgaard編寫第113-191頁(yè)(1991)；c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992)；d)H.BundgaardJournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988)；ande)N.Kakeya等，ChemPharmBull，32，692(1984)。本說(shuō)明書中的一般術(shù)語(yǔ)“C烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，提及單獨(dú)的烷基例如“丙基”僅特指直鏈形式(即正丙基和異丙基)，提及單獨(dú)的支鏈烷基例如“叔丁基”僅特指支鏈形式。C烷基及其它術(shù)語(yǔ)中的前綴C(其中ρ和q為整數(shù))表明基團(tuán)中存在的碳原子范圍，例如Ch烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和異丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)。術(shù)語(yǔ)烷氧基包括-Ο-Cm烷基。術(shù)語(yǔ)烷?；?C(0)烷基。術(shù)語(yǔ)鹵素包括氟、氯、溴和碘?！疤辑h(huán)”是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=O基團(tuán)代替?！疤辑h(huán)”包括“芳基”、“C環(huán)烷基”和“C環(huán)火布^￡ο“芳基”是芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)系?！癈環(huán)烯基”是包含至少1個(gè)C=C鍵的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=O基團(tuán)代替?！癈環(huán)烷基”是飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可被C=0基團(tuán)代替?！半s環(huán)基”是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的且其中環(huán)氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替。“雜環(huán)基”包括“雜芳基”、“環(huán)雜烷基”和“環(huán)雜烯基”。“雜芳基”是芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基，尤其具有5至10個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)氮或硫可以被氧化?！碍h(huán)雜烯基”是具有5至10個(gè)環(huán)原子的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替?！碍h(huán)雜烷基”是具有5至10個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)氮或硫原子可以被氧化且其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=O基團(tuán)代替。本說(shuō)明書可以使用組合術(shù)語(yǔ)來(lái)描述包含多于一個(gè)官能團(tuán)的基團(tuán)。除非本文另外描述，否則可以按照本領(lǐng)域所理解的來(lái)解釋這樣的術(shù)語(yǔ)。例如，碳環(huán)C烷基包括被碳環(huán)取代的c烷基，雜環(huán)基C烷基包括被雜環(huán)基取代的C烷基，和二(C烷基)氨基包括被2個(gè)C烷基(可以相同或不同)取代的氨基。鹵代C烷基是被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代基(尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基)取代的c烷基。同樣，包含鹵素的其它一般術(shù)語(yǔ)例如鹵代C烷氧基可以包含1個(gè)或多個(gè)鹵素取代基(尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基)。羥基C烷基是被1個(gè)或多個(gè)羥基取代基(尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基)取代的c烷基。同樣，包含羥基的其它一般術(shù)語(yǔ)例如羥基C烷氧基可以包含1個(gè)或多個(gè)羥基取代基(尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基)。C烷氧基C烷基是被1個(gè)或多個(gè)C烷氧基取代基(尤其是1、2或3個(gè)C烷氧基取代基)取代的C烷基。同樣，包含C烷氧基的其它一般術(shù)語(yǔ)例如C烷氧基C烷氧基可以包含1個(gè)或多個(gè)C烷氧基取代基(尤其是1、2或3個(gè)C烷氧基取代基)。當(dāng)任選的取代基選自“1或2”、“1、2或3”或“1、2、3或4”個(gè)基團(tuán)或取代基時(shí)，應(yīng)理解的是，該定義包括選自特指基團(tuán)中的一個(gè)的所有取代基(即所有的取代基是相同的)，或選自特指基團(tuán)中的兩個(gè)或多個(gè)的取代基(即取代基是不相同的)。借助于計(jì)算機(jī)軟件(A⑶/Nameversion8.0)命名本發(fā)明化合物?！霸鲋承约膊　卑◥盒约膊∪绨┌Y以及非惡性病例如炎性疾病、呼吸道阻塞疾病、免疫疾病或心血管疾病。任何R基團(tuán)或這種基團(tuán)的任何部分或取代基的合適值包括CV4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基；CV6烷基(^_4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基；C3_6環(huán)烷基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基；C3_6環(huán)烷基Cy烷基環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基；芳基苯基和萘基；芳基Cy烷基芐基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基；碳環(huán)芳基，環(huán)己烯基和C3_6環(huán)烷基；鹵素氟，氯，溴和碘；CV4烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基；CV6烷氧基=Ch烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基；CV6烷?；阴；?，丙?；?-甲基丙?；?；雜芳基吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噠嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基；雜芳基Cy烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基；雜環(huán)基雜芳基，吡咯烷基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，二氫吲哚基，二氫-2H-吡喃基和四氫呋喃基。應(yīng)注意，對(duì)說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)所給出的實(shí)例不是限制性的。πκΧΛ禾口Y2,XR\R\X-R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11和R12的具體值如下。如果合適的話，這些值可以單獨(dú)使用或與本發(fā)明的任何方面或其部分以及本文所定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨附Y(jié)合使用。X在本發(fā)明一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)NR5CR6R7-、-S(0)2NR4CR6R7-、-NR4C(0)-、-C(0)NR4-、-S(0)2N4-和-NR4S(0)2_。在另一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-,-C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)NR5CR6R7-、-S(O)2NR4CR6R7,-C(O)NR4-和-NR4C(0)-。在又一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-0CR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在又一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-0CR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。在再一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。在另一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-S(0)CH2-、-S(0)2CH2-、-C(0)NR4-和-NR4C(0)-在另一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-S(0)CH2-和-S(O)2CH2-O在又一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NHCH2-、-N(CH3)CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-S(0)CH2-、-S(0)2CH2-、-C(0)NH-、-C(0)N(CH3)_、-NHC(0)-和-N(CH3)C(0)-o在再一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-NHCH2-、-N(CH3)CH2-、-OCH2-、-SCH2-和-S(0)2CH2-。在另一個(gè)方面中，X為-SCH2-或-S(O)2CH2-O在另一個(gè)方面中，X為-S(0)2CH2-。在又一個(gè)方面中，X為選自以下的連接基團(tuán)-S(O)2CR6R7-和-C(O)NR4。1Y禾口2Y在本發(fā)明一個(gè)方面中，1Y為N和Y2為CR8。在另一個(gè)方面中，1Y為N和Y2為CH。在又一個(gè)方面中，1Y為CR8和Y2為N。在再一個(gè)方面中，1Y為CH或CF和Y2為N。在再另一方面中，1Y為CH和Y2為N。R1在本發(fā)明一個(gè)方面中，R1為選自以下的基團(tuán)=Ch烷基、C3_6環(huán)烷基、芳基、c3_6環(huán)烷基CV4烷基、芳基(V4烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、環(huán)雜烷基(V4烷基、雜芳基(V4烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9Rici、-NR9R10和-NR9CORici。在另一方面中，R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、吡咯烷基、批咯基、咪唑基、批唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、批嗪基、批咯烷基甲基、批咯烷基乙基、批咯基甲基、批咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、批唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，所述基團(tuán)被1、2或3個(gè)選自以下的取代基任選取代商素、氰基、硝基、妒、-(9、-09、-0)殿911°、-冊(cè)911°和-NR9CORicit5在又一方面中，R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、批啶基、批唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基和吡嗪基乙基，所述基團(tuán)被1或2個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCONHC6H5、-NHCOCH3、-CONH2和-CONHCH3。在再一方面中，R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、批啶基、批唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基和吡嗪基乙基，所述基團(tuán)被1或2個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CONH2和-CONHCH3。在再一方面中，R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、-CH2CN^-CH2C(0)NH2、-CH2CH2NC(0)CH3、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_二甲氧基苯基、4-(N-甲基氨基羰基)苯基、芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、2-氯-6-氟芐基、4-甲氧基芐基、苯乙基、3-三氟苯乙基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氨基羰基吡啶-3-基、2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基和4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基。在又一方面中，R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基和4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基。-X-R1在另一方面中，-XR1為選自以下的基團(tuán)^CH2SO2-R1和-C(CH3)AO2-R1,其中R1為甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基或苯基。在又一方面中，-XR1為-NHC0-R1，其中R1為2_甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基或4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基。R-在本發(fā)明一個(gè)方面中，R2選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11Ri2和_NR"R12。在另一個(gè)方面中，R2選自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、批啶基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜吲哚基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11Ri2和-NR"R12。在本發(fā)明另一個(gè)方面中，r2選自嗎啉基、哌啶基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、批唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜吲哚基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基甲基、氰基甲基、苯氧基、吡咯烷基、-CONH2,-CONHCH3和-con(ch3)2。在另一個(gè)方面中，r2選自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、批啶基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜吲哚基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基甲基、氰基甲基、苯氧基、吡咯烷基、-CONH2、-CONHCH3和-CON(CH3)2。在又一個(gè)方面中，R2為3_(羥基甲基)苯基、4_(羥基甲基)苯基、4_(氰基甲基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、3-吡咯烷基-1-基苯基、3_(氨基羰基)苯基、4-(二甲基氨基羰基)苯基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、5-(羥基甲基)噻吩-2-基、批啶-2-基、批啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-甲氧基萘-6-基、5，7-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基、氮雜吲哚基、吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、喹啉-6-基、苯并咪唑基、苯并呋喃-2-基、二苯并呋喃-1-基和苯并噻吩-3-基。在再一個(gè)方面中，R2為吡啶-2-基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3_羥基甲基苯基、4-羥基甲基苯基或吲哚-5-基。在另一個(gè)方面中，R2為苯基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、羥基哌啶基、吲哚-5-基、氮雜吲哚基、3-(吡唑-4-基)苯基、4-(吡唑-4-基)苯基、2-氨基羰基吲哚-5-基、3-氨基羰基吲哚-5-基嗎啉基、2-(吡唑-4-基)噻唑-5-基、甲基嗎啉基或二甲基嗎啉基。在另一個(gè)方面中，R2為(吡唑-3-基)氨基、羥基哌啶基、Π引哚-4-基、B引哚-5-基、吲哚-6-基、氮雜吲哚基、苯并咪唑-5-基、3-(吡唑-4-基)苯基、4-(吡唑-4-基)苯基、2-氨基羰基吲哚-5-基、3-氨基羰基吲哚-5-基、2-氨基羰基吲哚-6-基、3-氨基羰基吲哚-6-基、嗎啉基、2-(吡唑-4-基)噻唑-5-基或甲基嗎啉基。在再一個(gè)方面中，R2為氮雜吲哚基、吲哚-5-基、苯并咪唑基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基甲基苯基或4-羥基甲基苯基。在另一個(gè)方面中，R2為吡啶-2-基。在又一個(gè)方面中，R2為3-羥基苯基或4-羥基苯基。在再另一個(gè)方面中，R2為3-羥基甲基苯基或4-羥基甲基苯基。在又一個(gè)方面中，R2為吲哚-5-基。在一個(gè)方面中，r2為嗎啉基。在另一個(gè)方面中，r2為嗎啉基、甲基嗎啉基或二甲基嗎啉基。r-在本發(fā)明一個(gè)方面中，r3為甲基。ri在本發(fā)明一個(gè)方面中，r4為氫或甲基。在另一個(gè)方面中，R4為氫。Rii在本發(fā)明一個(gè)方面中，R5為氫或甲基。在另一個(gè)方面中，R5為氫。Rfi在本發(fā)明一個(gè)方面中，R6為氫或甲基。在另一個(gè)方面中，R6為氫。R1在本發(fā)明一個(gè)方面中，R7為氫或甲基。在另一個(gè)方面中，R7為氫。在本發(fā)明另一個(gè)方面中，當(dāng)R6為甲基時(shí)，R7為甲基。Rs在本發(fā)明一個(gè)方面中，R8為氫或鹵素。在另一個(gè)方面中，R8為氫或氟。在又一個(gè)方面中，R8為氫。R2在本發(fā)明一個(gè)方面中，R9為氫或Cy烷基，所述Cy烷基被1、2或3個(gè)選自選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、CV4烷氧基、氨基、C"烷基氨基和二(C"烷基)氨基°在另一個(gè)方面中，R9為氫或Cy烷基，所述Cy烷基被1、2或3個(gè)鹵素取代基任選取代。在又一個(gè)方面中，R9為氫、甲基或三氟甲基。Rm在本發(fā)明一個(gè)方面中，R10為氫。R11在本發(fā)明一個(gè)方面中，R11為氫或選自CV4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基和氰基的取代基任選取代。在另一個(gè)方面中，R11為氫、被羥基或氰基任選取代的甲基、苯基或吡咯烷基。在另一個(gè)方面中，Rn為氫或甲基。R-在本發(fā)明一個(gè)方面中，R12為氫或甲基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的具體類型中；X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)NR5CR6R7-、-S(0)2NR4CR6R7-、-NR4C(0)-、-C(0)NR4-、-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中的一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自Cp6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基Cp6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基CV6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9Rici、-NR9R10和-NR9COR10；R2選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11R12和-NR11R12；R3為甲基；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rki獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R13和R14獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、Cp6烷基氨基和二((V6烷基)氨基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的另一具體類型中；X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-,-C(O)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7,-C(O)NR4-和-NR4C(0)-；1Y為CR8禾口Y2為N；R1為選自以下的基團(tuán)=Ch烷基、C3_6環(huán)烷基、芳基、C3_6環(huán)烷基CV4烷基、芳基CV4烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、環(huán)雜烷基Ci_4烷基、雜芳基Ci_4烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9Rici、-NR9R10和-NR9CORici。R2選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11R12和-NR11R12；R3為甲基；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rki獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Ch6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Ch6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R13和R14獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、Cp6烷基氨基和二((V6烷基)氨基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的又一具體類型中；X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4-和-NR4C(0)-；1Y為CH或CF和Y2為N;R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、吡啶基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基和吡嗪基乙基，所述基團(tuán)被1或2個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCONHC6H5、-NHCOCH3、-CONH2和-CONHCH3；R2選自嗎啉基、哌啶基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜吲哚基、噴哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基甲基、氰基甲基、苯氧基、吡咯烷基、-CONH2、-CONHCH3和-CON(CH3)2；R3為甲基；R4為氫或甲基；R6為氫或甲基；R7為氫或甲基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的另一具體類型中；X為選自以下的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-,-C(O)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7,-C(O)NR4-和-NR4C(0)-；1Y為CR8禾口Y2為N；R1為選自以下的基團(tuán)=Ch烷基、C3_6環(huán)烷基、芳基、C3_6環(huán)烷基CV4烷基、芳基CV4烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、環(huán)雜烷基Ci_4烷基、雜芳基Ci_4烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9Rici、-NR9R10和-NR9CORici。R2選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11R12和-NR11R12；R3為甲基；R4和R5獨(dú)立為氫或Cp6烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和Cp6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和CV6烷基；R9和Rki獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、C^6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Cp6烷基、羥基Cp6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；R13和R14獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自Cp6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、Cp6烷基、Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基、CV6烷氧基Cp6烷基、Ch6烷氧基CV6烷氧基、氨基、Cp6烷基氨基和二((V6烷基)氨基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的又一具體類型中；X為選自以下的連接基團(tuán)-S(0)2CR6R7-、-C(O)NR4-和NR4C(O)-；1Y為CH或CF和Y2為N；R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、吡啶基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基和吡嗪基乙基，所述基團(tuán)被1或2個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCONHC6H5、-NHCOCH3、-CONH2和-CONHCH3；R2選自嗎啉基、哌啶基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜吲哚基、噴哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基甲基、氰基甲基、苯氧基、吡咯烷基、-CONH2、-CONHCH3和-CON(CH3)2；R3為甲基；R4為氫或甲基；R6為氫或甲基；R7為氫或甲基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的又一具體類型中；X為選自以下的連接基團(tuán)-S(0)2CR6R7-和-C(0)NR4-；1Y為CH和Y2為N;R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基和4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基；R2為(吡唑-3-基)氨基、羥基哌啶基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚_6_基、氮雜吲哚基、苯并咪唑-5-基、3-(吡唑-4-基)苯基、4-(吡唑-4-基)苯基、2-氨基羰基吲哚-5-基、3-氨基羰基吲哚-5-基、2-氨基羰基吲哚-6-基、3-氨基羰基吲哚-6-基、嗎啉基、2-(吡唑-4-基)噻唑-5-基或甲基嗎啉基；R3為甲基；R4為氫或甲基；R6為氫或甲基；R7為氫或甲基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的又一具體類型中；1Y為CH和Y2為N；R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基和4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基；R2為(吡唑-3-基)氨基、羥基哌啶基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、氮雜吲哚基、苯并咪唑-5-基、3-(吡唑-4-基)苯基、4-(吡唑-4-基)苯基、2-氨基羰基吲哚-5-基、3-氨基羰基吲哚-5-基、2-氨基羰基吲哚-6-基、3-氨基羰基吲哚-6-基、嗎啉基、2-(吡唑-4-基)噻唑-5-基或甲基嗎啉基；R3為甲基；R4為氫或甲基；R6為氫或甲基；R7為氫或甲基；和-XR1為選自以下的基團(tuán)^CH2SO2-R1和-C(CH3)AO2-R1,其中R1為甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基或苯基；或-XR1為-NHC0-R1，其中R1為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3_氟_4_甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基或4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基。本發(fā)明另一方面提供了選自任一實(shí)施例的化合物或化合物的組合或其可藥用鹽。本發(fā)明另一方面提供了一種化合物或化合物的組合或其可藥用鹽，所述化合物選自N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_4_甲氧基-苯甲酰胺，N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_4_基]_4_甲氧基_3_(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]_3_甲氧基-苯甲酰胺，N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_4_甲氧基_3_(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_3_甲氧基-苯甲酰胺，N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_6_甲氧基-吡啶_3_甲酰胺，N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]_2_甲氧基-吡啶_4_甲酰胺，6-乙酰氨基-N-[2，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_4_基]吡啶_3_甲酰胺，N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]_2_甲氧基-苯甲酰胺，2-乙酰氨基-N-[2，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_4_基]吡啶_4_甲酰胺，N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]_3_氟_4_甲氧基-苯甲酰胺，N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_2_甲氧基-吡啶_4_甲酰胺，6-乙酰氨基-N-[4，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]吡啶_3_甲酰胺，N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_2_甲氧基-苯甲酰胺，2-乙酰氨基-N-[4，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]吡啶_4_甲酰胺，N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_3_氟_4_甲氧基-苯甲酰胺，N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]_4_(苯基氨基甲?；被?苯甲酰胺，N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_4_(苯基氨基甲?；被?苯甲酰胺，N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]_4_甲氧基-苯甲酰胺，2-[(2札65)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶，l-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]哌啶_3_醇，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6_(甲基磺?；谆?_2_嗎啉_4_基-嘧啶，3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]_5，7_二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯，5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]-IH-吲哚，5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]-IH-吲哚，5-[4-(丁-2-基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]-IH-吲哚，5-[4-(丁-2-基亞磺?；谆?-6-[(3R)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基]-IH-吲哚，5-[4-[(3R)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(丙_2_基磺?；谆?嘧啶_2_基]-IH-吲哚，5-[4_(乙基磺?；谆?-6-[(3R)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]-IH-吲哚，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?_Ν_(1Η_吡唑_3_基)嘧啶-2-胺，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?-2-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]嘧啶，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?-2-[3-(1Η-吡唑-4-基)苯基]嘧啶，5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]-IH-吲哚-3-甲酰胺，4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?-2_[2_(1H-吡唑_4_基)_1，3-噻唑-5-基]嘧啶，6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]-IH-吲哚，6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]-IH-吲哚-3-甲酰胺，5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]-IH-吲哚-2-甲酰胺，6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]-IH-吲哚-2-甲酰胺，5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]-6_(2_甲基磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]-IH-苯并咪唑，3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶_2_基]_5，7_二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯，5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]-6_(2_甲基磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]-IH-吲哚，4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]-6_(2_甲基磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]-IH-吲哚，6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]-6_(2_甲基磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]-IH-吲哚，4-[4_(苯磺?；谆?-6-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]-IH-吲哚，5-[4_(苯磺?；谆?-6-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]-IH-吲哚，3-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_5，7_二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯，6-[4-(苯磺?；谆?-6-[(35)-3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]-IH-吲哚，和5-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]-IH-苯并咪唑。在本發(fā)明的某些方面中提供了例如用作治療增殖性疾病的藥物的式(I)化合物，或式(I)化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法。其中X=-S(O)2CR6R7-的式⑴化合物可如下制備在室溫下、水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中，例如通過(guò)使用Oxone⑧氧化其中X=SCR6R7-的式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R1X=R1OCR6R7-的式⑴化合物可如下制備任選在合適的堿如三乙胺和溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺存在下，使式(I)化合物，其中R1X=HOCR6R7-,與式(II)化合物反應(yīng)，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1X=R1R4NCR6R7-的式(I)化合物可如下制備任選在合適的堿如三乙胺和溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺存在下使式⑴化合物，其中R1X=HR4NCR6R7-,與式(II)化合物反應(yīng)，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?；或在合適的還原劑如NaCNBH3存在下，使式(I)化合物，其中R1X=HR4NCR6R7-,與式(III)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式(I)化合物，其中X1=-S(O)2CR6R7-,-SCR6R7-,-OCR6R7-,-R4NCR6R7-,-S(O)CR6R7-,可如下制備任選在合適的堿如三乙胺和溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺存在下，使式(IV)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?，與式(V)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中X=-SCR6R7-的式⑴化合物可如下制備在合適的溶劑如乙醇中，使式(IV)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?，與硫脲反應(yīng)產(chǎn)生式(VI)化合物，隨后在合適的堿如氫氧化鈉和溶劑如N，N-二甲基甲酰胺存在下使其與式(II)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中X=-R4NC(O)-的式⑴化合物可如下制備使式(VII)化合物與式R1R4NH的胺反應(yīng)，隨后通過(guò)文獻(xiàn)已知方法如使用偶合劑如HATU使羧酸適當(dāng)活化或轉(zhuǎn)化為酰氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中X=-S(O)2CR6R7-的式(I)化合物可如下相繼的反應(yīng)制備在合適的堿如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下、在合適溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺存在下使式(I)化合物，其中X=-S(O)2CH2-,與式(VIII)化合物反應(yīng)，隨后與式(IX)化合物反應(yīng)，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R1X=HOCR6R7-的式⑴化合物可如下制備通過(guò)在合適的溶劑中，使式(X)化合物與合適的式(XI)和式(XII)的有機(jī)金屬試劑如格氏試劑反應(yīng)。如果R6和R7不同，則可使用文獻(xiàn)已知的技術(shù)如將式(X)化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺并與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，隨后在后續(xù)步驟中與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>式(I)化合物可如下制備在合適的金屬催化劑(如鈀或銅)存在下、合適的溶劑如1，4_二噁烷中，使式(XIII)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?SMe、-S(0)2Me等)，與合適的有機(jī)金屬試劑(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)反應(yīng)。或者，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，則式(I)化合物可如下制備在合適的堿如碳酸鉀存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIII)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?、_SMe、-S(O)2Me等)與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>應(yīng)當(dāng)理解的是，通過(guò)如上所列舉的技術(shù)或文獻(xiàn)已知的其他技術(shù)如氧化、烷化、還原胺化等，可將式(XIII)化合物轉(zhuǎn)化成其他式(XIII)化合物。式(XIII)化合物，其中X1=-S(0)2CR6R7-、-SCR6R7-,-OCR6R7-,-R4NCR6R7-,-S(0)CR6R7-,可如下制備任選在合適的堿如三乙胺和溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺存在下，使式(XIV)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)，與式(V)化合物反應(yīng)。<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>其中X=-SCR6R7-的式(XIII)化合物，可如下制備在合適的溶劑如乙醇中使式(XIV)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?，與硫脲反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生式(XV)化合物，隨后在合適的堿如氫氧化鈉和溶劑如N，N-二甲基甲酰胺存在下將其相繼與式(II)化合物反應(yīng)。<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>其中X=-R4NC(O)-的式(XIII)化合物可如下制備使式(XVI)化合物與式R1R4NH的胺反應(yīng)，隨后通過(guò)文獻(xiàn)已知方法如使用偶聯(lián)劑(如HATU)使羧酸適當(dāng)活化或轉(zhuǎn)化成酰氯。<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>其中X=-S(O)2CR6R7-的式(XIII)化合物可通過(guò)如下連串反應(yīng)制備在合適的堿如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下、合適溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIII)化合物，其中X=-S(O)2CH2-,與式(VIII)化合物反應(yīng)，隨后與式(IX)化合物反應(yīng)，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?。<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>其中R1X=HOCR6R7-的式(XIII)化合物可如下制備在合適的溶劑中，使式(XVII)化合物與合適的式(XI)和式(XII)的有機(jī)金屬試劑如格氏試劑反應(yīng)。如果R6和R7不同，則可使用文獻(xiàn)已知的技術(shù)如將式(XVII)化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺并與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，隨后在后繼步驟中與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(XVll)(XIII)式(IV)化合物可如下制備在合適的金屬催化劑(如鈀或銅)存在下、合適的溶劑如1，4_二噁烷中，使式(XIV)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等)和L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?，與合適的有機(jī)金屬試劑(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)反應(yīng)?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子連接嘧啶環(huán)，則式(IV)化合物可如下制備在合適的堿如碳酸鉀存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIV)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?、-SMe、-S(0)2Me等)，與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>式(X)化合物可如下制備在合適的金屬催化劑(如鈀或銅)存在下、合適的溶劑如1，4_二噁烷中，使式(XVII)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?SMe、-S(0)2Me等)和R為氫或C^4烷基，與合適的有機(jī)金屬試劑(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)反應(yīng)?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子連接嘧啶環(huán)，則式(X)化合物可如下制備在合適的堿如碳酸鉀存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XVII)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等)，與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>式(XVIII)化合物可如下制備在合適的金屬催化劑(如鈀或銅)存在下、合適的溶劑如1，4-二噁烷中，使式(XIX)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(0)2Me等)，與合適的有機(jī)金屬試劑(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)反應(yīng)。或者，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子連接嘧啶環(huán)，則式(XVII)化合物可如下制備在合適的堿如碳酸鉀存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIX)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基、-SMe、_S(O)2Me等)，與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>式(XX)化合物可如下制備在合適的金屬催化劑(如鈀或銅)存在下、合適的溶劑如1，4_二噁烷中，使式(XXI)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?、-SMe、-S(0)2Me等)，與合適的有機(jī)金屬試劑(如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等)反應(yīng)?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子連接嘧啶環(huán)，則式(XX)化合物可如下制備在合適的堿如碳酸鉀存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXI)化合物，其中L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等)，與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>式⑴化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXII)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>應(yīng)當(dāng)理解的是，通過(guò)如上所列技術(shù)如氧化、烷化、還原胺化等或文獻(xiàn)已知的其他技術(shù)可將式(XXII)化合物轉(zhuǎn)化成其他式(XXII)化合物。式(IV)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXIV)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>式⑴化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?且R為氫或C"烷基，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如Ν，Ν-二甲基甲酰胺中，使式(XXV)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>式(XVIII)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVI)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(XXVI)(XVIII)式(XX)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?和L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺酰基、-SMe、-S(0)2Me等)，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVII)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>式(XIII)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?和L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?、-SMe,-S(O)2Me等)，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVIII)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>)應(yīng)當(dāng)理解的是，通過(guò)如上所列技術(shù)或文獻(xiàn)已知的其他技術(shù)如氧化、烷化、還原胺化等可將式(XIII)化合物轉(zhuǎn)化成其他式(XIII)化合物。式(XIV)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?和L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?、-SMe、-S(0)2Me等)，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXIX)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式(XVII)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?和L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；SMe、-S(O)2Me等)且R為氫或Ch烷基，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N_二甲基甲酰胺中，使式(XXX)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式(XIX)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?和L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?、-SMe、-S(0)2Me等)，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N_二甲基甲酰胺中，使式(XXXI)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式(XXI)化合物，其中L1為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)和L2為離去基團(tuán)(如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?、-SMe、-S(0)2Me等)，可如下制備任選在合適的堿如三乙胺存在下、合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXXII)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式(I)化合物，其中R1X=H2NCH2-,可如下制備在合適的溶劑如乙醇中，使式(XVIII)化合物還原例如用氫氣和合適催化劑(如鈀/碳)氫化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式(I)化合物，其中R1X=H2NC(O)-,可如下制備在合適的溶劑如水/乙醇混合物中，用例如氫氧化鈉使式(XVIII)化合物水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式(I)化合物，其中R1X=H2NCR6R7-,可制備如下使式(XVIII)化合物與有機(jī)金屬試劑(XI)和(XII)反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式(XIII)化合物，其中R1X=H2NCH2-,可制備如下在合適的溶劑如乙醇中，使式(XIX)化合物還原例如用氫氣和合適催化劑(如鈀/碳)氫化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式(XIII)化合物，其中R1X=H2NC(0)-，可如下制備在合適的溶劑如水/乙醇混合物中，用例如氫氧化鈉使式(XIX)化合物水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式(XIII)化合物，其中R1X=H2NCR6R7-,可制備如下使式(XIX)化合物與有機(jī)金屬試劑(XI)和(XII)反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>應(yīng)理解的是，使用文獻(xiàn)已知的技術(shù)可引入R2基團(tuán)并隨后在合成中的后續(xù)階段將其轉(zhuǎn)化為式R2的其他基團(tuán)。應(yīng)理解的是，在上述過(guò)程之前或緊隨其后，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基中的某些，或通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生所述環(huán)取代基，這包括在本發(fā)明的方法方面中。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)或通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌氖?I)化合物。這些反應(yīng)和修飾包括例如，借助于芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化來(lái)引入取代基。用于這些方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，在弗里德爾-克拉夫茨反應(yīng)條件下，使用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；?；在弗里德爾-克拉夫茨反應(yīng)條件下，使用鹵代烷和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體例子包括通過(guò)例如催化氫化(用鎳催化劑)或用鐵處理(在鹽酸的存在下，加熱)，將硝基還原為氨基；烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。還應(yīng)理解，文中提及的一些反應(yīng)中，可能需要/希望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。需要或希望保護(hù)的情況和保護(hù)的合適方法，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基(為了舉例說(shuō)明，參見T.W.Green，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons，1991)。因此，如果反應(yīng)物包括諸如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，則可能需要在文中提及的一些反應(yīng)中保護(hù)該基團(tuán)。對(duì)于氨基或烷基氨基而言，合適保護(hù)基是例如?；缤轷；?例如乙?；?，烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)，芳基甲氧羰基(例如芐氧羰基)，或芳?；?例如苯甲?；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如，?；?例如烷?；?或烷氧羰基或芳?；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)脫除?；蛘?，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通過(guò)用合適酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來(lái)脫除；芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，可以例如通過(guò)用催化劑例如鈀/碳?xì)浠蛲ㄟ^(guò)用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來(lái)脫除。對(duì)于伯氨基的合適的備選保護(hù)基是例如鄰苯二甲?；淇梢酝ㄟ^(guò)用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用胼處理來(lái)脫除。對(duì)于羥基而言，合適保護(hù)基是例如酰基，例如烷?；?例如乙?；?，芳?；?例如苯甲酰基)，或芳甲基(例如芐基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件需要隨保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如，?；缤轷；蚍减；?，可以例如通過(guò)用合適的堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)脫除?；蛘?，對(duì)于芳甲基例如芐基而言，可以例如通過(guò)用催化劑例如鈀/碳?xì)浠瘉?lái)脫除。對(duì)于羧基而言，合適保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基基團(tuán)，其可以例如通過(guò)用堿例如氫氧化鈉水解來(lái)除去；或例如叔丁基，其可以例如通過(guò)用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理來(lái)除去；或例如芐基，其可以例如通過(guò)用催化劑例如鈀/碳?xì)浠瘉?lái)除去?？稍诤铣芍腥魏畏奖愕碾A段使用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)脫除保護(hù)基團(tuán)。文中定義的許多中間體為新穎的且他們提供了本發(fā)明的另外的特征。生物學(xué)試驗(yàn)下列試驗(yàn)可用于測(cè)定本發(fā)明化合物作為mTOR激酶抑制劑、作為PI3激酶抑制劑、作為PI3激酶信號(hào)途徑活化的體外抑制劑和作為MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞增殖的體外抑制劑的效果。(a)(i)體外mTOR激酶試驗(yàn)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制由重組mTOR磷酸化的能力。如Vilella-Bach等，在JournalofBiochemistry，1999，274，4266-4272中所描述，在HEK293細(xì)胞中，使包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的C端截短的mT0R(EMBL登記編號(hào)L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為FLAG標(biāo)記的融合體。在5%C02，37°C下，將HEK293FLAG標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系按常規(guī)維持在Dulbecco改性的Eagle's生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM；InvitrogenLimited,Paisley,UK目錄號(hào)41966-029)中，直至達(dá)到70-90%匯合，生長(zhǎng)培養(yǎng)基包含10%熱滅活的胎牛血清(FCS；Sigma,Poole,Dorset,UK目錄編號(hào)F0392)、1%L-谷氨酰胺(Gibco，目錄編號(hào)25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited,UK目錄編號(hào)10131-027)。在哺乳動(dòng)物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，用FLAG表位標(biāo)記來(lái)純化表達(dá)的蛋白。將試驗(yàn)化合物制成DMSO中的IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2μ1)的各化合物稀釋液置于Greiner低容量(LV)白色聚苯乙烯384孔板(GreinerBio-one)的孔中。將重組純化的mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；BachemUKLtd)、ATP(20μM)和緩沖溶液[包含Tris-HClρΗ7.4緩沖液(50mM)、EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)和氯化錳(IOmM)]的30μ1混合物在室溫下攪拌90分鐘。通過(guò)使用5%DMSO代替試驗(yàn)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性的最大信號(hào)的對(duì)照孔。通過(guò)加入EDTA(83mM)來(lái)代替試驗(yàn)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于完全受抑制的酶的最小信號(hào)的對(duì)照孔。在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)加入10μ1EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.5mg/mL)和Tris-HClρΗ7·4緩沖液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology,目錄編號(hào)9206B)和AlphaScreen鏈霉親和素供體)的混合物來(lái)終止各反應(yīng)，加入A蛋白受體珠粒(200ng；PerkinElmer,目錄編號(hào)分別為6760002B和6760137R)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)板放置大約20小時(shí)。使用PackardEnvision儀器，讀出得到的信號(hào)(由在680nm處的激光激發(fā)產(chǎn)生)。由于mTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其與AlphaScreen鏈霉親和素供體珠粒連接)與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與Alphascreen蛋白A受體珠粒連接)形成復(fù)合體。在用680nm處的激光激發(fā)時(shí)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合體就產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。因此，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。既定的試驗(yàn)化合對(duì)mTOR酶的抑制情況可以以IC5tl值表示。(a)(ii)體外mTOR激酶試驗(yàn)(Echo)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制由重組mTOR進(jìn)行的磷酸化的能力。如Vilella-Bach等，在JournalofBiochemistry，1999，274，4266-4272所述，在HEK293細(xì)胞中，使包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的C端截短的mT0R(EMBL登記編號(hào)L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為FLAG標(biāo)記的融合體。在5%C02，37°C下，將HEK293FLAG標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系按常規(guī)維持在Dulbecco改性的Eagle's生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM；InvitrogenLimited,Paisley,UK目錄號(hào)41966-029)中，直至達(dá)到70-90%匯合，生長(zhǎng)培養(yǎng)基包含10%熱滅活的胎牛血清(FCS；Sigma,Poole,Dorset,UK目錄編號(hào)F0392)、1%L-谷氨酰胺(Gibco，目錄編號(hào)25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited,UK目錄編號(hào)10131-027)。在哺乳動(dòng)物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，用FLAG表位標(biāo)記來(lái)純化表達(dá)的蛋白。將試驗(yàn)化合物制成DMSO中的IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。使用LabcyteEcho550將等份的(120η12μ1)各化合物稀釋液通過(guò)聲學(xué)原理(acoustically)分配到Greiner低容量(LV)白色聚苯乙烯384-孔板(GreinerBio-one)的孔中。將重組純化的mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-AIa-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；BachemUKLtd)、ATP(20μΜ)和緩沖溶液[包含Tris-HClρΗ7·4緩沖液(50mM)、EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)和氯化錳(IOmM)]的30μ1混合物在室溫下攪拌12090分鐘。通過(guò)使用1005%DMSO代替試驗(yàn)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性的最大信號(hào)的對(duì)照孔。通過(guò)加入LY294002EDTA(100uM83mM)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于完全受抑制的酶的最小信號(hào)的對(duì)照孔。在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)加入510μ1EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.5mg/mL)和Tris-HClρΗ7·4緩沖液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology,目錄編號(hào)9206B)和AlphaScreen鏈霉親和素供體)的混合物來(lái)終止各反應(yīng)，加入A蛋白受體珠(200ng；PerkinElmer,目錄編號(hào)分別為6760002B和6760137R)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)板放置大約20小時(shí)。使用PackardEnvision儀器，讀出得到的信號(hào)(由在680nm處的激光激發(fā)產(chǎn)生)。由于mTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其與AlphaScreen鏈霉親和素供體珠粒連接)與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與Alphascreen蛋白A受體珠粒連接)形成復(fù)合體。在用680nm處的激光激發(fā)時(shí)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合體就產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。因此，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。既定試驗(yàn)化合對(duì)mTOR酶的抑制情況可以以IC50值表示。(b)(i)體外PI3K酶試驗(yàn)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，以測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組I型PI3K酶磷酸化的能力。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫(kù)分離編碼人PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段。將所選的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。具體而言，將ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ和pllOδIa型人ΡΙ3ΚpllO同工型中的任一種的全長(zhǎng)DNA(pllOα、pi10β和pi10δ的EMBL登記號(hào)分別為HSU79143、S67334、Υ10055)亞克隆到pDESTIO載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。載體是包含6_His表位標(biāo)記的Fastbacl的Gateway修改形式(Gateway-adaptedversion)。還將Ib型人PI3Kpi10γ同工型的截短形式(對(duì)應(yīng)于氨基酸殘基144-1102(EMBL登記號(hào)Χ8336Α))和全長(zhǎng)人ρ85α調(diào)節(jié)亞單位(EMBL登記號(hào)HSP13KIN)亞克隆到包含6_His表位標(biāo)記的pFastBacl載體中。使Ia型PllO構(gòu)建體與ρ85α調(diào)節(jié)亞單位共表達(dá)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用His表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從eDNA文庫(kù)分離出對(duì)應(yīng)于針對(duì)磷酸肌醇(Grpl)PH結(jié)構(gòu)域的人一般受體的263至380位氨基酸的DNA。將得到的DNA片段亞克隆到pGEX4T1大腸桿菌表達(dá)載體(包含GST表位標(biāo)記(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex,UK))中，如Gray等在AnalyticalBiochemistry,2003,313234~245中所描述。使GST標(biāo)記的GrplPH結(jié)構(gòu)域表達(dá)，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。將試驗(yàn)化合物制成DMSO中的IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2μ1)的各化合物稀釋液置于Greiner低容量(LV)白色聚苯乙烯384孑匕板(GreinerBio-one,BruneiWay,Stonehouse,Gloucestershire,UK目錄編號(hào)784075)的孔中。將每種所選的重組純化的PI3K酶(15ng)、DiC8_PI(4，5)P2底物(40μM；CellSignalsInc.，KinnearRoad,Columbus,USA,目錄編號(hào)901)、三磷腺苷(ATP；4μΜ)和緩沖溶液[包含Tris-HClρΗ7·6緩沖液(40mM，10μ1)，3_[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS；0.04%)，二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(IOmM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。使用5%DMSO代替試驗(yàn)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性的最小信號(hào)的對(duì)照孑L·通過(guò)力口入涯曼青霄素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad,Beeston,Nottingham,UK目錄編號(hào)681675)代替試驗(yàn)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于完全受抑制的酶的最大信號(hào)的對(duì)照孔。也將這些試驗(yàn)溶液在室溫下攪伴20分鐘。通過(guò)加入10μ1EDTA(IOOmM)、牛血清白蛋白(BSA,0.045%)和Tris-HClρΗ7·6緩沖液(40mM)的混合物來(lái)終止每個(gè)反應(yīng)。加入生物素化的-DiC8_PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，目錄編號(hào)107)、重組純化的GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠粒(IOOng；PackardBioscienceLimited,StationRoad,Pangbourne,Berkshire,UK,目錄編號(hào)6760603M)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)板放置大約5至20小時(shí)。使用PackardAlphaQuest儀器，讀出得到的信號(hào)(由在680nm處的激光激發(fā)引起)。PI(4，5)P2因PI3K介導(dǎo)的磷酸化而原位形成PI(3，4，5)P3。GST-GrplPH結(jié)構(gòu)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠粒連接)與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與Alphascreen鏈霉親和素受體珠粒連接)形成復(fù)合體。酶促產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)與PH結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合。在用680nm處的激光激發(fā)時(shí)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合體產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。因此，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和隨后與生物素化的PI(3,4,5)P3競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得以恢復(fù)。既定試驗(yàn)化合物對(duì)PI3K酶的抑制情況以IC5tl值表示。(b)(ii)體外PI3K酶試驗(yàn)(Echo)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，以測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組I型PI3K酶磷酸化的能力。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫(kù)分離編碼人PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段。將所選的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。具體而言，將ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ和pllOδIa型人ΡΙ3ΚpllO同工型中的任一種的全長(zhǎng)DNA(pllOα、pi10β和pi10δ的EMBL登記號(hào)分別為HSU79143、S67334、Υ10055)亞克隆到pDESTIO載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。載體是包含6_His表位標(biāo)記的Fastbacl的Gateway修改形式(Gateway-adaptedversion)。還將Ib型人PI3Kpi10γ同工型的截短形式(對(duì)應(yīng)于氨基酸殘基144-1102(EMBL登記號(hào)Χ8336Α))和全長(zhǎng)人ρ85α調(diào)節(jié)亞單位(EMBL登記號(hào)HSP13KIN)亞克隆到包含6_His表位標(biāo)記的pFastBacl載體中。使Ia型PllO構(gòu)建體與ρ85α調(diào)節(jié)亞單位共表達(dá)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用His表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫(kù)分離出對(duì)應(yīng)于針對(duì)磷酸肌醇(Grpl)PH結(jié)構(gòu)域的人一般受體的263至380位氨基酸的DNA。將得到的DNA片段亞克隆到pGEX4T1大腸桿菌表達(dá)載體(包含GST表位標(biāo)記(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex,UK))中，如Gray等在AnalyticalBiochemistry,2003,313234~245中所描述。使GST標(biāo)記的GrplPH結(jié)構(gòu)域表達(dá)，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。將試驗(yàn)化合物制成DMSO中的IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。使用LabcyteEcho550將等份的(120η12μ1)各化合物稀釋液通過(guò)聲學(xué)原理分配到Greiner低容量(LV)白色聚苯乙烯384-孔板(GreinerBio-one)的孔中。將每種所選的重組純化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2底物(40μΜ;CellSignalsInc.，KinnearRoad,Columbus,USA,目錄編號(hào)901)、三磷腺苷(ATP；4μΜ)和緩沖溶液[包含Tris-HClρΗ7.6緩沖液(40mM，10μ1)，3_[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS；0.04%)，二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(IOmM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。使用1005%DMSO代替試驗(yàn)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性的最小信號(hào)的對(duì)照孑U通過(guò)力口入涯曼青霄素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad7Beeston,Nottingham,UK目錄編號(hào)681675)代替試驗(yàn)化合物，設(shè)立產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于完全受抑制的酶的最大信號(hào)的對(duì)照孔。也將這些試驗(yàn)溶液在室溫下溫育攪伴20分鐘。通過(guò)加入1010μ1EDTA(IOOmM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045和Tris-HClPH7.6緩沖液(40mM)的混合物來(lái)終止每個(gè)反應(yīng)。加入生物素化的-DiC8_PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，目錄編號(hào)107)、重組純化的GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠粒(IOOng；PackardBioscienceLimited,StationRoad,Pangbourne,Berkshire,UK,目錄編號(hào)6760603M)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)板放置大約5至過(guò)夜20小時(shí)。使用PackardAlphaQuest儀器，讀出得到的信號(hào)(由在680nm處的激光激發(fā)引起)。PI(4，5)P2因PI3K介導(dǎo)的磷酸化而原位形成PI(3，4，5)P3。GST-GrplPH結(jié)構(gòu)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠粒連接)與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與Alphascreen鏈霉親和素受體珠粒連接)形成復(fù)合體。酶促產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)與PH結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合。在用680nm處的激光激發(fā)時(shí)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合體產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。因此，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和隨后與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得以恢復(fù)。既定試驗(yàn)化合物對(duì)PI3K酶抑制情況以IC5tl值表示。(c)體外磷酸Ser473Akt試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制在Akt中的絲氨酸473處磷酸化的能力，使用AcumenExplorer技術(shù)(AeumenBioscienceLimited)、平板讀數(shù)器(可用于快速定量測(cè)定激光掃描所產(chǎn)生的圖像特征)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在37°C、5%CO2下，將MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem，Teddington,Middlesex,UK,目錄編號(hào)HTB-132)按常規(guī)維持在DMEM(包含10%熱滅活的FCS和L-谷氨酰胺)中，直至達(dá)到70-90%的匯合。MTi亥i式驗(yàn)’j吏ffliAccutase'(InnovativeCellTechnologiesInc.，SanDiego,CA,USA；目錄編號(hào)AT104)，使用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，使細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中剝離，并重懸于培養(yǎng)基中，得到每mL1.7x10s個(gè)細(xì)胞。將等分樣品(90μ1)接種到黑色Packard96孔板(PerkinElmer,Boston,MA,USA；目錄編號(hào)6005182)的60個(gè)內(nèi)孔的每一個(gè)中，得到每孔約15000個(gè)細(xì)胞的密度。將等份(90μ1)培養(yǎng)基置于外孔中，以防止邊緣效應(yīng)。在5%C02、37°C下溫育細(xì)胞過(guò)夜，使它們貼壁。在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并在5%C02、37°C下溫育2小時(shí)。在將試驗(yàn)化合物制成DMSO中的IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基系列稀釋，得到一系列濃度(其是所需最終試驗(yàn)濃度的10倍)。將等份(10μ1)的各化合物稀釋液置于孔中(一式三份)，得到需要的終濃度。作為最小響應(yīng)對(duì)照，各板包括具有終濃度為ΙΟΟμΜ的LY294002(Calbiochem,Beeston,UK,目錄編號(hào)440202)的孔。作為最大響應(yīng)對(duì)照，孔中包含DMSO來(lái)代替試驗(yàn)化合物。溫育后，通過(guò)在室溫下用1.6%甲醛水溶液(Sigma，P00le，Dorset,UK,目錄編號(hào)F1635)處理1小時(shí)，將板的內(nèi)含物固定。使用Tecan96孔板洗滌器(抽吸速度IOmm/秒)進(jìn)行所有隨后的抽吸和洗滌步驟。除去固定液，用磷酸緩沖鹽水(PBS；50μ1；Gibco,目錄編號(hào)10010015)洗滌板的內(nèi)含物。在室溫下，用等份(50μ1)的細(xì)胞透化緩沖液(permeabilisationbuffer)(由PBS和0.5%Tween-20的混合物組成)將板的內(nèi)含物處理10分鐘。除去‘透化’緩沖液，在室溫下，在PBS和0.05%Tween-20的混合物中，用包含5%干脫脂奶粉[‘Marvel’(注冊(cè)商標(biāo))；PremierBeverages,Stafford,GB]的等份(50μ1)封閉緩沖液處理1小時(shí)，將非特異性的結(jié)合位點(diǎn)封閉。除去‘封閉’緩沖液，并在室溫下用兔抗磷酸Akt(Ser473)抗體溶液(每孔50μ1；CellSignalling,Hitchin,Herts,U.K.，目錄編號(hào)9277)(以1500稀釋于‘封閉，緩沖液中)溫育細(xì)胞1小時(shí)。在PBS和0.05%Tween-20的混合物中洗滌細(xì)胞三次。隨后，在室溫下，用Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(每孔50μ1；MolecularProbesInvitrogenLimited,Paisley,UK,目錄編號(hào)A11008)(以1500稀釋于‘封閉，緩沖液中)溫育細(xì)胞1小時(shí)。用PBS和0.05%Tween-20的混合物洗滌細(xì)胞3次。將等份的PBS(50y1)加入到各孔中，用黑色板密封器來(lái)密封板，并檢測(cè)和分析熒光信號(hào)。將各化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將Akt中的絲氨酸473的抑制程度表示為IC5tl值。(d)體外MDA-MB-468人乳腺癌增殖試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照本文生物學(xué)測(cè)定(b)中所描述，按常規(guī)方式維持MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem,目錄編號(hào)HTB-132)。對(duì)于該增殖試驗(yàn)，使用Accutase將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中剝離，并以密度為每孔8000個(gè)細(xì)胞接種到黑色Packard96孔板的60個(gè)含100μ1完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基的內(nèi)孔中。外孔包含100μ1無(wú)菌PBS。在37°C、5%CO2下培養(yǎng)細(xì)胞過(guò)夜，使它們貼壁。在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并在37°C、5%CO2下培養(yǎng)48小時(shí)。將試驗(yàn)化合物制成DMSO中的IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基系列稀釋，得到一系列試驗(yàn)濃度。將等份(50μ1)的各化合物稀釋液置于孔中，在37°C、5%CO2下溫育2天。每個(gè)板包含無(wú)試驗(yàn)化合物的對(duì)照孔。在第4天，以11000的稀釋度加入BrdU標(biāo)記試劑(Sigma，目錄編號(hào)B9285)在37°C下培養(yǎng)細(xì)胞2小時(shí)。除去培養(yǎng)基，通過(guò)在室溫下，用100μ1乙醇和冰醋酸的混合物(90%乙醇、5%冰醋酸和5%水)處理30分鐘，將各孔中的細(xì)胞固定。用PBSdOOy1)洗滌每個(gè)孔中的細(xì)胞兩次。將鹽酸水溶液(2Μ，100μ1)加入到每個(gè)孔中。在室溫下20分鐘之后，用PBS洗滌細(xì)胞兩次。將過(guò)氧化氫(3%，50μ1；Sigma,目錄編號(hào)H1009)加入到每個(gè)孔中。在室溫下10分鐘之后，用PBS再次洗滌孔。通過(guò)在室溫下用小鼠抗BrdU抗體(50μ1；Caltag,Burlingame,CA,US；目錄編號(hào)MD5200)(在包含1%BSA和0.05%Tween-20的PBS中以140稀釋)溫育1小時(shí)來(lái)檢測(cè)BrdU的摻入情況。用PBS洗滌兩次來(lái)除去未結(jié)合的抗體。為了所摻入的BrdU的可視化，在室溫下，用PBS(50μ1)和0.05%Tween-20緩沖液(包含Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG的11000稀釋液)處理細(xì)胞1小時(shí)。為了細(xì)胞核的可視化，加入Hoechst染料的11000稀釋液(MolecularProbes，目錄編號(hào)H3570)。繼而用PBS洗滌每個(gè)板。隨后，將PBSdOOy1)加入到每個(gè)孔中，使用Cellomics陣列掃描來(lái)分析各板，以估計(jì)總細(xì)胞數(shù)目和BrdU陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目。將各化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將MDA-MB-468細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制程度以IC5tl值表示。盡管式(I)化合物的藥理學(xué)性能如期望的那樣隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但通常認(rèn)為，式(I)化合物所具有的活性可以在一個(gè)或多個(gè)上述試驗(yàn)(a)至(d)中、在下列濃度或劑量下得到證明試驗(yàn)(a)(i)對(duì)于許多化合物而言，對(duì)mTOR激酶的IC5tl小于10μM，特別為0.001-0.5μM；對(duì)于實(shí)施例35，在兩種情況下測(cè)定IC50，所述值為0.566和0.404μΜ。試驗(yàn)(b)(i)對(duì)于許多化合物而言，對(duì)pi10γIb型人PI3K的IC5tl小于10μΜ，特別為0.001-0.5μM；和對(duì)于許多化合物而言，對(duì)PllOαIa型人ΡΙ3Κ的IC5tl小于10μΜ,特別為0.001-0.5μM；對(duì)于實(shí)施例35，在兩種情況下測(cè)定IC50，所述值為37和>127μΜ。試驗(yàn)(c)對(duì)于許多化合物而言，對(duì)Akt中的絲氨酸473的IC5tl小于10μM，特別為0.1-20μM；對(duì)于實(shí)施例35，在一種情況下測(cè)定IC50,該值為3.357μΜ。試驗(yàn)(d)=IC50小于20μΜ。在酶分析試驗(yàn)(a)(i)中測(cè)定以下實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>在一些情況中，這些值可表示兩個(gè)或多個(gè)測(cè)量值的平均值。通過(guò)比較，相應(yīng)的未取代的嗎啉化合物(R3為氫)具有以下數(shù)據(jù)試驗(yàn)(a)2.007和0.650μM；試驗(yàn)(b)131.992、11.134,79.939、31.705和32.644μM；試驗(yàn)(c)16.170μM0本發(fā)明化合物是有利的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)活性。具體而言，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia類PI3K酶(例如ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κδ)和Ib類ΡΙ3Κ酶(ΡΙ3Κγ)。更具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶。更具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)一或多種PI3K酶?？梢允褂帽疚牧谐龅脑囼?yàn)方法和實(shí)驗(yàn)部分中的試驗(yàn)方法來(lái)證明式(I)化合物的抑制性能。因此，式(I)化合物可以用于治療(治療性治療或預(yù)防性治療)人和非人的動(dòng)物中的病癥/疾病，該病癥/疾病由mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)，尤其由mTOR激酶介導(dǎo)。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合物還可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、含水或油性混懸劑、乳劑、可分散性粉劑或顆粒、糖漿劑或酏劑)，適于局部使用的形式(例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或含水或油性溶液劑或混懸劑)，適于吸入給藥的形式(例如細(xì)碎的粉末或液體氣霧劑)，適于吹入給藥的形式(例如細(xì)碎的粉末)或腸胃外給藥的形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水溶液或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)?？梢岳帽绢I(lǐng)域熟知的常規(guī)藥學(xué)賦形劑、由常規(guī)方法獲得本發(fā)明的組合物。因此，預(yù)期口服使用的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑?？梢耘c一種或多種賦形劑混合以產(chǎn)生單一劑型的活性組分的量必需根據(jù)所治療的宿主和具體給藥途徑而變化。例如，意欲用于人口服給藥的制劑通常包含例如Img至Ig的活性劑(更合適地為1至250mg，例如1至IOOmg)，所述活性劑與合適且方便量的賦形劑混配，賦形劑可在總組合物重量的約5至約98%之間變化。按照眾所周知的醫(yī)學(xué)原理，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量大小將因疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別和給藥途徑自然而異。在使用式(I)化合物用于治療或預(yù)防目的的過(guò)程中，通常以例如得到lmg/kg至100mg/kg體重的范圍給予日劑量，如果需要的話，以分開的劑量形式給藥。通常，當(dāng)使用腸胃外途徑時(shí)，給予低劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常使用的劑量范圍為例如Img/kg至25mg/kg體重。同樣，對(duì)于吸入給藥，使用的劑量范圍是例如lmg/kg至25mg/kg體重。一般來(lái)說(shuō)，單位劑型包含約IOmg至0.5g本發(fā)明化合物。如本文所述，已知mTOR激酶和PI3K酶在腫瘤發(fā)生以及許多其它疾病中起作用。我們發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物具有有效的抗腫瘤活性，這種抗腫瘤活性被認(rèn)為是通過(guò)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶而獲得的。因此，本發(fā)明化合物是有價(jià)值的抗腫瘤藥劑。具體而言，本發(fā)明化合物在抑制和/或治療實(shí)體瘤和/或液態(tài)腫瘤疾病中是有價(jià)值的抗增殖、凋亡和/或抗侵入劑。尤其是，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶)敏感的那些腫瘤。此外，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療單獨(dú)或部分由mTOR和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶)介導(dǎo)的那些腫瘤。因此，所述化合物可用于在需要此種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生mTOR酶抑制作用。某些化合物可用于在需要此種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生PI3K酶抑制作用。如本文所述，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶的抑制劑具有治療價(jià)值，可用于治療增殖性疾病，例如癌癥，尤其是實(shí)體瘤例如癌和肉瘤以及白血病和淋巴惡性腫瘤，尤其是用于治療例如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌，以及白血病[包括急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和慢性粒細(xì)胞白血病(CML)]、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。按照本發(fā)明的其他方面，提供了在溫血?jiǎng)游锶缛酥杏米魉幬锏娜缥闹卸x的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他方面，提供了用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他方面，提供了用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生凋亡作用的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他特征，提供了在抑制和/或治療增殖性疾病例如癌癥中作為抗侵入藥用于溫血?jiǎng)游锶缛说娜缥闹卸x的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他方面，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的用途。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。按照本發(fā)明的其他方面，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生凋亡作用的用途。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生凋亡作用的藥物中的用途。按照本發(fā)明的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥凶鳛榭骨秩雱┮种坪?或治療增殖性疾病例如癌癥的藥物中的用途。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了在需要此種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了在需要此種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥型ㄟ^(guò)抑制和/或治療實(shí)體瘤疾病來(lái)產(chǎn)生抗侵入作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他方面，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療在溫血?jiǎng)游锶缛酥械脑鲋承约膊±绨┌Y的藥物中的用途。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了預(yù)防或治療需要此種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥械脑鲋承约膊±绨┌Y的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他方面，提供了用于預(yù)防或治療腫瘤的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述腫瘤對(duì)mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)的抑制敏感，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療對(duì)mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)的抑制敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了預(yù)防或治療那些對(duì)mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)的抑制敏感的腫瘤的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。按照本發(fā)明的其他方面，提供了用于提供mTOR激酶抑制作用和/或PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明該方面的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于提供mTOR激酶抑制作用和/或PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)的藥物中的用途。按照本發(fā)明的其他方面，提供了一種用于提供mTOR激酶抑制作用和/或PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)的方法，所述方法包括給予有效量的如文中定義的式I化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他特征，提供了用于治療癌癥、炎性疾病、呼吸道阻塞疾病、免疫疾病或心血管疾病的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他特征，提供了用于治療實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤以及白血病和淋巴惡性腫瘤的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他特征，提供了用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他特征，提供了用于治療以下癌癥的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。按照本發(fā)明的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療癌、炎性疾病、呼吸道阻塞疾病、免疫疾病或心血管疾病的藥物中的用途。按照本發(fā)明的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療實(shí)體瘤例如癌和肉瘤以及白血病和淋巴惡性腫瘤的藥物中的用途。按照本發(fā)明的其他特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。按照本發(fā)明的其他特征，提供了用于治療在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥械陌┌Y、炎性疾病、呼吸道阻塞疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括給予有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他特征，提供了用于治療在需要治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥械膶?shí)體瘤例如癌和肉瘤以及白血病和淋巴惡性腫瘤的方法，所述方法包括給予有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的其他特征，提供了用于治療在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥械娜橄侔?、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，所述方法包括給予有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了用于治療在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥械囊韵掳┌Y的方法膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，所述方法包括給予有效量的如文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。如文中所述，在給予式(I)化合物后，可由在人或動(dòng)物體內(nèi)形成的一種或多種代謝物部分地發(fā)揮式(I)化合物的體內(nèi)作用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合治療，其中與控制腫瘤疾病所使用的其它治療同時(shí)或序貫或作為聯(lián)合制劑給予式(I)化合物或其可藥用鹽、或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑。具體而言，文中所定義的治療可以用作單一療法，或可除了本發(fā)明化合物之外還包含常規(guī)手術(shù)或放射治療或化學(xué)治療。因此，本發(fā)明化合物還可以與用于治療癌的現(xiàn)有治療劑聯(lián)合使用。聯(lián)合使用的合適藥劑包括(i)抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，例如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的例如烷化劑(例如順鉬、卡鉬、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸齊U，例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如多柔比星、博來(lái)霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C，放線菌素D和普卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱，和紫杉類藥物，例如紫杉醇和泰索帝(taxotere))；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如抗雌激素(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體下調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如作為阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑例如非那雄胺；(iii)抗侵入劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，例如4-(6_氯-2，3_亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2_羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825；丄Med.Chem.，2004，丑，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能的抑制劑例如，這種抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體和生長(zhǎng)因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗[Here印tin]和抗erbBl抗體西妥昔單抗[C225])；這種抑制劑也包括例如酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)_6，7_二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，0SI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，血小板衍生生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼、絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006))和由MEK和/或Akt激酶的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑；(v)抗血管形成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的那些，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗(Avastin)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)_6_甲氧基-7-(l-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；W001/32651中的實(shí)施例2)，4-(4_氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；W000/47212中的實(shí)施例240)，伐他拉尼(vatalanib)(PTK787；W098/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；W001/60814)，和通過(guò)其它機(jī)理起作用的化合物(例如利諾胺，整聯(lián)蛋白av03功能的抑制劑和血管抑素)]；(vi)血管損傷劑，例如康普瑞汀A4和在國(guó)際專利申請(qǐng)W099/02166、W000/40529、W000/41669,WO01/92224,WO02/04434和W002/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如針對(duì)上文列舉的靶標(biāo)的那些，例如ISIS2503，抗ras反義藥劑；(viii)基因治療方法，包括替換異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因定向酶前體藥物療法)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和增加患者對(duì)于化學(xué)治療或放射治療的耐受性的方法，例如多重耐藥性基因治療；和(ix)免疫治療方法，包括提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，和使用抗特應(yīng)性抗體的方法。現(xiàn)在通過(guò)參考下列說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，否則原料是市售的。所有的溶劑和商品化的試劑是實(shí)驗(yàn)室等級(jí)的，并且可以原樣使用。在實(shí)施例中，在BrukerDPX300(300MHz)、BrukerDRX400(400MHz)儀器或BrukerDRX500(500MHz)儀器上記錄1HNMR譜。氯仿_d(SH7.27ppm)、二甲亞砜_d6(SH2.50ppm)或丙酮_d6(SH2.05ppm)的中央峰用作內(nèi)參。使用下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。使用硅膠(0.04-0.063mm,Merck)進(jìn)行柱色譜。通常，KromasilKR-100-5_C18反相柱(250x20mm,AkzoNobel)用于制備型HPLC，用乙腈和水[包含0.三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脫液，流速10mL/分鐘。下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析HPLC:Agilent1100或WatersAllianceHT(2790&2795)質(zhì)譜儀WatersZQESCiHPLC柱使用的標(biāo)準(zhǔn)HPLC柱是PhemonenexGeminiC185um,50x2mm。酸式HPLC法使用的流動(dòng)相是流動(dòng)相A水流動(dòng)相B:乙腈流動(dòng)相C含甲酸的5050水MeCN(v/v)每個(gè)方法后接快速平衡，使用5mL流速，為期0.45分鐘?？捎盟姆N通用的HPLC法:5分鐘監(jiān)測(cè)酸式法<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>前期洗脫化合物的前期酸式法<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>中期洗脫化合物的中期酸式法<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>堿式HPLC法在有些情況下，標(biāo)準(zhǔn)酸式法可能不適合于化合物離子化或所需的色譜分離。在此情況下，可用四種相應(yīng)的堿式HPLC法。使用的流動(dòng)相是流動(dòng)相A:7jC流動(dòng)相B:乙腈流動(dòng)相D:0.1%880氨/乙腈每個(gè)方法后接快速平衡，使用5mL流速，為期0.45分鐘。分鐘(minute)監(jiān)測(cè)堿式法<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>前期洗脫化合物的前期堿式法<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>中期洗脫化合物的中期堿式法<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>后期洗脫化合物的后期堿式法<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析儀器Agilent1100；柱Waters‘Symmetry，2.1x30mm；使用化學(xué)離子化的質(zhì)譜分析(APCI)；流速0.7毫升/分鐘；吸收波長(zhǎng)254nm；溶劑A水+0.1%TFA；溶劑B乙腈+0.1%TFA；溶劑梯度15-95%溶劑B，2.7分鐘，而后95%溶劑隊(duì)0.3分鐘。下列方法用于LC分析方法A儀器Agilent1100；柱KromasilC18反相硅膠，100x3匪，5iim粒徑；溶劑A:0.1%TFA/水，溶劑B:0.08%TFA/乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100%溶劑B，20分鐘，而后100%溶劑B，1分鐘；吸收波長(zhǎng)220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。方法B儀器Agilent1100；柱Waters‘Xterra，C8反相硅膠，100x3mm，5iim粒徑；溶劑A0.015M氨/水，溶劑B乙腈；流速:1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100%溶劑B，20分鐘，而后100%溶劑B，1分鐘；吸收波長(zhǎng)220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。本文或在下列說(shuō)明性實(shí)施例內(nèi)使用下列縮寫HPLC高效液相色譜HBTU六氟磷酸0-(苯并三唑-1_-基)-N，N，N',N'HATU六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三二唑-1-基)-N，N,N基脲；H0BT1-羥基苯并三唑；H0AT1-羥基-7-氮雜苯并三唑，NMPN-甲基吡咯烷-2-酮；DMS0二甲亞砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF四氫呋喃；DME1，2_二甲氧基乙烷；DCCI二環(huán)己基碳二亞胺；MeOH甲醇；MeCN乙腈；DCM二氯甲烷；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-卜一"7"烯；RT室溫(大約17至25°C)；tR保留時(shí)間；m/z質(zhì)量/電荷比?；瘜W(xué)名稱是利用軟件產(chǎn)生的，該軟件采用Lexichem-四甲OpenEyeScientificSoftware(www.eyesopen.com)),以產(chǎn)生符合IUPAC的命名。實(shí)施例1:N-[4，6_二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]_4_甲氧基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將4，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_胺(150mG)溶解在吡啶(5mL)中并加入4-甲氧基苯甲酰氯(96mg)。將該反應(yīng)加熱至90°C并保持1小時(shí)。再加入4-甲氧基苯甲酰氯(96mg)并將該反應(yīng)加熱至90°C再保持3小時(shí)。讓該反應(yīng)冷卻，蒸發(fā)至干，隨后溶解在甲醇中。將該物質(zhì)裝填到SCX-2柱上并用7N氨/甲醇洗脫。將流分真空濃縮并經(jīng)硅膠色譜純化，用2.5%甲醇/DCM洗脫，得到淺藍(lán)色固體狀的所需化合物(107mg)。匪R譜匪R(400.13MHz，DMS0_d6)S1.11-1.15(6H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.40(2H，q)，3.54-3.57(2H,m)，3.68(2H,d)，3.84(3H,s)，3.87-3.91(2H,m)，3.93(1H,s)，3.96(1H,s)，4.35(2H,t)，5.57(1H,s)，6.98-7.02(2H,m)，7.86-7.88(2H,m)，9.79(1H,s)質(zhì)譜；M+H+428.以下描述了4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_胺的制備。4,6-二「(3S)~3~甲基嗎啉基1嘧啶_2_胺在氮?dú)庀?，?-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.28g)和(3S)_3_甲基嗎啉(4.44g)溶解在NMP(15mL)中。加入碳酸鈣粉末(4.4g)并將攪拌的混合物加熱至200°C并保持2.5小時(shí)。將該混合物冷卻并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。通過(guò)過(guò)濾除去固體殘余物并分離各相。水相用乙酸乙酯洗滌，隨后將有機(jī)相合并，用10%鹽水(lx50mL)、50%鹽水(lx50mL)和鹽水(2x50mL)洗滌、干燥(MgS04)并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用0-2%異丙醇/DCM洗脫(加入幾滴三乙胺)，得到無(wú)色油狀的所需化合物(2.76g)。匪R譜NMR(400.13MHz，CDC13)81.22-1.28(6H,d),3.12-3.19(2H,m),3.51-3.57(2H,m)，3.67-3.75(4H,m)，3.81-3.85(2H,m)，3.92-3.96(2H,m)，4.26(2H,q)，4.46(2H,br.s)，5.03(1H,s)質(zhì)譜；M+H+295實(shí)施例2:N-「2,6-二「(3S)_3_甲基嗎啉基1嘧啶基1_4_甲氧基_3_(三將2，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_胺)(120mg)溶解在吡啶(5mL)中并加入4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(196mg)。在90°C下將該反應(yīng)加熱2小時(shí)，隨后讓該反應(yīng)冷卻并真空濃縮。將殘余物溶解在甲醇中，將其裝填在SCX-2柱上且所需物質(zhì)用7N氨/甲醇洗脫。將流分真空濃縮，殘余物經(jīng)制備型HPLC(堿式)純化，得到白色固體狀的所需化合物(97mg)。匪R譜NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.18-1.20(6H,m)，3.07-3.10(1H,m)，3.11-3.14(1H，m),3.40(1H,d)，3.43(1H,d)，3.55-3.61(1H,m)，3.58-3.62(1H，m)，o:623.68-3.74(2H,m)，3.87-3.95(2H,m)，3.94(1H，d)，3.99(3H，s)，4.21-4.22(1H，m)，4.25-4.28(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，6.93(1H，s)，7.39(1H，d)，8.24(2H，d)，10.28(1H，s)質(zhì)譜；M+H+496.采用類似的方法，由4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_胺或2，6_二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-胺和合適的酰氯制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實(shí)施例3NMR(400.13MHz，DMS0-d6)S1.19(6H，t)，3.06-3.15(2H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.42-3.47(1H,m)，3.53-3.62(2H,m)，3.67-3.74(2H,m)，3.85(3H,s)，3.90-3.96(2H,m)，4.23(1H,d)，4.28(1H,d)，4.61-4.63(1H,m)，6.93(1H,s)，7.15-7.18(1H,m)，7.42(1H,t)，7.50(1H,t)，7.54-7.57(1H,m)，10.06(1H,s)實(shí)施例4NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.13-1.14(6H,m)，3.04(1H，d)，3.07(1H，s)，3.37(1H,s)，3.40(1H,d)，3.53-3.57(2H,m)，3.67(2H,d)，3.86-3.90(2H,m)，3.92-3.95(1H，m)，3.98(4H，s)，4.34(2H，t)，5.58(1H，s)，7.35(1H，d)，8.11(1H，d)，8.14-8.17(1H,m)，10.15(1H,s)實(shí)施例5NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.13-1.14(6H,m)，3.01-3.07(2H,m)，3.37-3.42(2H,m)，3.53-3.57(2H,m)，3.68(2H,d)，3.82(3H,s)，3.87-3.90(2H,m)，3.92(1H,s)，4.34(2H,t)，5.58(1H,s)，7.09-7.12(1H,m)，7.37(1H,d)，7.40-7.43(1H,m)，7.39-7.45(1H,m),9.95(1H,s)早先描述了4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_胺的制備，以下描述了2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-胺的制備。2，6-二「(3S)~3~甲基嗎啉基1嘧啶胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在170-180°C、氮?dú)庀?，在配備有水冷卻的冷凝器的燒瓶中將4-氨基-2，6-二氯嘧啶(4.33g)、(3S)-3-甲基嗎啉(6.00g)和碳酸鈣(5.81g)在NMP(15mL)中的混合物加熱3.5小時(shí)。讓該混合物冷卻并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。固體殘余物通過(guò)過(guò)濾除去，分離各相。水相用乙酸乙酯洗滌，隨后將有機(jī)相合并，用20%鹽水(lx50mL)、50%鹽水(lx50mL)和鹽水(2x50mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用0-2.4%異丙醇/DCM(加入幾滴三乙胺)洗脫，得到淺棕色膠狀所需化合物(4.5g)。匪R譜NMR(400.13MHz，CDC13)81.23-1.25(6H,m),3.13-3.21(2H,m),3.48-3.58(2H,m),3.65-3.75(4H,m),3.86-3.96(3H,m),4.14-4.17(1H,m),4.23-4.30(3H,m)，4.59-4.64(1H,m)，5.03(1H,s)質(zhì)譜；M+H+295實(shí)施例6:N-「4，6_二「(3S)_3_甲基嗎啉基1嘧啶基1_6_甲氧基-吡啶-3-甲酰胺將2-甲氧基-5-吡啶甲酸(180mg)溶解在DMA(2mL)和DIPEA(0.216mL)中并往該溶液中加入HATU(350mg)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌10分鐘，隨后加入4，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-胺(120mg)，并在40°C下將該反應(yīng)攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)裝填至SCX-2柱上，用甲醇洗滌，所需物質(zhì)用7N氨/甲醇洗脫。將流分真空濃縮，殘余物經(jīng)制備型HPLC(堿式)純化，得到淺紅色固體狀的所需化合物(28mg)。匪R譜NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.10-1.14(6H,m)，3.00-3.08(2H,m)，3.53-3.57(2H,m)，3.67(2H,d)，3.86-3.87(1H,m)，3.88(1H,d)，3.90(1H,s)，3.93-3.95(5H,m)，4.16(1H,d)，4.33(2H,d)，5.57(1H,s)，7.18(1H,d)，8.09-8.12(1H,m)，8.65-8.66(1H,m)，10.05(1H,s)質(zhì)譜；M+H+429.采用類似的方法，由4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_胺或2，6_二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-胺和合適的羧酸制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>實(shí)施例7:1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ0.94(3Η,d)，1.24(3H,d)，2·67-2.69(1Η,m)，2.96(1H,d)，3.10(1H，s)，3.13-3.21(1H,m)，3.35-3.38(1H,m)，3.39-3.45(1H,m)，3.50(1H,d)，3.57-3.60(1H,m)，3.71(1H,d)，3.90(5H,s)，3.88-3.96(1H,m)，4.33(1H,d)，4.66(1H,d)，6.80(1H,d)，7.02-7.03(1H,m)，7.50(1H,s)，8.25-8.26(1H,m)實(shí)施例8:1HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ0.97(3Η,d)，1.24(3H,d)，2.14(3H,s)，2.33-2.35(1H,m),2.61(1H,s)，2.67-2.69(1H,m)，2.96(1H,d)，3.14-3.19(2H,m)，3.39-3.46(1H,m),3.50(1H,d)，3.57-3.60(1H,m),3.71(1H,d)，3.87(1H，s)，3.88-3.92(1H,m)，4.32(1H,d)，4.64(1H,d)，7.88-7.91(1H,m)，7.50(1H,s)，8.14(1H,d)，8.40(1H,d)，10.74(1H,s)實(shí)施例9:1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.17-1.21(6Η,m)，3.05-3.15(2Η,m)，3.36-3.48(2H,m)，3.54-3.62(2H,m)，3.67-3.74(2H,m)，3.86-3.95(3H,m)，4.00(3H,s)，4.17-4.21(1H,m),4.24(1H,d),4.54(1H,d),6.95(1H,s)，7.11-7.15(1H,m)，7.25(1H,d)，7.56-7.61(1H,m)，7.88-7.90(1H,m)，10.08(1H,s)實(shí)施例101HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ0.94(3Η,d)，1.24(3H,d)，2.10(3H,s)，2.64(1H,d)，2.68(1H,q)，2.94-3.01(1H,m)，2.98(1H,d)，3.09(1H,d)，3.14-3.21(3H,m)，3.58-3.61(1H,m)，3.71(1H,d),3.89-3.93(2H,m),4.33(1H,d),4.66(1H,d)，7.14-7.16(1H,m)，7.50(1H,s)，8.17(1H,s)，8.39-8.40(1H,m)，10.59(1H,s)實(shí)施例111HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ0.98(3Η,d)，1.23(3H,d)，2.34(1H,t)，2.53-2.57(1H,m)，2.69(1H,q),2.71(1H,s)，2.94(1H,s)，3.13-3.18(1H,m)，3.15-3.18(1H,m)，3.34(1H,d)，3.42(1H,d)，3.50(1H,d)，3.57-3.60(1H,m)，3.71(1H,d)，3.91(3H,s)，4.29(1H,d)，4.63-4.65(1H,m)，7.23(1H,t)，7.31(1H,s)，7.33(2H,d)實(shí)施例121HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.10(6Η,d)，2·97-3.04(2Η，m)，3·33-3.40(2Η，m)，3.50-3.53(2H,m)，3.65(2H,d)，3.84-3.85(2H,m)，3.87-3.90(5H,m)，4.24(2H,t)，5.55(1H,s)，7.08(1H,s)，7.22-7.24(1H,m)，8.24-8.26(1H,m)，10.24(1H,s)實(shí)施例131HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.10-1.14(6Η,m)，2·14(3Η,d)，3·00_3·08(2Η，m)，3.36-3.43(2Η,m)，3.53-3.56(2H,m)，3.66(2H,q)，3.84-3.94(5H,m)，4.33(2H,d)，5.57(1H,s)，8.12(1H,d)，8.17-8.20(1H,m)，10.10(1H,s)，10.75(1H,s)實(shí)施例141HNMR(400.13MHz，DMS0-d6)δ1.08(6Η,d)，2·95—2.99(2Η，m)，3·34—3.38(1Η，m)，3.48-3.51(2H,m)，3.63(2H,d)，3.76(1H,s)，3.79-3.82(6H,m)，3.84(1H,d)，3.86(1H,s)，4·15-4.17(2H,m)，5.49(1H,s)，7.01-7.05(1H，m)，7.09-7.11(1H,m)，7.43(1H,d)，9.87(1H,s)實(shí)施例151HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.08-1.13(6Η,m)，2.11-2.12(3Η,m)，2.99-3.03(2H,m)，3.33-3.39(2H,m)，3.48-3.52(2H,m)，3.63(2H,d)，3.80-3.87(4H,m)，4.21(2H,d)，5.53(1H,s)，7.28-7.29(1H,m)，8.27(1H,s)，8.36-8.37(1H,m)，10.26(1H,s)，10.60(1H,s)實(shí)施例161HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.14-1.15(6Η,m)，3.01-3.09(2Η,m)，3.37-3.44(2H,m)，3.54-3.58(2H,m)，3.68(2H,d)，3.87-3.94(3H,m)，3.92(4H,s)，4.36(2H,t)，5.58(1H,s)，7.25(1H,t)，7.74-7.75(1H,m)，7.77(1H,s)，9.92(1H,s)實(shí)施例19:N-[2,6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_4_基]_4_甲氧基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將2，6-二[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_胺)((150mg)溶解在吡啶(5mL)中，往該反應(yīng)中加入4-甲氧基苯甲酰氯(96mg)，加熱至90°C并保持1小時(shí)。另加入4-甲氧基苯甲酰氯(96mg)并再繼續(xù)加熱1小時(shí)。讓該反應(yīng)冷卻，隨后蒸發(fā)至干，將該化合物溶解在甲醇中并負(fù)載在SCX-2柱(20g)上。用7N氨/甲醇移出化合物，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用2.5%甲醇/DCM洗脫，得到淺藍(lán)色固體狀的所需物質(zhì)(136mg)。NMR譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.18-1.20(6Η,m)，3.08-3.14(2Η,m)，3.37-3.43(2H,m)，3.57-3.61(3H,m)，3.69(2H,d)，3.85(3H,s)，3.87-3.94(2H,m)，4.25(2H,d)，4.61-4.64(1H，m)，6.93(1H，s)，7.03-7.05(2H,m)，7.97-7.99(2H,m)，9.87(1H,s)質(zhì)譜:M+H+428.實(shí)施例20:2-「(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉_4_基l_4-「(3S)-3_甲基嗎啉-4-基1-6-(甲基磺?；谆?嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在180°C下、微波反應(yīng)器中，將2-氯-4-[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶(150mg)、順式-2，6-二甲基嗎啉(0.263mL)和碳酸鈉(104mg)在DMA(3mL)中的混合物加熱0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物裝填在SCX-2柱上，該柱用甲醇洗滌，隨后所需物質(zhì)用7N氨/甲醇洗脫。將流分真空濃縮，殘余物經(jīng)制備型HPLC(堿式)純化，得到固體狀的所需化合物(151mg)。NMR譜(DMSO-Cl6)1.14-1.16(6H,m)，1.18-1.19(3H,m)，2.44(2H,d)，3.12(4H,s)，3.43(1H,d)，3.52-3.58(2H,m)，3.55-3.61(1H,m)，3.72-3.75(1H,m)，3.96(2H,s)，4.26(3H,s)，4.42-4.45(2H,m)，6.20(1H,s)質(zhì)譜；M+H+385.采用類似的方法，使用合適的胺制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例211HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.16-1.18(3Η,m)，1.35(2H,d)，1.68(1H，s),1.89(1H，s),2.73-2.79(1H,m),2.91-2.95(1H,m),3.09(1H,s),3.12(3H，s)，3.40-3.45(2H,m)，3.56-3.59(1H，m)，3.72(1H,d)，3.90-3.94(2H,m)，4.06(1H,q)，4.22(2H,s)，4.27(1H,d)，4.39-4.43(1H,m)，4.78(1H,d)，6.12(1H,s)實(shí)施例221HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.16-1.18(3Η,m)，3·12(4Η,s)，3·18(2Η,d)，3.63(8Η,s)，3.71(1H,d)，3.90-3.94(2H,m)，4.25(3H,s)，6.21(1H,s)以下描述了2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶的制備。2-氯-4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(甲基磺酰基甲基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在_5°C、氮?dú)庀拢瑢?，4-二氯-6_(甲基磺?；谆?嘧啶(30g，0.13mol)溶解在二氯甲烷中并攪拌。加入三乙胺(17.4mL，0.13mol)得到澄清的棕色溶液。將(3S)_3_甲基嗎啉溶解在二氯甲烷中并在保持該反應(yīng)低于_5°C下進(jìn)行滴加。隨后除去冷浴并將該混合物攪拌1小時(shí)。在回流下將反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)，隨后用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，隨后蒸發(fā)。粗品經(jīng)制備型HPLC純化，得到固體狀的所需物質(zhì)(19.3g)。匪R譜1HWR(400.13MHz，DMS0-d6)δ1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42-3.49(m,1H)，3.58-3.62(1H,m)，3.73(d,1H)，3.92-3.96(m,2H)，4.27-4.31(m,1H)，4.45(s，2H)，6·92(s，1H)LCMS譜MH+306,保留時(shí)間1.42分鐘，5分鐘監(jiān)測(cè)酸式法2,4-二氯_6-(甲基磺?；谆?嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>往磷酰氯(1.2L)中加入6_(甲基磺?；谆?-1Η-嘧啶-2，4_二酮(132g，0.65mol)并將該混合物加熱至回流并保持16小時(shí)，隨后冷卻至室溫。真空除去過(guò)量的磷酰氯，將殘余物與甲苯(2x500mL)共沸并溶解在二氯甲烷中。隨后將該混合物緩慢傾在冰(4L)上并攪拌20分鐘，隨后用二氯甲烷(3xlL)(濾出并棄去不溶性黑色物質(zhì))和乙酸乙酯(2xlL)萃取。將萃取液合并，干燥，隨后蒸發(fā)，得到深棕色固體狀的所需物質(zhì)(51g)。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化使用。匪R譜1HWR(400.13MHz，DMS0-d6)δ3.13(s,3H),4.79(s,2H),7.87(s,1Η)LCMS譜ΜΗ+239,保留時(shí)間1.21分鐘，5分鐘監(jiān)測(cè)酸式法6~(甲基磺?；谆?-IH-嘧啶-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將6-(氯甲基)-IH-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)溶解在DMF(2L)中并加入甲亞磺酸(methanesulphinic)鈉鹽(133.5g，1.31mol)。將該反應(yīng)加熱至125°C并保持2小時(shí)，隨后讓其冷卻，將該懸浮液過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色固體。粗品用水洗滌，過(guò)濾，隨后用甲苯研磨。將該固體過(guò)濾，隨后用異己烷研磨，得到黃色固體狀的所需化合物(250g)。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化使用。實(shí)施例23:3-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基1-5,7-二氮雜二環(huán)「4.3.01千-1,3,5,8-四烯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶(250mg)、乙酸鉀(374mg)和二硼酸二頻哪醇酯(387mg)在1，4_二噁烷(12mL)中的混合物脫氣5分鐘，隨后加入二氯化1，1‘-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷加合物(63mg)。將該反應(yīng)加熱至80°C并保持4小時(shí)。加入2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(388mg)、乙醇(0.75mL)、2M碳酸鈉溶液(3.2mL)和二氯化1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷加合物(63mg)并持續(xù)加熱16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻并用2M鹽酸中和。將反應(yīng)混合物裝填在SCX-2柱上，該柱用甲醇洗滌，隨后所需物質(zhì)用7N氨/甲醇洗脫。將流分真空濃縮，隨后經(jīng)硅膠色譜純化，用2.5%甲醇/DCM洗脫，得到白色固體狀的所需化合物(176mg)。NMR譜(DMSO-Cl6)1.27(3H,d)，3.23(3H,s)，3.51(1H,d)，3.67(1H,d)，3.80(1H,d)，4.01(1H,d)，4.25(1H,s)，4.52(3H,s)，5.75(1H,s)，6.59(1H,s)，6.83(1H,s)，7.52(1H,s)，8.85(1H,s),9.22-9.23(1H,m)，11.83(1H,s)質(zhì)譜；M+H+388.實(shí)施例24:5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉_4_基1_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基1-IH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>往5-[4-氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]_1Η_吲哚(97mg，0.30mmol)和DIPEA(174.5mg,1.35mmol)在THF(4mL)中的溶液中滴加3S-3-甲基嗎啉(106mg,1.05mmol)并將該反應(yīng)升溫至70°C并保持過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并直接用于堿式制備型HPLC系統(tǒng)來(lái)純化，使用水/MeCN梯度洗脫。得到標(biāo)題化合物(38mg)，為乳膏狀固體。NM匪R譜1HNMR(300.132MHz,DMS0)δ1.27(3H，d)，3.24(1H，s)，3.28(3H，s)，3.52(1H，td)，3.67(1H,dd)，3.80(1H,d)，4.01(1H,dd)，4.21(1H,d)，4.51(3H,s)，6.55(1H,d)，6.77(1H,s)，7·39(1H,m),7.45(1H,d),8.16(1H,dd),8.61(1H,s)，11.24(1H,s)LCMS譜MH+387.5，保留時(shí)間1.29，方法中期監(jiān)測(cè)堿式法采用類似的方法，由5-[4-氯_6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-IH-吲哚和合適的胺制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例25:1HNMR(300.132MHz,DMS0)δ1.26(3Η,d),3.24(3Η,s),3.43-3.55(1Η，m)，3.67(1H,dd)，3.80(1H,d)，3.98-4.08(2H,m)，4.21(1H,d)，4.50(3H,s)，6.55(1H,d)，6.77(1H,s)，7·39(1H,d)，7.45(1H,d),8.16(1H,dd),8.61(1H,s)，11.24(1H,s)以下描述了5-[4_氯_6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-IH-吲哚的制備。5-Γ4-氯_6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基1-IH-吲晚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將2-(1Η-吲哚-5-基)-6-(甲基磺?；谆?_3Η_嘧啶_4_酮(626mg，2.06mmol)在磷酰氯(15mL)中回流1小時(shí)，讓該混合物冷卻并減壓除去磷酰氯。將該混合物與甲苯共沸，加入水，用6N氫氧化鈉溶液使該混合物呈堿性(pH=10)。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到黃色膠狀所需物質(zhì)(547mg)，使其靜置固化。NMR譜1HNMR(300.132MHz,DMS0)δ3.23(3Η,s),4.80(2Η,s),6.61-6.62(1H，m)，7.45(1H,t)，7·53(1Η,d)，7.59(1Η,s)，8·16(1Η,dd),8.66(1Η,s)，11.40(1Η,s)LCMS譜:ΜΗ+322·43，保留時(shí)間1.36，方法中期監(jiān)測(cè)酸式法2-(1Η-吲哚-5-基)-6-(甲基磺?；谆?~3Η~嘧啶酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將在1，4_二噁烷(17mL)中的2_甲基硫基_6_(甲基磺?；谆?嘧啶_4_醇(657mg，2.80mmol)、5_吲哚基硼酸(992mg，6.16mmol)、苯硫-2-甲酸銅(1)(1.39g，7.28mmol)和四(三苯基膦)合鈀(259mg，0.OSmmol)置于微波管中，用氮?dú)饷摎?，密封并?30°C下輻照45分鐘。將反應(yīng)混合物用NMP(SmL)溶解并施用于預(yù)平衡的SCX-2柱上。使用0-6%氫氧化銨/甲醇梯度洗脫該物質(zhì)。殘余物用少量體積的乙酸乙酯研磨，過(guò)濾，該固體用乙醚洗滌，得到淺棕色固體狀的所需物質(zhì)(626mg)。匪R譜1HNMR(300.132MHz,DMS0_d6)δ3.20(3Η,s)，4.47(2Η,s)，6.38(1Η,s)，6.58(1Η,d)，7.47(1Η,t)，7.51(1Η,d)，7.91(1Η,d)，8.43(1Η,s)，11.43(1Η,s)，12.43(1Η,s)LCMS譜ΜΗ+304.5，保留時(shí)間2.03，方法早期監(jiān)測(cè)酸式法2-甲基硫基_6-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將6_(氯甲基)-2_甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07g，IOOmmol)懸浮在乙腈(400ml)中。往該攪拌的懸浮液中加入甲亞磺酸鈉鹽(12.26g，120mmol)和DMF(IOOmL)。隨后將該反應(yīng)加熱至100°C得到深色懸浮液并由LCMS監(jiān)測(cè)。完成后，馬上將溶劑除去，將得到的產(chǎn)物加入至11甲醇DCM(200mL)中并用乙酸(IOmL)酸化。收集得到的沉淀，用水(200mL)和甲醇(IOOmL)洗滌并真空干燥過(guò)夜，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(16.45g)。匪R譜1HNMR(300.132MHz，DMS0-d6)δ2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，4.39(s，2H)，6.25(s，1H)，13.09(s，1H)LCMS譜MH+235.2，保留時(shí)間0.5分鐘，方法5分鐘早期堿式法6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將S-甲基-2-硫代假脲硫酸酯(20g，71.85mmol)、4_氯乙酰乙酸乙酯(10.76ml，79.04mmol)和碳酸鈉(13.93g，107.78mmol)溶解在水(IOOmL)中并在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)，完成后，馬上收集反應(yīng)沉淀物，上清液用6N鹽酸中和，得到更多反應(yīng)沉淀，也將其收集。隨后累積的沉淀用水洗滌，得到灰白色的固體。在60°C下將其真空干燥48小時(shí)，得到淺黃色/白色固體狀的所需化合物(43.2g)。匪R譜1HNMR(300.132MHz,CDCl3)δ2.59(s，3H)，4.35(s，2H)，6.41(s，1H)，12.70(s，1H)質(zhì)譜M+190實(shí)施例265-Γ4-(丁_2_基磺酰基甲基)「(3S)_3_甲基嗎啉基1嘧啶-2-基1-IH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將仲丁硫醇(25mg，0.28mmol)溶解在dmf(iml)中并加入氫化鈉(60%在礦物油中的懸浮液)(12mg，0.3mmol)。將該反應(yīng)攪拌10分鐘，隨后加入5_[4_[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；趸谆?嘧啶-2-基]-ih-吲哚(101mg，0.25mmol)。在室溫下將該反應(yīng)繼續(xù)攪拌16小時(shí)，得到硫化物中間體的溶液。往該反應(yīng)中加入水(iml)，隨后加入間氯過(guò)苯甲酸(0.5mmol)并在室溫下將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙腈稀釋至體積5ml并經(jīng)堿式制備型hplc純化，得到淺黃色固體狀的所需產(chǎn)物(17mg)。lcms譜mh+429.52，保留時(shí)間1.77，監(jiān)測(cè)堿式法采用類似的方法制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>*由與得到5-[4_(丁-2-基磺?；谆?-6-[(3s)_3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-ih-吲哚相同的制備方法分離得到該物質(zhì)。以下描述了5-[4-[(3s)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]-ih-吲哚的制備。5-「-甲基嗎啉基1(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶_2_基1-IH-吲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將[2-(1!1-吲哚-5-基)-6-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]甲醇(340mg，1.05mmol)懸浮在DCM(8mL)中并用甲磺酰氯(0.125mL，1.57mmol)和三乙胺(0.219mL，1.57mmol)處理。在15分鐘后，將該懸浮液蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(ISOmg)，為膠狀固體。LCMS譜ΜΗ+403·61，保留時(shí)間2.26，方法監(jiān)測(cè)堿式法「2-(1!1-吲哚-5-基)-6-「(35)-3-甲基嗎啉-4-基1嘧啶基1甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>往懸浮在無(wú)水THF(40mL)中的2_(1H-吲哚_5_基)_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶-4-甲酸(lg,2.96mmol)中加入硼烷-THF絡(luò)合物(1M，在THF中，18mL，18mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至50°C并保持20分鐘，隨后在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮，得到深色油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，用20-100%乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到淺白色固體狀的所需物質(zhì)(350mg)。匪R譜1HNMR(300.132MHz,DMS0-d6)δ1.25(3Η,d),3.21(1Η,td),3.51(1Η,td)，3.66(1Η,dd)，3.79(1Η,d)，4.00(1H,dd)，4.20(1H,d)，4.48(2H,d)，4.51-4.57(1H,m)，5.39(1H,t)，6.54(1H,dd)，6.66(1H,s)，7.37(1H,t)，7.42(1H,d)，8.16(1H,dd)，8.60(1H,s)，11.18(1H,s)LCMS譜MH+325.49，保留時(shí)間1.72，方法監(jiān)測(cè)堿式法2-(1!1-吲哚-5-基)-6-「(35)-3-甲基嗎啉-4-基1嘧啶_4_甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_甲酸甲酯(lg，3.68mmol)、吲哚-5-硼酸(711mg，4.42mmol)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(130mg，0.18mmol)溶解在含18%DMF的DME水:EtOH(732)(15mL)中，并加入碳酸鈉水溶液(2M，5mL)。將該反應(yīng)密封，在微波反應(yīng)器中加熱至125°C并保持30分鐘。隨后將該反應(yīng)蒸發(fā)并將該混合物溶解在DMSO乙腈水(721)中，用鹽酸酸化至pH=2。通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀并干燥，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.Ig)。匪R譜1HWR(300.132MHz，DMS0-d6)δ1.28(3Η,d)，3·14-4.85(7Η，m)，6·57(1Η，s)，7.13(1H,s)，7.30-7.86(3H,m)，8.23(1H,d)，8.70(1H,s)，11.30(1H,s)LCMS譜MH+339.40，保留時(shí)間1.31，方法監(jiān)測(cè)堿式法2-氯-6-「(3S)_3-甲基嗎啉-4-基1嘧啶_4_甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在冰中將在DCM(20mL)中的2，6_二氯嘧啶_4_甲酸甲酯(4.4g,21.25mmol)冷卻，并滴加3S-3-甲基嗎啉(2.37g,23.4mmol)和DIPEA(8.15mL，46.8mmol)來(lái)處理。在3小時(shí)后，加入負(fù)載在聚合物上的異氰酸酯清除劑樹脂(polymersupportedisocyanatescavengerresin)(Ig)并將該混合物攪拌30分鐘，隨后過(guò)濾。將該溶液蒸發(fā)，經(jīng)快速硅膠色譜純化，用5-20%甲醇/DCM洗脫，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(5.Og)0匪R譜1HNMR(300.132MHz,DMS0_d6)δ1.23(3Η,d)，3·16-3.36(2Η，m),3.45(1Η,td)，3.59(1Η,dd)，3.71(1H,d)，3.87(3H,s)，3.93(1H,dd)，4.33-4.56(1H,m)，7.28(1H,s)LCMS譜:ΜΗ+272·38，保留時(shí)間1.52，方法監(jiān)測(cè)堿式法實(shí)施例30:4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺酰基甲基)(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6_(甲基磺?；谆?嘧啶(1.OOg)、IH-吡唑-3-胺(300mg)和碳酸鉀(498mg)溶解在丁腈(20mL)中。在回流(117°C)下將該混合物加熱24小時(shí)。用乙酸乙酯(20mL)稀釋該反應(yīng)，并用水(20mL)洗滌。用乙酸乙酯(20mL)萃取所述水，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠色譜純化，用0-5%甲醇/DCM洗脫。收集少量的異構(gòu)體并得到黃色膠狀所需物質(zhì)(45mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ1.32-1.37(3Η,m)，1.68(1H，s),3.02(3H,s)，3.07(1H,m)，3·34-3.41(1Η,m)，3·55-3.62(1H,m)，3·71-3.75(1H,m)，3·81(1Η,d)，4.02-4.06(1Η,m)，4.28(2H,s)，4.31(1H,m)，5.30(1H,s)，5.51(1H,d)，5.75(2H,s)，6.48(1H,s)，7·48(1Η,d)LCMS譜ΜΗ+353,保留時(shí)間1.01分鐘，方法監(jiān)測(cè)酸式法實(shí)施例31:4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(甲基磺?；谆?-2-「4_(1Η-吡唑-4-基)苯基1嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>往2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-6_(甲基磺?；谆?嘧啶(210mg，0.69讓01)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.73mmol)、磷酸三鉀(511mg，2.4mmol)在二噁烷中的混合物中鼓泡通入氮?dú)?0分鐘。加入雙(三叔丁基膦)合鈀(0)(18mg)，將該反應(yīng)脫氣數(shù)次，隨后在80°C下加熱16小時(shí)。在冷卻后，用乙酸乙酯萃取該混合物，用水洗滌，干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠色譜純化，用60-75%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(71mg)。NMR譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.26(3Η,d)，3·22(2Η,s)，3·25-3.30(2Η,m)，3.55(1Η·dd)，3.68(1H,d)，3.78-3.81(1H,d)，4.03(1H,dd)，4.15(1H，s)，4.50(3H,s)，6.84(1H,s)，7.71-7.73(2H,d)，8.00(1H,s)，8.27(1H,s)，8.30-8.33(2H,d)LCMS譜MH+414,保留時(shí)間1.81分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。早先描述了2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶的制備。以下描述了4-[4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]吡唑-1-甲酸叔丁酯的制備。4-「4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基1吡唑甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在90°C下將4-(4-溴苯基)吡唑甲酸叔丁酯(1.Ig,3.4mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.04g,4.lmmol)、乙酸鉀(lg，10.2mmol)、二氯化1，1‘-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷加合物(167mg)在二噁烷(15mL)中的混合物加熱5小時(shí)。用水稀釋該混合物并萃取至乙酸乙酯中。將有機(jī)層干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)(835mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.31(12H,s)，1.61(9H，s)，7.68(2H，d)，7.75(2H，d)，8.30(1H,s)，8.78(1H,s).LCMS譜未觀察到MH+離子，保留時(shí)間2.82分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。4-(4-溴苯基)吡唑-1-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在80°C下將4-(4-溴苯基)-1!1-吡唑(800mg，3.6mmol)、碳酸(2-甲基丙-2-基)氧基羰基叔丁酯(1.18g，5.38mmol)和DMAP(IOOmg)在THF(20mL)中的混合物加熱3小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)，溶解在DCM中并經(jīng)硅膠色譜純化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)(960mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1.61(9Η,s)，7·58(2Η，d)，7·70(2Η，s),8.30(1H,s)，8.80(1H,s).LCMS譜無(wú)MH+,保留時(shí)間2.81分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例32:4_「(3S)~3~甲基嗎啉基1(甲基磺?；谆?「3_(IH-吡唑-4-基)苯基1嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在80°C下，將4-[3-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.73讓01)、2-氯-4-[(35)-3_甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(210mg，0.69mmol)、磷酸三鉀(511mg，2.4mmol)、雙(三叔丁基膦)合鈀(0)(ISmg)在甲苯(2mL)、乙醇(4mL)和水(2mL)中的混合物攪拌16小時(shí)。在冷卻后，用乙酸乙酯萃取該混合物，用水洗滌，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用70-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)(116mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1·26—1.28(3H，d),3.24(2Η,s)，3·52(2Η，d)，3.55(1Η,dd)，3.66-3.69(1Η,dd)，3.80(1Η,d)，3.99-4.03(1Η,dd)，4.20(1H,s)，4.54(3H,s)，6.88(1H,s)，7.48(1H,dd)，7.72-7.75(1H,d)，7.95(1H,s)，8.16(1H,d)，8.22(2H,s)，8.50(1H,s)，12.99(1H,s)LCMS譜MH+414,保留時(shí)間1.86分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了4-[3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)苯基]吡唑-1-甲酸叔丁酯的制備。4-「3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基1吡唑甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在90°C下，將4-(3_溴苯基)吡唑甲酸叔丁酯(1.lg，3.4mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.038g，4mmOl)、乙酸鉀(lg，10.2mmol)、二氯化1，1‘-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷加合物(167mg)在二噁烷(15mL)中的混合物加熱5小時(shí)。用水稀釋該混合物并萃取至乙酸乙酯中。將有機(jī)層干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)(1.Ig)。NMR譜1HWR(400.13MHz，DMS0-d6)δ1.33(12H，s)，1.62(9H，s)，7.40(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.88(1H,d)，7.92(1H,d)，8.29(1H,s)，8.70(1H,s)·LCMS譜未觀察到MH+離子，保留時(shí)間2.89分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。4-(3-溴苯基)吡唑-1-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在80°C下，將4-(3-溴苯基)-IH-吡唑(800mg，3.6mmol)、碳酸(2_甲基丙_2_基)氧基羰基叔丁酯(1.18g，5.38mmol)和DMAP(IOOmg)在THF(20mL)中的混合物加熱3小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)，溶解在DCM中，硅膠色譜純化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)(1.Ig)。NMR譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1.62(9Η,s)7.35(IHdd),7.50(1H,dd),7.78(1H,dd),8.05(1，d)，8·35(1Η,s)，8·84(1Η,s)·LCMS譜未觀察到MH+離子，保留時(shí)間2.67分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例33:5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-某1-IH-吲哚-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在室溫下，往攪拌的5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-IH-吲哚-3-甲酸(90mg,0.2mmol)在DCM(8mL)中的懸浮液中加入三乙胺(0.064mL,0.52mmol)和HATU(95mg，0.25mmol)。在10分鐘后，加入氨水溶液(ImL)，將該反應(yīng)攪拌45分鐘。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用0-10%甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到的固體用乙醚和己烷的混合物研磨，得到所需物質(zhì)(Ilmg)。匪R譜1HNMR(500.13MHz,DMS0_d6)δ1.27(3Η,d)，3·27-3.28(4Η,m)，3.6(1H,t)，3.69(1Η,d)，3.78(1H,d)，4.0(1H,d)，4.20(1H,s)，4.49(1H,s)，4.51(3H,s)，6.75(2H,s)，7.48(1H,s)，8.09(1H,s),8.18(1H,d),9.20(1H,s)，11.62(1H,s).LCMS譜MH+430,保留時(shí)間1.45分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-IH-吲哚-3-甲酸的制備。5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶基1_1Η_吲哚-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在90°C下，將5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-IH-吲哚-3-甲酸甲酯(177mg，0.4mmol)在2M氫氧化鈉溶液(3mL)、甲醇(7mL)和THF(5mL)中的混合物加熱4小時(shí)，隨后讓其在室溫下攪拌16小時(shí)。將有機(jī)相真空除去，該混合物用乙酸乙酯洗滌。將水層酸化(PH=4-6)，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到所需物質(zhì)(90mg)，其無(wú)需進(jìn)一步純化使用。LCMS譜MH+431,保留時(shí)間0.73分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶基1_1Η_吲哚-3-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在80°C下將5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吲哚-3-甲酸甲酯(250mg，0.83讓01)、2-氯-4-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(230mg，0.75mmol)、磷酸三鉀(560mg)、雙(三叔丁基膦)合鈀(0)(24mg)在甲苯(2mL)、乙醇(4mL)和水(2mL)中的混合物攪拌16小時(shí)。在冷卻后，用乙酸乙酯萃取該混合物，用水洗滌，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用65%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)(190mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1.28(3Η,d)，3·25(4Η，d),3.53(1Η,d),3.66(1Η,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>LCMS譜MH+445,保留時(shí)間1.93分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-IH-吲哚_3_甲酸甲酯H將5-溴吲哚-1，3-二甲酸甲基叔丁基酯(600mg，1.7mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(516mg，2.3mmol)、乙酸鉀(498mg，5.lmmol)、二氯化1，1‘-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷加合物(83mg)在二噁烷(IOmL)中的混合物脫氣數(shù)次并在90°C下加熱14小時(shí)。該反應(yīng)用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.32(12H,s)，3.82(3Η,s)，7.46(1H,d)，7.50(1H,d)，8.10(1H,s)，8.43(1H,s)，12.00(1H,s)LCMS譜MH+302,保留時(shí)間2.23分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-、遼吲哚-1,3-二甲酸甲某叔丁某酯0^-O“VO在70°C下將5-溴-l-[(2-甲基丙_2_基)氧基羰基]吲哚_3_甲酸(lg，2.9mmol)、碳酸鉀(609mg,4.4mmol)和碘甲燒(626mg,4.4.mmol)在DMF(15mL)中的混合物加熱1.5小時(shí)。將該混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用15-20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(600mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.65(9Η,s)，3.89(3H,s)，7.58(1H,dd),8.07(1H,d),8.19(1H,d),8.26(1H,s)LCMS譜未觀察到MH+離子，保留時(shí)間3.32分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例34:4_「(3S)~3~甲基嗎啉基1(甲基磺?；谆?「2_(IH-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基1嘧啶Cx9,,ΛH將2-(2-溴-1，3_噻唑-5-基)_4-[(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶(150mg，0.346mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1Η-吡唑(100mg，0.515mmol)、2M碳酸氫鈉水溶液(ImL)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(20mg)在DMF(2mL)、DME(4mL)、水(1.5mL)和乙醇(2mL)中的混合物脫氣數(shù)次，隨后在95°C下、氮?dú)鈿夥罩屑訜?。讓該反?yīng)冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到的固體用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到所需物質(zhì)(50mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1.25(3Η,d),3.20(1Η,d)，3.28(3Η，s),3.50(1Η,dd)，3.62(1Η,dd)，3.78(1H,d)，4.00(1H,dd)，4.15(1H，s)，4.40(1H,s)，4.50(2H,s)，6.81(1H,s)，8.05(1H,s)，8.42(1H,s)，8.46(1H,s)，13.35(1H,s).LCMS譜MH+421,保留時(shí)間1.59分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了2-(2-溴-1，3-噻唑-5-基)-4-[(35)-3_甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶的制備。2-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)_4_「(3S)~3~甲基嗎啉基1~6~(甲基磺?；孜?麵Cx9..If4；、N往溴化銅(I)(282mg,2mmol)在乙腈(8mL)中的混合物中加入亞硝酸叔丁酯(0.92ImL)0在攪拌45分鐘后，加入5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺(600mg，1.38mmol)。將該反應(yīng)攪拌45分鐘，隨后在60°C下加熱2小時(shí)。讓該反應(yīng)冷卻，將其在乙酸乙酯和水間分配，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用50-60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到的固體用乙醚和己烷的混合物研磨，得到淺黃色固體狀的所需物質(zhì)(255mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，3.17(3H,s)，3.23(1H,d)，3.46-3.51(1H,dd)，3.65(1H,d)，3.77(1H,d)，3.96-3.99(1H,d)，4.12(1H,s)，4.40(1H,s)，4.49(2H,s)，6.88(1H,s)，8.30(IH).LCMS譜MH+435,保留時(shí)間2.11分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(甲基磺?；谆?嘧啶基1,3_噻唑-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>在室溫下，將N-[5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基甲酸叔丁酯(1.7g，2.9mmol)和TFA(8mL)在DCM(15mL)中的溶液攪拌16小時(shí)。將溶劑減壓除去，用氨水溶液使殘余物呈堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(Ig)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.16-1.22(3Η,m)，3·13-3.18(1Η，m)，3·19(3Η,s)，3.43-3.50(1Η,m)，3.60-3.63(1H,m)，3.75(1H,d)，3.94-3.97(1H,dd)，4.04(1H,d)，4.37(1H,s)，4·40(2H,s)，5.75(1H,s),6.64(1H,s)，7.40(2H,s)，7.73(1H,s)LCMS譜MH+370,保留時(shí)間1.38分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。N-「5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基1,3_噻P半-2-某I-N-「(2-甲某丙-2-某)氧某羰某1氡某甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>在105°C，氮?dú)庀拢瑢-[(2_甲基丙-2-基)氧基羰基]-N_(5_三丁基甲錫烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，5.111111101)、2-氯-4-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(lg，3.2mm0l)和四(三苯基膦)合鈀(50mg)在甲苯(IOmL)中的混合物加熱2小時(shí)。該混合物經(jīng)硅膠色譜純化，得到所需物質(zhì)(1.7g)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.20(3Η,d),1.53(9Η,s)，3·18(3Η,s),3.55(1Η,t)，3.62(1Η,d)，3.75(1Η,d)，3.98(1H,d)，4.10(1H,s)，3.90(1H,s)，3.98(2H,s)，6.80(1H,s)，8·18(1H,s)LCMS譜MH+570,保留時(shí)間2.89分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。N-「(2-甲基丙-2-基)氧基羰基1-N-(5-三丁基甲錫烷基,3-噻唑_2_基)氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在0°C下，往在THF(480mL)中的二異丙基胺(6.7mL，0.48mol)中加入正丁基鋰(1.6M，在己烷中，30mL，0.48mol)。在0°C下，將該混合物攪拌30分鐘，隨后冷卻至_78°C。加入N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]-N-(l，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12g，0.05mol)并將溶液攪拌30分鐘。加入氯化三丁基錫(16.3mL)并將該溶液攪拌30分鐘，隨后讓其升至室溫。用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，隨后經(jīng)硅膠色譜純化，用5-15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到澄清油狀的所需物質(zhì)(9g)。NMR譜匪R(400.13MHz，DMS0-d6)81.49(18H,s),7.50(1H,d),7.55(1H,d)N-「(2_甲某丙-2-某)氧某羰某]4-(1，3-_卩半-2-某)氨某甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在回流下將2-氨基噻唑(5g，0.05mol)、碳酸(2-甲基丙_2_基)氧基羰基叔丁酯(27.8g，0.15mol)和DMAP(lOOmg)在THF(lOOmL)中的溶液攪拌過(guò)夜。讓該混合物冷卻并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用8%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(12g)。NMR譜匪R(400.13MHz，DMS0-d6)81.49(18H,s),7.50(1H,d),7.55(1H,d)LCMS譜MH_299,保留時(shí)間2.6分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例35:6-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基1-1H-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將2-氯-4-[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶(350mg，1.15mmol)、1H-吲哚_6_基硼酸(277mg,1.72mmol)、2M碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(45mg)在DMF(2mL)、DME(4mL)、水(2mL)和乙醇(2mL)中的混合物脫氣數(shù)次，隨后在95°C下、氮?dú)鈿夥障录訜?。讓該反?yīng)冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，隨后得到的固體用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到灰白色固體狀的所需物質(zhì)(390mg)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.35(3Η,d)，3·18-3.28(4Η,m)，3·51(1Η,dd)，3.68(1Η,dd)，3.79(1H,d)，4.00(1H,dd)，4.20(1H,d)，4.52(3H,s)，6.48(1H,s)，6.79(1H,s)，7.45(1H,s),7.58(1H,d),8.07(1H,d),8.45(1H,s)，11.30(1H,s).LCMS譜MH+387,保留時(shí)間(2.12分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例36:6-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉_4_基1_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-某1-IH-吲哚-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在室溫下，將6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-IH-吲哚-3-甲腈(43mg，0.IOmmol)在30%過(guò)氧化氫溶液(2mL)、氨水(1.5mL)和乙醇(2mL)中的懸浮液攪拌7小時(shí)。該反應(yīng)用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，殘余物用乙醚和己烷的混合物研磨，得到黃色固體狀的所需物質(zhì)(27mg)。匪R譜1HNMR(500.13MHz,DMS0_d6)δ1.33(3Η,d)，3·19(3Η,s)，3·30(1Η,dd),3.40(1Η,t)，3.55(1Η,dd)，3.70(1H,d)，3.75(1H,d)，3.99(1H,d)，4.18(1H，d)，4.45(2H,s)，4.53(1H,s)，6.68(1H,s)，6.72(1H,s)，8.05(1H,s)，8.12(2H,s)，8.43(1H,s)，9.80(1H,s)，11.40(1H,s).LCMS譜MH+430,保留時(shí)間1.46分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-IH-吲哚-3-甲腈的制備。6-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶基1_1Η_吲哚-3-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]-IH-吲哚(200mg，0.52mmol)在無(wú)水乙腈(15mL)中的懸浮液升溫直至所有物質(zhì)溶解。將該反應(yīng)冷卻至0°C并加入氯磺酰基異氰酸酯(0.045mL)，隨后加入無(wú)水DMF(3mL)。在3.5小時(shí)后，將該混合物萃取至乙酸乙酯中，有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需物質(zhì)(45mg)，為乳膏狀固體。LCMS譜NMR(500.13MHz,DMS0_d6)81.30(3H,t)，3.15(3H,s)，3.30(1H,dd)，3.58(1H,dd)，3.70(1H,d)，3.80(1H,d)，4.0(1H,dd)，4.18(1H，d)，4.47(2H,s)，4.53(1H，s)，6.79(1H,s)，7.68(1H,d)，8.20(1H,s)，8.25(1H,d)，8.55(1H,s)，12.0(1H,s)LCMS譜MH+412，保留時(shí)間2.01分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。早先描述了6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚的制備。實(shí)施例37:5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-某]-1H-吲哚-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>在室溫下往攪拌的5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸(210mg,0.48mmol)在DCM(lOmL)中的懸浮液中加入三乙胺(0.lmL，0.73mmol)和HATU(222mg,0.58mmol)。在10分鐘后，加入氨水溶液(2mL)并將該反應(yīng)攪拌45分鐘。該混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，將有機(jī)相干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用0-5%甲醇/乙酸乙酯洗脫，隨后得到的固體用乙醚和己烷的混合物研磨，得到所需物質(zhì)(85mg)。匪R譜NMR(400.13MHz，DMS0-d6)81.27(3H,d)，3.24-3.26(3H，m)，3.55(1H，dd)，3.68(1H,dd)，3.80(1H,d)，4.0(1H,dd)，4.20(1H,d)，4.5(3H,s)，6.80(1H,s)，7.21(1H,s)，7.35(1H,s)，7.48(1H,d)，7.95(1H,s)，8.24(1H,d)，8.65(1H,s)，11.70(1H,s).LCMS譜MH+430,保留時(shí)間1.59分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸的制備。5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶基1_1H-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(390mg，0.85mmol)在2M氫氧化鈉水溶液(3mL)和甲醇(IOmL)中的混合物回流4小時(shí)。將有機(jī)相真空除去，該混合物用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH=5。該混合物用DCM萃取，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用乙醚和己烷的混合物研磨，得到所需物質(zhì)(210mg)，為乳膏狀固體。NMR譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1.22(3Η,d)，3.22(3Η，s),3.38(1Η,t)，3，50(lH，dd)，3.68(1H,dd)，3.80(1H,d)，4.O(1H，dd)，4.21(1H,d),4.51(3H,s)，6.78(1H,s)，7.03(1H,s),7.45(1H,d),8.24(1H,d),8.65(1H,s)，11.LCMS譜MH+431,保留時(shí)間0.79分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶基1_1Η_吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在室溫下，將5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]吲哚-1，2-二甲酸乙基叔丁基酯(600mg,1.07mmol)在TFA(6mL)和DCM(20mL)中的溶液攪拌2小時(shí)。將該混合物真空濃縮，殘余物用氨水堿化。該混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用乙醚研磨并過(guò)濾，得到淺黃色固體狀的所需物質(zhì)(450mg)。NMR譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1.28(3Η,d)，1·3631Η，t)，3·23(3H，s),3.55(1Η,dd)，3.68(1H,dd)，3.78(1H,d)，3.89(1H,s)，4.O(1H,dd)，4.21(1H，s)，4.38(2H,q)，4.52(3H,s),6.81(1H,s)，7.29(1H,s)，7.52(1H,d),8.31(1H,d),8.71(1H,s).LCMS譜MH+459,保留時(shí)間2.26分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(甲基磺酰基甲基)嘧啶基1吲哚-1,2-二甲酸乙基叔丁基酯<image>imageseeoriginaldocumentpage88</image>在80°C下，將5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吲哚-1，2-二甲酸乙基叔丁基酯(1.2§，2.9讓01)、2-氯-4-[(35)-3_甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(450mg，L45mmol)、磷酸三鉀(lg，4.7mmol)和雙(三叔丁基膦)合鈀(0)(50mg)在甲苯(5mL)、乙醇(10mL)和水(5mL)中的混合物攪拌16小時(shí)。在冷卻后，該混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，將有機(jī)相干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用50-70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到受5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯污染的所需物質(zhì)(600mg)。粗制混合物無(wú)需進(jìn)一步純化使用。LCMS譜MH+559,保留時(shí)間2.91分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)吲哚,2_二甲酸乙基叔丁基酯<image>imageseeoriginaldocumentpage88</image>將5-氯吲哚-1，2-二甲酸乙基叔丁基酯(1.45g，4.5mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.4g，5.5mmol)、三環(huán)己基膦(93mg，0.33mol)、雙(二苯亞甲基丙酮)合鈀(80mg)和乙酸鉀(684mg，6.97mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物脫氣數(shù)次，隨后在90°C下加熱16小時(shí)。讓該混合物冷卻，用水稀釋并萃取至乙酸乙酯中。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色固體狀的所需物質(zhì)(1.2g)。LCMS譜未觀察到MH+離子，保留時(shí)間2.53分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例38:6-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉_4_基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-某]-1H-吲哚-2-甲酰胺在室溫下往攪拌的6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸(195mg,0.43mmol)在DCM(lOmL)中的懸浮液中加入三乙胺(0.095mL,0.68mmol)和HATU(205mg，0.54mmol)。在10分鐘后，加入氨水溶液(2mL)并將該反應(yīng)攪拌45分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用0-10%甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到黃色固體狀的所需物質(zhì)(IOmg)。匪R譜1HWR(500.13MHz，DMS0-d6)δ1.28(3H，d)，3.27(4H，m)，3.55(1H，dd)，3.68(1H，s)，3.78(1H,d)，4.0(1H,d)，4.19(1H,s)，4.52(3H,s)，6.80(1H,s)，7.14(1H,s)，7.35(1H,s)，7·64(1H,d),7.95(1H,s),8.05(1H,d),8.48(1H,s,)，11.65(1H,s)·LCMS譜MH+430,保留時(shí)間1.72分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-6_(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-IH-吲哚-2-甲酸的制備。6-「4-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶基1_1Η_吲哚-2-甲酸CxO-PfSη將6-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(480mg，Immol)在2M氫氧化鈉水溶液(3mL)和甲醇(15mL)中的混合物回流4小時(shí)。將有機(jī)相真空除去，該混合物用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH=5。用DCM萃取該混合物，將有機(jī)相干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用乙醚和己烷的混合物研磨，得到所需物質(zhì)(200mg)，為乳膏狀固體。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.25(3Η,d)，3.26(4H,s)，3.52(1H,dd)，3.69(1H,d)，3.79(1H,d)，4.0(1H,dd)，4.20(1H,d)，4.52(3H,s)，6.82(1H,s)，6.85(1H,s)，7.62(1H,d),8.09(1H,d),8.52(1H,s)，11.40(1H,s).LCMS譜MH+431,保留時(shí)間0.91分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。6-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6_(甲基磺?；谆?嘧啶基1_1Η_吲哚-2-甲酸乙酯Cx9.-PfSη/在室溫下將6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]吲哚-1，2-二甲酸乙基叔丁基酯(800mg,1.43mmol)在TFA(4mL)和DCM(IOmL)中的溶液攪拌2小時(shí)。將該混合物真空濃縮，殘余物用氨水堿化。用乙酸乙酯萃取該混合物并將有機(jī)相干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用乙醚研磨并過(guò)濾，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(480mg)。匪R譜NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.28(3H,d)，1.35(3H,t)，3.25(3H,s)，3.55(1H,dd)，3.70(1H,dd)，3.79(1H,d)，4.02(1H,dd)，4.20(1H,d)，4.48(1H,q)，4.55(3H,s)，6.85(1H,s)，7.18(1H,s)，7.72(1H,d)，8.13(1H,d)，8.55(1H,s)，12.00(1H,s)LCMS譜MH+459,保留時(shí)間2.39分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。6-「4-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶基1吲哚-1,2-二甲酸乙基叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在80°C下，將6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吲哚-1，2-二甲酸乙基叔丁基酯(918mg，2.2讓01)、2-氯-4-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(450mg，1.45mmol)、磷酸三鉀(1.lg，5.lmmol)和雙(三叔丁基膦)合鈀(0)(50mg)在甲苯(5mL)、乙醇(10mL)和水(5mL)的混合物攪拌16小時(shí)。在冷卻后，用乙酸乙酯萃取該混合物，用水洗滌，將有機(jī)相干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用50-70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(800mg)。匪R譜NMR(400.13MHz，DMS0_d6)81.25(3H,d),1.32(3H,t),1.63(9H,s)，3.28(3H，s)，3.52(1H,dd)，3.68(1H,dd)，3.80(1H,d)，3.88(1H,s)，4.0(1H,dd)，4.22(1H,d)，4.35(1H,q)，4.52(3H,s)，6.88(1H,s)，7.32(1H,s)，7.80(1H,d)，8.34(1H,d)，8.98(1H,s)LCMS譜MH+559,保留時(shí)間2.97分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)茂烷_2_基)吲哚,2-二甲酸乙基叔丁基酯將6-溴吲哚-1，2-二甲酸乙基叔丁基酯(3g，8.lmmol)、二硼酸二頻哪醇酯(2.48g，0.97mmol)、乙酸鉀(3.2g,0.032mol)和二氯化1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷加合物(200mg)在二噁烷(25mL)中的混合物脫氣數(shù)次，隨后在90°C下加熱16小時(shí)。讓該混合物冷卻，用水稀釋并萃取至乙酸乙酯中。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到無(wú)色膠狀的所需物質(zhì)(2.17g)。[1022]匪R譜<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>[1023]1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.33(15H,s)，1.57(9H,s)，4·33(2H,q)，7·28(1Η,s)，7.58(1Η,d)，7.70(1H,d)，8.89(1H,s)·LCMS譜；未觀察到MH+離子，保留時(shí)間2.78分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例39:5-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6-(2_甲基磺?；?嘧啶-2-基1-IH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>往5-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)苯并咪唑甲酸叔丁酯(46411^，1.34讓01)、2-氯-4-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；?2-基)嘧啶(250mg，0.75mmol)、碳酸鈉(397mg,3.75mmol)、四(三苯基膦)合鈀(50mg)在DME(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中鼓泡通入氮?dú)?5分鐘，隨后在90°C下加熱16小時(shí)。將該混合物真空濃縮并溶解在DCM中。加入TFA(6mL)并將該混合物在40°C下加熱30分鐘，隨后將其真空濃縮并在DCM和2M鹽酸間分配。水層用氨堿化并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)，得到所需物質(zhì)(280mg)，為乳膏狀固體。匪R譜1HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)δ1.25(3Η,d),1.78(6Η,s)，3·05(3Η，s),3.25(1Η,m)，3.52(1Η,dd)，3.68(1Η,d)，3.78(1H,d)，4.0(1H,d)，4.25(1H,d)，4.65(1H,s)，6.78(1H,s)，7.65(1H,s)，8.30(2h,S)，8.62(1H,s)，12.55(1H,s)·LCMS譜MH+416,保留時(shí)間1.84分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯的制備。5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并咪唑甲酸叔丁塵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>將5-溴苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.5mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(2.56g，10.07mmol)、乙酸鉀(3.3g，33.67mmol)和二氯化1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)二氯甲烷加合物(200mg)在二噁烷(25mL)中的混合物脫氣數(shù)次，隨后在80°C下加熱16小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)并溶于DCM中，過(guò)濾，濾液經(jīng)硅膠色譜純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色膠狀的所需物質(zhì)(2.65g)。LCMS譜M(-B0C)H+245,保留時(shí)間1.90分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。5-溴苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯[1037]<image>imageseeoriginaldocumentpage92</image>在回流下將5-溴-IH-苯并咪唑(2g，10.lmmol)、碳酸(2-甲基丙_2_基)氧基羰基叔丁酯(3.3g，15.lmmol)和DMAP(200mg)在THF(30mL)中的溶液加熱16小時(shí)。讓該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為異構(gòu)體混合物的所需物質(zhì)(2.5g)。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化使用。LCMS譜未觀察到MH+離子，保留時(shí)間2.67分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。以下描述了2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲基磺?；鸰2_基)嘧啶的制備。2-氯-4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(2_甲基磺?；?嘧啶0、9、.P(T4;將2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶(2.Ig,6.87mmol)溶解在DMF(20mL)中并將該反應(yīng)冷卻至_5°C。往該反應(yīng)中加入叔丁醇鈉(650mg，6.87mmol)，隨后加入碘甲烷(0.4mL，6.87mmol)，保持_5°C的溫度。隨后加入另一當(dāng)量的叔丁醇鈉(650mg，6.87mmol)和碘甲烷(0.4mL，6.87mmol)并在_5°C下將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，隨后在室溫下攪拌4小時(shí)。加入DCM(20mL)，該反應(yīng)用2M鹽酸水溶液(20mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗制固體經(jīng)硅膠色譜純化，用0-50%乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需物質(zhì)(2.2g)。匪R譜1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.21(d，3H)，1.68(s，6H)，2·74(s，3H)，3·21(m,1H)，3.45(m,1H)，3.59(m,1H)，3.73(d,1H)，3.94(m,1H)，4.07(d,1H)，4.45(s,1H)，6.86(s,1H)LCMS譜MH+334,保留時(shí)間1.85分鐘，5分鐘監(jiān)測(cè)堿式法。實(shí)施例40:3-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1_6-(2_甲基磺?；?嘧啶-2-基1-5,7-二氮雜二環(huán)「4.3.01千-1,3,5,8-四烯<image>imageseeoriginaldocumentpage92</image>在90°C下，將2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲基磺?；鸰2_基)嘧啶(150mg，0.45mmol)、5，7-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬_1，3，5，8-四烯-3-基硼酸(130mg，0.81mmol)、碳酸鈉(238mg，2.2mmol)和四(三苯基膦)合鈀(50mg)在DME(4mL)和水(0.6mL)的混合物加熱4小時(shí)。讓該反應(yīng)冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)堿式制備型HPLC純化，得到所需物質(zhì)(148mg)。NMR譜1HNMR(400.13MHz，DMS0-d6)δ1.25(3H.d)，1.80(6H，s)，3·03(3H，s),3.25(1H,m)，3.52(1H,m)，3.68(1H,dd)，3.80(1H,d)，4.0(1H,d)，4.30(1H,d)，4.55(1H,s)，6.58(1H,d),6.80(1H,s)，7.55-7.70(2H,m),8.87(1H,s),9.25(1H,s)，11.85(1H,s).LCMS譜MH+416,保留時(shí)間1.94分鐘，監(jiān)測(cè)堿式法。采用類似的方法制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>實(shí)施例411HNMR(400.13MHzDMS0_d6)δ1.25(3Η,d)，1.75(6H,s)，3.05(3H,s)，3.22(1H,dd)，3.52(1H,dd)，3.65(1H,dd)，3.78(1H,d)，4.O(1H,dd)，4.28(1H,d)，4.65(1H,s)，6.55(1H,s),6.72(lh，S)，7.38(1H,d)，7.42(1H,d),8.20(1H,d),8.62(1H,s)，11.20(1H,s).實(shí)施例421HNMR(400.13MHzDMS0_d6)δ1.28(3H，d)，1.80(6H，s)，3.0(3H，s)，3，25(1H，dd)，3.52(1H,dd)，3.68(1H,d)，3.80(1H,d)，4.01(1H,d)，4.25(1H，d)，4.65(1H,s)，6.80(1H,s)，7·18(1H,dd)，7.82(1H,d)，7.40(1H,d)，7.52(1H,d),8.12(1H,s)，11.20(1H,s).實(shí)施例43[1060]1HNMR(400.13MHzDMS0_d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，s)，3.08(3H，s)，3.20-3.30(4H,m)，3.52(1H,dd)，3.69(1H,dd)，3.79(1H,d)，4.02(1H,d)，4.25(1H,d)，4.64(1H,s)，6.48(1H,s)，6.79(1H,s)，7.45(1H,d)，7.61(1H,d)，8.10(1H,d)，8.47(1H,s)，11.25(1H,s).早先描述了2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲基磺?；鸰2_基)嘧啶的制備。實(shí)施例44:4-Γ4~(苯磺?；谆?-6_「(3S)-3_甲基嗎啉-4-基1嘧啶-2-基1-IH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>往4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶(200mg，0.54mmol)在乙醇中的溶液中加入甲苯(ImL)、水(ImL)、IH-吲哚-4-基硼酸(219mg，1.36mmol)、正磷酸三鉀(404mg,1.90mmol)和雙(三叔丁基膦)合鈀(16.74mg，0.03mmol)。將該反應(yīng)脫氣，隨后用氮?dú)獯祾卟⒃?0°C下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(IOmL)稀釋，用水(5mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)快速硅膠色譜純化，在DCM中的0至10%(3.5M氨/甲醇)梯度洗脫，得到灰白色固體狀的所需物質(zhì)(130mg)。匪R譜1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.22(3Η,d)，3·22(1Η,m)，3·50(1Η,t)，3·66(1Η,m)，3.79(1H,d)，4.00(1H,m)，4.06(1H,m)，4.39(1H,s)，4.75(2H,s)，6.60(1H,s)，7.08(1H,t),7.14(1H，s)，7·36(1H，t)，7.49(1H,d)，7.61(2H,t),7.71(2H,t)，7.85(2H,d)，11.15(1H,s)LCMS譜MH+449，保留時(shí)間1.96分鐘采用類似的方法由合適的硼酸或硼酸酯制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實(shí)施例45:1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.21(3Η,d)，3.22(1Η，m)，3.49(1Η，m)，3.64(1Η，m)，3.78(1H,d)，3.99(1H,m)，4.13(1H,d)，4.40(1H,s)，4.72(2H,s)，6.49(1H,s)，6.60(1H,s)，7·32(1H，d),7.38(1H，t)，7.64(2H,t)，7.79(2H,m)，7.85(2H,d),8.15(1H，s)，11.17(1H,s)實(shí)施例461HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，3.26(1H,m)，3.50(1H,m)，3.65(1H,m)，3.78(1H,d)，3.99(1H,m)，4.15(1H,d)，4.42(1H,s)，4.74(2H,s)，6.52(1H,m)，6.69(1H,s)，7·50(1H，t),7.64(2H,t)，7.77(1H，m)，7.85(2H,m),8.36(1H，d),8.82(1H，d)，11.76(1H,s)實(shí)施例471HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.22(3Η,d)，3·19(1Η,m)，3·50(1Η,m)，3·65(1Η,m)，3.78(1H,d)，3.99(1H,m),4.11(1H,d)，4.38(1H,s)，4.72(2H,s)，6.45(1H,m)，6.59(1H,s)，7.44(1H,t)，7.48(2H,d)，7.64(1H,t)，7.71(1H,m)，7.76(1H,m)，7.84(2H,m)，8.14(1H,s)，11.19(1H,s)實(shí)施例481HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.22(3Η,d)，3.20(1H,m)，3.50(1H,t)，3.65(1H,d)，3.78(1H,d)，3.99(1H,d)，4.12(1H,d)，4.40(1H,s)，4.73(2H,s)，6.64(1H,s)，7.63(3H,m)，7.75(1H,m)，7.87(3H,m)，8.25(2H,m)，12.51(1H,s)以下描述了4-(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。4~(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-「(3S)_3-甲基嗎啉基1嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將4-(苯磺?；谆?-2，6-二氯-嘧啶(2.8g,9.24mmol)溶解在DCM(20mL)中并在_5°C下攪拌(在氮?dú)庀?。加入三乙胺(1.42mL，10.17mmol)，得到澄清棕色溶液。將(3S)-3-甲基嗎啉(935mg，9.24mmol)溶解在DCM中并以保持反應(yīng)低于_5°C進(jìn)行滴加。隨后除去冷浴，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。隨后用水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗品經(jīng)硅膠色譜純化，用0-50%乙酸乙酯/DCM洗脫，得到白色固體狀的所需物質(zhì)(2.6g)。匪R譜1HNMR(400.13MHz，DMS0-d6)δ1.15(d，3H)，3.15(m，1H)，3.42(m，1H)，3.56(m，1H)，3.72(d,1H)，3.92(m,2H)，4·15(s，1H)，4.62(s,2H)，6.66(s,1H)，7.74(t,1H)，7.76(t,1H)，7.78(d,1H)，7.80(m,2H)LCMS譜MH+368,保留時(shí)間1.95分鐘，5分鐘監(jiān)測(cè)堿式法。4-(苯磺?；谆?-2,6-二氯-嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>往磷酰氯(IOOmL)中加入6_(苯磺?；谆?-IH-嘧啶-2，4_二酮(13.3g，49mmol)并將該混合物加熱至回流并保持16小時(shí)。隨后將該反應(yīng)冷卻至室溫，真空除去過(guò)量的磷酰氯。將殘余物與甲苯(2xl00mL)共沸并溶解在DCM中。隨后將該混合物緩慢傾在冰(IL)上并攪拌20分鐘，隨后用DCM(3x500mL)萃取。將萃取物合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，隨后真空濃縮，得到棕色固體狀的所需物質(zhì)(12g)。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化使用。NMR譜1HWR(400.13MHz，DMS0-d6)δ4.97(s,2H),7.65(t,2H),7.72(s,1Η),7.79(m,3Η)[1091]LCMS譜:M-H301，保留時(shí)間2.08分鐘，5分鐘監(jiān)測(cè)堿式法。6-(苯磺?；啄?-IH-嘧啶-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>將6-(氯甲基)-IH-嘧啶-2，4-二酮(8g，50mmol)溶解在DMF(200mL)中并加入苯亞磺酸鈉(9.8g,60mmol)。將該反應(yīng)加熱至125°C并保持2小時(shí)，隨后讓其冷卻，將該懸浮液過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色固體。粗品用水(IOOmL)洗滌，過(guò)濾，隨后用乙腈研磨，得到所需物質(zhì)(13.2g)，為固體狀乳膏。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化使用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>1H匪R(400.13MHz，DMS0-d6)δ4.46(s，2H)，7.69(t，2H)，7.81(m，1H)，7.87(m，3Η)，10·85(s，lH)，ll.ll(s，lH)權(quán)利要求式(I)化合物或其可藥用鹽式(I)；其中X為選自以下的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5CR6R7-、-CR6R7CR5＝CR4-、-C≡C-、-C≡CCR6R7-、-CR6R7C≡C-、-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-、-S(O)2CR6R7-、-C(O)NR4CR6R7-、-NR4C(O)CR6R7-、-NR4C(O)NR5CR6R7-、-NR4S(O)2CR6R7-、-S(O)2NR4CR6R7-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；1Y和Y2獨(dú)立為N或CR8，條件是1Y和Y2中一個(gè)為N而另一個(gè)為CR8；R1為選自以下的基團(tuán)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9R10、-NR9COR10、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R15、-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；R2為選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-NR11R12和-NR11COCONR12R16；R3選自鹵素、氰基、硝基、-R13、-OR13、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-NR13R14、-NR13COR14、-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立為氫或C1-6烷基；或R1和R4與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S置換且所述環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基C1-6烷基、鹵基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺?；⒍?C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷?；被1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基和C1-6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和C1-6烷基；R9和R10獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自C1-6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、氨磺?；1-6烷基氨磺?；⒍?C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷?；被?、C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；R11和R12獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自C1-6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷?；被1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或?yàn)檫x自C1-6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、氨磺?；?、C1-6烷基氨磺?；⒍?C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；PA00001052670400011.tif2.權(quán)利要求1的式⑴化合物或其可藥用鹽，其中汐為CH和Y2為N。3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中X為-S(0)2CR6R7-或-C(0)NHR4。4.權(quán)利要求3的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中X為-S(0)2CH2-、-S(0)2CH(CH3)-、-S(0)2C(CH3)2-或-c(0)NH-。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1為選自以下的基團(tuán)甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基和4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基。6.權(quán)利要求5的式⑴化合物或其可藥用鹽，其中-XR1為選自以下的基團(tuán)^CHjOfR1和-^CH^SOfR1，其中R1為甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基或苯基；或-XR1為-NHC0-R1，其中R1為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-乙酰氨基吡啶-5-基、2-乙酰氨基吡啶-4-基或4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2選自嗎啉基、哌啶基、苯基、萘基、批咯基、咪唑基、批唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、氮雜吲哚基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基甲基、氰基甲基、苯氧基、吡咯烷基、-conh2、-conhch3和-con(ch3)2。8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2為(吡唑-3-基)氨基、羥基哌啶基、噴哚-4-基、B引哚-5-基、B引哚-6-基、氮雜吲哚基、苯并咪唑-5-基、3_(吡唑-4-基)苯基、4-(吡唑-4-基)苯基、2-氨基羰基吲哚-5-基、3-氨基羰基吲哚-5-基、2-氨基羰基吲哚-6-基、3-氨基羰基吲哚-6-基、嗎啉基、2-(吡唑-4-基)噻唑-5-基或甲基嗎啉基。9.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自以下任一化合物或其可藥用鹽N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，酰胺，酰胺，酰胺，N-[4，6-酰胺，N-[2，6_二(3S)-3-甲基嗎啉--4-基]嘧啶--4-基]-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲？N-[2，6_二(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-4--基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[4，6-二(3S)-3-甲基嗎啉--4-基]嘧啶_-2-基]-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲？N-[4，6-二(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2--基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[4，6-二(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2--基]-6-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺，N-[2，6_二(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4--基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺，6-乙酰氨基-N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺，N-[2，6_二(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-4--基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，2-乙酰氨基-N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酰胺，N-[2，6_二(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-4--基]-3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺，N-[4，6-二(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-2--基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺，6-乙酰氨基-N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-2-基]吡啶-3-甲酰胺，N-[4，6-二(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2--基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，2-乙酰氨基-N-[4，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺，N-[4，6-二(3S)-3-甲基嗎啉-4--基]嘧啶-2--基]-3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺，N-[2，6_二(3S)-3-甲基嗎啉--4-基]嘧啶_-4-基]-4-(苯基氨基甲?；被?苯甲(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-4-(苯基氨基甲?；被?苯甲N-[2，6-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，2-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_4_[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶，l-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]哌啶-3-醇，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶，3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-5，7-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯，5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚，5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]-1H-吲哚，5-[4-(丁-2-基磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚，5-[4-(丁-2-基亞磺?；谆?-6-[(3R)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚，5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]_6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]-1H-吲哚，5-[4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]-1H-吲哚，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?-N-(1H-吡唑_3_基)嘧啶-2-胺，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)-2-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶，5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺，4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?-2-[2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-5-基]嘧啶，6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚，6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺，5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑，3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]-5，7-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯，5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；鸰2_基)嘧啶_2_基]-1H-吲哚，4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚，6-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲基磺?；鸰2_基)嘧啶_2_基]-1H-吲哚，4-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚，5-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚，3-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]_5，7-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯，6-[4-(苯磺?；谆?-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-1H-吲哚，和5-[4-(苯磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑。10.用作治療增殖性疾病的藥物的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用Trrt.o11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的用途。13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。14.在需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。15.治療需要治療的溫血?jiǎng)游锶缛怂家韵录膊〉姆椒ò┌Y、炎性疾病、呼吸道阻塞疾病、免疫疾病或心血管疾病，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體。17.用作藥物的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。全文摘要式(I)化合物或其可藥用鹽、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛?，例如治療增殖性疾病如癌癥，尤其是治療mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。文檔編號(hào)C07D417/14GK101801963SQ200880107209公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年7月8日優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日發(fā)明者K·G·派克,M·R·V·芬萊申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司