專利名稱：用于治療增殖性疾病的抗-ctla4抗體與微管蛋白調(diào)節(jié)劑的組合的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及腫瘤學(oncology)領域和改進的治療方案。
背景技術(shù)：
據(jù)國家癌癥研究所評估，僅在美國，有三分之一的人會在其一生中受到癌癥的侵 襲。而且，大約50% 60%患癌的人最終會死于該疾病。這種疾病的廣泛傳播性強調(diào)了對 治療惡性腫瘤的改進抗癌方案的需要。由于目前觀測到的癌癥的多樣性，人們已經(jīng)開發(fā)出很多抗癌劑以破壞體內(nèi)的癌。 這些化合物給藥于癌患者的目標是破壞或者抑制惡性細胞的生長，同時又使正常的健康細 胞不受干擾?？拱﹦┌雌渥饔脵C制進行分類。一種類型的化療劑稱作金屬配位絡合物。據(jù)信，該類型的化療劑主導性地在細胞 核內(nèi)形成鏈間DNA交聯(lián)(inter-strand DNA cross links)，從而阻止細胞復制。結(jié)果，腫 瘤生長開始受到阻遏，然后逆轉(zhuǎn)。另一類型的化療劑稱作烷化劑。該類化合物通過將異質(zhì) 組分或分子嵌入到分化的癌細胞的DNA中而發(fā)揮作用。正是這種異質(zhì)部分，破壞了癌細胞 的正常功能，并且阻止了癌細胞的增殖。又一類型的化療劑是抗腫瘤藥劑。該類型的藥 劑阻斷、殺死或阻斷癌細胞的生長和擴散。再一類抗癌劑包括非類固醇的芳香化酶抑制劑 (nonsteroidal aromastase inhibitors)、雙功倉泛^^七齊[J·。作為化療劑和免疫治療劑的組合，化學免疫療法(Chemoimmunotherapy)是一種 治療癌癥的新方法，其同時具有下列藥劑的效果，即直接攻擊腫瘤細胞使其壞死或凋亡的 藥劑和調(diào)解宿主對腫瘤的免疫反應的藥劑?；焺┛赏ㄟ^產(chǎn)生腫瘤抗原(以創(chuàng)建“多價” 腫瘤細胞疫苗的傳遞抗原的細胞(antigen-presenting cell)形式呈現(xiàn))和破壞腫瘤構(gòu)造 (tumor architecture)的方式增強免疫療法的效果，進而促進免疫治療劑的滲透和免疫人 口的擴大。易普利姆瑪(Ipilimumab)是人的抗-人CTLA-4抗體，其阻斷CTLA-4與表達在傳 遞抗原的細胞上的CD80和CD86的結(jié)合，從而阻斷這些分子相互作用所引起的免疫反應的 消極下調(diào)。由于易普利姆瑪不辨識小鼠CTLA-4，所以本發(fā)明的研究中使用抗-小鼠CTLA-4 抗體(克隆UC10-4F10)，以研究采用化療劑對CTLA-4阻斷的效果。微管穩(wěn)定化劑(Microtubule-stabilizingagents)，如伊沙匹隆(ixab印ilone， Ixempra )和紫杉醇(paclitaxel，Taxol )，常用于治療很多類型的癌癥，并且是引人注目 的與CTLA-4阻斷結(jié)合的一類藥劑。在本發(fā)明的研究中，就幾種對每種藥劑具有不同靈敏性的鼠科腫瘤模型，試驗了微管穩(wěn)定化劑與CTLA-4阻斷的結(jié)合。本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)微管調(diào)節(jié)劑(microtubule-modulating agent)與抗-CTLA-4 抑制劑的結(jié)合在增殖性疾病(proliferative diseases)的治療中具有協(xié)同益處。本發(fā)明的 目的是提供有效的組合化療治療方案，其中一種或多種微管調(diào)節(jié)劑與一種或多種抗-CTLA4 劑結(jié)合用于治療增殖性疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供同于治療包括癌癥在內(nèi)的增殖性疾病的協(xié)同方法 (synergisticmethod)，所述方法包括對需要所述治療的哺乳動物給藥協(xié)同作用的、治療有 效量的以下物質(zhì)(1)至少一種抗增殖劑和⑵抗-CTLA4拮抗劑?？乖鲋硠┑姆窍薅ㄐ詫嵗秊槲⒐芊€(wěn)定劑，如伊沙匹隆、其它埃博霉素 (印othilones)，和/或紫杉醇?，F(xiàn)有技術(shù)中公知的是，伊沙匹隆是指具有下列結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 根據(jù) IUPAC 命名法，化合物(I)還可以稱作(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)_7， 11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1Ε)-1-甲基-2_(2_甲基-噻唑-4-基)乙烯 基]-17-氧雜-4-氮雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮。術(shù)語“(1S，3S，7S，10R，11S，12S， 16R) -7，11- 二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(IE)-1-甲基-2- (2-甲基-噻唑 ~4~ 基) 乙烯基]-17-氧雜-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮”的使用包括(除非另外指 明)化合物(I)的溶劑化物(包括水合物在內(nèi))和多晶型物或者它們的鹽，如2003年8 月12日公布的美國專利6605599中所公開的(I)的形式，為各種目的，將該專利全文引 入本申請作為參考。(1S，3S，7S，10R, 11S, 12S，16R)~7,11- 二羥基-8,8,10，12，16-五甲 基-3-[(IE)-I-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧雜-4-氮雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9- 二酮的藥物組合物包括所有藥學上可接受的組合物，該組合物包含(1S，3S， 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11- 二羥基-8,8,10，12，16-五甲基 _3_[ (IE)-I-甲基 ~2~(2~ 甲 基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧雜-4-氮雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9-二酮以及一種或 多種稀釋劑、載體和/或賦形劑。包含(1S，3S，7S，10R, 11S, 12S，16R) -7,11- 二羥基-8,8, 10，12，16-五甲基-3-[(IE)-I-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧雜-4-氮 雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9-二酮的藥物組合物的實例之一是IXEMPRA (Bristol-Myers Squibb Company)。IXEMPRA 所包含的活性成分是(1S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7,11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1Ε)-1-甲基-2_(2_甲基-噻唑-4-基)乙烯 基]-17-氧雜-4-氮雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5，9- 二酮，也稱作伊沙匹隆，用于靜脈內(nèi)輸 注(&^1偽&011)，包含稀釋劑形式的非活性成分，包括無菌、非致熱性的52.8% (w/v)的純 化聚氧乙烯化蓖麻油和39. 8% (w/v)的脫水酒精(USP)。用于本發(fā)明的方法和組合物中的其它埃博霉素的非限定性實例包括式II的化合 物
(II)
式中 Q選自 G選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)基(heterocyclo)， W 為 0 或 NR15 ；X 為 0 或 H，H ；Y選自 0 ；H,OR16 ；OR17,OR17 ；NOR18 ；H,NHOR19 ；H,NR20R21 ；H,H ；和 CHR22 ；其中 OR17,OR17 可以為環(huán)狀的縮酮；Z1和Z2獨立地選自CH2, 0，NR23, S和SO2，其中Z1和Z2中僅有一個可以為雜原子；B1 和 B2 獨立地選自 OR24, OCOR25 和 O-C ( = 0) -NR26R27,且當 B1 為 H 和 Y 為 0H，H 時， 它們可以形成六元環(huán)的縮酮或縮醛；D 選自 NR28R29, NR30COR31 和飽和的雜環(huán)；R” R2 > R3 > R4 > R5 > 尺6、R7、Rl3、Rl4、Rl8、Rl9、R20、R2I、R22、 R26和R27獨立地選自H，烷基，
G1選自H，鹵素，CN，烷基和取代的烷基；
R選自H，烷基和取代的烷基; R1選自
取代的烷基和芳基，且當R1和R2為烷基時，其可以結(jié)合形成環(huán)烷基，當R3和R4為烷基時，其 可以結(jié)合形成環(huán)烷基；R9, R10, R16, R17, R24, R25和R31獨立地選自H，烷基和取代的烷基；R8, R11, R12, R28, R30, R32和R33獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基， 環(huán)烷基和雜環(huán)基；以及R15、R23和R29獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基， R32C = 0，R33SO2,羥基，0-烷基或0-取代的烷基；以及其藥學上可接受的鹽和任何的水合 物、溶劑化物或者其幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。式III提供了適用于本發(fā)明的方法和組合物的埃博霉素的另一實例
H9N
於OH
O
(III)
式中
P-Q為C-C雙鍵或環(huán)氧； G為
G’選自H，烷基和取代的烷基；
G‘選自0，S和NZ’；
G‘選自H，烷基，取代的烷基，OZ’，NZ’Z’，Z2C0，Z4SO，和任選取代的糖基(g]ycosy])；
G‘選自鹵素，噸，NCS，SH，CN，NC，N(Z’)s’和雜芳基；
G‘選自H，烷基，取代的烷基，CF，，0Z‘，SZ‘和NZ‘Z(i；
G’為CZ’或N；
G‘選自H，鹵素，烷基，取代的烷基，。嚴，S嚴，NZ”廣；
G’選自0，S，一NH—NH一矛口一NN一；
G”為N或C嚴；
G”選自H，N，取代的H，N，烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；
Z’、Z‘、Z’和廣獨立地選自H，烷基，取代的烷基，?；叭〈孽；?；
Z’選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和雜環(huán)；
Z’、Z‘、Z‘和Z’‘獨立地選自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，芳基和取代的芳基；
Z‘選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和雜環(huán)；
Z’選自H，鹵素，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，oZ‘，SZ‘和NZ‘Z’；以及
Z”選自H，鹵素，烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；G4一u3＼
G’、G’、G’和G‘不能同時具有下列含義
G’和G’二H，G’一0和G‘一H或Z2C0，其中Z’一皖基。
本發(fā)明的優(yōu)選的式II工化合物為式工IIa的化合物
其中各符號具有如下含義
p-Q為C—C雙鍵或環(huán)氧；
R為H原子或甲基；
G’為H原子，烷基，取代的烷基或鹵素原子；
G’為H原子，烷基或取代的烷基；
G’為0原子，S原子或NZ’基團，其中Z’為H原子，烷基，取代的烷基，?；蛉〈孽；籊4為H原子，烷基，取代的烷基，OZ2基團，NZ2Z3基團，Z2C = O基團，Z4SO2基團或 任選取代的糖基，其中Z2為H原子，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或雜環(huán)基；Z3為H原子，烷基，取代的烷基，?；蛉〈孽；?；和Z4為烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或雜環(huán)基，條件是，G\G2、G3和G4不能同 時具有下列含義=G1和G2 = H原子，G3 = O原子和G4 = H原子或Z2C = 0，其中Z2 =烷基。特另Ij優(yōu)選的式 III 的化合物為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*， 16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基 _8，8，10，12， 16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮(化合物4)及其藥學上可接受 的鹽?，F(xiàn)有技術(shù)中公知的是，紫杉醇是指具有下面結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物 根據(jù)IUPAC命名法，化合物(IV)還可以稱作5 β，20-環(huán)氧-1，2 α，4，7 β， 10 β，13 α -六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10- 二乙酸酯2_苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯 甲?；?3-苯基異絲氨酸酯。術(shù)語“5β，20_環(huán)氧_1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫 杉-11-烯-9-酮4，10- 二乙酸酯2-苯甲酸酯13- (2R，3S) -N-苯甲酰基_3_苯基異絲氨 酸酯”的使用包括(除非另外指明)化合物(IV)的溶劑化物(包括水合物在內(nèi))和多晶 型物或其鹽，如1996年4月2日公布的美國專利5504102中所公開的(IV)的形式，為任 何目的，將該美國專利的全文地引入本申請作為參考。5β，20_環(huán)氧_1，2α，4，7β，10β， 13 α -六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10- 二乙酸酯2_苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰 基-3-苯基異絲氨酸酯的藥物組合物包括所有藥學上可接受的組合物，該組合物包含5 β， 20-環(huán)氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2_苯甲酸 酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基異絲氨酸酯以及一種或多種稀釋劑、載體和/或賦形 劑。包含5 3，20-環(huán)氧-1，2 0，4，7 3，10 3，13 0-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙 酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基異絲氨酸酯的藥物組合物的實例之一 是 Taxol (Bristol-Myers Squibb Company)。Taxol 包含 5 β，20-環(huán)氧-1，2 α，4，7 β， 10 β ,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10- 二乙酸酯2_苯甲酸酯13- (2R，3S) -N-苯甲 酰基-3-苯基異絲氨酸酯活性成分，也稱作紫杉醇，用于靜脈內(nèi)輸注，包含稀釋劑形式的非 活性成分，包括無菌的0.9%氯化鈉注射液(USP)，5%葡萄糖注射液(USP)，0.9%氯化鈉和 5%葡萄糖注射液(USP)，或者終濃度為0. 3 .2mg/ml的5%葡萄糖林格注射液。適用于本發(fā)明的方法的抗增殖劑包括但不限于紫杉烷，紫杉醇(紫杉醇在商業(yè) 上可以Taxol 得到)，多烯紫衫醇(docetaxel)，盤皮海綿內(nèi)酯(Discodermolide，DDM)， dictyostatin(DCT)，Peloruside A，埃博霉素，埃博霉素A，埃博霉素B，埃博霉素C，埃博霉素D，埃博霉素E，埃博霉素F，呋喃-埃博霉素D(furano-epothilone D)，脫氧埃 博霉素BKdesoxy印othiloneBl)，[17]-脫氫脫氧埃博霉素B，[18]脫氫脫氧埃博霉素 B，C12，13-環(huán)丙基-埃博霉素A，C6-C8橋接埃博霉素A，反式-9，10-脫氫埃博霉素D， 順式-9，10-脫氫埃博霉素D，16-脫甲基埃博霉素B,埃博霉素BIO, discoderomolide, 帕 土匹龍(Patupilone，EP0-906)，K0S-862，K0S-1584，ZK-EPO, BMS-310705，ABJ-789, XAA296A(Discodermolide), TZT-1027(soblidotin)， ILX-651(tasidotin 鹽酸鹽)，大 田軟海綿素(HalichondrirOB，艾日布林(Eribulin)甲磺酸鹽(E-7389)，半星海膽素 (Hemiasterlin) (HTI-286)，E-7974，自念珠藻環(huán)Jft (Cyrptophycin), LY-355703，美登醇 (Maytansinoid)免疫偶聯(lián)物(DM-1)，MKC-1，ABT-751，Tl-38067，T-900607, SB_715992(伊 斯平斯，ispinesib), SB-743921，MK-0731，STA-5312，軟珊瑚醇(eleutherobin)， 17β -乙酰氧基-2-乙氧基-6-氧代-B-高-雌-1，3，5 (10)-三烯-3-醇(17beta_ acetoxy-2-ethoxy-6-oxo-B-homo-estra-l,3,5(10) -trien-3-ol) , eyelostreptin, isolaulimalide, laulimalide,4-表-7-脫羥基-14，16- 二脫甲基 _(+)_ 盤皮海綿內(nèi)酯 (4-epi-7-dehydroxy-14,16-didemethyl-(+)-discodermolides)禾口 cryptothilone 1,以 及本領域公知的其它微管蛋白穩(wěn)定劑。短語“微管蛋白調(diào)節(jié)劑”意指或者穩(wěn)定微管蛋白或者破壞微管蛋白合成和/或聚 合穩(wěn)定的藥劑。適用于本發(fā)明的方法中的抗-CTLA4拮抗劑包括但不限于，抗-CTLA4抗體，人 抗-CTLA4抗體，小鼠抗-CTLA4抗體，哺乳動物的抗-CTLA4抗體，人化抗-CTLA4抗體， 單克隆抗-CTLA4抗體，多克隆抗-CTLA4抗體，嵌合的抗-CTLA4抗體，MDX-OlO (易普利 姆瑪)，CTLA-4 單抗(tremelimumab)，抗-CD28 抗體，抗-CTLA4 adnectins,抗-CTLA4 結(jié)構(gòu)域抗體，單鏈抗-CTLA4片段，重鏈抗-CTLA4片段，輕鏈抗-CTLA4片段，激動共刺激 通道的CTLA4的抑制劑，PCT公開文本W(wǎng)O 2001/014424中公開的抗體，PCT公開文本W(wǎng)O 2004/035607中公開的抗體，美國專利申請公開文本2005/0201994中公開的抗體和授權(quán)的 歐洲專利EP1212422B1中公開的抗體。另外的CTLA-4抗體公開于US 5811097,5855887, 6051227和6984720 ；PCT公開文本W(wǎng)001/14424和WO 00/37504 ；以及美國專利申請公開 文本2002/0039581和2002/086014中?？捎糜诒景l(fā)明的方法中的其它抗-CTLA-4抗體包 括例如下列出版物中所公開的那些:W0 98/42752 ；US 6682736和6207156 ；Hurwitz等， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 (17) 10067-10071 (1998) ；Camacho 等，J. Clin. Oncology, 22(145) Abstract No. 2505(2004)(抗體 CP-675206) ；Mokyr 等，Cancer ReS, 58 5301-5304(1998) ；US 5977318、6682736、7109003 和 7132281。另外的抗-CTLA4拮抗劑包括但不限于具有下列能力的任何抑制劑能夠破壞 ⑶28抗原與其同源配體的結(jié)合，能夠抑制CTLA4與其同源配體的結(jié)合，通過共刺激通道增 大T細胞反應，能夠破壞B7與⑶28和/或CTLA4的結(jié)合，能夠破壞B7對共刺激通道的激 活，能夠破壞⑶80與⑶28和/或CTLA4的結(jié)合，能夠破壞⑶80對共刺激通道的激活，能夠 破壞⑶86與⑶28和/或CTLA4的結(jié)合，能夠破壞⑶86對共刺激通道的激活和能夠破壞 共刺激通道(一般是不被激活)。在其它抗-CTLA4拮抗劑中，這當然包括共刺激通道其它 成員中⑶28，⑶80，⑶86，CTLA4的小分子抑制劑；共刺激通道其它成員中指向⑶28，⑶80， ⑶86，CTLA4的抗體；共刺激通道其它成員中直接抵抗⑶28，⑶80，⑶86，CTLA4的反義分子；共刺激通道其它成員中直接抵抗⑶28，⑶80，⑶86，CTLA4的adnectins ；共刺激通道其它成 員中⑶28，⑶80，⑶86，CTLA4的RNAi抑制劑(單鏈和雙鏈的)。這些文獻各自均詳細地引入本申請以描述CTLA-4抗體。優(yōu)選的臨床CTLA-4抗 體是公開于WO 01/14424中的人單克隆抗體IODl (也稱作MDX-010和易普利姆瑪，可得自 Medarex, Inc. , Bloomsbury, NJ)。本申請?zhí)峒暗拿糠N抗-CTLA4拮抗劑可以單獨給藥，也可以與肽抗原(例如gplOO) 組合給藥，或者單獨地或者與本申請公開的抗增殖劑一起給藥。本發(fā)明還提供用于協(xié)同治療癌癥的藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種 (1)抗增殖劑和(2)抗-CTLA4拮抗劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，抗-CTLA4劑在給藥式I、II、III、IIIa和/或IV的 化合物的同時、之前或之后給藥。


圖1示出了 CTLA-4 mAb與伊沙匹隆的組合在鼠科動物M109肺癌腫瘤異種移植模 型中的抗腫瘤活性。如附圖所示，觀測到了抗-CTLA-4抗體和伊沙匹隆組合的協(xié)同作用。圖2示出了 CTLA-4 mAb與紫杉醇和伊沙匹隆的組合在鼠科動物CT-26結(jié)腸腫 瘤模型中的抗腫瘤活性。如附圖所示，觀測到了抗-CTLA-4抗體與伊沙匹隆的組合以及 抗-CTLA-4抗體與紫杉醇的組合的協(xié)同作用。圖3示出了采用CTLA-4抗體以及CTLA-4抗體+伊沙匹隆的治療，使得治療之后2 天⑶8+⑶107+T細胞數(shù)目增加，以及治療之后7天相對于單獨的CTLA-4抗體或伊沙匹隆效 果更持久。圖4示出了采用CTLA-4 mAb的治療，使得⑶4+和⑶8+激活的T細胞(⑶4+⑶69+ ； ⑶8+CD69+)數(shù)目增加，以及將伊沙匹隆或紫杉醇添加至CTLA-4 mAb的治療在該治療之后的 2天沒有改變由CTLA-4 mAb治療引起的激活的T細胞溶脹。
具體實施例方式本發(fā)明提供將微管蛋白調(diào)節(jié)劑與至少一種抗-CTLA4劑的協(xié)同組合預定給藥用于 治療和預防增殖性疾病的方法。最佳的T細胞激活需要T細胞受體與特異性抗原之間的相互作用(Bretscher， P.等，Science，169 1042-1049 (1970))(第一信號)以及T細胞表面的共刺激受體與被 傳遞抗原的細胞(APC)表達的共刺激配體的結(jié)合(第二信號)。T細胞接收第二信號的 失敗可導致克隆無反應(Schwartz, R. H.，Science, 248 :1349_1356 (1990))。兩種重要的 T細胞共刺激受體為⑶28和細胞毒性T淋巴細胞關聯(lián)的抗原4 (CTLA-4，⑶152)，其APC 上的配體為 B7-1 和 B7-2 (Linsley，P. S.等，J. Exp. Med.，173 :721_730 (1991) ；Linsley， P. S.等，J. Exp. Med.，174 :561_569 (1991))。盡管 CD28 和 CTLA-4 是 Ig 總科密切相關 的成員(Brunet, J. F.等，Nature，328 :267_270 (1987))，但是它們起拮抗作用。CD28 結(jié) 構(gòu)性地表達在 T 細胞表面(GrosS, J. Α.等，J. Immunol.，149 :380_388 (1992))，而且在 與B7-1或B7-2結(jié)合時，增強T細胞受體-肽-MHC信號以促進T細胞激活、增殖和IL-2 生成(Linsley, P. S.等，J. Exp. Med.，173 :721_730 (1991) ；Alegre, M. L.等，Nat. Rev.Immunol (2002))。在休眠的T細胞上沒有發(fā)現(xiàn)CTLA-4，但在T細胞激活后的2 3天被上 調(diào)(Lindsten, T.等，J. Immunol.，151 :3489_3499 (1993)，WalunaS, T. L.等，Immunity, 1 405-413(1994))。CTLA-4 還以比 CD28 更大的親合力與 B7-1 和 B7-2 結(jié)合(Linsley，P. S.等， Immunity, 1 793-801 (1994))并且對抗T細胞激活，干擾IL-2生成和IL-2受體表達，中 斷激活的 T 細胞的細胞周期進程(WalunaS, T. L.等，J. Exp. Med.，183 =2541-2550(1996)； KrummeΙ,Μ. F.等，J. Exp. Med.，183 :2533_2540 (1996) ；Brunner,M. C.等，J. Immunol. , 162 5813-5820(1999) ；Greenwald, R. J.等，Eur. J. Immunol.，32 :366_373 (2002))。全部 T 細胞 反應是通過綜合全部的刺激性和抑制性信號確定的。由于CTLA-4可能破壞T細胞激活，所以已經(jīng)在癌癥免疫療法的鼠科動物模型中 嘗試阻斷CTLA-4活性。在移植有致免疫性的腫瘤(immunogenictumor)的小鼠中，給藥 抗-CTLA-4 Ab 會增強腫瘤排斥(Leach，D. R.等，Science, 271 1734-1736 (1996))，盡管 幾乎觀察不到對致免疫性較差的腫瘤如SMl乳癌或B16黑素瘤的效果。當抗-CTLA-4 Ab 與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)-轉(zhuǎn)導的B16細胞疫苗一起給藥時可以觀察 到抗腫瘤免疫性增強并且與脫色素(d印igmentation)相關，這表明了至少部分的抗腫瘤 反應對對抗“自體”黑素細胞分化抗原是抗原特異性的(van ElsaS, Α.等，J. Exp. Med.， 190:355-366(1999) ；van ElsaS，A.等，J. Exp. Med.，194 :481_489 (2001))。在原發(fā)性前列 腺癌的轉(zhuǎn)基因鼠科動物模型中，給藥抗-CTLA-4 Ab+GM-CSF-表達的前列腺癌細胞，降低了 前列腺癌的發(fā)病率和組織學上的嚴重程度并在正常小鼠中導致前列腺炎，這再次表明了抗 原特異性的免疫反應對對抗腫瘤排斥中的自體抗原(Hurwitz，Α. Α.等，Cancer Res. ,60 2444-2448 (2000))。而且，由于很多人類腫瘤抗原是正常的自體抗原，所以破壞對自體的耐 受性對于癌癥免疫療法的成功是關鍵性的。鼠科動物模型中源自CTLA-4阻斷和腫瘤疫苗 結(jié)合的有利的腫瘤反應，引起人們在人類癌癥免疫療法中采用CTLA-4阻斷的興趣。化學免疫療法，即化療劑和免疫治療劑的組合，是治療癌癥的新方法，其結(jié)合了直 接攻擊腫瘤細胞產(chǎn)生腫瘤細胞壞死或凋亡的藥劑和調(diào)節(jié)宿主對腫瘤的免疫反應的藥劑的 效果?；焺┛赏ㄟ^產(chǎn)生腫瘤抗原(呈現(xiàn)為創(chuàng)建“多價的”腫瘤細胞疫苗的傳遞抗原的細 胞)和破壞腫瘤構(gòu)造而增強免疫療法的效果，進而促進免疫治療劑滲透和免疫人口擴大。微管蛋白調(diào)節(jié)劑破壞或抑制細胞保持正確的微管蛋白組件的能力。對于紫杉醇 (商標為Taxol ·)，其導致有絲分裂異常和抑制，并促進微管裝配成鈣穩(wěn)定的聚集結(jié)構(gòu)進而 抑制細胞復制。埃博霉素模擬Taxol 的生物效應(Bollag等，Cancer Res. ,55 2325-2333 (1995))，并在競爭研究中充當結(jié)合到微管上的Taxol 的競爭性抑 制齊U，然而，埃博霉素較Taxol 的重大優(yōu)勢在于，埃博霉素對于耐多藥細胞系 (multipledrug-resistant cell line)具有比 Taxol 更低的功效降低(Bollag 等
(1995))。而且，埃博霉素通過P-糖蛋白自細胞輸出的效率也比Taxol 低很多(Gerth等
(1996))。伊沙匹隆是帕土匹龍(patupilone)的半合成內(nèi)酰胺類似物，其結(jié)合在微管蛋白 上并促進微管蛋白聚合和微管穩(wěn)定化，進而將細胞抑留在細胞周期的G2/M階段并引起腫 瘤細胞凋亡。因而，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的治療方法包括組合給藥式I、II、III、IIIa和/或IV或其類似物與一種或多種抗-CTLA4劑。當本申請公開的抗增殖劑與至少一種 抗-CTLA4劑組合使用時，具有優(yōu)異的細胞毒性/抗_腫瘤活性。用于本發(fā)明的方法的優(yōu)選的埃博霉素類似物為式II的化合物 式中
Q 選自 G選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)基，

W 為 0 或 NR15;X 為 0或H，H;Y選自 0 ；H,OR16 ；OR17,OR17 ；NOR18 ；H,NHOR19 ；H,NR20R21 ；H,H ；禾口 CHR22 ；其中 OR17,OR17 可以為環(huán)狀的縮酮；Z1和Z2獨立地選自CH2, 0，NR23, S和SO2，其中Z1和Z2中僅有一個可以為雜原子；B1 和 B2 獨立地選自 OR24, OCOR25 和 O-C ( = 0) -NR26R27,且當 B1 為 H 和 Y 為 0Η，H 時， B1和Y可以形成六元環(huán)的縮酮或縮醛；D 選自 NR28R29, NR30COR31 和飽和的雜環(huán)；R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26和R27獨立地選自H，烷基，
取代的烷基和芳基，且當R1和R2為烷基時，R1和R2可以結(jié)合成環(huán)烷基，且當R3和R4為烷基 時，R3和R4可以結(jié)合成環(huán)烷基；
R選自H，烷基，和取代的烷基； R1選自 G1選自H，鹵素，CN，烷基和取代的烷基； G2選自H，烷基，和取代的烷基； G3選自0，S和NZ1 ；
R9, R10, R16, R17，R24, R25和R31獨 地選自H，烷基和取代的烷基；R8, R11, R12，R28，R30, R32和R33獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基， 環(huán)烷基和雜環(huán)基；R15，R23和R29獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基， R32C = 0，R33SO2,羥基，0-烷基或0-取代的烷基；以及其藥學上可接受的鹽或者任何水合物、溶劑化物或幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體和立 體異構(gòu)體。用于本發(fā)明的另一優(yōu)選的埃博霉素為式III的化合物
(III)
式中
P-Q為C-C雙鍵或環(huán)氧； G為
G4選自H，烷基，取代的烷基，OZ2, NZ2Z3, Z2C = 0，Z4SO2和任選取代的糖基；G5 選自鹵素，N3, NCS，SH, CN，NC，N(Z) 3+和雜芳基；G6選自H，烷基，取代的烷基，CF3, OZ5, SZ5和NZ5Z6 ；G7 為 CZ7 或N;G8選自H，鹵素，烷基，取代的烷基，OZ10，SZ10, NZ10Z11 ；G9 選自 0，S，-NH-NH-和-N = N-;G10 為 N 或 CZ12;G11選自H2N,取代的H2N,烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；Ζ1、Z6、Z9和Z11獨立地選自H，烷基，取代的烷基，?；腿〈孽；?；Z2選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和雜環(huán)；Ζ3、Z5、Z8和Zki獨立地選自H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的酰基，芳基和取代的 芳基；Z4選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和雜環(huán)；Z7選自H，鹵素，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，OZ8, SZ8和NZ8Z9 ；以及 Z12選自H，鹵素，烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；條件是，當R1為 G2) 時，G1、G2、G3和G4不能同時具有下列含義G1 和 G2 = H，G3 = 0 和 G4 = H 或 Z2C = 0，其中 Z2 =烷基。本發(fā)明的優(yōu)選的式III的化合物為式IIIa的化合物
(IIIa)其中各符號具有下列含義P-Q為C-C雙鍵或環(huán)氧；R為H原子或甲基；G1為H原子，烷基，取代的烷基或鹵素原子；G2為H原子，烷基或取代的烷基；G3為0原子，S原子或NZ1基團，其中Z1為H原子，烷基，取代的烷基，?；蛉〈孽；虶4為H原子，烷基，取代的烷基，OZ2基團，NZ2Z3基團，Z2C = O基團，Z4SO2基團或 任選取代的糖基，其中Z2為H原子，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或雜環(huán)基；
Z3為H原子，烷基，取代的烷基，?；蛉〈孽；?；和Z4為烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或雜環(huán)基，條件是，G\G2、G3和G4不能同 時具有下列含義=G1和G2 = H原子，G3 = O原子和G4 = H原子或Z2C = 0，條件是Z2 =烷基。特別優(yōu)選的式III 的化合物為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*， 16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基 _8，8，10，12， 16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮(化合物4)及其藥學上可接受 的鹽。當描述本發(fā)明的化合物時，詞語“低級烷基”或“低級alk”(作為另一基團的一部 分)是指未取代的具有1 6 (優(yōu)選1 4)個碳原子的烷基。術(shù)語“芳烷基”是指通過低級烷基直接連接的芳基。優(yōu)選的芳烷基為芐基。術(shù)語“芳基”是指環(huán)部分具有6 12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴基團。本申請中 芳基的實例為苯基、萘基和聯(lián)苯基。術(shù)語“雜環(huán)基(heterocyclo) ”是指完全飽和或不飽和的芳香性或非芳香性環(huán)狀基 團，其為4 7員單環(huán)、7 11員二環(huán)或10 15員三環(huán)環(huán)系，所述環(huán)系在至少一個含碳原 子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含雜原子的雜環(huán)基的每個環(huán)可具有1、2、3或4個選自氮、 氧和硫的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選被氧化，且氮雜原子又可以任選被季銨化。 雜環(huán)基可以經(jīng)任何雜原子或碳原子連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，氧雜環(huán)丁烷基， 吡咯啉基，咪唑基，咪咯啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，異噁唑烷基，異噁唑基，噻唑 基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，噁二唑基， 哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧雜氮雜庚因基 (2-oxaz印inyl)，氮雜庚因基(az印inyl)，4_哌啶酮基，吡啶基，N-氧代-吡啶基，吡嗪基， 嘧啶基，噠嗪基，四氫噻喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫嗎啉基，硫嗎啉基亞砜，四氫噻喃基砜 基，硫嗎啉基砜基，1,3- 二氧戊環(huán)基，四氫-1，1- 二氧代噻吩基，二噁烷基，異噻唑烷基，硫 雜環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丙烷基，三嗪基，三唑基，等。示例性的二環(huán)雜環(huán)基包括苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，喹啉基，喹啉 基-N-氧化物，四氫異喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基， 色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(如呋喃并[2， 3-c]吡啶基，呋喃并[3，l-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氫異吲哚基，二氫喹唑 啉基(如3，4- 二氫-4-氧代-喹唑啉基)，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并二嗪基，苯 并呋咱基，苯并噻喃基，苯并三唑基，苯并吡唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫 苯并噻喃基，二氫苯并噻喃基砜基，二氫苯并吡喃基，二氫吲哚基，異色滿基，異二氫氮雜茚 基，二氮雜萘基，酞嗪基，胡椒基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，四氫喹啉基，噻吩并呋 喃基，噻吩并吡啶基，噻吩并噻吩基，等。當提及一個基團被任選取代時，其可以被1 5個、優(yōu)選1 3個諸如下列的取代
基取代F，Cl，Br, I，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，低級烷氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)氧基，氧代， 低級烷?；?，芳氧基，低級烷酰氧基，氨基，低級烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，環(huán)烷基氨 基，雜環(huán)基氨基，二取代的胺，其中兩個氨基取代基獨立地選自低級烷基，芳基或芳烷基，低級烷?；被减；被?，芳烷酰基氨基，取代的低級烷?；被?，取代的芳基氨基，取 代的芳烷基芳酰基氨基，硫醇，低級烷基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，環(huán)烷基硫基，雜環(huán)基 硫基，低級烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳烷基硫羰基，低級烷基磺?；?，芳基磺?；纪榛?磺?；酋０?如SO2NH2)，取代的磺酰胺，硝基，氰基，羧基，氨甲?；?如CONH2)，取代的 氨甲?；?如CONH-低級烷基，CONH-芳基，CONH-芳烷基，或者氮上有兩個獨立選自低級烷 基、芳基或芳烷基取代基的情形)，低級烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，胍基和雜環(huán)基(如 吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基等)。上面所給出的取代 基可以進一步被取代，其可以被下列基團取代F，Cl，Br, I，任選取代的低級烷基，羥基，任 選取代的低級烷氧基，任選取代的芳基，或者任選取代的芳烷基。本發(fā)明的式I、II、III、IIIa和IV化合物的所有立體異構(gòu)體均包括在內(nèi)，無論是 混合物還是純凈或者基本純凈物的形式。式I化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體及 其混合物。式I、II、III、IIIa和IV的定義尤其包括外消旋形式和具有特定活性的分離的 光學異構(gòu)體。用于本發(fā)明的方法的特別優(yōu)選的埃博霉素類似物為化合物1 :[1S-[1R*，3R*(E)， 7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-7,11- 二羥基 _8，8，10，12，16-五甲基 _3-[1_ 甲基 _2-(2_ 甲 基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷_5，9-二酮。另一示 例性的埃博霉素為[13-[1壙，3壙伍)，7壙，105*，11壙，12壙，165*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮，化合物4?；衔?，本發(fā)明的示例性埃博霉素類似物，是半合成的埃博霉素類似物，具有類 似于紫杉醇的作用方式(即微管穩(wěn)定化)。然而，在臨床前期藥理研究中，化合物1證實 在幾個重要方面較紫杉醇具有顯著的改進。相對于紫杉醇敏感性腫瘤(A2780、HCT116和 LS174T)和更重要的紫杉醇耐受性人結(jié)腸腫瘤(HCT116/VM46)，卵巢癌(Pat_7和A2780Tax) 和乳癌(Pat-21)模型，化合物1具有令人印象深刻和廣譜的抗腫瘤活性?；衔? 口服有 效；經(jīng)口給藥之后產(chǎn)生的抗腫瘤活性比得上非經(jīng)胃腸給藥所產(chǎn)生的抗腫瘤活性。這些臨床 前期功效數(shù)據(jù)表明，化合物1在Taxol -不敏感和敏感型疾病中具有改進的臨床功效。化合物2 (R)-2，3，4，5-四氫-1_(1Η_咪唑_4_基甲基)_3_(苯基甲基)_4_(噻 吩-2-基磺酰基)-1Η-1，4-苯并二氮雜庚因-7-腈鹽酸鹽。化合物3 如下所示的⑶K抑制劑
化合物4 :1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-3-[2-[2_(氨甲基)_ 噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮?；衔? :Ν-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)_噁唑-2-基]甲基]硫基]_2_噻唑 基]-哌啶-4-甲酰胺。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其類似物 與至少一種抗-CTLA-4藥劑共同給藥。至少一種抗增殖劑與至少一種抗-CTLA4劑的組合，還可以包括加入抗增殖性細 胞毒性藥劑?？捎米骺乖鲋承约毎拘运巹┑幕衔锏念悇e如下烷化劑(包括但不限于氮芥，氮雜環(huán)丙烷衍生物，烷基磺酸酯，亞硝基脲和三氮 烯)尿嘧啶氮芥，甲川氯，環(huán)磷酰胺(Cytoxan )，異磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，哌泊溴 烷，三乙烯三聚氰胺，三乙烯硫代磷酰胺(thiophosphoramine)，白消安，卡氮芥，羅氮芥，鏈 佐星，達卡巴嗪和替莫唑胺?？勾x物(包括但不限于葉酸拮抗劑，嘧啶類似物，嘌呤類似物和阿糖腺苷脫氨 基酶抑制劑)甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶脫氧核苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫鳥 嘌呤，磷酸氟達拉濱，噴司他丁和吉西他濱。天然產(chǎn)物及其衍生物(例如，長春花堿，抗腫瘤抗生素，酶，淋巴因子和鬼白乙叉 甙)長春堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，更生霉素，柔紅霉素，阿霉素，表柔比星，伊達 比星，Ara-C，紫杉醇(紫杉醇商品為Taxol ·)，普卡霉素，噴司他丁，絲裂霉素-C，L-門冬 酰胺酶，干擾素(尤其是IFN-a)，依托泊苷和替尼泊苷。其它抗增殖性細胞毒性藥劑為長春瑞濱，CPT-11，阿那曲唑，來曲唑，卡培他濱，雷 洛昔芬，環(huán)磷酰胺，異磷酰胺和屈洛昔芬。至少一種抗增殖劑與至少一種抗-CTLA4劑的組合，還可以加入單獨的抗增殖性 細胞毒性藥劑或者該藥劑與放射療法的組合。與至少一種抗-CTLA4劑的其它組合可包括另一種共刺激通道激動劑(即免疫興 奮劑)，微管蛋白穩(wěn)定劑(例如紫杉醇、埃博霉素、紫杉烷等)，IXEMPRA ，達卡巴嗪，鉬爾 定，多烯紫衫醇，一種或多種肽疫苗，MDX-1379黑素瘤肽疫苗，一種或多種gplOO肽疫苗，禽 痘-PSA-TRICOM 疫苗，牛痘-PSA-TRICOM 疫苗，MART-I抗原，沙格司亭，CTLA-4單抗，聯(lián)合 雄激素消融療法的組合；易普利姆瑪與另一共刺激通道激動劑的組合；易普利姆瑪與微管 蛋白穩(wěn)定劑(例如紫杉醇、埃博霉素、紫杉烷等)的組合，易普利姆瑪與IXEMPRA 的組合， 易普利姆瑪與達卡巴嗪的組合，易普利姆瑪與鉬爾定的組合，易普利姆瑪與多烯紫衫醇的 組合，易普利姆瑪與一種或多種肽疫苗的組合，易普利姆瑪與MDX-1379黑素瘤肽疫苗的組 合，易普利姆瑪與一種或多種gplOO肽疫苗的組合，易普利姆瑪與禽痘-PSA-TRIC0M 疫苗 的組合，易普利姆瑪與牛痘-PSA-TRIC0M 疫苗的組合，易普利姆瑪與MART-I抗原的組合， 易普利姆瑪與沙格司亭的組合，易普利姆瑪與CTLA-4單抗的組合，和/或易普利姆瑪與聯(lián) 合雄激素消融療法的組合。本發(fā)明的組合還可以與眾所周知的因其對欲治療病癥的特殊作 用而選取的其它療法共同使用?？蓡为毷褂没蛘吲c本申請公開的其它共刺激通道調(diào)節(jié)劑組合使用(或者與 本申請公開的其它化合物組合使用)的本發(fā)明的其它共刺激通道調(diào)節(jié)劑包括但不限ψ :agatolimod, belatacept, blinatumomab, CD40 SS #，Jfi -B7-1 Jfi Jfi -B7-2 Jfi 抗-B7-H4 抗體，AG4263, eritoran，抗-0X40 抗體，ISF-154 和 SGN-70。詞語“放射療法”包括但不限于，X-射線或Y-射線，其是通過外部應用源如射線 束或者通過植入的小放射源提供。如本申請所提及的，所述至少一種抗增殖劑可以是微管影響劑(microtubule affecting agent) 0微管影響劑妨礙細胞有絲分裂并在本領域以其抗增殖性細胞毒性活 性而著稱。可用于本發(fā)明的微管影響劑包括但不限于，別秋水仙堿(NSC 406042)，大田軟 海綿素B (NSC 609395)，秋水仙堿(NSC757)，秋水仙堿衍生物(例如NSC 33410)，多拉司 他汀 10 (NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)，紫杉醇(Taxol NSC 125973)，Taxol 衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)，硫代秋水仙堿NSC 361792)， 三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸長春花堿(NSC 49842)，硫酸長春新堿(NSC 67574)， 天然和合成的埃博霉素，包括但不限于埃博霉素A，埃博霉素B，埃博霉素C，埃博霉素D，脫 氧埃博霉素 A，脫氧埃博霉素 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*, IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-7_11- 二羥 基_8，8，10，12，16-五甲基-3-[l-甲基-2_(2_甲基-噻唑-4-基)乙烯基]_4_氮雜-17-氧 雜二環(huán)[14.1.0]十七烷_5，9-二酮(公開于2001年7月17日出版的US 6262094中)， [1S-[1R*,3R*(E),7R*, IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-3-[2-[2_(氨甲基)-噻唑 ~4~ 基]-1-甲基 乙烯基]-7，11- 二羥基-8,8,10，12，16-五甲基-4-17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]-十七烷_5， 9- 二酮(公開于2000年2月17日提交的USSN 09/506481及其中的實施例7和8中)和 其衍生物；以及其它微管破壞劑。另外的抗腫瘤藥劑包括盤皮海綿內(nèi)酯(參見Service， Science, 274 :2009 (1996))，雌氮芥，噻氨酯噠唑，MAP4等。這類藥劑的實例還可見于科學 和專利文獻，例如參見 Bulinski，J. Cell Sci.，110 3055-3064(1997) ；Panda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94 10560-10564 (1997) ；Muhlradt, Cancer Res.，57 :3344_3346 (1997)； Nicolaou, Nature,387 268-272 (1997) ；Vasquez, Mol. Biol. Cell. ,8 973-985 (1997)； Panda, J.Biol. Chem.，271 :29807_29812(1996)。在期望用本發(fā)明的化療方法治療的同時或之前使異常增殖的細胞休眠的情況下， 還可以將下列激素和類固醇(包括合成的類似物)給藥于患者17a-炔雌醇，己烯雌酚，睪 酮，潑尼松，氟甲睪酮，丙酸甲雄烷酮，睪內(nèi)酪，醋酸甲地孕酮，甲基氫化潑尼松，甲基睪酮， 潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌氮芥，醋酸甲羥孕酮酸酯，醋酸亮丙瑞 林，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林。同樣適用于本發(fā)明的組合化療方法的是抗血管緊張素如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制 劑和其它VEGF抑制劑如抗-VEGF抗體，還包括小分子如ZD6474和SU6668。也可以使用 Genentech的抗_Her2抗體。適宜的EGFR抑制劑為EKB-569 (不可逆抑制劑)。還包括對 EGFR免疫特異性的Imclone抗體C225和src抑制劑。同樣適合用作抗增殖性細胞生長抑制劑的是Casodex ，其致使雄激素依賴的癌 成為非增殖性的。細胞生長抑制劑的另一實例是抗雌激素藥他莫昔芬，其抑制雌激素依賴 的乳癌的增殖或生長。細胞增殖信號傳導的抑制劑是細胞生長抑制劑。實例是表皮生長因 子抑制劑，Her-2抑制劑，MEK-I激酶抑制劑，MAPK激酶抑制劑，PI3抑制劑，Src激酶抑制 劑和PDGF抑制劑。如上所述，某些抗增殖劑為抗_血管生成和抗脈管藥劑，其通過阻斷血流至實體瘤，剝奪其營養(yǎng)而使癌細胞休眠。也可以采用去雄(castration)，其同樣使得雄激素依賴的 癌成為非增殖性的。借助于除外手術(shù)中斷血流之外的其它手段的饑餓(starvation)，是細 胞生長抑制劑的另一實例。特別優(yōu)選的一類抗脈管的細胞生長抑制劑是考布他汀。其它示 例性細胞生長抑制劑包括MET激酶抑制劑，MAP激酶抑制劑，非受體和受體酪氨酸激酶的抑 制劑，整聯(lián)蛋白信號系統(tǒng)的抑制劑和胰島素樣生長因子受體的抑制劑。
因而，本發(fā)明提供協(xié)同治療各種癌癥的方法，所述癌癥包括但不限于包括膀胱癌 (包括加速和轉(zhuǎn)移的膀胱癌)，乳房，結(jié)腸(包括結(jié)腸直腸癌)，腎，肝，肺(包括小細胞和非 小細胞肺癌和肺腺癌)，卵巢，前列腺，睪丸，尿生殖道，淋巴系統(tǒng)，直腸，喉，胰腺(包括外分 泌腺的胰腺癌)，食道，胃，膽囊，宮頸，甲狀腺和皮膚(包括鱗狀細胞癌)在內(nèi)的癌癥；淋 巴譜系的生血性腫瘤，包括白血球過多癥，急性淋巴細胞性白血病，急性成淋巴細胞性白血 病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，毛樣細胞淋巴瘤，組織 細胞性淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓譜系的造血性腫瘤，包括急性和慢性髓細胞性白血 病，骨髓增殖異常綜合癥，髓細胞性白血病和前髓細胞性白血?。恢袠泻椭車窠?jīng)系統(tǒng)的腫 瘤，包括星形細胞瘤，成神經(jīng)細胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；間質(zhì)源腫瘤，包纖維肉瘤，眼 眶橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤，著色性干皮病，角化棘皮瘤，精原細胞瘤， 甲狀腺囊泡癌和畸胎癌；黑素瘤，不可切除的III或IV期惡性黑素瘤，鱗狀細胞癌，小細胞 肺癌，非小細胞肺癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，胃腸癌，腎癌，卵巢癌，肝癌，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，腎 癌，前列腺癌，甲狀腺癌，成神經(jīng)細胞瘤，胰腺癌，多形性惡性膠質(zhì)瘤，子宮頸癌，胃癌，膀胱 癌，肝細胞瘤，乳癌，結(jié)腸癌和頭頸癌，胃癌，生殖細胞瘤，骨癌，骨腫瘤，骨惡性纖維組織細 胞瘤；兒童骨惡性纖維組織細胞瘤，肉瘤，小兒肉瘤，鼻部自然殺傷細胞(natural killer)， 贅生物，漿細胞贅生物；骨髓增殖異常綜合癥；成神經(jīng)細胞瘤；睪丸生殖細胞瘤，眼內(nèi)黑素 瘤，骨髓增殖異常綜合癥；骨髓增殖異常/骨髓增殖性疾病，滑膜肉瘤，慢性髓細胞性白血 病，急性成淋巴細胞性白血病，費城染色體陽性急性成淋巴細胞性白血病(Ph+ALL)，多發(fā)性 骨髓瘤，急性骨髓性白血病，慢性淋巴細胞性白血病，肥大細胞增殖病及與肥大細胞增殖病 有關的任何癥狀，以及它們的轉(zhuǎn)移灶。另外，病癥包括色素性蕁麻疹，肥大細胞增殖病如彌 漫性肥大細胞增殖病，人類孤立性肥大細胞瘤，以及狗肥大細胞瘤和一些罕見的亞型類天 皰瘡，紅皮病型和細血管擴張型肥大細胞增殖病，與血液病有關的肥大細胞增殖病，如骨髓 增殖性或骨髓增殖異常綜合癥，或者急性白血病，與肥大細胞增殖病有關的骨髓增殖性病 癥，肥大細胞白血病，連同其它癌癥。病癥范圍內(nèi)的其它癌癥包括但不限于癌瘤，包括膀胱 癌，尿路上皮癌，乳房，結(jié)腸，腎，肝，肺，卵巢，胰腺，胃，宮頸，甲狀腺，睪丸(尤其是睪丸精 原細胞瘤)和皮膚的癌瘤；包括鱗狀細胞癌；胃腸道間質(zhì)瘤(“GIST”)；淋巴譜系的造血性 腫瘤，包括白血病，急性淋巴細胞性白血病，急性成淋巴細胞性白血病，B細胞淋巴瘤，T細 胞淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，毛樣細胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓譜系 的造血性腫瘤，包括急性和慢性髓細胞性白血病和前髓細胞性白血??；間質(zhì)源腫瘤，包括纖 維肉瘤和眼眶橫紋肌肉瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌，成神經(jīng)細胞瘤和神 經(jīng)膠質(zhì)瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細胞瘤，成神經(jīng)細胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神 經(jīng)鞘瘤；間質(zhì)源腫瘤，包括纖維肉瘤，眼眶橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；以及其它腫瘤，包括黑素 瘤，著色性干皮病，角化棘皮瘤，精原細胞瘤，甲狀腺囊泡癌，畸胎癌，化療難治的非精原細 胞瘤型生殖細胞瘤和卡波氏肉瘤，及其任意轉(zhuǎn)移灶。
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最優(yōu)選的是，用本發(fā)明治療加速或轉(zhuǎn)移的膀胱癌，胰腺癌，前列腺癌，非小細胞肺 癌，結(jié)腸直腸癌和乳癌。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，提供協(xié)同治療癌性腫瘤的方法。有利的是，本發(fā)明的 協(xié)同方法減緩腫瘤的發(fā)展，降低腫瘤負荷，或者在哺乳動物宿主中產(chǎn)生腫瘤衰退。本領域的技術(shù)人員了解大部分這些化療劑的安全有效的給藥方法。另外，它們的 給藥方法還記載在標準文獻中。例如，多數(shù)化療劑的給藥方法記載在Physicians，Desk Reference (PDR)，e. g.， 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ07645-1742, USA) ψ ；胃內(nèi) 容引入本申請作為參考。用于本發(fā)明的方法的優(yōu)選式II化合物包括[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ] _4，8_ 二羥基 _5，5，7，9，13-五甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ] _4，8- 二羥基 _5，5，7，9，13-五甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12，16-五 甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七 烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-3，8，8，10，12，16-六 甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七 烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-3,8,8,10，12-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二 羥基-5，5，7，9，13，16-六甲 基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ] _4，8_ 二羥基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12，16-五 甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-6,8,8,10，12-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ] _4，8- 二羥基 _5，5，7，9，13-五甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-4，8，8，10，12，16-六 甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-4,8,8,10，12-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[45-[4壙，75*，8壙，9壙，15壙伍)]]-4，8-二羥基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二羥基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；
30
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ] _4，8- 二羥基 _5，5，7，9，13-五甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基 _8，8，10，12，16-五甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ] _4，8- 二羥基 _5，5，7，9，13-五甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_N_ 苯基-7，11- 二羥基-8,8,10，12， 16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-3-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_N_ 苯基 _7，11- 二羥基-8,8,10，12-四 甲基-5，9- 二氧代-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-3-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*] ] -N-苯基 _4，8- 二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-2， 6- 二氧代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*] ] -N-苯基 _4，8_ 二羥基 _5，5，7，9_ 四甲基-2,6- 二氧 代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-甲酰胺；[1S[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)環(huán)丙基]_4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)環(huán)丙基]_4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ] _4，8- 二羥基 _5，5，7，9，13-五甲基 _16-[1_ 甲 基-2- (2-羥甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2，6- 二酮；以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。用于本發(fā)明的方法的優(yōu)選的式III化合物包括[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(疊氮基甲基)_ 噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*] ] _3-[2-[2_[ [ [ (1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲 基-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2_[[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨 基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧 雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S- [4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ]-16- [2_ [2_ (氨甲基)-噻唑-4-基]甲基乙 烯基]-4，8- 二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2,6- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-3-[2-[2_[ [ (2-甲 氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-噻唑-4-基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4， 17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲
基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙?；被?甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二 環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R* (E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*] ] -3-[2- (3-乙?；?_2，3- 二氫-2-亞 甲基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11- 二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17- 二氧雜二 環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮，N-氧化物；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基 _3-[2-[2_(甲氧基甲 基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基 _8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙?；?α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯 基]-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(2，，3，，4，，6，_四乙?；?β-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基_2-[2-[(6，-乙?；?α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]_4， 17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(對甲苯磺酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜 二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-噻 唑-4-基)-1_甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-噻 唑-4-基]-1_甲基乙烯基]-7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[4S- [4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ]-16- [2~ [2~ (氰基甲基)_ 噻唑 _4_ 基]-1-甲基 乙烯基]-4，8- 二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2,6- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-3-[2-[2_(1Η-咪 唑-1-基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12，16-五甲基-4，17- 二氧雜二 環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲?；?噻 唑-4-基)-1_甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲?；?噻 唑-4-基)-1_甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-噻 唑-4-基)-1_甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基 _3-[2-[2_(甲氧基亞 氨基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[[(苯基甲基)亞氨基]甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧 雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基-噻 唑-4-基)-1_甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-氧雜環(huán)丙烷基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-3-[2-[2_(2-碘代乙 烯基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-噻 唑-4-基)-1_甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-8,8,10，12，16-五
甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[2_( 二甲基氨基)乙 基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲 基-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*] ]_3-[2-[2_[ (二甲基氨基)甲基]-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[二 (2-甲氧基乙基)氨 基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二 氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基 _8，8，10，12，16-五甲
基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧 雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11- 二 羥基-8，8，10， 12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_3_基)-1-丙烯基]-噻 唑-2-羧酸；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11- 二 羥基-8，8，10， 12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_3_基)-1-丙烯基]-噻 唑-2-羧酸甲基酯；以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。式II化合物可根據(jù)WO 99/02514中所述的方法制備。式III化合物可根據(jù)US 6262094中所述的方法制備。式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其類似物可以各種藥學上可接受的鹽的 形式使用。術(shù)語“藥學上可接受的鹽”是指對藥劑師明顯的鹽形式，即那些基本無毒且提供 所需藥物動力學性質(zhì)、適口性、吸收性、代謝或排泄性質(zhì)的鹽。選擇上同樣重要的更實用的 其它因素是原料的成本，所得原料藥的結(jié)晶容易性，收率，穩(wěn)定性，吸濕性和流動性。便利的 是，藥物組合物可由活性成分或其藥學上可接受的鹽連同藥學上可接受的載體制得。適用于本發(fā)明的方法和組合物的式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其類似物的藥學上可接受的鹽包括但不限于，由各種無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸例如鹽酸，羥 基甲磺酸，氫溴酸，甲磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，馬來酸，苯磺酸，甲苯磺酸，氨基磺酸，乙 醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，撲酸，對氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲 磺酸，乙二磺酸，草酸，羥乙基磺酸，并且包括多種其它的藥學上可接受的鹽，例如硝酸鹽， 磷酸鹽，硼酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，水楊酸鹽，等等。陽 離子如季銨離子視作陰離子部分的藥學上可接受的反離子。式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其類似物的優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、甲磺酸 鹽和三氟乙酸鹽。另外，式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其類似物的藥學上可接受 的鹽可由堿金屬如鈉、鉀和鋰，堿土金屬如鈣和鎂，有機堿如二環(huán)己基胺、三丁基胺和吡啶， 以及氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成。本發(fā)明的藥學上可接受的鹽可通過常規(guī)的化學方法合成。一般地，鹽是由游離的 堿或酸與等化學計量量或者過量的成鹽無機或有機酸或堿在適宜溶劑或溶劑組合中反應 制得?，F(xiàn)有技術(shù)中公知的是，易普利姆瑪是指抗-CTLA-4抗體，而且是源于轉(zhuǎn)基因鼠的 全人IgGlK抗體，所述轉(zhuǎn)基因鼠具有編碼輕鏈和重鏈以產(chǎn)生功能性人指令系統(tǒng)的人基因。 易普利姆瑪還可以其CAS登記號477202-00-9稱呼，并且以抗體IODI公開于PCT公開文本 W001/14424中，以任何目的，將該公開文本整體地引入本申請作為參考。具體地，易普利姆 瑪描述的是人單克隆抗體或者其抗原結(jié)合部分(特別是與CTLA4的結(jié)合部分)，包括輕鏈可 ^IK (light chain variable region)禾(heavy chain variable region), 鏈可變區(qū)由SEQ ID NO :5組成，重鏈可變區(qū)由SEQ ID NO :6組成。易普利姆瑪?shù)乃幬锝M合 物包括全部的藥學上可接受的組合物，其包含易普利姆瑪以及一種或多種稀釋劑、載體和/ 或賦形劑。包含易普利姆瑪?shù)乃幬锝M合物的實例提供于PCT公開文本W(wǎng)02007/67959中。易 普利姆瑪可通過靜脈內(nèi)注射(I. V.)給藥。易普利姆瑪?shù)妮p鏈可變區(qū)EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO 1)易普利姆瑪?shù)闹劓溈勺儏^(qū)QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGffLGPFDYffGQGTLVTVSS(SEQ ID NO 2)如本申請的其它地方所述，除本申請公開的抗增殖劑之外，所述一種或多種 抗-CTLA4拮抗劑也可以單獨給藥，或者與肽抗原(例如gplOO)組合給藥。肽抗原的非限 制性實例是gplOO肽，其包含或者由選自下列的序列組成IMDQVPFSV(SEQ ID NO 3)和 YLEPGPVTV(SEQ ID NO :4)。這種肽可以經(jīng)口給藥，優(yōu)選以Img乳化于Freund佐劑(IFA)中 的皮下注射液注射到肢之一中，并且可以在另一肢中注射Img乳化于IFA中相同的肽或不 同的肽。本發(fā)明還包括用于治療癌癥的藥物組合物，包括給藥治療有效量的本發(fā)明的組 合，其含有或者不含藥學上可接受的載體或者稀釋劑。本發(fā)明的具有協(xié)同作用的藥物組合物包含一種或多種抗增殖劑、式I化合物和藥學上可接受的載體。該方法必須使用腫瘤藥 劑與式I、II、III、IIIa和/或IV或其類似物化合物的組合。本發(fā)明的組合物可進一步包 含一種或多種藥學上可接受的其它活性成分如明礬、穩(wěn)定劑、殺菌劑、緩沖劑、著色劑、調(diào)味 劑、佐劑等。本發(fā)明的抗腫瘤藥劑，式I、II、III、IIIa和/或IV或其類似物化合物以及組 合物可以經(jīng)口給藥或者非經(jīng)胃腸給藥，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸或局部給藥 途徑給藥。對于經(jīng)口給藥，本發(fā)明的抗腫瘤藥劑，式I、II、III、IIIa和/或IV或其類似物化 合物以及組合物可以例如片劑或膠囊、粉劑、分散性顆?；虮饽覄┬问浇o藥，或者以水溶液 或懸浮液的形式給藥。對于經(jīng)口給用的片劑，常用的載體包括乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、滑石 和糖，并通常加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于膠囊形式的經(jīng)口給藥，可使用的載體包括乳糖、 玉米淀粉、碳酸鎂、滑石和糖。當使用水懸浮液經(jīng)口給藥時，通常加入乳化劑和/或懸浮劑。另外，甜味劑和/或調(diào)味劑可加到經(jīng)口給藥的組合物中。對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下 和靜脈內(nèi)施用，通常采用活性成分的無菌溶液，該溶液的PH應適當調(diào)整和緩沖。對于靜脈 內(nèi)施用，應當控制溶質(zhì)的總濃度以使制劑等滲壓。為了制備本發(fā)明的栓劑，首先融化低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物， 并將活性成分通過例如攪拌均勻地分散在蠟中。然后將熔融的均勻混合物倒入尺寸方便的 模具中以使之冷卻固化。液體制劑包括溶液、懸浮液和乳液。這些制劑的例子是非經(jīng)胃腸注射用的水溶液 或者水/丙二醇溶液。液體制劑還包括鼻內(nèi)給藥的溶液。適于吸入的氣溶膠制劑可以包括溶液和粉末狀固體，其可以是與藥學上可接受的 載體如惰性壓縮氣體的組合。還包括固體制劑，其在使用前即刻轉(zhuǎn)換成液體制劑以經(jīng)口或者非經(jīng)胃腸給藥。這 類液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其類似物，以及本申請所述的抗-CTLA4 劑，還可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮遞送的組合物可以呈霜劑、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并且 可以如本領域中的慣例那樣，包含于基質(zhì)型或儲器型貼劑中。本發(fā)明的組合還可以與眾所周知的其它療法聯(lián)合使用，所述其它療法根據(jù)其對欲 治療的癥狀的特定用途選取。如果配制固定劑量，本發(fā)明的組合物的活性成分以下述劑量范圍使用。作為選擇， 抗-CTLA4劑以及I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其類似物可以下述劑量范圍單獨給 藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，抗-CTLA4劑以下述劑量范圍給藥，接著或者同時給藥下 述劑量范圍的式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其類似物。下面闡述了用于本發(fā)明的方法的優(yōu)選治療組合和示例性的劑量。其中“式II的化 合物”可以式II的任何變體出現(xiàn)，或者本申請所述的式III意圖用于化療組合。優(yōu)選采用 化合物1或化合物4。
36 盡管該表提供了本發(fā)明的式I、II、III、IIIa和式IV化合物以及某些抗癌劑的示 例性劑量范圍，但是在配制本發(fā)明的藥物組合物時，臨床醫(yī)生可以根據(jù)欲治療的患者的情 況批準使用優(yōu)選的劑量。例如，式I的化合物可優(yōu)選以每三周約40mg/m2給藥?；衔?可 優(yōu)選以每三周約25 60mg/m2給藥?；衔?可優(yōu)選以每三周約25 500mg/m2的劑量范 圍給藥，只要治療需要。式IV的化合物可優(yōu)選以每三周約135 175mg/m2給藥?？?CTLA4抗體可優(yōu)選以約0. 3 10mg/kg或最大的耐受劑量給藥。在本發(fā)明的 實施方案之一中，CTLA-4抗體的劑量是每三周給藥。作為選擇，CTLA-4抗體可以逐步增加 的劑量方案給藥，包括以約3mg/kg的CTLA-4抗體第一劑量，約5mg/kg的CTLA-4抗體第二 劑量和約9mg/kg的CTLA-4抗體第三劑量給藥。在另一具體實施方案中，逐步增加的劑量方案包括以約5mg/kg的CTLA-4抗體第 一劑量和約9mg/kg的CTLA-4抗體第二劑量給藥。此外，本發(fā)明提供逐步增加的劑量方案，其包括大約每六周給藥劑量漸增的 CTLA-4 抗體。在本發(fā)明的一方面，提供逐步增加的劑量方案，其包括給藥約3mg/kg的第一 CTLA-4抗體劑量，約3mg/kg的第二 CTLA-4抗體劑量，約5mg/kg的第三CTLA-4抗體劑量， 約5mg/kg的第四CTLA-4抗體劑量和約9mg/kg的第五CTLA-4抗體劑量。在本發(fā)明另一方 面，提供逐步增加的劑量方案，其包括以5mg/kg的第一劑量，5mg/kg的第二劑量和9mg/kg 的第三劑量給藥。實際采用的劑量可隨患者的需要以及欲治療癥狀的嚴重性而變化。具體情況的適 當劑量的確定是本領域技術(shù)人員的能力之內(nèi)。通常，治療以小于化合物最佳劑量的較小劑 量開始。其后，劑量小量地逐步增加，直至達到該情況下的最佳效果為止。為了方便，可將 總的日劑量分成幾部分，并根據(jù)需要于該天逐份地給藥。還可以使用間歇式療法(例如三 周治療一周或者四周治療三周)。一些癌癥可用式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物以及一種或多種抗-CTLA4劑 有效地治療。這種三元或四元組合可提供更大的功效。當用于這種三元和四元組合中時， 可以采用上述劑量。當采用本發(fā)明的方法或組合物時，也可以根據(jù)需要，使用在臨床環(huán)境中調(diào)節(jié)腫瘤 生長或轉(zhuǎn)移的其他藥劑。本發(fā)明包括協(xié)同治療癌癥的方法，其中抗-CTLA4劑以及式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物同時給藥或者相繼給藥。因而，盡管包含抗-CTLA4劑以及式I、II、III、IIIa 和/或IV的化合物的藥劑會對一具體治療的組合的給藥是有利的，但是在另一治療中先給 藥抗-CTLA4劑可能是有利的。還應當理解，抗-CTLA4劑與式I、II、III、IIIa和/或IV的 化合物的直接組合，可與治療癌癥(優(yōu)選癌性腫瘤)的其它方法聯(lián)合使用，包括但不限于放 射療法和手術(shù)。還應當理解，如果需要其它具有協(xié)同作用的療法，則可以在該協(xié)同療法之后 或同時給藥抑制細胞生長或使之休眠的藥劑。本發(fā)明的組合也可以和眾所周知的其它治療劑共同給藥，所述其它治療劑因其對 欲治療的癥狀的特殊用途而選取。作為選擇，當多重組合劑型不合適時，可相繼地使用本發(fā) 明的組合和已知的藥學上可接受的藥劑?；焺┖?或放射治療可根據(jù)本領域公知的治療方案施用。本領域的技術(shù)人員明 白的是，化療劑和/或放射治療的施用可依據(jù)要治療的疾病以及化療劑和/或放射治療對 該疾病的已知效果而變化。此外，根據(jù)臨床醫(yī)生的知識，所述治療方案(例如劑量和施用次 數(shù))可根據(jù)所施用的治療劑(即抗-CTLA4劑)對該患者的觀測效果，以及疾病對所施用的 治療劑的觀測反應而變化。在本發(fā)明的方法中，式I、II、III、IIIa或IV的化合物可與抗-CTLA4劑同時或相 繼地給藥。因而，不必將抗-CTLA4治療劑和式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物同時或 者基本同時給藥。同時或者基本同時給藥的好處可在本領域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)確定。另外，一般而言，式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物，以及抗-CTLA4劑不必在 同一藥物組合物中給藥，而且因為物理和化學特性不同，它們需要以不同的途徑給藥。例 如，式I、II、III、IIIa或IV的化合物可靜脈內(nèi)給藥以產(chǎn)生并保持其良好的血藥水平，同時 抗-CTLA4劑也可以靜脈內(nèi)給藥。作為選擇，式I、II、III、IIIa或IV的化合物可經(jīng)口給藥 以產(chǎn)生和保持其良好的血藥水平，而抗-CTLA4劑則可以靜脈內(nèi)給藥。作為選擇，式I、II、 IIKIIIa或IV的化合物可靜脈內(nèi)給藥以產(chǎn)生和保持其良好的血藥水平，而抗-CTLA4劑則 可經(jīng)口給藥。在可能情況下，相同藥物組合物中給藥方式和給藥合理性的確定，是臨床醫(yī)生 熟知的。初次給藥可根據(jù)本領域已知的既定方案進行，然后根據(jù)觀測效果確定，給藥方式和 給藥次數(shù)可由臨床醫(yī)生修正。式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其類似物及抗-CTLA4劑的具體選擇，取決 于主治醫(yī)生的診斷及其對患者狀況的判斷以及適當?shù)闹委煼桨?。若式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物及抗-CTLA4劑不同時或者基本同時給 藥，則式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物及抗-CTLA4劑的給藥開始順序可以改變。因 而，例如，式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其類似物可以先給藥，然后給藥抗-CTLA4 劑；或者先給藥抗-CTLA4劑，然后給藥式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物。在單個治 療規(guī)程中，可以重復著這交替的給藥。治療規(guī)程中給藥順序的確定及每種治療劑給藥的重 復次數(shù)，在評價欲治療的疾病和患者的狀況之后是有經(jīng)驗醫(yī)師知識范圍內(nèi)的事。例如，可以 先給藥抗-CTLA4劑。然后通過給藥式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其類似物及需 要時任選接續(xù)給藥細胞生長抑制劑，繼續(xù)治療，直至治療規(guī)程完成為止。作為選擇，可以給 藥式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其類似物之后任選開始給藥細胞生長抑制劑。 然后給藥抗-CTLA4劑以繼續(xù)治療，直至治療規(guī)程完成為止。因而，根據(jù)經(jīng)驗和常識，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可以隨著治療的進展根據(jù)患者個體的需要，修改治療組分(治療劑，即式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其類似物，抗-CTLA4劑)的 每個給藥規(guī)約。主治醫(yī)生，在給藥劑量是否治療有效的判斷中，應當考慮患者的一般健康狀況以 及更明確的征兆如疾病有關癥狀的緩解，腫瘤生長的抑制，腫瘤的實際縮減，或者轉(zhuǎn)移的抑 制。腫瘤的大小可通過標準方法如放射研究例如CAT或MRI掃描進行測量，且可以使用連 續(xù)的測量判斷腫瘤的生長是否被延緩或逆轉(zhuǎn)。還可以利用疾病有關癥狀如疼痛的緩解以及 整體狀況的改善幫助判斷治療的有效性。為了使本發(fā)明更容易理解，給出下面的實施例，以進一步說明本發(fā)明的具體內(nèi)容。 不應認為本發(fā)明的范圍受該實施例的限制，本發(fā)明的范圍包括權(quán)利要求中定義的全部主題。參考文獻1. Long, B. H.等，“Mechanisms of resistance to etoposide and teniposide inacquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines”， Cancer Res.， 51 5275-5284(1991).2. Giannakakou，P.等，"Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells havemutant beta—tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization”，J. Biol. Chem.，272(27) :17118_17125 (1997).3. RisS, T. L.等，“Comparison of MTT，XTT，and a novel tetrazoliumcompound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays”，Mol. Biol. Cell， 3(Suppl.) :184a(1992).4. StephenS, T. C.等，"The evaluation of combinations of cytotoxic drugs andradiation Isobolograms and therapeutic synergism”，Rodent Tumor Models inExperimental Cancer Therapy, p. 248. Pergamon PresS，NY, publ.，KalIman, R. F.，ed.5.Long, B. H.，"Paclitaxel inhibits progression of mitotic cells to G(1)phaseby interference with spindle formation without affecting other microtubulefunctions during anaphase and telophase，，，Cancer Res. , 54 (16) 4355-4361(1994).6. WilliamS, R. C.等，“Preparation of tubulin from brain”，Meth. Enzymol.， 85 (Pt. D) 376-385(1982).7. Gehan, G. A. , " A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples，，，Biometrika，52 :203_233 (1985) ·8. WalunaS, T. L. ^, “CTLA-4 can function as a negative regulator of T 細 胞激活”，Immunity, 1(5) 405-413 (Aug. 1994).9. Bretscher, P.等，Science，169 1042-1049 (1970).10. Schwartz, R. H.，Science, 248 1349—1356 (1990).11. Linsley, P. S.等，J. Exp. Med.，173 :721_730 (1991).12. Linsley，P. S.等，J. Exp. Med.，174 :561_569 (1991) ·13. Brunet, J. F.等，Nature, 328 :267_270 (1987) ·14. GrosS, J. A.等，J. Immunol.，149 :380_388 (1992) ·
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實施例2-評價微管蛋白穩(wěn)定劑與抗-CTLA4阻斷的組合對體內(nèi)SAlN纖維肉瘤腫 瘤模型中的腫瘤生長的效果的方法化學免疫療法是新的癌癥治療方法，其包括化療劑和免疫治療劑的組合。該方法 結(jié)合了直接攻擊腫瘤細胞致使腫瘤細胞壞死或凋亡的化療劑和調(diào)節(jié)宿主對腫瘤抗原的免 疫反應的藥劑的效果。在多個鼠科腫瘤模型中，評價抗-小鼠CTLA-4阻斷抗體(易普利姆 瑪?shù)氖罂苿游锿滴?與微管穩(wěn)定化劑，即紫杉醇(Taxol )和伊沙匹隆(Ixempra )的組 合效果。在下列5個不同的腫瘤系中進行功效研究SA1N纖維肉瘤，M109肺癌，EMT-6乳 癌，CT-26結(jié)腸癌和B16黑素瘤。伊沙匹隆、紫杉醇和CTLA-4 mAb以其最佳劑量和日程給 藥伊沙匹隆，8mg/kg ；紫杉醇，24mg/kg ；CTLA-4 mAb, 20mg/kg ；每4天3個劑量。對于組合 組，在每個伊沙匹隆或紫杉醇治療之后的1天給藥抗-CTLA-4 mAb。在選定的研究中，對具 有完全腫瘤衰退的動物以致死劑量的腫瘤細胞重新攻擊，以測定免疫保護的水平。易普利 姆瑪同系物CTLA-4mAb與伊沙匹隆的組合在除B16黑素瘤之外的所有受試腫瘤模型中表現(xiàn) 出協(xié)同的抗腫瘤效果，在70 100%的動物中引起持久的完全反應，證明了比每種單獨治 療更優(yōu)異的功效(P < 0. 05)。而且，用伊沙匹隆+CTLA-4 mAb治療的動物抵抗后續(xù)的腫瘤 再攻擊，這表明了保護性的記憶免疫反應的發(fā)展。相反，如腫瘤生長延遲所證實的，伊沙匹 隆治療的動物僅顯示部分的保護性。組合治療耐受性良好。紫杉醇與CTLA-4阻斷的組合 還在2/5個受試模型中顯示出了協(xié)同作用。這些發(fā)現(xiàn)證明，伊沙匹隆與易普利姆瑪同系物 CTLA-4阻斷mAb的組合得到有效和持久的抗腫瘤效果，并且保證了易普利姆瑪和伊沙匹隆 方案在臨床試驗中的研究。材料和方法抗體抗-CTLA-4單克隆抗體(mAb)的雜交瘤細胞，即克隆4F10-UC10 (Walunas等， Immunity, 1 (5) 405-413 (Aug. 1994))，得自 American Tissue TypeCollection (Manassas, VA) ο 抗體 UClO (倉鼠 IgG 抗-小鼠 CTLA-4) BMS (Protein Therapeutics Division, Hopewell,New Jersey,USA)制備和純化?？?CTLA-4保證具有< 0. 5EU/mg的內(nèi)毒素水平， > 95%的純度和< 5%的高分子量物質(zhì)?？?CTLA-4的儲液保存在_80°C，且在使用前于 4°C解凍。對照抗體由多克隆倉鼠 IgGCJackson ImmunoResearch, West Grove，PA)組成。 抗-CTLA-4和倉鼠IgG對照的定量溶液每周于無菌的磷酸鹽緩沖的鹽水(pH 7.0)中制備。動物8 12 周齡的雌性 BALB/c、A/J 或 C57/BL6 小鼠購自 Harlan，Indianapolis, IN。 小鼠隨意得到食物和水，并保持在符合AALAC規(guī)則的受控環(huán)境中。腫瘤模型腫瘤細胞系保持在體外。當皮下腫瘤達到100 200mm3(既定模型)的中值時或 者在檢測(初始模型)之前，開始治療。每周測量腫瘤兩次，并按照(長度χ寬度2)/2，計 算腫瘤尺寸(mm3)。每周稱量體重。用于這些研究的腫瘤模型列于表1中。表1功效研究中所用腫瘤系的特征(MFRa)
腫瘤系小鼠品系起源I 級 MHCCD137LCD137B7. 1B7. 2 功效研究給出下述每一具體研究的劑量水平、給藥途徑和給藥日程?？贵w和化療劑腹膜內(nèi) (i.P.)給藥。每個治療方案包括8 10只小鼠。抗-腫瘤活性，定義為腫瘤生長抑制百分 數(shù)，計算如下%腫瘤生長抑制=100- [ (Tt/To) / (Ct/Co) ] /100- (Ct/Co)其中Tt =治療結(jié)束時治療組的中值腫瘤體積To =治療開始時治療組的中值腫瘤體積Ct =治療結(jié)束時對照組的中值腫瘤體積Co =治療開始時的中值腫瘤體積另外，用于確定功效的另一參數(shù)是測定腫瘤發(fā)展至目標尺寸的時間(T-C)，其中對 照小鼠(C)的中值腫瘤體積達到目標尺寸的時間(天數(shù))減去治療小鼠(T)的中值腫瘤 體積達到目標尺寸的時間。治療組達到目標尺寸的時間延遲大于一個腫瘤體積倍增時間 (TVDT)被視作積極的結(jié)果。統(tǒng)計分析利用Wilc0x0n檢驗的非參數(shù)分析確定統(tǒng)計的顯著性。結(jié)果SAlN纖維肉瘤是本能地致免疫性的腫瘤系，其對CTLA-4阻斷的作用敏感。進行兩 項研究，以確定CTLA-4阻斷與伊沙匹隆或紫杉醇的組合在該腫瘤模型中的效果(見表1)。 將動物皮下植入SAlN細胞，并在腫瘤達到100 150mm3時開始治療。實驗組由8只小鼠 組成。伊沙匹隆、紫杉醇和CTLA-4腹膜內(nèi)(IP)給藥每4天3個劑量。在組合組中，CTLA-4 mab在每個化療之后一天給藥。CTLA-4 mAb有效地產(chǎn)生數(shù)值為65 90 %的腫瘤生長抑制百分數(shù)(TGI)，腫瘤生 長延遲和25 50%的完全衰退(CR，見表2)。伊沙匹隆在該模型中同樣有效地產(chǎn)生92和 83%的TGI，一項研究有3/8的小鼠顯示完全衰退。而且，當CTLA-4 mAb與伊沙匹隆組合試 驗時，在兩項研究中均觀測到協(xié)同作用，具有大數(shù)值的完全衰退(71. 4 ；87. 5% CR，見表2)。類似地，CTLA-4 mAb與紫杉醇組合的效果在兩項獨立的研究中進行研究(表2)。 紫杉醇在這些研究中顯示可變的效果，而CTLA-4 mab在兩項研究中顯示類似的抗腫瘤效 果。不過，在兩項研究中，CTLA-4 mAb與紫杉醇的組合均產(chǎn)生協(xié)同效果，具有持久的完全反 應(見表2)。
表2CTLA-4阻斷與不同的微管穩(wěn)定化劑的組合在SAlN纖維肉瘤腫瘤模型中的抗腫瘤活性 a% TGI 腫瘤生長抑制，根據(jù)對照組的最后測量結(jié)果計算。研究9# =第36天； 研究11# =第34天；研究17# =第33天bT-C =治療組達到目標尺寸的天數(shù)-對照組達到目標尺寸的天數(shù)。目標尺寸= 500mm3。研究在下面的天數(shù)終止研究#9為第39天，研究#11為第52天，研究#17為第116
天
c在研究#9和#17中，于對照組中觀測到一非治療相關的CRd組合治療與單獨的CTLA-4 mAb或伊沙匹隆相比，產(chǎn)生顯著增強的抗腫瘤活性(ρ
<0. 05)e組合治療與單獨的CTLA-4 mAb或紫杉醇相比，產(chǎn)生顯著增強的抗腫瘤活性(ρ
<0. 05)實施例3-在ΕΜΤ-6乳癌腫瘤體內(nèi)模型中評價微管蛋白穩(wěn)定劑與抗-CTLA4阻斷聯(lián) 合對腫瘤生長的作用的方法ΕΜΤ-6是低致免疫性的腫瘤系，其僅在腫瘤確立之前即開始治療時才對CTLA-4 mAb阻斷具有適度的敏感性。如表3中所示，CTLA-4 mAb和伊沙匹隆分別對29和19的T-C 產(chǎn)生抗腫瘤效果。紫杉醇是無效的。在T-C >37天和100%無腫瘤的小鼠的情況下，伊沙 匹隆+CTLA-4 mAb的組合產(chǎn)生了協(xié)同作用。在該腫瘤模型中，與CTLA-4 mAb單獨產(chǎn)生的效 果相比，CTLA-4mAb+紫杉醇不產(chǎn)生任何額外的抗腫瘤效果。表3CTLA-4 mAb與伊沙匹隆或紫杉醇的組合在EMT-6乳房腫瘤模型中的抗腫瘤活 性 a組合治療較單獨的CTLA-4 mAb或伊沙匹隆產(chǎn)生顯著增強的抗腫瘤活性(ρ < 0. 05)在一些研究中，在用CTLA-4 mAb進行的最后治療之后的第2和第7天，采集相同方 案中的小鼠的淋巴結(jié)。將淋巴結(jié)細胞用CD4、CD8和CD107的單克隆抗體染色，以測定細胞 毒素效應器T細胞的數(shù)目。如圖3中所示，相比于單獨的CTLA-4抗體或伊沙匹隆，CTLA-4 抗體及CTLA-4抗體+伊沙匹隆在治療之后第2天增加⑶8+CD107+T細胞的數(shù)目，并在治療 之后第7天產(chǎn)生更持久穩(wěn)固的效果。實施例4-在M109肺癌體內(nèi)模型中評價微管蛋白穩(wěn)定劑與抗-CTLA4阻斷組合對 腫瘤生長的作用的方法也在M109肺癌模型中研究了 CTLA-4 mAb和微管穩(wěn)定化劑的抗腫瘤效果，該模型 是對CTLA-4阻斷不敏感的腫瘤系。在這些研究中，于腫瘤植入之后第3天明顯感覺到腫瘤 時開始用化療劑治療。選擇該方案以產(chǎn)生可測量的抗腫瘤效果，該抗腫瘤效果在稍晚的時間開始治療時觀測不到。如在SAlN和EMT-6腫瘤系中進行的研究那樣，CTLA-4 mAb在化 療治療之后的1天給藥。CTLA-4 mAb或紫杉醇治療不產(chǎn)生抗腫瘤效果。另一方面，伊沙匹隆在50%的治療 動物中非常有效地抑制腫瘤生長。紫杉醇+CTLA-4 mAb的組合對腫瘤生長產(chǎn)生適中的效果， 腫瘤發(fā)生率為80%。而且，伊沙匹隆和CTLA-4mAb的組合較單獨的伊沙匹隆產(chǎn)生更好的效 果，無腫瘤的小鼠為8/10 (20%腫瘤發(fā)生率，表2)。為了測定CTLA-4+伊沙匹隆是否產(chǎn)生能夠抵抗二次腫瘤攻擊的記憶免疫反應，對 無腫瘤97天的動物重新攻擊致命的M109細胞接種物。對于該部分的研究，將M109細胞 注射到a) 10只未進行試驗的小鼠(用于對照腫瘤生長)；和無腫瘤小鼠研究中的b)5只 預先用伊沙匹隆治療的小鼠和c)8只預先用伊沙匹隆+CTLA-4 mAb治療的小鼠中。所有對 照小鼠在10天之后都逐步長出中值腫瘤體積為IOOOmm3的腫瘤，而4/5伊沙匹隆治療的小 鼠長出腫瘤(80%)。觀察到一只小鼠抵抗M109的再攻擊，這表明單獨的伊沙匹隆可以產(chǎn) 生抗腫瘤免疫反應的效果。相反，僅有2/8伊沙匹隆+CTLA-4 mAb-治療組的小鼠長出腫瘤 (25% )，這表明，將CTLA-4 mAb加到伊沙匹隆中引起能夠抵御二次腫瘤攻擊的記憶免疫反 應(表4，圖1)。表4CTL-4 mAb與微管穩(wěn)定化劑組合在M109肺癌腫瘤模型中的抗腫瘤活性 (M109#40) a植入第0天腫瘤發(fā)育的動物的百分數(shù)b腫瘤再攻擊第95天腫瘤法樂的小鼠的百分數(shù)實施例5-在CT26結(jié)腸癌中體內(nèi)評價微管蛋白穩(wěn)定劑與抗-CTLA4阻斷組合對腫 瘤生長的作用的方法接著，在對伊沙匹隆或紫杉醇不敏感的模型中，即CT26結(jié)腸癌模型中，研究 CTLA-4 mAb和微管穩(wěn)定化劑的抗腫瘤效果。在該腫瘤系中，CTLA_4mAb治療產(chǎn)生適中的抗 腫瘤效果，如表4中所示(2/10CR)。即使紫杉醇或伊沙匹隆均不產(chǎn)生任何可測量的抗腫瘤 活性，但是CTLA-4 mAb與這些藥劑的組合在大多數(shù)小鼠中也產(chǎn)生持久的腫瘤抵抗作用(表 5，圖 2)。表5CTLA-4 mAb和微管穩(wěn)定化劑的組合在CT26結(jié)腸腫瘤模型中的抗腫瘤活性 3組合治療產(chǎn)生較單獨的CTLA-4 mAb或伊沙匹隆顯著增強的抗腫瘤活性(ρ < 0. 05)^且合治療產(chǎn)生較單獨的CTLA-4 mAb或紫杉醇顯著增強的抗腫瘤活性(ρ < 0. 05)在一些研究中，在最后的CTLA-4 mAb治療之后的2天采集淋巴結(jié)，并進行免疫表 型。如圖4中所示，CTLA-4 mAb治療增加CD4和CD8激活T細胞(CD4+CD69. ；CD8+CD69.)的 數(shù)目。將伊沙匹隆或紫杉醇加至CTLA-4mAb的治療，并不改變CTLA-4 mAb治療所產(chǎn)生的激 活T細胞的溶脹。結(jié)論總之，在幾個腫瘤模型中觀測到了 CTLA-4阻斷mAb與伊沙匹隆或紫杉醇的組合的 協(xié)同作用，這保證了臨床試驗中對這些組合作用的研究。在EMT-6和M109腫瘤模型中，伊沙 匹隆+CTLA-4 mAb組合所實現(xiàn)的效果優(yōu)于紫杉醇+CTLA-4 mAb。重要的是，將CTLA-4 mAb 加到伊沙匹隆中，可產(chǎn)生能夠抵抗二次腫瘤攻擊的記憶免疫反應。組合治療溶脹激活和細 胞毒性的CD8 T細胞種群，在腫瘤生長抑制中支持協(xié)同作用功效(ρ < 0. 05)。其它研究正 在進行，以了解這些協(xié)同作用的機理。本發(fā)明并不限于上面具體說明的實施方案，本發(fā)明的可以變更和修改而不脫離權(quán) 利要求書的范圍。顯然，本發(fā)明可以前述說明書和實施例中具體描述的其它方式實施。根據(jù)上述教 導，本發(fā)明可以存在大量的修改和變體，因此，它們均在權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的背景技術(shù)具體實施方式

和實施例中所引用的每一篇文件 (包括專利，專利申請，雜志文章，摘要，實驗室手冊，書籍，Genbank 編號，SffISS-PROT ‘ 編號，或者其它出版物)的全部公開內(nèi)容，均整體地引入本申請作為參考。而且，隨之提交 的系列表的硬拷貝，除其相應的計算機可讀形式之外，均整體地引入本申請作為參考。
權(quán)利要求
一種治療包括癌癥在內(nèi)的增殖性疾病的方法，所述方法包括對需要所述治療的哺乳動物給藥協(xié)同作用的、治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種抗 CTLA 4藥劑和(2)式I的化合物FPA00001181799900011.tif
2. 一種治療包括癌癥在內(nèi)的增殖性疾病的方法，所述方法包括對需要所述治療的哺乳 動物給藥協(xié)同作用的、治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種抗-CTLA-4藥劑和(2)式II的 化合物 (II)式中 Q選自 G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、R W 為 0 或 NR15 ； X為0或H，H;Y 選自 0 ;H，OR16 ；OR17, OR17 ；NOR18 ；H, NHOR19 ；H, NR20R21 ；H, H ；禾口 CHR22 ；其中 OR17, OR17 可 以為環(huán)狀的縮酮；Z1和Z2獨立地選自CH2、0、NR23、S和SO2，其中Z1和Z2中僅有一個可以為雜原子； B1 和 B2 獨立地選自 OR24、OCOR25 和 O-C ( = 0) -NR26R27,且當 B1 為 H 且 Y 為 0H，H 時，B1 和Y可以形成六元環(huán)的縮酮或縮醛；D選自NR28R29、NR30COR31和飽和的雜環(huán)；Rl > 尺2、尺3、尺4、尺5、尺6、R7、Rl3、尺14、尺18、尺19、尺20、尺21、尺22、 R26和R27獨立地選自H、烷基、取代的烷基和芳基，且當R1和R2為烷基時，R1和R2可以結(jié)合形成環(huán)烷基，當R3和R4為烷基時， R3和R4可以結(jié)合形成環(huán)烷基；R9> R10> R16> R17> R24> R25和R31獨立地選自H、烷基和取代的烷基； R8> Rn、R12> R28> R30> R32和R33獨立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷 基和雜環(huán)基；R15> R23和R29獨立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R32C =0、R33SO2、輕基、0-烷基或者0-取代的烷基；和其藥學上可接受的鹽，及其任意水合物、溶劑化物或者幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體和立體 異構(gòu)體；條件是該抗增殖劑與式I的化合物聯(lián)合給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式II的化合物為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*， 12R*，16S*] ] -7，11- 二羥基-8，8，10，12，16-五甲基 _3-[1_ 甲基-2- (2-甲基-噻唑 ~4~ 基) 乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；并任選包括給藥選自下列的 抗增殖劑化合物1 ；化合物2 ；化合物3 ；化合物4 ；化合物5 ；和順鉬。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述式II化合物中的Q為X為0; Y為0;Z1和Z2獨立地為CH2 ；和 W 為 NR15。
5.一種用于治療癌癥的藥物組合物，其包含至少一種抗-CTLA-4藥劑和權(quán)利要求1中 所述的式I化合物或者權(quán)利要求2中所述的式II化合物，以及藥學上可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述式II化合物選自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-3,8,8,10，12，16-六甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-3，8，8，10，12-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E) ] ]-4，8- 二羥基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基-5，5，7，9，16-五甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-6，8，8，10，12-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基-4,8,8,10，12，16-六甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-4，8，8，10，12-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二羥基-1,5,5,7,9,13-六甲基-16-[1-甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二 羥基-1，5，5，7，9-五甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16_[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8- 二 羥基 _5，5，7，9_ 四甲基 _16-[1_ 甲 基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-N_ 苯基-7，11- 二羥基-8,8,10，12，16-五 甲基-5，9- 二氧代-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-3-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-N-苯基-7，11- 二羥基-8，8，10，12-四甲 基-5，9- 二氧代-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-3-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*] ] -N-苯基-4，8- 二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-2,6- 二氧 代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*] ] -N-苯基-4，8- 二羥基-5，5，7，9-四甲基-2，6- 二氧 代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)環(huán)丙基]_4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)環(huán)丙基]_4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二 羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16_[1_ 甲 基-2- (2-羥甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2，6- 二酮；以及 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽，甲磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述式II化合物為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*， 12R*，16S*] ] -7，11- 二羥基-8，8，10，12，16-五甲基 _3-[1_ 甲基-2- (2-甲基-噻唑 ~4~ 基) 乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；并任選包括給藥選自下列的 抗增殖劑化合物1 ；化合物2 ；化合物3 ；化合物4 ；化合物5 ；和順鉬。
9. 一種治療包括癌癥在內(nèi)的增殖性疾病的方法，所述方法包括對需要所述治療的哺乳 動物給藥協(xié)同作用的、治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種抗-CTLA-4藥劑和(2)式III 的化合物 式中 P-Q為C-C雙鍵或環(huán)氧； G為R選自H，烷基和取代的烷基； R1選自 G6 , Gd , G10 ^=C和GG1選自H、鹵素、CN、烷基和取代的烷基； G2選自H、烷基和取代的烷基； G3選自0、S和NZ1 ；G4選自H、烷基、取代的烷基、OZ2, NZ2Z3, Z2C = 0、Z4SO2和任選取代的糖基； G5 選自鹵素、N3> NCS、SH、CN、NC、N (Z1) 3+ 和雜芳基； G6選自H、烷基、取代的烷基、CF3、OZ5、SZ5和NZ5Z6 ； G7 為 CZ7 或 N ；G8選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11 ； G9 選自 0、S、-NH-NH-禾口 -N = N-; G10 為 N 或 CZ12 ；G11選自H2N、取代的H2N、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基； Ζ1、Z6、Z9和Z11獨立地選自H、烷基、取代的烷基、?；腿〈孽；?； Z2選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和雜環(huán)；Z3、Z5、Z8和Zltl獨立地選自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的?；?、芳基和取代的芳基； Z4選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和雜環(huán)； Z7選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、OZ8, SZ8和NZ8Z9 ；以及 Z12選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基； G2, G3和G4不能同時具有下列含義G1 和 G2 = H，G3 = 0 和 G4 = H 或 Z2C = 0，其中 Z2 =烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述化合物具有通式IIIa 式中的符號具有下列含義 P-Q為C-C雙鍵或環(huán)氧； R為H原子或甲基；G1為H原子、烷基、取代的烷基或鹵素原子；G2為H原子、烷基或取代的烷基；G3為0原子、S原子或NZ1基團，其中Z1為H原子、烷基、取代的烷基、?；蛉〈孽；虶4為H原子、烷基、取代的烷基、OZ2基團、NZ2Z3基團、Z2C = 0基團、Z4SO2基團或任選 取代的糖基，其中Z2為H原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或雜環(huán)基； Z3為H原子、烷基、取代的烷基、?；蛉〈孽；?；和 Z4為烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或雜環(huán)基，條件是，G1、G2、G3和G4不能同時具有下列含義=G1和G2 = H原子，G3 = O原子和G4 = H原子或Z2C = O,其中Z2=烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述式III的化合物為1S-[1R*,3R*(E),7RM0S*, llR*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_7，11-二羥基-8， 8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9-二酮，并任選包括給藥選自 下列的抗增殖劑化合物1 ；化合物2 ；化合物3 ；化合物4 ；化合物5 ；和順鉬。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述式III的化合物選自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(疊氮基甲基)-噻 唑-4-基]-1_甲基乙烯基]-7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*, 16S*] ] _3-[2-[2_ (氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲 基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5， 9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*] ]-3-[2-[2_[ [ [ (1，1_ 二甲基乙氧基)羰 基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲 基-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5，9- 二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(l，l- 二甲基乙氧基)羰基]氨 基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧 雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S- [4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) ] ]-16- [2- [2-(氨甲基)-噻唑-4-基]甲基乙烯基]_4，8- 二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2,6- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11-二羥基-3_[2-[2_[ [ (2-甲氧基乙 氧基)乙酰氧基]甲基]-I-甲基-噻唑-4-基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二 氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二 環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(3-乙?；?_2，3- 二氫-2-亞甲 基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11- 二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷_5，9-二酮，N-氧化物；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]_7，11- 二羥基 _3-[2-[2_(甲氧基甲 基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[lS-[lR*，3R*(E)，7R*，10S*，llR*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-噻 唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙?；?α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯 基]-4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(2，，3，，4，，6，_四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙 烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基_2-[2-[(6，-乙?；?α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]_4， 17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(對甲苯磺酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*, 16S*] ] _3-[2-[2_ (溴甲基)-噻唑-4-基]-1-甲 基乙烯基]_7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲基-，，4，17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷_5， 9_ 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-噻 唑-4-基)-1_甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基_4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-噻 唑-4-基]-1_甲基乙烯基]-7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E) ] ] _16-[2-[2_ (氰基甲基)-噻唑-4-基]甲基乙烯 基]_4，8- 二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13 (Z)-環(huán)十六烯-2,6- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*, 16S*]]-7,11-二羥基-3-[2-[2_(1Η-咪唑-1-基 甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[lS-[lR*，3R*(E)，7R*，10S*，llR*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲?；?噻唑-4-基)-1-甲基 乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9_ 二 酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲?；?噻唑-4-基)_1_ 甲 基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲基-，，4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5， 9_ 二酮；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-噻唑-4-基)-1-甲基 乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9_ 二 酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-7,11- 二羥基 _3-[2-[2_(甲氧基亞氨 基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[[(苯基甲基)亞氨基]甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧 雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[IS-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, 1IR*, 12R*，16S*] ] -3-[2- (2-乙?；?噻唑 ~4~基)-1-甲基 乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12-四甲基-，，4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9_ 二 酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11- 二 羥基-8，8，10，12-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-氧雜環(huán)丙烷基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0] 十七烷_5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-7,11- 二羥基-3-[2-[2-(2-碘代乙烯 基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七 烷-5，9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*, IOS*, IlR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-噻唑 _4_基)-1-甲基 乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9_ 二 酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[l-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷-5，9-二酮；[IS-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, 1IR*, 12R*，16S*] ] -3-[2-[2-[ [ [2- ( 二甲基氨基)乙基]氨 基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基_8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二 氧雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[lS-[lR*，3R*(E)，7R*，10S*，llR*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二 甲基氨基)甲基]-噻 唑-4-基]-1_甲基乙烯基]_7，11- 二羥基_8，8，10，12，16-五甲基_4，17- 二氧雜二環(huán) [14. 1.0]十七烷 _5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-3-[2_[2-[[二(2-甲氧基乙基)氨基] 甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11- 二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17- 二氧 雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二 羥基-8，8，10，12，16-五甲 基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧 雜二環(huán)[14. 1. 0]十七烷-5,9- 二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-4-[2_(7，11- 二羥基-8,8,10，12-四甲 基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_3_基)-1-丙烯基]-噻唑-2-羧 酸；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲 基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_3_基)-1-丙烯基]-噻唑-2-羧酸 甲基酯；以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
13.一種用于治療癌癥的藥物組合物，其包含至少一種抗-CTLA-4藥劑和權(quán)利要求10 的式III化合物，以及藥學上可接受的載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中式III化合物選自1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*， 12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]甲基乙烯基]_7，11- 二羥基-8,8,10， 12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷_5，9_ 二酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5、10或13的方法，其中所述抗-CTLA-4藥劑在給藥式I或II 的化合物之前、同時或之后給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5、10或13的方法，所述方法用于治療選自癌性實體腫瘤和頑固 性腫瘤中的一種。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5、10或13的方法，其中所述抗-CTLA-4藥劑選自抗-CTLA-4 抗體、抗-CTLA-4 adnectin、抗-CTLA-4 RNAi、單鏈抗-CTLA-4抗體片段、結(jié)構(gòu)域抗-CTLA-4 抗體片段和抗-CTLA-4反義分子。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5、10或13的方法，其中所述抗-CTLA-4藥劑選自易普利姆瑪和 tremeIimumab ο
全文摘要
所公開的是用于治療和預防增殖性病癥的組合物和方法，所述組合物包括抗-CTLA-4拮抗劑和微管蛋白調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61P35/00GK101909693SQ200980101832
公開日2010年12月8日 申請日期2009年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月8日
發(fā)明者瑪麗亞·朱里-孔克爾 申請人:百時美施貴寶公司