專(zhuān)利名稱(chēng)：作為lxr調(diào)節(jié)劑的n-芐基,n′-芳基羰基哌嗪衍生物的制作方法
作為L(zhǎng)XR調(diào)節(jié)劑的N-芐基，N'-芳基羰基脈嗪衍生物 本發(fā)明涉及N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物，涉及包含所述衍生物的藥物組合物，以及涉及這些N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物在動(dòng)脈粥樣硬化治療中的用途。肝臟X受體(LXR)是在結(jié)合于誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄的天然存在的羥固醇(oxysterols) 時(shí)活化的一個(gè)核受體家族。已經(jīng)鑒定了 LXR的兩個(gè)亞型(α和β)，在它們的配體-結(jié)合 結(jié)構(gòu)域和DNA-結(jié)合結(jié)構(gòu)域中都表現(xiàn)出77%的同源性。兩種亞型在人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物之間都 是高度保守的，然而，它們的組織表達(dá)模式顯著不同。LXRa的表達(dá)只限于涉及脂類(lèi)代謝的 組織，在肝臟中具有最高的表達(dá)，在腎臟、脾、小腸和脂肪組織中也有顯著的水平。LXRii分 布非常廣泛，并且實(shí)質(zhì)上已經(jīng)在所檢查的所有組織中都有發(fā)現(xiàn)，包括肝臟和腦。LXRa和 LXRβ 都在巨噬細(xì)胞中表達(dá)。參見(jiàn) Costet 等人，J. Biol. Chem 275:28240-28245(2000)。LXR受體的作用尚未完全了解，然而，公認(rèn)的是LXR作為肝臟和外周組織中的 脂類(lèi)代謝的主要調(diào)節(jié)劑，以及作為ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Al(ABCAl)基因的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑 (Venkateswaran 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97 12097-12102 (2000))。在人類(lèi)中， ABCAl基因的突變導(dǎo)致高度致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白特征(Singaraja等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 23 1322-1332 (2003))，其在最嚴(yán)重的情況中引起丹吉爾病和相關(guān)的 早期動(dòng)脈粥樣硬化，(參見(jiàn)Bodzioch等人，Nat. Genet. 22 :347_351 (1999)；和Rust等 人，Nat. Genet. 22 :352_355 (1999))。這種罕見(jiàn)的遺傳病癥的特征在于高密度脂蛋白 (HDL)的水平極低、膽固醇酯類(lèi)的巨噬細(xì)胞蓄積、以及動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)顯著增加 (Brooks-Wilson 等人，Nat. Genet. 22 :336_345 (1999))。已有證據(jù)證明，在人巨噬細(xì)胞和小腸的腸細(xì)胞中的ABCAl的向上調(diào)節(jié)是由LXR活 化介導(dǎo)的(Costet等人，同前)。此外，LXR激動(dòng)劑也已經(jīng)表明促進(jìn)膽固醇外流。參見(jiàn)Claudel 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 :2610_2615 (2001)。因此，LXR 受體在巨噬細(xì)胞中的膽 固醇體內(nèi)平衡中起到關(guān)鍵作用，并且在晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的局部環(huán)境中的抑制可能是 該疾病的病理學(xué)的關(guān)鍵特征。在最近幾年來(lái)，LXR激動(dòng)劑治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在應(yīng)用已經(jīng)有越來(lái)越多的記錄。 參見(jiàn)，例如 Levin 等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 135-142 (2005)。動(dòng)脈粥樣硬 化是動(dòng)脈的一種疾病，其存在多年而不引起癥狀。然而，晚期的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可以變得 脆弱而破裂，促進(jìn)急性血栓形成和臨床事件諸如心肌梗塞(MI)和中風(fēng)。涉及動(dòng)脈粥樣硬化 斑塊破裂以及隨后的臨床事件的主要細(xì)胞型是巨噬細(xì)胞。預(yù)期LXR激動(dòng)劑在動(dòng)脈粥樣硬化中實(shí)現(xiàn)效力的主要機(jī)制是通過(guò)減少動(dòng)脈的膽固 醇負(fù)擔(dān)(通過(guò)ABCAl的向上調(diào)節(jié))而發(fā)生的，以便產(chǎn)生更穩(wěn)定的病變并由此減少臨床事件。 另外，LXR激動(dòng)劑可以增加循環(huán)的HDL水平，這是由于A(yíng)BCAl具有由肝臟生成新生HDL的作 用。由于對(duì)炎癥的抑制(允8印11等人，妝{^6(1.9:213-219(2003))和對(duì)葡萄糖代謝作用的 影響，LXR激動(dòng)劑可能有另外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。參見(jiàn)Latiffe等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 5419-24(2003)。仍需要有效作為L(zhǎng)XR調(diào)節(jié)劑的化合物。為此，本發(fā)明提供通式I的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物
式I或其藥學(xué)可接受的鹽，其中η為 1 或2;A為任選地包含1或2個(gè)氮原子的6元芳香族環(huán)；X 為 NR8、0 或鍵；R1為H，(C1^8)烷基[任選地被鹵素、(C1^4)烷氧基、沁_(dá)4)烷氧基羰基、(C3_8)環(huán)烷 基、OH、CF3、氰基或NR9Rltl取代]，(C2_6)烯基，(C2_6)炔基，(C3_8)環(huán)烷基，苯基[任選地被 (CL4)烷基、(CV4)烷氧基、鹵素、CN、CF3> OCF3或NO2取代]，包含1或2個(gè)選自0和S的雜 原子的5或6元飽和雜環(huán)基團(tuán)，或包含1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的5或6元雜芳基基 團(tuán)[任選地被(Ch)烷基、(CH)烷氧基、鹵素或CF3取代]；或隊(duì)為被苯基[任選地被(Ch)烷基、(CH)烷氧基、鹵素取代；或在相鄰的位置上被 2個(gè)取代基取代，形成0-(CH2)n-O,其中η為1或2]取代的沁_(dá)3)烷基，包含1_3個(gè)選自0、 S和N的雜原子的5或6元雜芳基基團(tuán)[任選地被(Cu)烷基、(C1^3)烷氧基或鹵素取代]， 或包含1或2個(gè)選自0、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基團(tuán)[任選地被(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、氧代、OH或鹵素取代]；或在X為NR8時(shí)，R1可與R8以及它們所連接的N合起來(lái)，形成任選地包含另一個(gè)選 自0和S的雜原子的4-8元環(huán)[并且該環(huán)任選地被OH、(CV4)烷基、(C1^4)烷氧基或鹵素取 代]；R2任選地表示1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(CV4)烷基、沁_(dá)4)烷氧基、 CF3和鹵素；R3任選地表示1-4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(CV4)烷基和被OH或1個(gè)或 多個(gè)鹵素取代的(Cy)烷基；R4為H或(U烷基；R5任選地表示1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(CV3)烷基、(Q_3)烷氧基和 鹵素；R6為H，(C1^6)烷基[任選地被鹵素、CF3或CN取代]，(C3_6)環(huán)烷基[任選地包含選 自0和S的雜原子且任選地被CN或苯基取代]，(C3_6)環(huán)烷基(Ch)烷基，或5或6元(雜) 芳基基團(tuán)，任選地通過(guò)亞甲基基團(tuán)連接，并且任選地被(CV4)烷基、(CV4)烷氧基、沁_(dá)4)烷 基磺?；?、鹵素、CN、CF3、CF3O或NO2取代]；R7 為 H 或(Ch)烷基；R8在存在時(shí)為H或(U烷基；或R8與R1以及它們所連接的N合起來(lái)形成任選地包含另一個(gè)選自0和S的雜原子的4-8元環(huán)[并且該環(huán)任選地被OH、(C1^3)烷基、(Ch)烷氧基或鹵素取代]；R9和Rltl獨(dú)立地選自H、(CV3)烷基或(CV3)烷基羰基；或R9和Rltl與它們所連接的N合起來(lái)形成任選地包含另一個(gè)選自0和S的雜原子的 4-8元環(huán)。術(shù)語(yǔ)(C")烷基，如式I的定義中所使用的，是指具有1-8個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烷基基團(tuán)，如辛基、己基、戊基、異戊基、丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(yǔ)(Cd烷基，如式I的定義中所使用的，是指具有1-4個(gè)碳原子的支鏈或非支 鏈的烷基基團(tuán)，如丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。同樣地，在式I的定義中使用的術(shù)語(yǔ)(CV3)烷基是指具有1-3個(gè)碳原子的支鏈或 非支鏈的烷基基團(tuán)，如丙基、異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(yǔ)(C2_6)烯基是指具有2-6個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烯基基團(tuán)，諸如乙烯基、 丙烯-2-基、2-甲基-丙烯基、戊烯-4-基等。術(shù)語(yǔ)(C2_6)炔基是指具有2-6個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的炔基基團(tuán)，諸如乙炔基、 丙炔-2-基、戊炔-4-基等。術(shù)語(yǔ)(C3_8)環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊 基、環(huán)丁基和環(huán)丙基。在式I的R6的定義中，(C3_8)環(huán)烷基可以包含選自0和S的雜原子， 以形成飽和的雜芳環(huán)，諸如四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基和四氫噻喃基。術(shù)語(yǔ)包含1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的5或6元雜芳基基團(tuán)例如為噁唑基、異 噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、批咯基、呋咱基、批唑基、吡嗪基、批啶基、嘧啶基、咪 唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基等。術(shù)語(yǔ)包含1或2個(gè)選自0和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(tuán)例如為四氫呋喃基、 四氫噻吩基、四氫吡喃基和四氫噻喃基。術(shù)語(yǔ)包含1或2個(gè)選自0、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團(tuán)例如為四氫呋喃 基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉-1-基、硫代嗎啉-1-基、哌啶基、吡咯烷基、 咪唑烷基等。術(shù)語(yǔ)鹵素是指F、Cl、Br或I。優(yōu)選其中X為NH且η為1的式的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物。進(jìn)一步優(yōu)選的是其中另外A為苯基的式I的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物。更優(yōu)選的是其中R1為沁_(dá)8)烷基[任選地被(C3_8)環(huán)烷基取代]、(C2_6)烯基、(C3_8) 環(huán)烷基或苯基[任選地被鹵素取代]的式I的化合物。還優(yōu)選的是其中R3為不存在或表示甲基、以及其中R5為不存在或表示鹵素的式I 的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物。特別優(yōu)選的是其中另外R6為任選地被CF3取代的(CV6)烷基，以及R7為H的式I 的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物。具體的本發(fā)明的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物為-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺2，2，2_三氟乙酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丁基甲基)脲基)_3_氟苯甲酰基)哌嗪基) 甲 基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3- ((4- (4- (3_ 丁基脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(2-環(huán)丙基乙基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3_新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基)_N_(1，1，1-三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3-丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)-Ν_(1，1，1_三氟_2_甲 基丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3_異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_(1，1，1-三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_(1，1，1_三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_(1， 1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺鹽酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-1-(3-(叔丁基氨基甲酰基)芐基)-4-(3-氯-4-(3-(環(huán)丁基甲基)脲基)苯甲 ?；?哌嗪ι-氧化物；-N-叔丁基-3- ((4- (4- (3_ 丁基脲基)_3_氯苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯甲 酰胺；
-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(2，3-二氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(2，3-二氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基)-2，3-二氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(2，3-二氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺；-N-叔丁基_3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_2，3_ 二氟苯甲酰基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-2，3-二氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酰胺鹽酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(3_氯_4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_2_氟苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3- ((4- (3-氯_2_氟_4_ (3_異丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3- ((4- (4- (3_環(huán)丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基)_2_氟苯 甲酰胺；-N-叔丁基-2-氟-3-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-環(huán)丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；和- (R) -N-仲丁基-3- ((4- (3_氟_4_ (3_新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的N-芐基，N' _芳基羰基哌嗪衍生物可以使用有機(jī)合成領(lǐng)域中一般的合 成方法來(lái)制備，例如使用方案1中所示的合成路線(xiàn)來(lái)制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，可以改變添加式2-8的關(guān)鍵構(gòu)件的順序，但是仍得到期望 的式1的產(chǎn)物。根據(jù)一個(gè)這種途徑，將式2的(高)哌嗪中間體(其中Y表示氨基保護(hù)基， 諸如例如叔丁氧羰基({10()，且1 3具有前述定義的含義)在溶劑(例如二氯甲烷或乙腈) 中在室溫或高溫下在使用有機(jī)堿例如三乙胺或無(wú)機(jī)堿例如碳酸鉀的情況下用式3的苯甲 酰胺衍生物(其中R4、R5、R6和R7具有前述定義的含義，且其中L表示離去基團(tuán)，諸如氯或 溴)烷基化，得到中間體-式5的N-芐基(高)哌嗪 衍生物。方案1 作為選擇，式5的中間體可以得自式2的(高)哌嗪中間體與式4的中間體苯甲 酰胺衍生物(其中R4、R5、R6和R7具有前述定義的含義)之間的還原胺化反應(yīng)，所述反應(yīng)可 以在溶劑例如二氯甲烷中使用還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉來(lái)進(jìn)行。式5的Boc-保護(hù)的中間體的脫保護(hù)(例如使用三氟乙酸和二氯甲烷)提供式6 的中間體哌嗪衍生物，其隨后在溶劑例如二氯甲烷中使用偶聯(lián)劑例如N-(3-二甲氨基丙 基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環(huán)酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride)與式7的苯甲酸衍生物(其中R2具有前述定義的含義)偶聯(lián)，得到式8的N-芐 基，N'-苯甲酰基哌嗪中間體。式I的本發(fā)明化合物(其中X為NR8,且R1和R8具有前述定義的含義)可以通過(guò) 使式8的中間體與4-硝基苯基氯甲酸酯或與(雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)在溶劑 例如二氯甲烷中在室溫或高溫反應(yīng)，隨后在堿例如三乙胺的存在下添加期望的式R1R8NH的 胺(其中R1和R8具有前述定義的含義)從式8的中間體制備。其中X為NH的本發(fā)明化合物也可以如下制備使式8的N-芐基，N'-苯甲?；?哌嗪中間體與式R1-NCO的異氰酸酯(其中R1具有前述定義的含義)在溶劑例如二氯甲烷 中反應(yīng)。其中X為0的式I的化合物可以如下制備使式8的中間體與4-硝基苯基氯甲酸 酯或三光氣在室溫或高溫在溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，隨后加入過(guò)量的式R1-OH的醇(其 中隊(duì)具有前述定義的含義)。其中X為鍵的本發(fā)明化合物可以如下制備使式8的N-芐基，N'-苯甲?；哙?中間體在溶劑例如二氯甲烷中在有機(jī)堿例如三乙胺的存在下在室溫或高溫與式R1CO2Cl的 酰基氯反應(yīng)(其中R1具有前述的定義)，或者可選擇地，通過(guò)使用偶聯(lián)試劑例如N- (3- 二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環(huán)酐和堿例如三乙胺，使式8的N-芐 基，N'-苯甲?；哙褐虚g體與式R1COOH的酸衍生物(其中R1具有前述的定義)在溶劑 例如二氯甲烷中反應(yīng)。式2的中間體哌嗪衍生物、式3和式4的苯甲酰胺衍生物、以及式7的4_氨基苯 甲酸衍生物是可以使用本領(lǐng)域中公知的方法從市售的中間體制備的化合物。如上述使用的術(shù)語(yǔ)N-保護(hù)基是指通常用于保護(hù)氨基的基團(tuán)，如烯丙氧羰基 (Alloc)基團(tuán)、叔丁氧羰基(Boc)基團(tuán)、芐氧羰基(Z)基團(tuán)或9-芴甲氧基羰基(Fmoc)基 團(tuán)。這些和其它保護(hù)基的去除可以以不同的方法進(jìn)行，取決于那些保護(hù)基的性質(zhì)。關(guān) 于保護(hù)基及其去除方法的概述在T. W. Greene和P. G. M. Wuts，”P(pán)rotective Groups in OrganicSynthesis”，第二版，1991，John Wiley & Sons，Inc 中給出。式I的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物及其鹽可以包含至少一個(gè)手性中心，并 由此作為立體異構(gòu)體存在，包括對(duì)映體和非對(duì)映體。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述的立體異 構(gòu)體以及式I的化合物及其鹽的基本上不含(即包含少于5%、優(yōu)選少于2%、特別是少于 1 %的)另一種對(duì)映體的每種單獨(dú)的R和S對(duì)映體，以及這種對(duì)映異構(gòu)體以任何比例的混合 物，包括含基本上等量的兩種對(duì)映體的外消旋混合物。用于獲得純的立體異構(gòu)體的不對(duì)稱(chēng)合成方法是本領(lǐng)域中公知的，例如手性誘 導(dǎo)合成或從手性中間體開(kāi)始、對(duì)映體選擇性酶促轉(zhuǎn)化、在手性介質(zhì)上使用色譜法分離立 體異構(gòu)體或?qū)τ丑w。這種方法描述在例如Chirality in Industry (由Α. N. Collins， G. N. Sheldrake 和 J. Crosby 編著，1992，John Wiley)中。藥學(xué)可接受的鹽可以通過(guò)用礦物酸或有機(jī)酸處理式I的化合物的游離堿來(lái)得到， 所述礦物酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，所述有機(jī)酸諸如例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石 酸、乳酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、羥基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等。本發(fā)明的化合物可以作為未溶劑化的形式以及作為與藥學(xué)可接受的溶劑例如水、 乙醇等的溶劑化形式存在。一般說(shuō)來(lái)，對(duì)于本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，認(rèn)為溶劑化的形式與非溶劑 化形式是等效的。本發(fā)明另外提供藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的助劑、以及任選的其它治療劑 混合的通式I的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“可接受的” 是指與組合物的其它成分相容并且不對(duì)其接受者有害。組合物包括例如適合于經(jīng)口、舌下、 皮下、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)、透皮、經(jīng)肺、局部、或直腸等方式給藥的那些，全部都是 以單位劑型給藥。對(duì)于口服給藥，活性成分可以作為離散的單元存在，諸如片劑、膠囊、粉劑、顆粒 齊U、溶液、懸浮液等。對(duì)于非腸道給藥，本發(fā)明的藥物組合物可以作為單位劑量或多劑量容器存在，例 如預(yù)定量的注射用液體，例如在密封的小瓶和安瓿中，并且可以?xún)?chǔ)存在冷凍干燥(凍干)條 件下，只需要在使用前添加無(wú)菌的液體載體例如水。通過(guò)與這種藥學(xué) 可接受的助劑混合，例如如標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)Germaro，A. R.等人， Remington :The Scienee and Practice ofPharmacy (第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins，2000，尤其參見(jiàn) Part 5 pharmaceutical Manufacturing)中所述的，可以將活性 劑壓縮為固體劑量單位，諸如丸劑、片劑，或者加工為膠囊、栓劑或貼劑。借助于藥學(xué)可接受的液體，活性劑可以作為流體組合物施用，例如作為溶液、懸浮液、乳液形式的注射劑制劑，或者作為噴霧劑，例如鼻噴霧劑。為了制備固體的劑量單位，考慮了使用常規(guī)的添加劑，諸如填料、著色劑、聚合物 粘結(jié)劑等。一般說(shuō)來(lái)，可以使用不妨礙活性化合物功能的任何藥學(xué)可接受的添加劑。可以 將與本發(fā)明的活性劑一起作為固體組合物給藥的適合的載體包括以適當(dāng)量使用的乳糖、淀 粉、纖維素衍生物等、或其混合物。對(duì)于非腸道給藥，可以使用含水懸浮液、等滲鹽水溶液和 無(wú)菌的可注射溶液，包含藥學(xué)可接受的分散劑和/或潤(rùn)濕劑，諸如丙二醇或丁二醇。本發(fā)明另外包括如上所述的藥物組合物與適合于所述組合物的包裝材料的組合， 所述包裝材料包括將組合物用于上述應(yīng)用的使用說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生可用作LXR α的調(diào)節(jié)劑，特別是對(duì)其具 有激動(dòng)活性，并且本身可用于預(yù)防和降低動(dòng)脈粥樣硬化和與膽固醇和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝有 關(guān)的相關(guān)病癥的危險(xiǎn)，諸如高膽固醇血癥(例如冠心病)、膽固醇膽結(jié)石、脂質(zhì)積累病、糖尿 病和肥胖癥。本發(fā)明的化合物潛在地還可以用于另外的適應(yīng)癥，諸如炎件疾病LXR的配體活化已經(jīng)表現(xiàn)出抑制多種炎性路徑，例如白細(xì)胞介素、白細(xì)胞 介素_6、環(huán)氧化酶_2，并且最近表現(xiàn)出直接抑制C反應(yīng)蛋白表達(dá)。參見(jiàn)Blaschke等人， Circ. Res. 99 =88-99. (2006)。本發(fā)明的化合物可能在抑制炎性疾病的炎癥方面具有治療用 途，所述炎性疾病諸如接觸性皮炎(參見(jiàn)Fowler等人，J. Invest. Dermatol. 120 =246-55. (2003)、神經(jīng)炎癥性疾病諸如多發(fā)性硬化(Zhang-Gandhi和Drew. J. Neuroimmunol. 183 50-59. (2007))和自身免疫腦脊髓炎。參見(jiàn) Hindinger 等人，J. Neurosci. Res. 84 1225-1234(2006)。血管增殖性疾病LXR配體T0901317已經(jīng)表現(xiàn)出在體外和體內(nèi)抑制泡沫化損傷之后的血管平滑肌 細(xì)胞增殖和新內(nèi)膜形成。因此，本發(fā)明的化合物可以在血管增殖性疾病中具有治療用途。參 見(jiàn) Blaschke 等人，Circ. Res. 95 :110_123 (2004)。糖尿病/代謝性綜合征最近的文獻(xiàn)在胰島素抵抗和糖尿病的動(dòng)物模型中證明了 LXR激動(dòng)劑的效力，因 此，本發(fā)明的化合物在治療糖尿病和代謝性綜合征中具有潛在的治療用途(參見(jiàn)Liu等 人，Endocrinology. 147 5061-5068(2006) ；Fernandez-Veledo 等人，Diabetologia. 49 3038-3048(2006))。癌癥LXR激動(dòng)劑T0901317在前列腺癌動(dòng)物模型中延緩腫瘤的進(jìn)展。本發(fā)明的化合物潛 在地可用于治療前列腺癌。參見(jiàn)Chuu等人，Cancer. Res. 66 =6482-6486(2006)。神經(jīng)變性疾病通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的膽固醇水平，LXR激動(dòng)劑可以減少腦中的β -淀粉樣蛋白的沉積。 另外，Τ0901317已經(jīng)表現(xiàn)出減少β-淀粉樣蛋白的沉積，并且改善記憶。參見(jiàn)Riddell等 人，Mol. Cell. Neurosci. 34 =621-628(2007)。因此，本發(fā)明的激動(dòng)劑衍生物可以在神經(jīng)變性 疾病諸如阿爾茨海默氏病中具有治療用途。
聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物可以與可用于治療其它代謝性病癥(諸如高血壓、高脂血癥、 血脂異常、糖尿病、慢性炎性病癥、肥胖癥、以及其中增強(qiáng)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和/或改善 LDL HDL比例具有潛在臨床利益的任何病況)的另一種治療劑聯(lián)合。這種治療劑的實(shí)例 是3_羥基-3-甲基-戊二酰-CoA還原酶(HMG CoA還原酶)的抑制劑(例如阿托伐他 汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀、和其它)、膽固醇吸 收抑制劑(例如依澤麥 布)、膽汁螯合劑(例如考來(lái)烯胺)、微粒體的甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(mtp)抑制劑、過(guò)氧化物酶 體增殖物激活受體的調(diào)節(jié)劑(例如莫格列他、羅格列酮、貝特類(lèi)和其它)、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋 白抑制劑、煙酸衍生物(例如Niaspan 等)、?；o酶a 膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(acat)抑制 劑(例如伊魯麥布)、法尼醇X受體調(diào)節(jié)劑、用于治療代謝綜合癥或2型糖尿病的治療劑例 如二甲雙胍。本發(fā)明的化合物可以與抗炎治療劑(例如阿司匹林)聯(lián)合，以及與用于神經(jīng) 變性疾病治療齊IJ (例如Aricept 、 Exelon , Reminyl 和Ebixa )聯(lián)合。本發(fā)明的化合物可以以充分量對(duì)人給藥并給予充分量的時(shí)間，以便減輕癥狀。說(shuō) 明性地，人用的日劑量水平可以為每千克體重0. 001-50mg范圍內(nèi)，優(yōu)選日劑量為每千克體 重0.01-20mg。通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。一般的實(shí)騎高效液相餼譜法(HPLC)在這個(gè)實(shí)驗(yàn)部分中使用HPLC純化，是指高效液相色譜法。可用于純化化合物 的一般方法的一些實(shí)例為使用5%乙腈/95%水到100%乙腈的標(biāo)準(zhǔn)梯度的酸性的反相 HPLC(水/乙腈/0. 三氟乙酸)，或使用10%乙腈/90%水到100%乙腈的標(biāo)準(zhǔn)梯度的堿 性反相HPLC (水/乙腈/0. 氨溶液)。使用UV檢測(cè)(例如254nM)從HPLC收集級(jí)分。本 說(shuō)明書(shū)給出了一般方法，也可以使用設(shè)備類(lèi)型、柱、流動(dòng)相、檢測(cè)波長(zhǎng)、溶劑梯度和運(yùn)行時(shí)間 的變體來(lái)純化化合物。游離堿和鹽在通過(guò)酸性HPLC純化之后，堿性的產(chǎn)物可以作為三氟乙酸鹽分離或通過(guò)常規(guī)的 一般方法釋放游離堿，例如強(qiáng)陽(yáng)離子交換色譜法，使用含2M氨的甲醇洗脫；或者二氧化硅 碳酸鹽柱色譜法或在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯和堿水溶液例如碳酸氫鈉水溶液之間分配并 在分離有機(jī)物層之后用無(wú)機(jī)固體例如硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。產(chǎn)物的游離堿還可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，例如將游離堿溶解于二氯甲烷 中并加入含2M鹽酸的乙醚并減壓濃縮，得到鹽酸鹽?？s寫(xiě)B(tài)oc 叔丁氧羰基；CDCl3 氯仿_d ；CD3OD 甲醇_d4 ；HPLC 高效液相色譜；HOBt IH-苯并[d][l，2，3]三唑-1-醇；HATU :0_ (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲 六氟磷酸鹽；EDCI :N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。實(shí)施例1.N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺2，2，2_三氟乙酸鹽 A :Ν-,叔丁某-3-(哌卩泰-1-某甲某)苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1 在氬氣下在-30°C (冷卻浴溫度)將3-(氯甲基)苯甲酰氯(2. 26mL，15. 9mmo 1)加入到攪拌的二氯甲烷(50mL)溶液。在攪拌10分鐘之后，滴加叔丁基胺(1.66mL， 15. 9mmol)和N-乙基_N_異丙基丙烷-2-胺(5. 53mL,31. 7mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶 液。繼續(xù)攪拌，同時(shí)允許冷卻浴溫度在45分鐘內(nèi)緩慢升高到-15°C。將反應(yīng)混合物真空濃 縮，得到中間體N-叔丁基-3-(氯甲基)苯甲酰胺，為白色固體。步驟2 將N-叔丁基_3-(氯甲基)苯甲酰胺置于氬氣氣氛下并在室溫用含1-哌嗪_甲 酸叔丁酯(2. 96g,15. 9mmol)和 N-乙基 _N_ 異丙基丙烷-2-胺(5. 53mL,31. 7mmol)的二甲 基亞砜(15mL)溶液處理。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋并用飽和氯化 鈉水溶液洗滌(x5)。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗的油狀物。將該油狀物 通過(guò)重復(fù)的二氧化硅色譜法(含20-70%乙酸乙酯的正-己烷，隨后用含0-6%甲醇的二氯 甲烷)純化，得到中間體4-(3-(叔丁基氨基甲酰基)芐基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5. 04g)。步驟3 將中間體4-(3-(叔丁基氨基甲?；?芐基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，13. 3mmol) 在室溫與無(wú)水鹽酸在無(wú)水乙醇(20mL)中的溶液(14% wt. /wt.)攪拌4小時(shí)。然后將溶液 真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(4. 66g)。MS (ESI) m/z 276. 2[M+H] +B :N-叔丁基-3-((4-(4-硝基苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲酰胺在氬氣氣氛下在0°C (冰浴)將N-叔丁基-3_(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺二鹽 酸鹽(0. 50g, 1. 44mmol)懸浮在攪拌的二氯甲烷(20mL)中。緩慢加入N-乙基-N-異丙基丙 烷-2-胺(1.0mL，5. 75mmol)。在攪拌10分鐘之后，得到的溶液用4-硝基苯甲酰氯(0. 267g， 1. 44mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的懸浮液處理。撤去冰浴并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。溶液用二氯 甲烷(70mL)稀釋并用水洗滌(x4)。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合 物(0.58g)，為黃色泡沫狀物。MS (ESI) m/z 425 [M+H] +C :3-((4-(4-氨基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)叔丁基苯甲酰胺在室溫將N-叔丁基-3-((4-(4_硝基苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯甲酰胺 (0. 56g, 1. 31mmol)溶解于甲醇(IOmL)。加入阮內(nèi) 2800 鎳(Raney 2800 nickel)( ImL 的含水懸浮液)并將灰色懸浮液劇烈攪拌。通過(guò)三通玻璃活塞為燒瓶連接氫氣氣球并使氫 氣緩慢流過(guò)系統(tǒng)1分鐘。將燒瓶在1個(gè)大氣壓的氫氣下密封并繼續(xù)劇烈攪拌1小時(shí)。移除 氣球并用氬氣吹掃燒瓶。將懸浮液重力過(guò)濾通過(guò)有凹槽的濾紙并用甲醇洗滌。將濾液濃縮 為粗的泡沫狀物/玻璃狀物并進(jìn)行二氧化硅色譜法(含70-90%乙酸乙酯的正-己烷，含 1-3%甲醇；隨后用含1-6%甲醇的二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(0. 35g)。
MS(ESI)m/z 395. 1[M+H] +D :^,叔丁某-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙某甲某)脲某)苯甲酰某)哌ff泰某)甲某) 苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽在-78°C向攪拌的含3-((4-(4-氨基苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯 甲酰 胺(30mg，0. 122mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加含4-硝基苯基氯甲酸酯(25mg， 0. 122)的二氯甲烷(ImL)溶液。將反應(yīng)混合物在_78°C攪拌30分鐘并使其在2小時(shí)內(nèi)緩 慢回溫到室溫。加入環(huán)丙基甲基胺(lOOmg，1. 41mmol)并繼續(xù)室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)真 空濃縮并將得到的殘余物通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30mg)。MS(ESI)m/ ζ 492. 1[Μ+Η] +按類(lèi)似方式制備以下化合物IB :Ν-,叔丁某-3-((4-(4-(3-新戊某脲某)苯甲酰某)哌ff泰某)甲某)苯甲 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 IC :N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯甲 酰胺鹽酸鹽 ID :N-(4-(4-(3-(叔丁某氨某甲酰某)芐某)哌嗪羰某)苯某)哌啶甲 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 MS (ESI) m/z 506. 1[M+H] +實(shí)施例2.N-叔丁基-3-((4-(4-(3-異噁唑-3-基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯 甲酰胺 將3-((4-(4_氨基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N_叔丁基苯甲酰胺 (0. 152mmol,60mg)溶解于二氯甲烷(12mL)并滴加含4-硝基苯基氯甲酸酯(0. 152mmol, 30.7mg)的二氯甲烷(20mL)溶液。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入異噁唑_3_胺 (1.521mmol,128mg)并將得到的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物 溶解于二氯甲烷。將溶液加載到強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱上并用二氯甲烷(20mL)洗滌，然后用甲醇 (20mL)洗滌。然后用含2M氨的甲醇(20mL)洗脫并將洗脫液真空濃縮。殘余物通過(guò)酸性的 反相HPLC純化并凍干，得到標(biāo)題化合物(46mg)。MS (ESI) m/z 505. 8[M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物2B:N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(2, 2-二氟乙基)脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺ms)esi)m/z 502.3 [m+h]+
2C =N-叔丁基-3- ((4- (4~ (3~異丙基_3_甲基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 494. 2 [M+H]+2D:N_叔丁基-3-((4-(4-(3_(四氫-2H-吡喃基)脲基)苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 522. 8 [M+H]+2E :N-(4-(4-(3-(叔丁基氨基甲?；?芐基)哌嗪羰基)苯基)_4_羥基哌 啶-ι-甲酰胺 MS (ESI) m/z 522. 2 [M+H]+實(shí)施例3 4-(4-(3-(,叔丁某M某甲酰某)芐某)哌ff泰-1-羰某)苯某M某甲酸環(huán)丙某甲酉旨 2,2,2-三氟乙酸鹽 在_78°C向攪拌的含3-((4-(4_氨基苯甲?；?哌嗪基)甲基)_Ν_叔丁基苯甲酰胺(14mg，0.036mmOl)的二氯甲烷(ImL)溶液中滴加4-硝基苯基氯甲酸酯(7. 3mg， 0. 036mmol)的二氯甲烷(ImL)溶液。將混合物在_78°C攪拌30分鐘，然后使其在2小時(shí)內(nèi) 逐漸回溫到室溫。加入過(guò)量的環(huán)丙基甲醇( 20當(dāng)量)，隨后加入N，N-二甲基吡啶-4-胺 (5mg)并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮并通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得 到標(biāo)題化合物(8. 8mg)，為無(wú)色油狀物。MS (ESI) m/z 493. 1[M+H] +
通過(guò)類(lèi)似方式制備以下化合物 3B a-α-(3-(MT^mMmm)芐某)哌ff泰-ι-羰某)as某M某甲酸新戊,酉旨 2,2,2-三氟乙酸鹽MS (ESI) m/z 509. 1[M+H] +實(shí)施例4 N-叔丁基-3-((4-(4-(2-環(huán)丁基乙酰氨基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 將3-((4-(4_氨基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N_叔丁基苯甲酰胺(20mg， 0. 05mmol)，環(huán)丁基乙酸(6mg，0. 05mmol)和 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N, N，N-四甲 基脲六氟磷酸鹽(19mg，0.05mmOl，HATU)在N，N_ 二甲基甲酰胺(0. 5mL)中的混合物室溫?cái)?拌18小時(shí)。然后使粗的混合物經(jīng)過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(10. 4mg)，為白 色半固體。MS (ESI) m/z 491[M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物4B :N-(4-(4-(3-(,叔T某M某甲酰某)芐某)哌卩泰Ii某)^ )異'煙酉H安 MS (ESI) m/z 498. 4[M_H”實(shí)施例5 3-((4-(4-苯甲酰氨某苯甲酰某)哌嗪-1-某)甲某)-N-叔丁某苯甲酰胺 將3-((4-(4_氨基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N_叔丁基苯甲酰胺 (0. 203mmol,0. 080g)和三乙胺(1. 015mmol,0. 103g)溶解于二氯甲烷(12mL)并將攪拌的混 合物冷卻到0°C。加入苯甲酰氯(0.305mmol，0.043g)并使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌過(guò) 夜。向反應(yīng)加入水，然后分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。殘余物通過(guò)二氧化硅柱 色譜法(二氯甲烷/甲醇(5% -10% ))純化并與二氯甲烷(x3)和乙醚(x3)共蒸發(fā)，得到 標(biāo)題化合物(93mg)。MS (ESI) m/z 499. 8 [M+H]+按類(lèi)似方式制備以下化合物5B :N-(4-(4-(3-(,叔丁某M某甲酰某)芐某)哌ff泰羰某)苯某)異噁P半_5_甲 酰胺 MS (ESI) m/z 490. 8 [M+H]+實(shí)施例6 N-,叔丁某-3-((4-(4-(環(huán)P/掠甲酰氡某)-3-氟寵甲酰某)哌卩泰某)甲某) 苯甲酰胺 向攪拌的含3-((4-(4_氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯 甲酰胺(0. 121 讓ol，50mg)和三乙胺(0. 485mmol,0. 068mL，49. Img)的二氯甲烷(1. 5mL)溶 液加入環(huán)己甲酰氯(0. 133mmol, 19. 55mg)。在攪拌16小時(shí)之后，將反應(yīng)真空濃縮并通過(guò)酸 性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(28mg)。MS (ESI) m/z 523. 5 [M+H]+按類(lèi)似方式制備以下化合物巡:N-叔丁某-3-((4-(4-(2-環(huán)戊,某乙酰氨某)-3-氟苯甲酰某)哌嗪某)甲 基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 523. 5 [M+H]+實(shí)施例7N-叔丁某-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊,某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲某)苯 甲酰胺 A :Ν-叔丁基-3_(氯甲基)苯甲酰胺將3_(氯甲基)苯甲酰氯(20g，105. 80mmol)加入到冷卻的(_30°C )攪拌的二 氯甲烷(60mL)中。在攪拌10分鐘之后，滴加含叔丁基胺(11. ImL, 105. 80mmol)和N-乙 基-N-異丙基丙烷-2-胺(36.9mL，211.60mmOl)的二氯甲烷(30mL)溶液。在加入完成之 后，使反應(yīng)回溫到_15°C并攪拌90分鐘然后使其回溫到室溫。將反應(yīng)真空濃縮并將殘余物 溶解于乙酸乙酯并連續(xù)地用2M鹽酸水溶液、水(x2)和鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮，得到 標(biāo)題化合物(19.61g)，為白色固體。MS (ESI) m/z 226. 4[M+H] +B :Ν-,叔丁某-3_(哌嗪-1-某甲某)苯甲酰胺將N-叔丁基-3-(氯甲基)苯甲酰胺(14. 71g，65. 2mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (12. 14g，65. 2mmol)，碘化鈉(1. 95g，13. Ommol)，三乙胺(27. 3mL, 195. 5mmol)和四氫呋喃 (125mL) 一起室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后將反應(yīng)真空濃縮并將殘余物溶解于乙酸乙酯。有機(jī) 混合物連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液，水(x2)和鹽水洗滌，然后真空濃縮。將殘余物溶解 于二氯甲烷(IOOmL)，用三氟乙酸(25. OmL，326. Ommol)處理并在60°C攪拌2. 5小時(shí)。將反 應(yīng)真空濃縮并通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換(SCX)色譜法純化，用含2M氨的甲醇洗脫大孔聚苯乙烯磺 酸。將得到的溶液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(12. 8g)，為白色固體。MS(ESI)m/z 276. 3[M+H] +C :3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)叔丁基苯甲酰胺將4-氨基-3-氟苯甲酸(500mg，3. 22mmol)，N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基) 苯甲酰胺(888mg，3. 22mmol)，N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(926mg， 4. 83mmol,EDCI)和三乙胺(984mg，898 μ 1，6. 44mmol)合并并在乙腈(IOmL)中室溫?cái)嚢柽^(guò) 夜(在氮?dú)庀?。將反應(yīng)減壓濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(30mL)中并用水洗滌。有機(jī) 相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)二氧化硅色譜法(用二氯甲烷甲醇/ 二氯甲 烷的溶劑梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(355mg)。MS (ESI) m/z 413. 5 [M+H]+D :N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺將3-((4-(4_氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰胺 (175mg,0. 424mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(85mg，0424mmol)在二氯甲烷(2mL)中攪拌 30分鐘。加入新戊基胺(110mg，1.272mmOl)并將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮。 得到的殘余物通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(26mg)。MS (ESI) m/z 526. 5 [M+H]+按類(lèi)似方式制備以下化合物7B :N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺MS (ESI)m/z 510. 9 [M+H]+
7C :N-叔丁某-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙某甲某)脲某氟苯甲酰某)哌嗪-基) 甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 510. 9[M+H] + 7D :N-叔丁某-3-((4-(3-氟-4- (3-異T某脲某)蘢甲酰某)哌嗪某)甲基)
苯甲酰胺
MS (ESI) m/z 512. 8[M+H] +7E :N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)
苯甲酰胺
OMS (ESI) m/z 526. 8[M+H] +7F :N-叔丁某-3-((4-(4-(3-(環(huán)T某甲某)脲某氟苯甲酰某)哌嗪基) 甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 524. 5[M+H] +7G :N-叔丁某-3-((4-(4-(3-丁基脲某)-3-氟苯甲酰某)哌嗪某)甲基)苯
甲酰胺 MS (ESI) m/z 512. 7[M+H] +
7H (S)-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-(1,1,1-三氟丙烷-2-某)脲基)苯甲 酰某)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS(ESI)m/z 552. 3[Μ+Η] +71 :N-(4-(4-(3-(叔丁某氨基甲酰某)芐某)哌嗪羰基)氟苯基)異 丙某嗎啉-4-甲酰胺 MS (ESI) m/z 568. 5[M+H] +7J :N-叔丁基-3-((4-(3_氟-4-(3_(卩比啶-2-基甲基)脲基)苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 547. 5[M+H] +7K :Ν-叔丁基-3-((4-(4-(3_(3-乙氧某丙基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌 嗪-1-某)甲基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 542. 5 [Μ+Η] +7L :N-叔丁基-3-((4-(3_氟-4_(3-(呋喃基甲基)脲基)苯甲酰基)哌 嗪-1-某)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 536. 3 [Μ+Η]+71 :Ν-叔丁基-3-((4_(3-氟-4_(3-苯乙某脲基)苯甲?；?哌嗪-1_基)甲基) 苯甲酰胺 MS(ESI)m/z 560. 5[M+H] +7N :N-叔丁基-3- ((4- (3-氟(3- (2-(吡啶_2_基)乙基)脲基)苯甲?；? 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 561.3[M+H] +70 :Ν-,叔丁某-3-((4_(3-氟,Ι-Ο- ΡΙΙ吩-2-某甲某)脲某)苯甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 552. 7[M+H] +7P :N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-(3-甲基丁 烯基)脲基)苯甲酰基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 524. 7 [Μ+Η] +7Q :N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-((1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)脲 ；S)辦腦)_泰-1-胃)■)辦酉· MS (ESI) m/z 578. 3 [Μ+Η]+TR :Ν-,叔丁某-3-((4-(3-氟,-4-(3-(2-(吡P各烷-1-某)乙某)脲某)苯甲酰某) 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
MS(ESI)m/z 553. 3[M+H] +TS :N--3- ((4- (3- ft ~4~ (3~ ((1~)甲某)脲某)苯甲酰某) 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 526. 3[M+H] +7T (R) -N-叔丁基 ((4- (3-氟 (3_ (1_ 羥基 苯基丙烷 _2_ 基)脲基)苯 甲酉先基)π -ι- g)甲基)as甲酉糾安 MS (ESI) m/z 590. 7[M+H] + 7U :N-,叔T某-3-((4-(3-氟,-4-(3-(3-(2-氧代吡咯烷-1-某)丙某)脲某)苯 甲酰基)哌嗪-ι-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 581. 3 [Μ+Η] +7V :Ν-,叔丁某-3-((4-(3-tt-4-(3-(3-異丙氧,某丙某)脲某)苯甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 556. 3 [Μ+Η]+7ff =N-叔丁基-3-((4~(3~氟(3~(2~(1~甲基吡咯烷_(kāi)2_基)乙基)脲基)苯 甲Bffi) ΠΜ -1- g)甲基)as甲M安
MS(ESI)m/z 567. 7[M+H] +7X :3-((4-(4-(3_(2-乙酰氨基乙基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 某)-N-叔丁基苯甲酰胺 MS(ESI)m/z 541. 5[Μ+Η] +7Υ :Ν~ 叔丁基-3-((4-(4~(3~(1~( 二甲氨基)~2~ 甲基丙烷 基)脲基)~3~ 氟 苯甲?；?哌嗪-ι-某)甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 555. 5[M+H] +7Z :N-叔丁基-3-((4-(4-(3_(2,6-二氟芐基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 582. 3 [M+H] +7AA :3-((4-(4-(3-(2-(苯并「d1「l,3l 二氧雜環(huán)戊烯 基)乙基)脲基)_3_ 氟 苯甲?；?哌嗪-1-某)甲某)-N-叔丁基苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 604. 7 [M+H]+7AB :N-叔丁基-3-((4_(3-氟-4-(3-((l-羥基環(huán)己基)甲基)脲基)苯甲?；?哌嗪-ι-某)甲某)苯甲酰胺 7AC 叔丁基-3-((4_(3-氟-4_(3-((lS,2S)-2_羥某環(huán)戊基)脲基)苯甲?；? 哌嗪-1-某)甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 540. 7[M+H] +7AD :N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)脲基)苯 甲酰基)哌嗪-ι-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 568. 5 [M+H] +7AE :N-叔丁某-3-((4-(3-氟-4-(3-(3, 3, 3-三氟-2-羥某丙基)脲基)苯甲酰 某)哌嗪-ι-基)甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 568. 5 [M+H]+7AF :(R)-N_ 叔丁基-3-((4_(3-氟-4-(3_((四氫呋喃-2-基)甲基)脲基)苯 甲酰某)哌嗪-ι-某)甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 540. 5 [M+H]+
7AG :N~叔丁基((4~ (3~氟(3~ (噻唑基甲基)脲基)苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 553. 3[M+H] +7AH :^,叔丁某-3-((4-(4-(3-((1-植某環(huán)丙某)甲某)脲某)氟龍甲酰某) 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 535. 3 [Μ+Η] +在合成中需要的1_(氨基甲基)環(huán)丙烷甲腈如下制備步驟1 向1-氰基環(huán)丙烷甲酸乙酯(35.9mmol，5g)，二甲氧基乙烷(IOOmL)和甲醇 (IOmL)的混合物中緩慢加入硼氫化鈉(287mmol，10. 87g)并將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。溶 液緩慢地用飽和碳酸氫鈉稀釋?zhuān)缓笥?0%甲醇/ 二氯甲烷提取(x3)。將有機(jī)層合并，用 硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到中間體1_(羥基甲基)環(huán)丙烷甲腈(2. 36g)。IH NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 99 (2Η, m)，1· 28 (2H, m)，2. 5 (1H, br s)，3. 62 (2H, s)步驟2 將攪拌的1_(羥基甲基)環(huán)丙烷甲腈(24.30mmol，2.36g)在二氯甲 烷(30mL)中的混合物用三乙胺(48.6mmol，6.83mL，4.92g)和分批加入的甲烷磺酰氯 (31. 6mmol,2. 445mL, 3. 62g)處理，保持反應(yīng)混合物在0°C。將溶液攪拌1小時(shí)，然后用飽和 碳酸氫鈉稀釋并用10%甲醇/ 二氯甲烷提取(x3)。將有機(jī)層合并并減壓濃縮，得到中間體 (1-氰基環(huán)丙基)甲基甲烷磺酸酯(3.77g)。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 1. 18 (2Η, m)，1· 46 (2H, m)，3. 14 (3H, s)，4. 18 (2H, s)步驟3:將攪拌的(1-氰基環(huán)丙基)甲基甲烷磺酸酯(21.52mm0l，3.77g)和疊氮 化鈉(43. Ommol, 2. 80g)在N，N_ 二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物加熱到120°C，保持 18 小時(shí)。使混合物冷卻并用水和乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得 到油狀物。將該油狀物溶解在乙醚中并用水洗滌，干燥并減壓濃縮，得到中間體1_(疊氮基 甲基)環(huán)丙烷甲腈(1.8g)，為油狀物。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 1. 02 (2Η, m)，1. 36 (2H, m)，3. 38 (2H, s)步驟4 向含1-(疊氮基甲基)環(huán)丙烷甲腈(14.74mm0l，L8g)的甲醇(20mL)溶 液中加入包含水(200yL)的10%炭載鈀(14. 74mmol，200mg)。將混合物在3巴的氫氣下 室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑并將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.3g)。 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 87 (2Η, m)，1· 23 (2H, m)，2. 76 (2H, s) 7AI :N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(2_環(huán)丙基乙基)脲基)_3_氟苯甲酰基)哌嗪-ι-某)甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 524. 7[M+H] +7AJ :3-( (4-(4-(3-(2-氨某-2-甲基丙某)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基) 甲某)-N-叔丁某苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 527. 5[M+H] +7AK :N-叔丁基-3-((4_(4-(3-(3，3_ 二氟環(huán)丁基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 546. 5[M+H] + 7AL :N-叔 丁 基-3-(4-{4_「3-(l, 二 氧代-四氫-16-噻吩 _3_ 基)-脲 某 -3-氟,-蘢甲酉先某i- 口刷泰 MS (ESI) m/z 574. 4[M+H] +實(shí)施例8N-叔丁某-3- ((4- (3-氟-4_ (3- (2-氟苯基)脲基)苯甲酰某)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺 將3-((4-(4_氨基-3-氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰胺 (100mg,0. 242mmol)和2-氟苯基異氰酸酯(37mg，0. 267mmol)合并并在二氯甲烷中在微波 中在100°C加熱10分鐘。減壓除去溶劑并通過(guò)酸性的反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合 物(12mg)。MS (ESI) m/z 550. 5[M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物8B =N-叔丁基-3- ((4~ (3~氟(3~吡啶基脲基)苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 533. 3 [M+H] +8C :N-叔丁某-3- ((4- (3-氟 ~4~ (3~ (5~ 甲某 (三氟甲某)呋_ 某)脲某) 苯甲酰基)哌嗪-ι-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 604. 5 [M+H]+實(shí)施例9N-叔丁某-3-((4-(4-(3-(5_叔丁某異噁啤-3-某)脲某)_3-氟苯甲酰某)哌 嗪-1-某)甲某)苯甲酰胺2，2，2_三氟乙酸鹽 將3-((4-(4_氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰胺 (100mg,0. 242mmol)，二氯甲烷和4-硝基苯基氯甲酸酯(49mg，0. 242mmol)合并并室溫?cái)嚢?30分鐘。加入5-叔丁基異噁唑-3-胺(101mg，0. 726mmol)和三乙胺(73mg，0. 726mmol)并 將反應(yīng)在微波中在120°C加熱10分鐘。將反應(yīng)減壓濃縮并將得到的殘余物通過(guò)酸性的反相 HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)。MS (ESI) m/z 579. 5 [M+H]+按類(lèi)似方式制備以下化合物9B :N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-(4-甲基噻唑-2-基)脲基)苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
MS(ESI)m/z 553. 2[Μ+Η] +實(shí)施例10N-叔丁某-3-((4-(3-氟(5-(三氟甲某)吡啶某)脲某)苯甲酰某) 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 將5_(三氟甲基)卩比啶-2-胺(0. 485mmol,0. 079g)和N-乙基-N-異丙 基丙烷-2-胺(0. 727mmol,0. 120mL,0. 094g)加入到攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸 酯(0. 160mmol，0.047g)的二氯甲烷(IOmL)溶液中。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入 3-((4-(4_氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(0.242mmol， 0. Ig)并將反應(yīng)攪拌30分鐘。將反應(yīng)在微波中在120°C加熱10分鐘。將反應(yīng)真空濃縮并 通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(50mg)。MS (ESI) m/z 601.3[M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物IQB :N~ 叔丁基-3-((4-(4-(3-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑 _2_ 基)脲基)_3_ 氟 苯甲酰基)哌嗪-ι-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 596. 5[M+H] +IOC :N~叔丁基-3- ((4- (3~氟(3~噻唑_2_基脲基)苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺 MS(ESI)m/z 539. 5[M+H] +實(shí)施例11N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3，5_二氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯甲酰胺 A :3-((4-(4-氨基-3,5-二氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰 胺 向攪拌的4-氨基-3，5- 二氟苯甲酸(lg，5. 78毫摩爾)，N-叔丁基_3_ (哌嗪基 甲基)苯甲酰胺(1.598，5.78毫摩爾)和三乙胺(4mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入 1-丙烷膦酸環(huán)酐(8mL，乙酸乙酯中的50%溶液)。在攪拌2小時(shí)之后，反應(yīng)混合物用乙酸 乙酯稀釋并用碳酸鈉(水溶液)洗滌(3x)，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物 (2. 24g)，為灰白色泡沫狀物。MS (ESI)m/z 431. 9[M+H] +B:N-叔丁基-3-((4-(4-(3_(環(huán)丙基甲基)脲基)_3，5_ 二氟苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺向攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸酯(0. 353mmol, 105mg)的二氯甲烷(IOmL)溶液 中加入3-((4-(4_氨基-3，5-二氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺 (0. 929mmol,400mg)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0. 3mL)在二氯甲烷(IOmL)中的溶 液(滴加)。在攪拌2小時(shí)之后，加入環(huán)丙基甲基胺(1. 022mmol,0. 089mL，72. 7mg)和N-乙 基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.222mL)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌24 小時(shí)。在二氧化硅上進(jìn)行色譜(用二氯甲烷洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇洗 脫)，得到標(biāo)題化合物(220mg)。MS (ESI)m/z528. 3[M+H] +實(shí)施例12N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯 甲酰胺 A^ 3-((4-(4-氡某-3-氯,苯甲酰某)哌嗪某)甲某),叔丁某苯甲酰胺 將4-氨基-3-氯苯甲酸(1.04g，6. 06mmol)，N-叔丁基_3_(哌嗪基甲基) 苯甲酰胺(888mg，3. 22mmol)，N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1. 742g， 9. 09mmol)和三乙胺(1. 23g，1. 69mL，12. 12mmol)合并并在乙腈(20mL)中室溫?cái)嚢柽^(guò)夜 (在氮?dú)庀?。將反應(yīng)減壓濃縮并將殘余物用二氯甲烷(30mL)和水稀釋。分離有機(jī)層，用 硫酸鈉干燥并真空濃縮。得到的殘余物通過(guò)二氧化硅色譜法(用二氯甲烷到4%甲醇/ 二 氯甲烷的溶劑梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(1.3g)。MS (ESI) m/z 429. 7[M+H] +B^. N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺3-((4-(4-氨基-3-氯苯甲?；?哌嗪基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(200mg， 0. 466mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(94mg，0. 466mmol)在二氯甲烷(IOmL)中加熱回流2 小時(shí)。加入環(huán)丁基胺(99mg，1. 398mmol)并攪拌反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗滌，用硫酸鈉 干燥并真空濃縮。得到的殘余物通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)。MS (ESI) m/z 527. 3 [M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物12B =N-叔丁基-3-((4-(3_氯(3_(環(huán)丙基甲基)脲基)苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 526. 5 [M+H]+12C :N-叔丁基-3-((4_(3-氯-4_(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 542. 8 [M+H]+12D :N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 528. 5 [M+H]+12E (3-(叔丁基氨基甲酰基)芐基)(3_氯(3_ (環(huán)丁基甲基)脲基)苯 甲?；?哌嗪-ι-氧化物MS (ESI) m/z 540. 5 [M+H]+12F :N-叔丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基)-3-氯苯甲酰基)哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺MS (ESI) m/z 528. 2 [M+H]+12G :N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 542. 5 [M+H]+實(shí)施例13N-叔丁基-3-((4-(2-甲基-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲酰胺 A^ 3-((4-(4-氡某-2-甲某苯甲酰某)哌嗪某)甲某),叔丁某苯甲酰胺 將4-氨基-2-甲基苯甲酸(lg，6. 62mmol)和三乙胺(4mL)在二氯甲烷中攪拌。滴 加1-丙烷膦酸環(huán)酐(8mL，在乙酸乙酯中的50%溶液)并將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng) 減壓濃縮并將殘余物經(jīng)乙酸乙酯溶解。有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥 并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(902mg)。MS (ESI) m/z 409. 7[M+H] +B_l N-叔丁基-3- ((4- (2-甲基(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺將3-((4-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰胺 (100mg，0. 24mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(49mg，0. 24mmol)在二氯甲烷(2mL)中攪拌30 分鐘。加入新戊基胺(64mg，0.73mmol)并將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮。得到 的殘余物通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(31mg)。MS(ESI)m/z 522. 7[M+H] +實(shí)施例14N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_2_氟苯甲酰基)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺 A^ N-叔丁某-3-((4-(2-氟,-4-硝某苯甲酰某)哌嗪某)甲某)苯甲酰胺 將2-氟-4-硝基苯甲酸(5g，27. Olmmol)溶解于乙腈(150mL)和三乙胺(7. 53mL， 54. 02mmol)中。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7. 8g，40. 52mmol)， 隨后加入N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(7.44g，27.01mmol)。將反應(yīng)室溫?cái)?拌18小時(shí)并真空濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，過(guò)濾通過(guò)硅藻土(dicalite)，連續(xù)地用水(x2)和鹽水洗滌并真空濃縮。產(chǎn)物通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換色譜法純化，用含2M氨的甲醇洗 脫大孔聚苯乙烯磺酸。將得到的溶液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(2.6g)。 MS (ESI)m/z443. 7[M+H] +B^ 3-((4-(4-氡某-2-氟龍甲酰某)哌嗪某)甲某),叔丁某苯甲酰胺 向鐵(0)粉(3. 3g，58. 76mmol)和N-叔丁基_3_ ((4_ (2_氟_4_硝基苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(2.6g，5.88mmol)在丙烷_(kāi)2_醇(75mL)中的懸浮液加入IM含 水鹽酸(8. 8mL，8. lmmol)。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)硅藻土并真空濃縮。將殘余 物溶解于甲醇并通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換色譜法純化，用含2M氨的甲醇洗脫大孔聚苯乙烯磺酸。 將得到的溶液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粘稠的橙色油狀物(2. 2g)。MS (ESI) m/z 413. 5[M+H] +C :N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_2_氟苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺將4-硝基苯基氯甲酸酯(59mg，0. 29mmol)加入到含3_ ((4_ (4_氨基_2_氟苯甲 ?；?哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(100mg，0. 24mmol)的乙腈(IOmL)溶液中。 在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，加入環(huán)丙基甲基胺(126μ ，1.21πιπι01)。在攪拌2小時(shí)之后，反應(yīng) 通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換色譜法純化，用含2Ν氨的甲醇洗脫大孔聚苯乙烯磺酸。將得到的溶液真 空濃縮并通過(guò)堿性反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。MS (ESI) m/z 510. 9[M+H] +實(shí)施例I5N-,叔丁某-3-((4-(2-氯,-4-(3-異丁某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲某)苯 甲酰胺 A^ N-叔丁某-3-((4-(2-氯,-4-硝某苯甲酰某)哌嗪某)甲某)苯甲酰胺 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(3. 16g,92mmol,2. 95mL)滴加到2_氯_4_硝基苯甲酸(lg， 4. 9mmol), N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1.4169g，5. lmmol)和三乙胺 (1.4979g，14. 7mmol,2mL)在二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)減壓濃縮并將殘余物經(jīng)乙酸乙酯溶解，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2. 06g)。MS(ESI) m/z 459. 7[M+H] +B 3-((4-(4-氡某-2-氯,苯甲酰某)哌嗪某)甲某),叔丁某苯甲酰胺 將N-叔丁基-3-((4-(2_氯-4-硝基苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯甲酰胺 (1. 9483g，4. 2mmol)加入到被還原的鐵粉(2. 3623g, 42mmol)和IM鹽酸(6mL)在異丙醇中 的懸浮液中。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)減壓濃縮并將剩余的殘余物經(jīng)二氯甲烷溶 解并用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.57g)。MS(ESI)m/ z429.5[M+H]+C :N-,叔丁某-3-((4-(2-氯,-4-(3-異丁某脲某)苯甲酰某)哌ff泰某)甲某) 苯甲酰胺將3-((4-(4_氨基-2-氯苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰胺 (250mg,0. 625mmol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(126mg，0. 625mmol)合并并在二氯甲烷中攪 拌1小時(shí)。加入異丁基胺(87. 8mg, 1. 2mol,0. 12mL)并將反應(yīng)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物 用水稀釋并沖洗通過(guò)疏水性玻璃料。(frit)將反應(yīng)減壓濃縮，得到殘余物，將其通過(guò)二氧 化硅色譜法(用二氯甲烷到4%甲醇/ 二氯甲烷的溶劑梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物 (178. lmg)。MS (ESI) m/z 528. 3[M+H] +實(shí)施例I6N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-2, 5-二氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺 A 4-氨基-2, 5-二氟苯甲酸將2，5_二氟-4-硝基苯甲酸(lg，4.9mm0l)溶解于乙醇。加入10%炭載鈀(500mg) 并將反應(yīng)在氫氣球下攪拌過(guò)夜。將催化劑過(guò)濾掉并將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物 (0. 79g)。MS (ESI) m/z 172. 3 [Μ-ΗΓB :19 :3-((4-(4-氨基-2,5-二氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)-N-叔丁基苯甲 酰胺 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(2. 91g，9. 2mmol，2. 73mL)滴加到含4_氨基_2，5_ 二氟苯甲 酸(792. 9mg，4. 6mmol)，N_ 叔丁基 _3_(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1. 3878g，5mmol)和三 乙胺(1.39g，13.9mm0l，1.91mL)的二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反 應(yīng)減壓濃縮并將殘余物經(jīng)乙酸乙酯溶解，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮， 得到標(biāo)題化合物(1.52g)。MS (ESI) m/z 431. 9[M+H] +C :N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-2, 5-二氟苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺將3-((4-(4-氨基-2，5-二氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰 胺(lg,0. 023mol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(0. 4636g,0. 0023mol)合并并在二氯甲烷中室 溫?cái)嚢?小時(shí)。加入環(huán)丁基胺(0. 8969g，0. 0017mol,0. 108mL)并將反應(yīng)攪拌30分鐘。反 應(yīng)混合物用水稀釋并沖洗通過(guò)疏水性玻璃料。將有機(jī)相真空濃縮并通過(guò)酸性的反相HPLC 純化，得到標(biāo)題化合物(21mg)。MS (ESI) m/z 528. 3 [M+H] +實(shí)施例ΠN-叔丁基-3- ((4- (5-氯(3~異丁基脲基)~2~甲氧基苯甲?；?哌嗪-1-基) 甲基)苯甲酰胺 3- ((4- (4-氨基-5-氯_2_甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁基 苯甲酰胺 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(6. 31g，9.92mmol，5.91mL)滴加到含4_氨基_5_氯_2_甲氧 基苯甲酸(18，5讓01)力-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1.5150g，5. 5mol)和三 乙胺(1.506g，14.88mmOl，2.068mL)的二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng) 減壓濃縮并將殘余物經(jīng)乙酸乙酯溶解，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮，得 到標(biāo)題化合物(1. 71g) ο MS (ESI) m/z 459. 7 [M+H]+B :N-叔丁基-3- ((4- (5-氯(3_異丁基脲基)甲氧基苯甲酰基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
將3-((4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)_N_叔丁基 苯甲酰胺(1.712g，0. 0037mol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(0. 7518g，0. 0037mol)合并并在二 氯甲烷中室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入異丁基胺(0. 1536g 0. 208mol)并將反應(yīng)攪拌另外的30分 鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋并沖洗通過(guò)疏水性玻璃料。將有機(jī)相真空濃縮并通過(guò)酸性的反相 HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(37mg)。MS (ESI) m/z 558. 3[M+H] +實(shí)施例18N-叔丁基-3- ((4- (4- (3-異丁基脲基)_2_甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酰胺 A^. 3- ((4- (4-氨基_2_甲氧基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰 胺 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(12.91g，20. 2mmol，12.91mL)滴加到含4-氨基-2-甲氧基苯 甲酸(1.70g，10. lmmol)，N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(3. 07g,ll. 2mmol)禾口 三乙胺(3.08g，30. 3mmol，4. 23mL)的二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)減 壓濃縮并將殘余物經(jīng)乙酸乙酯溶解，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮，得到 標(biāo)題化合物(1.39g)。MS(ESI)m/z 425. 4[M+H] +B_l N-叔丁基-3-((4-(4-(3-異丁基脲基)-2-甲氧基苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺將3-((4-(4-氨基-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰 胺(200mg，0.48mmol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(475mg，0. 48mmol)合并并在二氯甲烷中攪 拌1小時(shí)。加入異丁基胺(102. 4mg, 1. 4mmol,0. 14mL)并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。反應(yīng) 混合物用水稀釋并沖洗通過(guò)疏水性玻璃料。將有機(jī)相減壓濃縮并通過(guò)酸性的反相HPLC純 化，得到標(biāo)題化合物(67mg)。MS (ESI) m/z 524. 5[M+H] +實(shí)施例19N-叔丁某-3-((4-(4_(3-異丁某脲某)-3_(三氟甲氧,某)苯甲酰某)哌嗪某) 甲基)苯甲酰胺 A^ 3-((4-(4-氡某-3-(三氟甲氧某)苯甲酰某)哌嗪某)甲某)-N-,叔丁 基苯甲酰胺 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(5. 76g，92mmol，5. 38mL)滴加到含4_氨基_3_ (三氟甲氧基) 苯甲酸(lg，4.6mmol)，N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1.3952g，5. Immo 1)和 三乙胺(1. 37g，13. 8mmol, 1. 886mL)的二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng) 減壓濃縮并將殘余物經(jīng)乙酸乙酯溶解，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮，得 到標(biāo)題化合物(1. 36g)。MS (ESI) m/z 479. 3[M+H] +Β:Ν-,叔丁某-3-((4-(4_(3-異丁某脲某)-3_(三氟甲氧,某)苯甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺將3-((4-(4_氨基_3-(三氟甲氧基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔丁 基苯甲酰胺(250mg，0. 525mmol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(106mg，0. 525mmol)合并并在二 氯甲烷中攪拌1小時(shí)。加入異丁基胺(0. 115g，1. 6mmol,0. 156mL)并將反應(yīng)混合物攪拌30 分鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋并沖洗通過(guò)疏水性玻璃料。將有機(jī)相真空濃縮并通過(guò)堿性反相 HPLC 純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)。MS (ESI) m/z 578. 5[M+H] +實(shí)施例2ON-叔丁基-3-((4-(5-氯-4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)乙氧基苯甲酰基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 A_l 3- ((4- (4-氨基氯_2_乙氧基苯甲?；?哌嗪基)甲基)~N~叔丁基 苯甲酰胺 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(5. 90g，9. 2mmol，5. 52mL)滴加到含4_氨基_5_氯_2_乙氧基 苯甲酸(lg,4. 6mmol), N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1.40g，5. Immo 1)和三 乙胺(1.401g，13.8mmOl，1.93mL)的二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將 反應(yīng)減壓濃縮并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃 縮，得到標(biāo)題化合物(2.08g)。 MS (ESI) m/z 474. 1 [M+H] +B :N-叔丁基-3-((4-(5-氯-4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_2_乙氧基苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺將3-((4-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)_N_叔丁基 苯甲酰胺(250mg，0. 525mmol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(425. 7mg,0. 525mmol)合并并在二 氯甲烷中攪拌1小時(shí)。加入環(huán)丙基甲基胺(0. 114g，1. 6mmol,0. 139mL)并將反應(yīng)攪拌30分 鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋并沖洗通過(guò)疏水性玻璃料。將有機(jī)相減壓濃縮并通過(guò)堿性反相 HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(9. Img)。MS (ESI) m/z 570. 5 [M+H]+實(shí)施例21N-叔丁基-3-((4-(3-甲基-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺 A^ 3-((4-(4-氡某-3-甲某苯甲酰某)哌嗪某)甲某),叔丁某苯甲酰胺 向攪拌的含4-氨基-3-甲基苯甲酸(3.31mmol，0.50g)，N-叔丁基_3_(哌 嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(3. 45mmol,0. 95g)和三乙胺(14. 35mmol,2. OOmL, 1. 452g)的二 氯甲烷(IOmL)溶液中滴加1-丙烷膦酸環(huán)酐(6. 75mmol,4mL,4. 30g，50%在乙酸乙酯中)。 將混合物攪拌1小時(shí)。此后，加入乙酸乙酯并將有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉(x2)，水(x2) 洗滌，最后用鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.60g)。MS (ESI) m/z 409. 3 [M+H]+
B :N-叔丁基-3-((4-(3-甲基-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺向攪拌的含3-((4-(4_氨基-3-甲基苯甲酰基)哌嗪基)甲基)_N_叔丁 基苯甲酰胺(0. 153mmol，62. 5mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (0. 153mmol，30. 8mg)。在攪拌1小時(shí)之后，加入2，2-二甲基丙烷-1-胺(0. 306mmol，
26.7mg)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮并將殘余物溶解于甲醇(ImL)。通過(guò)堿性反 相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(11. 5mg)。MS (ESI) m/z 522. 7[M+H] +實(shí)施例22N-叔丁基-3-((4-(3-甲氧基-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺 A^. 3- ((4- (4-氨基_3_甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰 胺 向攪拌的含4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(5.98讓01，^)，^叔丁基-3-(哌嗪-1-基 甲基)苯甲酰胺(5. 99mmol,1.65g)和三乙胺(28. 7讓ol，4mL，2. 90g)的二氯甲烷(20mL) 溶液中滴加1-丙烷膦酸環(huán)酐(13. 50mmol,8mL,8. 59g，在乙酸乙酯中的50%溶液)。在攪拌 1小時(shí)之后，加入乙酸乙酯并將有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉(x2)，水(x2)洗滌，最后用鹽水 洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1. 2g)。MS (ESI) m/z 425. 3 [M+H] +B :N-叔丁基-3- ((4- (3_甲氧基(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺向攪拌的含3-((4-(4_氨基-3-甲氧基苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔 丁基苯甲酰胺(0. 155mmol，66mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (0. 155mmol，31.3mg)。在攪拌1小時(shí)之后，加入2，2-二甲基丙烷-1-胺(0. 31 Immol，
27.Img)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮并將殘余物溶解于甲醇(ImL)。通過(guò)堿性反 相 HPLC 純化，得到標(biāo)題化合物(35mg)。MS (ESI) m/z 539. 0[Μ+Η] +實(shí)施例23N-叔丁某-3-((4-(4-(3-新戊,某脲某)-2-(三氟甲某)苯甲酰某)哌嗪某) 甲基)苯甲酰胺 A^. 3- ((4- (4-氨基(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基)~N~叔丁基 苯甲酰胺 步驟1 向攪拌的含N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(3.99mm0l，l. Ig)， 4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(3. 83mmol,0. 9g)和三乙胺(28. 7mmol，4mL，2. 90g)的二 氯甲烷(20mL)溶液中滴加1-丙烷膦酸環(huán)酐(8.94mmol，5. 3mL，5. 69g，在乙酸乙酯中的 50%溶液)。在攪拌1小時(shí)之后，加入乙酸乙酯并將有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉(x2)，水 (x2)洗滌，最后用鹽水洗滌。有機(jī)混合物用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到中間體N-叔丁 基-3-((4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。步驟2 向攪拌的N-叔丁基-3-((4-(4_硝基_2_(三氟甲基)苯甲酰基)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(2. 234mmol, 1. Ig)和鐵粉(22. 38mmol, 1. 25g)在異丙醇(IOmL) 中的混合物中加入IM鹽酸(3. OOmmol, 3mL)。將反應(yīng)攪拌12小時(shí)，然后真空濃縮。加入二氯 甲烷并將有機(jī)混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0. 86g)。 MS (ESI) m/z 463. 5[M+H] +B :Ν-,叔丁某-3-((4-(4_(3-新戊某脲某)-2_(三氟甲某)苯甲酰某)哌嗪某) 甲基)苯甲酰胺向攪拌的含3-((4-(4_氨基_2-(三氟甲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔 丁基苯甲酰胺(0. 123mmol，57mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (0. 123mmol，24. 84mg)。在攪拌1小時(shí)之后，加入2，2-二甲基丙烷-1-胺(0. 123mmol, 10. 74mg)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)減壓濃縮并將殘余物溶解于甲醇(ImL)。通過(guò)堿性反 相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27mg)。MS (ESI) m/z 577. 0[Μ+Η] +實(shí)施例24N-叔丁某-3-((4_(2，3-二氟新戊,某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲 基)苯甲酰胺 A_l 3-((4-(4-氨基-2, 3-二氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺 向在二氯甲烷(30mL)中的4_氨基_2，3_ 二氟苯甲酸(4. 19mmol, 725mg)和N-叔 丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(2. 54mmol,700mg)和三乙胺(10. 76mmol,l. 5mL, 1089mg)滴加1-丙烷膦酸環(huán)酐(6.75讓01，41^，429611^，在乙酸乙酯中的50%溶液)。將 混合物攪拌2小時(shí)，然后加入乙酸乙酯。有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉、水、和飽和氯化鈉 洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.28g)。MS (ESI) m/z 431. 6[M+H] +Β:Ν-,叔丁某-3-((4_(2，3-二氟新戊某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲 基)苯甲酰胺向攪拌的含3-((4-(4_氨基-2，3_ 二氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_叔 丁基苯甲酰胺(0.077mmol，33mg)的二氯甲烷(ImL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (0. 080mmol，16. 22mg)。在攪拌1小時(shí)之后，加入2，2-二甲基丙烷-1-胺(0. 077mmol， 150 μ 1,6. 68mg)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)減壓濃縮并將殘余物溶解于甲醇(ImL)。通過(guò) 酸性的反相HPLC和強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(7mg)。MS (ESI) m/z 544. 3 [M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物MS :Ν-,叔丁某-3-((4-(2，3-二氟異戊某脲某)苯甲酰某)哌嗪某) 甲基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 544. 3 [M+H]+24〇力-叔丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基)-2,3-二氟苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 530. 3 [M+H]+240 :N-叔丁基-3-((4-(2, 3-二氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 530. 3 [M+H]+24E :N-叔丁基-3-((4-(4-(3_(環(huán)丙基甲基)脲基)_2，3_ 二氟苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺MS (ESI) m/z 528. 3 [M+H]+實(shí)施例25N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-2, 3-二氟苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺鹽酸鹽 在2分鐘內(nèi)向攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸酯(0. 26mmol,76mg)的二氯甲烷(3mL) 溶液中滴加3-((4-(4_氨基-2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰 胺(0. 6mmol，257mg)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0. IlmL)在二氯甲烷(2mL)中的混 合物。在攪拌30分鐘之后，加入環(huán)丁基胺(1. 192mmol,0. 113mL,85mg)和N-乙基-N-異丙 基丙烷-2-胺(0. 22mL)的混合物。在攪拌2小時(shí)之后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷和水稀釋。 分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并通過(guò)堿性反相HPLC純化。將水/乙腈級(jí)分真空濃縮。將殘余 物在二氯甲烷(ImL)中溶解并加入含2M鹽酸(2mL)的乙醚。減壓除去揮發(fā)物。在50°C真 空烘箱中干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(170mg)。MS (ESI) m/z 528. 5[M+H] +
實(shí)施例26N-,叔丁某-3-((4_(2-氯,-4-(3_(環(huán)丙某甲某)脲某)氟,苯甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 A^ 4-氨基-2-氯-3-氟苯甲酸將4-氨基-2-氯-3-氟苯甲腈(500mg，2. 93mmol)和氫氧化鈉(4M，18mL)與乙醇 (SmL)混合并加熱回流18小時(shí)。此后，將混合物冷卻到室溫并加入IM鹽酸，直到達(dá)到pH 1。 加入乙酸乙酯并分離有機(jī)層并用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得 到標(biāo)題化合物(500mg)。MS (ESI)m/z 188. 1[M-H]_B :3-( (4-(4-氨基-2-氯-3-氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)-N-叔丁基苯甲 酰胺 向含4-氨基-2-氯-3-氟苯甲酸(2. 64mmol，500mg)和N-叔丁基_3_ (哌嗪基 甲基)苯甲酰胺(2. 54謹(jǐn)ο l，700mg)和三乙胺(10. 76mmol，1. 5mL，1089mg)的二氯甲烷 (30mL)中加入1-丙烷膦酸環(huán)酐(6. 75mmol，4mL，4296mg，在乙酸乙酯中的50%溶液)。在 攪拌2小時(shí)之后，加入乙酸乙酯。有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉、水、和飽和氯化鈉洗滌。有 機(jī)混合物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗的殘余物通過(guò)二氧化硅色譜法(用含5%甲醇 的二氯甲烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(325mg)。MS (ESI) m/z 447. 1[M+H] +
C:N_,叔丁某-3-((4_(2-氯,-4-(3_(環(huán)丙某甲某)脲某)氟龍甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺向攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸酯(0.076mmol，22.60mg)的二氯甲烷(3mL)溶 液中加入三乙胺(40mL)和含3-((4-(4_氨基-2-氯-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲 基)-N-叔丁基苯甲酰胺(0. 206mmol, 92mg)的二氯甲烷(3mL)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小 時(shí)。此后，將反應(yīng)冷卻到室溫并加入環(huán)丙基甲基胺(35μ l，0.412mmol)和三乙胺(35 μ 1)。 在攪拌30分鐘之后，減壓除去揮發(fā)物并將粗的殘余物通過(guò)二氧化硅色譜法(用含5%甲醇 的二氯甲烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(80mg)。MS (ESI) m/z 544. 3[M+H] +實(shí)施例27N-,叔丁某-3-((4_(3-氯,-4-(3_(環(huán)丙某甲某)脲某)氟,苯甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 A :3_( (4-(4-氨基-3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)-N-叔丁基苯甲 酰胺 向含4-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸(0. 754mmol，143mg)，N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基 甲基)苯甲酰胺(0. 754mmol，208mg)和三乙胺(3. 02mmol，0. 421mL，305mg)的二氯甲烷 (8mL)中加入1-丙烷膦酸環(huán)酐(1.886mmol，l. 117mL，1200mg，在乙酸乙酯中的50%溶液)。 在攪拌2小時(shí)之后，加入乙酸乙酯。有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉、水、和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī) 相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)二氧化硅色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(155mg)。MS (ESI) m/z 447. 3[M+H] +B^ N-叔丁某-3-((4_(3-氯,-4-(3_(環(huán)丙某甲某)脲某)_2_氟苯甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺向攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸酯(0. 128mmol,38. Img)的二氯甲烷(6mL)溶液 中加入三乙胺(0. 867mmol,0. 121mL,88mg)和3-((4-(4-氨基-3-氯-2-氟苯甲?；?哌 嗪-1-基)甲基)-N_叔丁基苯甲酰胺(0. 347mmol，155mg)在二氯甲烷(6mL)中的混合 物。將混合物加熱回流2小時(shí)，之后冷卻到室溫。加入環(huán)丙基甲基胺(0. 694mmol,0. 060mL, 49. 3mg)并將混合物攪拌2小時(shí)。此后，將反應(yīng)減壓濃縮并通過(guò)二氧化硅色譜法純化，得到 標(biāo)題化合物(17mg)。MS (ESI) m/z 544. 3[M+H] +
按類(lèi)似方式制備以下化合物27B :N-叔丁基-3-((4-(3-氯-2-氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 546. 5[M+H] +實(shí)施例28N-,叔丁某-3-((4-(6-(3-苯某脲某)‘煙酰某)哌ff泰某)甲某)苯甲酰胺2， 2,2-三氟乙酸鹽 A_l 6-(3-苯基脲基)煙酸中酯 向含6-氨基煙酸甲酯(500mg，3. 29mmol)的N，N- 二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加 入異氰酸苯酯(358 μ L，3. 29mmol)。將混合物加熱到100°C，保持2小時(shí)，然后真空濃縮，得 到標(biāo)題化合物(928mg)。MS (ESI) m/z 272. 1[M+H] +B^. 6-(3-苯基脲基)煙酸 在室溫將6-(3-苯基脲基)煙酸甲酯(200mg，0. 43mmol)溶解于甲醇(2mL)。力口 入氫氧化鋰(100mg，4. 17mmol)，隨后加入水(10. 5mL)。將混合物加熱到50°C并攪拌過(guò)夜。 通過(guò)添加濃鹽酸使混合物達(dá)到PH4-5。然后過(guò)濾所形成的固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物 (69mg)。MS (ESI) m/z 258. 1[M+H] +C :Ν-,叔丁某-3-((4-(6-(3-苯某脲某)’煙酰某)哌ff泰某)甲某)苯甲酰胺 2,2,2-三氟乙酸鹽向N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(16π^，46μπι01)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(20.4μ 1，117μπι01)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物加 Λ 6- (3-苯基脲基)煙酸(IOmg, 39 μ mol)，隨后加入O- (7-氮雜苯并三唑基)-N，N，N， N-四甲基脲六氟磷酸鹽(18mg，47. 3 μ mol, HATU)。將溶液室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合 物真空濃縮并在二氯甲烷(IOmL)和水(IOmL)之間分配。水層用二氯甲烷提取(x3)。將合 并的有機(jī)層干燥并真空濃縮。將得到的殘余物溶解于甲醇并通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得 到標(biāo)題化合物(19. 9mg)。MS (ESI) m/z 515. 1[M+H] +實(shí)施例29N-叔丁某-3-((4-(5-(3-苯某脲某)吡嗪羰某)哌嗪某)甲某)苯甲酰 胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 A^吡嗪-2, 5-二甲酸二乙酯將吡嗪-2，5-二甲酸(4. OOg, 23. 79mmol)和鹽酸(1M，在乙醇中)的混合物密封在 壓力容器中并加熱到80°C，保持48小時(shí)。將渾濁的混合物過(guò)濾通過(guò)短的硅藻土墊并將濾液 真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗 滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1. 84g)。MS (ESI) m/z225. 0[Μ+Η] +B :5-(肼羰基)吡嗪-2-甲酸乙酯將吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯(1.75g,7.81mmol)和乙醇(15mL)的混合物加熱到 75°C，得到均質(zhì)的溶液。在冷卻到室溫之后，在4小時(shí)向溶液中滴加含胼一水合物(0. 281g， 7. 03mmol)的乙醇(3. 5mL)溶液。在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜之后，有固體從反應(yīng)混合物沉淀析出。通 過(guò)過(guò)濾收集固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1. 05g)。MS (ESI) m/z 211. 1[M+H] +C 5-(疊氮,某羰某)_泰-2-甲酸乙酯在劇烈攪拌下將5_(胼羰基)吡嗪-2-甲酸乙酯(1.00g，4.76mmOl)，亞硝酸鈉 (1. 76g，25. 5mmol)，水(18mL)和二氯甲烷(18mL)的混合物冷卻到0-5°C (冰浴)。在30分 鐘內(nèi)滴加6M鹽酸(7.4mL)，保持溫度低于10°C。在攪拌另外的30分鐘之后，分離有機(jī)層， 用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1. Olg)。MS (ESI) m/z 222. 2 [M+H] +D^. 5_(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-甲酸乙酯將5-(疊氮基羰基)吡嗪-2-甲酸乙酯(1. OOg, 4. 52mmol)，叔丁醇(1. 5mL, 20. 2mmol)和甲苯(15mL)的混合物加熱回流1小時(shí)。在冷卻到室溫之后，收集固體沉淀物， 得到標(biāo)題化合物(0. 75g)。MS(ESI)m/z268. 3[M+H] +E^. 5-(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-甲酸向5-(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0. 742g，2. 78mmol)和甲醇(20mL)的 混合物中加入含氫氧化鉀(0. 23g，4. lmmol)的水(2mL)并將反應(yīng)室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空除去溶劑并將殘余物溶解于水(5mL)并用IM鹽酸酸化到pH 2。通過(guò)過(guò)濾收集固體沉淀物，得到 標(biāo)題化合物(0. 61g) ο MS (ESI) m/z 240. 2 [M+H]+F:5-(4-(3_(,叔丁某M某甲酰某)芐某)哌ff泰羰某)吡ff泰某M某甲酸叔 丁酯 將5-(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-甲酸(68. 5mg，0. 286mmol)，0- (7-氮雜苯并 三唑-1-基)-N，N, N, N-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0. 3mmol), N-乙基_Ν_異丙基丙 烷-2-胺(330mg，2. 58mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(ImL)的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。加 入N-叔丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(100mg，0. 286mmol)并將混合物室 溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)減壓濃縮并且殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0. 12g)。MS (ESI) m/z 497. 3 [M+H]+G^. 3-((4-(2- Μ-5- ^ )哌嗪 某)甲某),叔丁某苯甲酰胺 將5-(1-(3-(叔丁基氨基甲?；?芐基)哌嗪-4-羰基)吡嗪_2_基氨基甲酸叔 丁酯(實(shí)施例巡；120mg，0. 242mmol)，二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物室溫?cái)?拌3小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物與乙醚研磨，然后重力過(guò)濾通過(guò)有凹槽的濾紙。將收集 的固體在乙酸乙酯和飽和含水碳酸氫鈉之間分配。分離水層并用乙酸乙酯提取。合并的有 機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(89mg)。MS(ESI)m/z 397. 2[M+H]+H :N-叔丁基-3-((4-(5-(3-苯基脲基)吡嗪羰基)哌嗪基)甲基)苯 甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽將3-((4-(2-氨基吡嗪-5-羰基)哌嗪基)甲基)_N_叔丁基苯甲酰胺(15mg， 0. 038mmol)，異氰酸苯酯(0. 01mL,0. 092mmol)和二噁烷(0. 5mL)的混合物在70°C攪拌過(guò) 夜。將反應(yīng)減壓濃縮并通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(3mg)。MS (ESI)m/z 516. 3[M+H]+實(shí)施例30N-叔丁某-3- ((4- (4- (3-環(huán)丁某脲某)苯甲酰某)，4_ 二氮雜環(huán)庚烷某) 甲基)苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 A^ 4-(3_環(huán)丁基脲基)苯甲酸乙酯將環(huán)丁基胺(27. 91g，392. 4mmol,33. 5mL)滴加到攪拌的含4-異氰酸酯基苯甲酸 乙酯(25g，130. Smmol)的二氯甲烷溶液中。在攪拌40分鐘之后，將所形成的固體沉淀物過(guò) 濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(30. 28g)。MS (ESI) m/z 263. 1[M+H] +B^. 4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酸將4-(3_環(huán)丁基脲基)苯甲酸乙酯(49.9mmol，13. Ig)懸浮在乙醇(400ml)中并 用氫氧化鈉(300mmol，74.9ml)處理。然后將混合物回流攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用甲 苯(IOOmL)稀釋并真空濃縮。用5M含水鹽酸酸化到pH 3，得到白色固體。通過(guò)真空過(guò)濾收 集固體，用冷乙醇洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(ll.Og)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 1. 73 (2Η, m)，1· 92 (2H, m)，2. 32 (2H, m)，4. 22 (1H, m)， 7. 45 (2H, d) ,7. 90 (2H, d)。C :4-(3-(,叔丁某t[某甲酰某)芐某)-1,4-二氮,雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 向含1-高哌嗪甲酸叔丁酯(0. 25g，1.25mmol)和N-叔丁基_3_(氯甲基)苯甲 酰胺(0. 470g，1. 25mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺 (0. 33mL, 1. 88mmol)。將得到的混合物在80°C攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用二氯 甲烷(50mL)稀釋并用飽和氯化銨(水溶液)和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾 并真空濃縮。殘余物通過(guò)二氧化硅上的柱色譜法(使用二氯甲烷/甲醇的溶劑梯度)純化， 得到標(biāo)題化合物(0. 435g)，為白色固體。MS (ESI)m/z389. 9[M+H] +D^ 3-((l,4- 二氮,雜環(huán)庚烷-1-某)甲某)-N-叔丁某苯甲酰胺鹽酸鹽 將4-(3_(叔丁基氨基甲?；?芐基)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁基酯 (0. 53g，1. 36mmol)用鹽酸的乙醇溶液(3mL，含14. 5重量％鹽酸的乙醇)處理。將得到的 混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮，與二氯甲烷共沸(x2)并真空干燥，得到標(biāo)題 化合物(0. 394g)，為白色泡沫狀固體。MS (ESI) m/z 290. 1[M+H] +E :N-叔丁某-3- ((4- (4- (3-環(huán)丁某脲某)苯甲酰某)，4_ 二氮雜環(huán)庚烷某) 甲基)苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽向含3-((1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺鹽酸鹽(0. 04g，0. 138mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1. 5mL)溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N， N，N，N-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.052g，0. 138mmol, HATU)，4_(3_環(huán)丁基脲基)苯甲酸 (0. 032g,0. 138mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙燒-2-胺(0. 060mL,0. 345mmol)。將反應(yīng)混 合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空濃縮。殘余物用二氯甲烷(IOmL)稀釋并用飽和氯化銨(水溶 液)和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮。HPLC純化得到標(biāo)題化合物 (0. 049g)。MS (ESI) m/z 506. 1 [M+H]+實(shí)施例31(S) -N-叔丁基-3- ((4- (4- (3~環(huán)丁基脲基)苯甲?；?~3~甲基哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 A^ (S)-4-(4-(3-環(huán)丁某脲某)苯甲酰某)_3_甲某哌嗪甲酸叔丁酯 向含(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0. IOg, 0. 50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺 (5mL)溶液中加入0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸鹽(0. 190g， 0. 50mmol，HATU)，4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酸(0. 117g，0. 50mmol)和 N-乙基 _N_ 異丙基丙 烷-2-胺(0. 13mL，0. 75mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空濃縮。殘余物用二氯 甲烷(15mL)稀釋并用飽和氯化銨(水溶液)和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾 并真空濃縮。粗的物質(zhì)通過(guò)二氧化硅上的柱色譜法(使用二氯甲烷/甲醇的溶劑梯度)純 化，得到標(biāo)題化合物(0. 145g)，為白色固體。MS (ESI) m/z 416. 8 [M+H]+B^ (S)-I-環(huán)丁某-3-(4-(2-甲某哌嗪羰某)苯某)脲鹽酸鹽 將4-(4-(3_環(huán)丁基脲基)苯甲?；?-3_甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0. 20g， 0. 48mmol)用鹽酸的乙醇溶液(2mL，含14. 5重量％鹽酸的乙醇)處理。將得到的混合物 室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮，與二氯甲烷共沸(x2)并真空干燥，得到標(biāo)題化合物 (0. 152g)，為白色泡沫狀固體。MS (ESI) m/z 317. 0 [M+H]+C^. (S) -N-叔丁基-3- ((4- (4~ (3~環(huán)丁基脲基)苯甲?；?~3~甲基哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽
向含(S)-I-環(huán)丁基-3-(4-(2-甲基哌嗪羰基)苯基)脲鹽酸鹽(0. 02g， 0. 063mmol)和N-叔丁基-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0. 014g，0. 063mmol)的四氫呋喃(ImL) 中加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0. 028mL,0. 158mmol)。將得到的混合物在80°C攪 拌16小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷(50mL)稀釋并用飽和氯化銨(水溶液)和鹽 水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮。HPLC純化得到標(biāo)題化合物(0. 003g)。 MS (ESI)m/z 506. 1[M+H] +實(shí)施例32N-叔丁基-3-(((2S,6R)-4-(4_(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?-2,6_ 二甲基哌 嗪-1-某)甲某)苯甲酰胺2，2，2_三氟乙酸鹽 A^. (3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯向冷卻到0°C的攪拌的含2，6_順式-二甲基哌嗪(1.0g，8. 76mmol)的二氯甲烷 (19mL)溶液中加入含二碳酸二叔丁酯(1. 87g，8. 58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。使反應(yīng)混 合物緩慢回溫到室溫并攪拌20小時(shí)。混合物用二氯甲烷(15mL)稀釋并用飽和碳酸鉀(水 溶液)和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.29g)， 為白色固體。MS (ESI) m/z 215. 4[M+H] +B^ (3S，5R)-4-(3_(叔丁某t[某甲酰某)芐某)_3，5_ 二甲某哌嗪甲酸叔丁 塵 向含(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.05g,0. 23mmol)和 N-叔丁 基-3_(氯甲基)苯甲酰胺(0. 052g，0. 23mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入N-乙基-N-異 丙基丙烷-2-胺(0. 080mL,0. 46mmol)。將得到的混合物在80°C攪拌16小時(shí)。將混合物冷 卻到室溫，用二氯甲烷(50mL)稀釋并用飽和氯化銨(水溶液)和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥 (硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮。粗的物質(zhì)通過(guò)二氧化硅上的柱色譜法(使用二氯甲烷/乙酸 乙酯的溶劑梯度)純化，得到標(biāo)題化合物(0.070g)，為白色固體。MS (ESI) m/z 404. 4[M+H] +C^. N-叔丁基-3-(((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 將(3S，5R)-4-(3_(叔丁基氨基甲?；?芐基)_3，5_ 二甲基哌嗪甲酸叔丁酯 (0. 07g，0. 17mmol)用鹽酸的乙醇溶液(2mL，含14. 5重量％鹽酸的乙醇)處理。將得到的 混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮，與二氯甲烷共沸(x2)并真空干燥，得到標(biāo)題 化合物(0. 052g)，為白色泡沫狀固體。MS (ESI) m/z 304. 4[M+H] +D :N~ 叔丁基-3- (((2S,6R) ~4~ (4~ (3~ 環(huán)丁基脲基)苯甲?；?_2,6_ 二 甲基哌 嗪-1-某)甲某)苯甲酰胺2，2，2_三氟乙酸鹽向含N-叔丁基-3-(((2S，6R)_2，6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺鹽 酸鹽(0.025g，0.083mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入0-(7-氮雜苯并三 唑-1-基)-N，N, N, N-四甲基脲六氟磷酸鹽(0. 032g，0. 083mmol, HATU)，4-(3-環(huán)丁基脲 基)苯甲酸(0. 019g,0. 083mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0. 036mL，0. 21mmol)。 將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空濃縮。殘余物用二氯甲烷(IOmL)稀釋并用飽和氯化 銨(水溶液)和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮。酸性的反相HPLC 純化得到標(biāo)題化合物(0.0039g)。MS (ES I) m/z 520. 2[M+H] +實(shí)施例33(R) -N-叔丁基-3- ((4- (4_ (3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲?；?-2-甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 A -AR)-4-(3-(MT^mMmm)芐某)-3-甲某哌ff泰-ι- ^murm 將(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯加入到包含N-叔丁基_3_(氯甲基)苯甲酰 胺(3. 38g，14. 9mmol)，碳酸鉀(4. Ilg, 29. 8mmol)和碘化鈉(催化量)的乙腈溶液中。將反 應(yīng)回流攪拌2小時(shí)。減壓除去乙腈。將得到的殘余物溶解在二氯甲烷中并過(guò)濾。將濾液真 空濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.82g)。MS (ESI) m/z 390. 5 [M+H] +B_l (R) -N-叔丁基-3- ((2-甲基哌嗪基)甲基)苯甲酰胺 將(R)-4-(3-(叔丁基氨基甲?；?芐基)-3_甲基哌嗪甲酸叔丁酯(8. 03g, 20.61mmol)在二氯甲烷三氟乙酸(1 1)的混合物中攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃 縮并通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(3. 06g)。MS (ESI) m/z 290. 3[M+H] +C^. (R) -3- ((4- (4~氨基氟苯甲?；?~2~甲基哌嗪基)甲基)~N~叔丁 基苯甲酰胺 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(1.967g，3mmOl，1.840mL，在乙酸乙酯中的50%溶液)滴加 到含(R)-N-叔丁基-3-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(500mg，L7mmol)，4-氨 基-3-氟苯甲酸(239. 7mg，1. 5mmol)和三乙胺(469mg，4. 5mmol，1. 84mL)的二氯甲烷溶液 中。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去二氯甲烷并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、碳酸 氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(476. 3mg)。MS (ESI) m/z 427. 4[M+H] +D^. (R) -N-叔丁基-3- ((4- (4- (3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-2-甲 基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺將(R) -3- ((4- (4-氨基_3_氟苯甲?；?_2_甲基哌嗪基)甲基)-N-叔丁基 苯甲酰胺(119mg，0. 275mmol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(56mg，0. 275mmol)合并并在二氯甲 烷中攪拌1小時(shí)。加入環(huán)丙烷甲基胺(56. 8mg，0. 8mmol,0. 0694mL)并將反應(yīng)攪拌另外的30 分鐘。加入水并將反應(yīng)混合物沖洗通過(guò)疏水性玻璃料。將有機(jī)相減壓濃縮并通過(guò)堿性反相 HPLC 純化，得到標(biāo)題化合物(19. 8mg)。MS (ESI)m/z524. 7 [M+H] +實(shí)施例34(S)-N-,叔丁某-3-((4-(3-tt-4-(3-異丁某脲某)苯甲酰某)異丙某哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 L (S) - (4-氨某-3-氟苯某)(3-異丙某哌嗪某)甲酮 將1-丙烷膦酸環(huán)酐(1.752mmol，1.043mL，1115mg)加入到含(S)_2_異丙基哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(0. 876mmol，200mg)，4-氨基-3-氟苯甲酸(0. 876mmol, 136mg)和三乙 胺(1. 752mmol,0. 244mL, 177mg)的二氯甲烷溶液中并室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，向反應(yīng)加入 乙酸乙酯(IOOmL)。有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉、水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。然后 將殘余物溶解于二氯甲烷(5mL)中并加入三氟乙酸(17. 52mmol, 1997mg)。得到的溶液在室 溫靜置過(guò)夜。將反應(yīng)真空濃縮并通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(200mg)， 為澄清的油狀物。MS (ESI)m/z 266. 3[M+H] +B^. (S) -3- ((4- (4~氨基氟苯甲酰基)~2~異丙基哌嗪基)甲基)~N~叔 丁基苯甲酰胺 將(S)-(4-氨基-3-氟苯基)(3-異丙基哌嗪基)甲酮(0. 754mmol, 200mg)， N-叔丁基-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0. 754mmol，170mg)，碳酸鉀(1. 508mmol, 208mg)和碘化 鈉(0.075mmOl，11.30mg)溶解于乙腈(20mL)并加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮并將粗 的物質(zhì)溶解于乙酸乙酯并用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。然后將粗的殘余物通過(guò)柱 色譜法(用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(1% -5% )洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(160mg)， 為灰白色固體。MS(ESI)m/z 455. 4[M+H] +C (S) -N-,叔丁某-3- ((4- (3-氟-4- (3-異丁某脲某)苯甲酰某)-2-異丙某哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺在室溫向攪拌的含(S) -3- ((4- (4-氨基-3-氟苯甲?；?_2_異丙基哌嗪基) 甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(40mg，0.088mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-硝基苯基 氯甲酸酯(18. 62mg，0. 092mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，之后添加異丁基胺(6. 44mg, 0. 088mmol)。在攪拌2小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物施加到二氧化硅碳酸鹽(carbonate)柱 上(2g)。將洗脫液真空濃縮并再溶解在甲醇中。通過(guò)HPLC純化得到標(biāo)題化合物(3mg)。 MS (ESI)m/z 554. 3[M+H]+實(shí)施例35N-,叔丁某-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙某甲某)脲某)氟龍甲酰某)(氟用某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 A^ (3-氟-4-硝基苯基)(3-(氟甲基)哌嗪基)甲酮將攪拌的3-氟-4-硝基苯甲酸(2g，10. 8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的懸浮液冷 卻到0°C (冰/水浴)。加入草酰氯(1. 646g，12. 97mmol)，隨后加入N-甲基吡咯烷酮(ImL)， 得到溶液。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物與二氯甲烷共沸(x3)。 將殘余物再溶解于二氯甲烷(20mL)中并冷卻到0°C，之后加入三乙胺(64. 8mmol,6. 56g)和 1-(氟甲基)哌嗪二鹽酸鹽(10. 8mmol,2. 064g)。使反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌1小時(shí)， 之后施加到強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱上。使用含2M氨的甲醇從柱釋放粗產(chǎn)物并使用二氧化硅色譜 法(4%甲醇/ 二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(444mg)。MS (ESI) m/z 286. 4[M+H] +B^. N-叔丁基-3- ((4- (3~氟硝基苯甲?；?~2~ (氟甲基)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺 將攪拌的(3-氟-4-硝基苯基)(3_(氟甲基)哌嗪-1-基)甲酮(456mg，1. 6mmol)， N-叔丁基-3-(氯甲基)苯甲酰胺(361mg，1.6mmol)，三乙胺(3. Immol, 34Img)和碘化鈉 (1. 6mmol,240mg)在乙腈(IOmL)中的混合物加熱到60°C，保持幾個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)減壓濃縮。 然后將殘余物溶解于二氯甲烷中并用水提取(x3)。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。 粗的物質(zhì)使用二氧化硅色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(435mg)。MS (ESI) m/z 475.7[M+H] +C^. 3-((4-(4-氡某-3-氟龍甲酰某)-2-(氟甲某)哌嗪某)甲某)-N-叔丁 基苯甲酰胺 將N-叔丁基-3-((4-(3_氟-4-硝基苯甲?；?-2_(氟甲基)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺(435mg，0. 92mmol)，鐵粉(558mg, IOmmol)和 IM 鹽酸(1. 5mL, 1. 5mmol)在異 丙醇(30mL)中攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)減壓濃縮并且殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離 有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。粗產(chǎn)物使用二氧化硅色譜法進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合 物(150mg)。MS(ESI)m/z 445. 6[M+H] +D :N-叔丁某-3- ((4- (4- (3-(環(huán)丙某甲某)脲某)氟苯甲酰某)(氟甲某) 哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺在室溫向含3-((4-(4_氨基-3-氟苯甲?；?-2_(氟甲基)哌嗪基)甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺(150mg，0. 34mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入4-硝基苯基 氯甲酸酯(71. 4mg,0. 354mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后加入環(huán)丙烷甲基胺 (150 μ L)。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜然后施加到二氧化硅碳酸鹽柱上。將洗脫液減壓濃縮并 再溶解在甲醇中。通過(guò)堿性反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(2mg)。MS(ESI)m/z542. 5[M+H] +實(shí)施例36N-叔丁基-3-((4-(4-(3_環(huán)丁基脲基)氟苯甲?；?_2, 2_ 二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 A^. (4-氨基-3-氟苯基)(3, 3-二甲基哌嗪-1-基)甲酮步驟1 向含2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酷(0.902mmol，0. 193g)的二氯甲 烷(5mL)加入 4-氨基-3-氟苯甲酸(0. 902mmol，0. 14g)和三乙胺(1. 805mmol，0. 252mL, 0. 183g)。向該混合物中加入1-丙烷膦酸環(huán)酐(1.805mmol,1.074mL,l. 149g，在乙酸乙酯中 的50%溶液)。在攪拌2小時(shí)之后，加入乙酸乙酯并將有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉、水、和 飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到中間體4- (4-氨基-3-氟苯 甲酰基)-2，2- 二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(264mg)。步驟2 向攪拌的4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?_2，2_ 二甲基哌嗪甲酸叔丁 酉旨(0. 569mmol,200mg)在二氯甲烷(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(10. IOmmol，0. 75mL， 1151mg)。在攪拌1小時(shí)之后，將反應(yīng)減壓濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷/甲醇中并加載 在強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱(5g)上，用二氯甲烷/甲醇洗脫。使用含2M氨的甲醇從柱洗脫產(chǎn)物。將 有機(jī)相真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(131mg)。MS (ESI) m/z 252. 3[M+H] +B^. 3- ((4- (4-氨基氟苯甲?；?-2, 2_ 二甲基哌嗪基)甲基)~N~叔丁 基苯甲酰胺 向含(4-氨基-3-氟苯基)(3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(0. 52lmmol, 13Img) 的乙腈(5. 213mL)中加入N-叔丁基-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0. 573mmol, 129mg)和三乙胺 (1. 040mmol, 145 μ 1，105mg)。加入催化量的碘化鈉。將混合物加熱回流3小時(shí)。使混合物冷 卻并加入乙酸乙酯。將有機(jī)混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物通過(guò) 二氧化硅色譜法(用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(90mg)。MS(ESI) m/z 441. 4[M+H] +C :N-叔丁基-3- ((4- (4- (3-環(huán)丁基脲基)-3-氟苯甲?；?-2, 2- 二甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
向含3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?-2，2-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-叔丁 基苯甲酰胺(0. lmmol, 45mg)的二氯甲烷(1. 5mL)中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0. Ilmmol, 23mg)。將混合物攪拌2小時(shí)，之后加入環(huán)丁基胺(1. 757mmol, 125mg, 150 μ 1)。將混合物攪 拌另外的16小時(shí)，之后進(jìn)行真空濃縮并通過(guò)酸性的反相HPLC純化。使用強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色 譜法得到產(chǎn)物的游離堿。將該物質(zhì)凍干，得到標(biāo)題化合物(16mg)。MS (ESI) m/z 538. 7 [M+H] +實(shí)施例37N-叔丁基-3-(1-(4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-3-氟苯甲?；?哌嗪基)_2_甲基 丙基)苯甲酰胺 A^ 3-(l-羥基-2-甲基丙基)苯甲腈在氮?dú)鈿夥障略?°C將含15%異丙基溴化鎂的乙醚(23. 5mL, 24. Ommo 1)加入到攪 拌的3-甲酰基苯甲腈(2.62mg，20.0mmol)在無(wú)水四氫呋喃(18mL)中的溶液中。在0°C攪 拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將混合物在乙酸乙酯和IM鹽酸之間分配。水層用乙酸 乙酯提取并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物用二氧化硅柱 色譜法(用含9% -25%乙酸乙酯的庚烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(1. 164g)。1H WR(CDC13，400MHz) δ 0· 85(3H，d)，0· 95(3H，d)，1· 95(1H，七重峰)， 4. 44-4. 49 (1H, m)，7. 44 (1H, t)，7. 53-7. 58 (2H, m)，7. 63 (1H, s)。B^. 3-(1_羥基-2-甲基丙基)苯甲酸使3-(1_羥基-2-甲基丙基)苯甲腈(1. 16g,6. 62mmol)和IOM氫氧化鉀(2. 40mL) 在乙醇(10. OmL)中的混合物在160°C經(jīng)歷微波輻射10分鐘。將混合物真空濃縮并在乙醚 和水之間分配。水層用5M鹽酸酸化并用二氯甲烷提取。合并的二氯甲烷提取物用鹽水洗 滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1. 072g)。1H 匪R (CDCl3,400MHz) δ 0. 84 (3Η, d)，0. 99 (3H, d)，1. 99 (1H,七重峰)，4. 48 (1H, d)，7. 46 (1H, t)，7. 59 (1H, d)，8. 01 (1H, d)，8. 05 (1H, s)。C^. N-叔丁基-3-(l-羥基-2-甲基丙基)苯甲酰胺使3- (1-羥基-2-甲基丙基)苯甲酸(677mg，3. 49mmol)，0- (7-氮雜苯并三 唑-1-基)-N，N, N, N-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.73g，4. 54mmol), N-乙基_Ν_異丙基丙 烷-2-胺(1. 2ImL, 6. 97mmol)和叔 丁基胺(510mg，6. 97mmol)在 N，N- 二甲基甲酰胺 (12. OmL)中的混合物在100°C經(jīng)歷微波輻射10分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過(guò)二 氧化硅柱色譜法(用含9% -33%乙酸乙酯的庚烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(718mg)。 MS (ESI)m/z 250. 4[M+H] +D. 4-(1-(3-(,叔丁某氡某甲酰某)苯某)_2_甲某丙某)哌嗪甲酸叔丁酯 步驟1 將含甲磺酰氯(165mg，1. 44mmol)的二氯甲烷(2. OmL)溶液加入到攪拌的 含N-叔丁基-3-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲酰胺(300mg，1. 20mmol)的二氯甲烷(8. OmL) 溶液中。攪拌1. 5小時(shí)之后，將混合物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用二氯 甲烷提取并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到中間體1-(3_(叔 丁基氨基甲?；?苯基)丙基甲磺酸酯。
步驟2 將1- (3-(叔丁基氨基甲?；?苯基)丙基甲磺酸酯，哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (447mg，2. 40mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0. 623mL，3. 60mmol)在 N，N-二 甲基甲 酰胺(8. OmL)中的溶液在70°C攪拌4小時(shí)，然后在160°C經(jīng)歷微波輻射10分鐘。將反應(yīng)混 合物真空濃縮，用強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法處理并通過(guò)二氧化硅柱色譜法(用含20% -66% 乙酸乙酯的庚烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(16mg)。MS (ES I)m/z 418. 5[M+H] +E^. N-,叔丁某-3-(2-甲某-1-(哌嗪-1-某)丙某)苯甲酰胺 將4-(1-(3-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (24mg，0. 057mmol)和 5M 鹽酸(0. 20mL)在 1，4_ 二噁烷(2. OmL)中的混合物在 80°C攪拌 30 分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并用強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法處理，得到標(biāo)題化合物(13. 6mg)。MS (ESI) m/z 318. 3[M+H] +F:3-(l~(4-(4-氨基氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)~2~甲基丙基)~N~叔丁基苯 甲酰胺 將N-叔丁基-3-(2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺(13.6mg，0. 043mmol)， 4-氨基-3-氟苯甲酸(10mg，0. 065mmol)，N-乙基-N-異丙基丙烷 _2_胺(1 lmg，0. 086mmol) 和1-丙烷膦酸環(huán)酐(55mg，0.086mmol，在乙酸乙酯中的50%溶液)在二氯甲烷(2. OmL)中 的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉脧?qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法處理并通過(guò)二氧化硅柱色譜法 (用含33%乙酸乙酯的庚烷洗脫，然后用含66%乙酸乙酯的庚烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合 物(11.8mg)。MS(ESI)m/z 455. 5[M+H] +G :N-叔丁基-3-(1-(4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪基)_2_甲 基丙基)苯甲酰胺
將3-(1-(4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)_2_甲基丙基)_N_叔丁基 苯甲酰胺(3. Omg,0. 0066mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(1.5mg,0. 0073mmol)在二氯甲 烷(LOmL)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入環(huán)丁基胺(cycloprobutylamine) (1. Omg, 0. 013mmol)并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉脧?qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法處理并通過(guò)HPLC 純化，得到標(biāo)題化合物(1.6mg)。MS (ES I)m/z 552. 8[M+H] +實(shí)施例381-(4-(1-(5-(MT^mMmm)-2-甲氧,某芐某)哌ff泰-4-羰某)苯某)-3-as 基脲2, 2, 2-三氟乙酸鹽 A^ 4-(4-(3_苯某脲某)苯甲酰某)哌嗪甲酸叔丁酯 在室溫向含4-(3-苯基脲基)苯甲酸(13. 5g，52.68mmol)的乙腈(250mL)溶液中 加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.8g，63. 22mmol)，lH-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-醇(21. Ig, 156. 5mmol, Η0ΒΤ)和1-乙基_3_(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(30g，156. 5mmol, EDCI)。將混合物在回流溫度攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)二氧化硅色譜法(含 0-5%乙酸乙酯的正-己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物(15. Og)。MS (ESI) m/z 425. 1[M+H] +B^ 1-苯某-3-(4-(哌嗪-1-羰某)苯某)脲2，2，2_三氟乙酸鹽 將4-(4-(3-苯基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15. Og, 35. 34mmol)與 含50%三氟乙酸的二氯甲烷(200mL)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，然后高真空干 燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(15. 5g)。MS (ESI) m/z 325. 0[Μ+Η] +C^. 4-甲氧基-3-((4-(4-(3-苯基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲酸 甲酯 將1-苯基-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(439mg, 1. Ommol)在乙腈(8mL)中在 室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(697111^，411111101)，隨后加入含3-(氯 甲基)-4_甲氧基苯甲酸甲酯(215mg，1. Ommol)的乙腈(5mL)溶液。將混合物加熱到45°C 并攪拌過(guò)夜。將混合物真空濃縮，用二氯甲烷(40mL)稀釋并用飽和氯化銨水溶液(25mL)和 飽和氯化鈉水溶液(25mL)洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)二氧 化硅色譜法(含0-10%甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物(216mg)。MS(ESI) m/z 503. 1[M+H] +D^. 4-甲氧基-3-((4-(4-(3-苯基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲酸 在室溫將4-甲氧基-3-((4-(4-(3-苯基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酸甲酯(216mg,0. 43mmol)溶解于甲醇(20mL)。加入氫氧化鋰(51.5mg，2. 15mmol)，隨 后加入水(ImL)。將混合物在45°C攪拌過(guò)夜并真空濃縮。將殘余物溶解于水(15mL)并用 IM含水鹽酸調(diào)節(jié)到pH 3?；旌衔镉靡宜嵋阴?x2)和二氯甲烷(x2)提取。合并的有機(jī) 相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)二氧化硅色譜法(含0-10%甲醇的二氯甲 烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物(78mg)。MS (ESI) m/z 489. 1[M+H] +E:l-(4-(l-(5-(,叔丁某M某甲酰某)-2_甲氧,某芐某)哌嗪羰某)苯 某)-3-苯某脲2，2，2-三氟乙酸鹽在室溫將4-甲氧基-3-((4-(4-(3-苯基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酸(10mg，20. δμπιο )溶解于N，N-二甲基甲酰胺(ImL)。加入叔丁基胺(10. 8 μ L， 102 μ mol)，隨后加入0- (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N, N, N, N-四甲基脲六氟磷酸鹽(10mg， 26.3ymol, HATU) 0將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空濃縮。殘余物用二氯甲烷(15mL) 稀釋?zhuān)蔑柡吐然@水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空 濃縮。得到的殘余物在酸性的反相HPLC上純化，得到標(biāo)題化合物(10. 2mg)。MS(ESI)m/z 544. 1[M+H] +實(shí)施例39N-,叔丁某-3-((4-(4-(3-環(huán)丁某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲某)_2_氟,苯 甲酰胺 A N-叔丁基-2-氟-3-甲基苯甲酰胺向攪拌的2-氟-3-甲基苯甲酸(8. 76謹(jǐn)ol，1. 35g)，2_甲基丙烷_(kāi)2_胺(9. 43mmol， ImL, 0. 690g)和三乙胺(28. 7mmol，4mL，2. 90g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入1_丙烷 膦酸環(huán)酐(13. 50mmol，8mL，8. 59g，在乙酸乙酯中的50%溶液)。將反應(yīng)攪拌2小時(shí)并用二 氯甲烷和含水碳酸氫鈉稀釋。分離有機(jī)層，干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(Ig)。MS (ESI) m/z 210. 1[M+H] +B :3-(、遼甲某)-N-叔丁某-2-氟苯甲酰胺過(guò)氧化苯甲酰(0.048mmol, 11. 58mg)，N-溴代琥珀酰亞胺(5. 02mmol,893mg)禾口 N-叔丁基-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(4. 78mmol，IOOOmg) —起在苯(12mL)中回流攪拌16 小時(shí)。此后，將反應(yīng)冷卻并將反應(yīng)減壓濃縮。加入二氯甲烷并將溶液用飽和氯化銨溶液提 取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓除去揮發(fā)物。通過(guò)二氧化硅色譜法純化，得到標(biāo)題化合物 (105mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 1. 44 (9Η, s)，4. 60 (2H, s)，7. 20 (1H, m)，7. 55 (2H, m)。C N-叔丁某-3-((4-(4-(3-環(huán)丁某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲某)-2-氟, 苯甲酰胺將攪拌的3-(溴甲基)-N-叔丁基-2-氟苯甲酰胺(0. 36mmol，105mg)，l-環(huán)丁 基-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(0. 33mmol,620mg)和三乙胺(2. 5mmol,0. 35mL，253mg) 在四氫呋喃(2mL)中的混合物加熱到70°C，保持16小時(shí)。此后，真空除去揮發(fā)物。殘余物 通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換色譜法和堿性反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(74mg)。MS (ESI) m/z 510. 6[M+H] +實(shí)施例40N-叔丁基-2-氟-3-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯 甲酰胺 A 4-(3-() -2-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向攪拌的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3. 53mmol,658mg)在乙腈(30mL)中的混合物中加入3-(溴甲基)-N-叔丁基-2-氟苯甲酰胺(3. 21mmol，925mg)，碘化鈉(0. 321mmol,48. Img) 和三乙胺(4. 82mmol,0. 671mL,487mg)。將反應(yīng)混合物回流攪拌4小時(shí)，然后用水和乙酸乙 酯稀釋。分離有機(jī)層，干燥并減壓濃縮。通過(guò)二氧化硅色譜法(用5%甲醇/ 二氯甲烷洗 脫)純化，得到標(biāo)題化合物(Ig)。MS (ESI) m/z 394. 1[M+H] +B^ N-叔丁某-2-氟-3-( _泰某甲某)苯甲酰胺 在室溫向攪拌的4-(3_(叔丁基氨基甲?；?-2_氟芐基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (2. 54mmol,lg)在二氯甲烷中的混合物加入三氟乙酸(53. 9mmol，4mL，6. 14g)。在攪拌3 小時(shí)之后，將反應(yīng)減壓濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷/甲醇中并加載在強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱 (IOg)上，并用二氯甲烷/甲醇洗滌。用含2M氨的甲醇洗脫柱子，得到標(biāo)題化合物(636mg)。 MS (ESI) m/z 294. 4[M+H] + C :3-((4-(4-氡某苯甲酰某)哌嗪-1-某)甲某)-N-,叔丁某-2-氟龍甲酰胺 將N-叔丁基-2-氟-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(0. 648mmol, 190mg)， 4-氨基苯甲酸(0. 648mmol，89mg)和三乙胺(2. 59mmol,0. 361mL,262mg)溶解于二氯甲烷 (6. 476mL)。加入1_丙烷膦酸環(huán)酐(1. 295mmol，0. 767mL，824mg，在乙酸乙酯中的50 %溶 液)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯并且有機(jī)相用水，碳酸氫鈉，鹽水洗滌并用 硫酸鈉干燥。將有機(jī)相減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(146mg)。MS (ESI) m/z 413.4[M+H] +D :N-叔丁某-2-氟-3-((4-(4-(3-新戊,某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲某) 苯甲酰胺將3-((4-(4_氨基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)_N_叔丁基_2_氟苯甲酰胺 (0. 109mmol,45mg)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0. 120mmol,24. 19mg)合并在二氯甲烷(ImL) 中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，之后加入2，2_ 二甲基丙烷-1-胺(0.855mmOl，100l·! 1， 74.5mg)。在攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷/甲醇中并加 載在強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱(2g)上，并用二氯甲烷/甲醇洗脫。用含2M氨的甲醇洗脫柱子，得到 標(biāo)題化合物(52mg)。MS (ESI) m/z 526. 2 [M+H]+實(shí)施例41N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)_2,6_ 二 氟苯甲酰胺 A^. N-叔丁基-2,6- 二氟_3_甲基苯甲酰胺向攪拌的2，6-二氟-3-甲基苯甲酸(8. 75mmol，l. 5g)，2-甲基丙烷_(kāi)2_胺 (9. 43mmol,lmL,0. 690g)和三乙胺(28. 7讓ol，4mL，2. 90g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中 加入1-丙烷膦酸環(huán)酐(13. 50mmol，8mL，8. 59g，在乙酸乙酯中的50%溶液)。將反應(yīng)攪拌2 小時(shí)，然后用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機(jī)層，干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化 合物(l.lg)。MS(ESI)m/z 228. 4[M+H] + B :3-(溴甲某)-N-叔丁某-2，6- 二氟苯甲酰胺過(guò)氧化苯甲酰(0.048mmol, 11. 58mg)，N-溴代琥珀酰亞胺(5. 02mmol,893mg)禾口 N-叔丁基-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(4. 78mmol, 1. Ig) 一起在苯(12mL)中回流攪拌16小 時(shí)。此后，將反應(yīng)冷卻并減壓濃縮。加入二氯甲烷并將溶液用飽和氯化銨溶液提取。有機(jī) 相用硫酸鈉干燥并將反應(yīng)減壓濃縮。通過(guò)二氧化硅色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(Illmg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 1. 43 (9Η, s)，4. 60 (2H, s)，7. 00 (1H, m)，7. 50 (1H, m)。C :N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)_2,6_二 氟苯甲酰胺將攪拌的3_(溴甲基(romomethyl))-N-叔丁基_2，6_ 二氟苯甲酰胺(0. 36mmol, 11111^)，1-環(huán)丁基-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(0. 33mmol,620mg)和三乙胺(2. 5mmol, 0. 35mL, 253mg)在四氫呋喃(2mL)中的混合物在70°C加熱16小時(shí)。此后，將反應(yīng)真空濃縮。 殘余物通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法和堿性反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(60mg)。MS (ESI) m/z 528. 3[M+H] +實(shí)施例423-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_ (呋 喃-2-基甲基)苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 使3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯 甲酸鹽酸鹽(300mg，0. 434mmol)，呋喃_2_基甲基胺(84mg，0. 87mmol),N-乙基-N-異丙基 丙烷-2-胺(112mg，0. 87mmol)和0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N, N, N-四甲基脲六氟 磷酸鹽(214mg，0. 564mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(IOmL)中的混合物在100°C經(jīng)歷微波輻 射10分鐘。反應(yīng)混合物用強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法處理并通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到 標(biāo)題化合物(94. 7mg)。MS (ESI) m/z 534. 5 [M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物
42B :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 某)-N- ( -3-某)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽 MS (ESI) m/z 524. 75[M+H] +42C :N-環(huán)己基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 MS(ESI)m/z 536. 7[Μ+Η] +42D :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲酰基)哌嗪基)甲 基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺雙(2，2，2-三氟乙酸鹽) MS (ESI) m/z 555. 5 [Μ+Η]+42Ε :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 某)-N-苯某苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽 MS (ESI) m/z 530. 5 [Μ+Η]+42F :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 某)-N- (2，4- 二氟芐某)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽 MS(ESI)m/z 580. 3[M+H] +42G :N-(1-植某環(huán)戊某)-3-((4-(4-(3_(環(huán)丙某甲某)脲某)氟龍甲酰某)哌 嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 547. 5[M+H] +51M:3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 某)-N-(2-甲某丁 -3- ^ -2-某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 520. 5 [M+H] +趣:N- (2-氰某丙烷-2-某)-3- ((4- (4- (3_ (環(huán)丙某甲某)脲某)氟苯甲酰 基)哌嗪-ι-)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 521. 3 [M+H]+421 :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲酰基)哌嗪基)甲 基)-N-(2-環(huán)丙基丙烷-2-基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 536. 5 [M+H]+42J舊式-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙某甲某)脲某)氟龍甲酰某)哌嗪某)甲 基)-N-(2-苯基環(huán)丙基)苯甲酰胺 MS(ESI)m/z 570. 5[M+H] +42K :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 某)-N-((5-甲某異噁P半-3-某)甲某)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 549. 3[M+H] +42L :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 某)-N-(四氫-2H-吡_ -4-某)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽 MS (ESI) m/z 538. 7 [Μ+Η] +421 :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲 基)-N-(噻嗶-2-基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽 MS (ESI) m/z 537. 5 [M+H] +42N :N-(植某(苯某)甲某)((4_(4_(3_(環(huán)丙某甲某)脲某)_3_氟寵甲酰 基)哌嗪-ι-基)甲基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 569. 5 [M+H]+實(shí)施例431-(4-(1-(3-((1-(羥基甲基)環(huán)戊基)氨基甲酰基(caramoyl))芐基)哌 嗪-4-羰某)苯某)-3_苯某脲2，2，2_三氟乙酸鹽 A:3_(哌ff泰-l-某甲;S) 甲_甲酉旨雙(2，2，2_三氟鹽) 將4-(3_(甲氧基羰基)芐基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1. 25g，3. 74mmol)與二氯甲 烷/三氟乙酸的4/1溶液(20mL)在室溫一起攪拌1小時(shí)。然后將溶液真空濃縮，得到標(biāo)題 化合物(1. 73g)。MS (ESI) m/z235. 1[M+H] +B^ 3-((4-(4-(3-苯某脲某)苯甲酰某)哌ff泰某)甲某)苯甲酸甲酯 向含4-(3_苯基脲基)苯甲酸乙酯(1.00g，3.90mmOl)的N，N-二甲基甲酰胺 (20mL)溶液中加入3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯雙(2，2，2_三氟乙酸鹽)(1.25g， 2. 70mmol)，N-乙基-N-異丙基丙燒-2-胺(0. 94mL，5. 40mmol)，IH-苯并[d] [1,2,3]三 唑-1-醇(0.40g，2.97mmol，Η0ΒΤ)和1-乙基_3-(3_ 二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (0. 57g，2.97mmol，EDCI)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸 乙酯中并用水洗滌(x2)，然后用飽和含水氯化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃 縮。二氧化硅色譜法(含10-40%乙酸乙酯的正-己烷)并從甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合 物(1. 02g)。MS (ESI) m/z 473. 1[M+H] +C^. 3-((4-(4-(3-苯基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲酸 將3-((4-(4-(3-苯基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲酸甲酯(0. 47g， lmmol)懸浮在水(5mL)/l，4-二噁烷(15mL)的混合物中并用氫氧化鋰一水合物(0. 168g， 4mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)并用有凹槽的濾紙過(guò)濾。將濾液真空濃縮，然后 用IM鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?x4)并將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真 空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.47g)。MS (ESI) m/z 459. 0[Μ+Η] +
D :1-(4-(1-(3-((1-(羥某甲某)環(huán)戊某)氡某甲酰某)芐某)哌ff泰羰某)苯 某)-3-苯某脲2，2，2-三氟乙酸鹽將3-((4-(4-(3_苯基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(25mg， 0. 055mmol)，l-氨基-1-環(huán)戊烷甲醇(18. 8mg，0. 163mmol)，0_(7_氮雜苯并三唑-1-基)-N， N，N，N-四甲基脲六氟磷酸鹽(31mg，0. 082mmol)和N，N- 二甲基甲酰胺(0. 2mL)的混合物 室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用甲醇(2mL)稀釋并通過(guò)酸性的反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合 物(12. 4mg)。MS (ESI) m/z 556. 1[M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物43B 1-(4-(1-(3-((2-甲氧某苯某)氡某甲酰某)芐某)哌ff泰羰某)苯某)_3_苯 基脲2, 2, 2-三氟乙酸鹽 MS (ESI) m/z 564. 1[M+H] +實(shí)施例443-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)-Ν_(1,1,三氟甲 基丙烷-2-基)苯甲酰胺 A^ 4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪甲酸叔丁酯 為燒瓶裝入4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酸(51.3mmol，12. 023g)，三乙胺(129mmol， 18mL，13. 07g)和二氯甲烷(75mL)并冷卻到0°C。然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(51. 3mmol， 9. 56g)并將各試劑在0°C —起攪拌10分鐘，之后緩慢加入1-丙烷膦酸環(huán)酐(64. 2mmol, 38. OmL, 40. 8g，在乙酸乙酯中的50%溶液)。使反應(yīng)混合物緩慢回溫到室溫。在攪拌5小 時(shí)之后，將反應(yīng)傾倒在包含水(IOOmL)和鹽水(20mL)的燒瓶中。然后攪拌混合物并靜置過(guò) 夜。通過(guò)真空過(guò)濾收集得到的沉淀物，用冷水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色粉 末(19. 6g)。MS(ESI)m/z403. 5[M+H] +
B^ 1-環(huán)丁某-3- (4-(哌嗪羰某)苯某)M 將4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48. 7mmol，19. 6g)溶 解于二氯甲烷(125mL)和乙腈(IOmL)的混合物中。在完全溶解之后，在10分鐘內(nèi)加入三 氟乙酸(269mmol，20mL，30.7g)。攪拌反應(yīng)，直到?jīng)]有起始原料的痕跡。反應(yīng)用碳酸氫鈉中 和，過(guò)濾并真空濃縮，得到白色固體。通過(guò)使用索格斯利特提取器用二氯甲烷作為洗脫劑對(duì) 該物質(zhì)進(jìn)行連續(xù)提取分離期望的產(chǎn)物。將有機(jī)相真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末 (14.34g)。MS(ESI)m/z303. 5[M+H] +C^. 3-(氯,甲某)-N- (1，1，1-三氟_2_甲某丙烷_(kāi)2_某)苯甲酰胺將3-(氯甲基)苯甲酰氯(38. 5mmol,5. 48mL,7. 29g)溶解于二氯甲烷(IOOmL)并 攪拌。向其中加入-三氟-2-甲基丙烷-2-胺(39. 3mmol，5g)和三乙胺(59. Ommol, 8. 22mL，5.97g)(滴加)的混合物并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用二氯甲烷稀釋并將這個(gè)有機(jī)混 合物用飽和氯化鈉，水，和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余 物通過(guò)二氧化硅色譜法(用二氯甲烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(5g)。MS (ESI) m/z 280. 1[M+H] +D :3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)(1,1,三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺向含1-環(huán)丁基-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(0. 165mmol，50mg)的四氫 呋喃(1654μ1)中加入3-(氯甲基)-Ν-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷_(kāi)2_基)苯甲酰胺 (0. 182mmol,50. 9mg)和三乙胺(0. 496mmol,69. 1 μ 1，50· 2mg)。將反應(yīng)加熱到回流并攪拌 30分鐘，然后加入乙腈(0.5mL)和碘化鈉(催化量)。在攪拌3小時(shí)之后，加入乙酸乙酯并 且有機(jī)混合物用水和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將該物質(zhì) 凍干，得到標(biāo)題化合物(81mg)。MS(ESI)m/z 546. 5[M+H] +實(shí)施例453-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基)-Ν_(1,1,三氟甲 基丙烷-2-基)苯甲酰胺 A :4-(3-(l,l,l-三氟-2-甲基丙烷基氨基甲?；?芐基)哌嗪甲酸叔 丁酯將3_(氯甲基)-N_(l，l，l-三氟-2-甲基丙烷_(kāi)2_基)苯甲酰胺(3. IOmmol, 868mg),哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3. lOmmol，578mg)，碘化鈉(3. IOmmol, 465mg)和三乙胺 (3. IOmmol,0. 433mL)全部合并在乙腈(28mL)中并加熱回流2小時(shí)。此后，使反應(yīng)混合物冷卻并加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.3g)。MS (ESI) m/z 430. 5[M+H] +B 3~(哌嗪-1-基甲基)-Ν-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷基)苯甲酰胺將4-(3-(1，1，1_三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基甲?；?芐基)哌嗪甲酸叔丁酯(0. 792mmol,340mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中并加入三氟乙酸(7. 92mmol,0. 588mL, 903mg)。在攪拌2小時(shí)之后，將混合物溶解在二氯甲烷中，加載在強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱(5g)上， 并用二氯甲烷/甲醇洗滌。用含2M氨的甲醇洗脫柱子，得到標(biāo)題化合物(260mg)。MS(ESI) m/z 330. 3[M+H] +C^. 3-((4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪基)甲基)(1,1,三氟_2_甲基丙 烷-2-基)苯甲酰胺向攪拌的3_(哌嗪-1-基甲基)-N_(l，l，l-三氟-2-甲基丙烷_(kāi)2_基)苯甲酰 胺(3. 07mmol，1.01g)，4-氨基苯甲酸(3. 07mmol,0. 421g)和三乙胺(6. 13mmol,0. 855mL, 0. 621g)在二氯甲烷(30. 7mL)中的混合物中加入1_丙烷膦酸環(huán)酐(6. 13mmol，3. 63mL， 3. 90g，在乙酸乙酯中的50%溶液)。在攪拌2小時(shí)之后，加入二氯甲烷并將有機(jī)混合物用 飽和碳酸氫鈉、水、和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物 (640mg)。MS (ESI) m/z 449. 5[M+H] +D :3-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)(1,1,三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺將3-((4-(4_氨基苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)_N_(1，1，1-三氟_2_甲基丙 烷-2-基)苯甲酰胺(0. 129mmol,58mg)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0. 142mmol, 29mg) 一起在 二氯甲烷(ImL)中攪拌16小時(shí)。此后，加入新戊基胺(0. 259mmol,32yL)。真空除去揮發(fā)物， 并將該殘余物通過(guò)二氧化硅色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(50mg)。MS(ESI)m/z562. 5[M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物45B :3-((4-(4-(3_ 丁基脲基)苯甲?；?哌嗪 基)甲基)-N-(1，1，三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 548. 5[M+H] +45C :3-((4-(4_(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)(1,1,三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺 MS (ESI) m/z 548. 5[M+H] +
實(shí)施例463- ((4- (3-氟-4- (3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)(1,1,三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺 A^. 3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)-N-(1,1,三氟_2_甲 基丙烷-2-基)苯甲酰胺 將3_(哌嗪-1-基甲基)-N_(l，l，l-三氟-2-甲基丙烷_(kāi)2_基)苯甲酰胺 (1. 518mmol,0. 5g)，4-氨基-3-氟苯甲酸(1. 518mmol,0. 235g)和三乙胺(3. 80mmol, 0. 529mL,0. 384g)溶解于二氯甲烷(15. 18mL)中并攪拌5分鐘。滴加1_丙烷膦酸環(huán)酐 (3. 04mmol, 1. 799mL, 1. 932g，在乙酸乙酯中的50%溶液)并將反應(yīng)將混合物攪拌1小時(shí)。 加入二氯甲烷并將有機(jī)混合物用飽和碳酸氫鈉、水、和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干 燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(500mg)。MS(ESI)m/z467.4[M+H] +B:3-((4-(3-氟-4_(3-新戊,某脲某)苯甲酰某)哌嗪某)甲某)_Ν_(1，1， 1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺將3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)_Ν_(1，1，1_三氟_2_甲 基丙烷-2-基)苯甲酰胺(0. 480mmol,224mg)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0. 528mmol, 106mg) 一起在二氯甲烷(2mL)中攪拌16小時(shí)。加入新戊基胺(2.4mmol，300yL)并真空除去揮發(fā) 物。殘余物通過(guò)二氧化硅色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(184mg)。MS(ESI)m/z 580. 1[M+H] +按類(lèi)似方式制備以下化合物46B :3-((4-(4-(3_(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲酰基)哌嗪基)甲 某)-N- (1，1，1-三氟-2-甲某丙烷-2-某)苯甲酰胺鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 564. 1[M+H] +實(shí)施例47N-環(huán)丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯 甲酰胺 A^ 4-(3-(環(huán)丁某t[某甲酰某)芐某)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將攪拌的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.94mm0l，1.665g)，3-(氯甲基)-N-環(huán)丁基苯甲 酰胺(8. 94mmol，2g)，碳酸鉀(17. 88mmol,2. 471g)和碘化鈉(0. 894mmol,0. 134g)在乙腈 (50mL)中的懸浮液在80°C加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，干 燥(硫酸鎂)并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.3g)。MS(ESI)m/z 374. 4([M+H]+)。B^. N-環(huán)丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺 向攪拌的含4-(3_(環(huán)丁基氨基甲?；?芐基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.84mmol， 3. 3g)的二氯甲烷(IOmL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，然 后減壓濃縮。通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2. 4g)。MS(ESI)m/z 274. 5[M+H] +C :3-((4-(4-氨某-3-氟苯甲酰某)哌嗪某)甲某)環(huán)丁某苯甲酰胺 向N-環(huán)丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(8.78讓01，2.48)，4-氨基-3-氟苯 甲酸(8. 78mmol,l. 362g)和三乙胺(26. 3mmol,3. 67mL,2. 67g)在二氯甲烷(50mL)中的溶 液中加入1-丙烷膦酸環(huán)酐(13.17讓01，7.84!^，8.388，在乙酸乙酯中的50%溶液)。將反 應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯/碳酸氫鈉(水溶液)稀釋。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鎂) 并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2. 4g)。MS (ESI) m/z 411.5[M+H] +D :N-環(huán)丁基-3- ((4- (3-氟(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺向攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸酯(0.33lmmol，98mg)的二氯甲烷(IOmL)溶 液中加入3-((4-(4_氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N-環(huán)丁基苯甲酰胺 (0. 974mmol,400mg)和 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(2. 144mmol,0. 354mL，277mg)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液(滴加)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入2，2-二甲基丙烷-1-胺 (1. 169mmol,0. 137mL, 102mg)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。在二氧化硅上進(jìn)行色譜法(用 二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(1% -3% )洗脫)，得到標(biāo)題化合物(266mg)。MS (ESI) m/z 524. 7[M+H] +實(shí)施例48(R)-N-仲丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺 A (R) -N-仲丁基-3-(氯甲基)苯甲酰胺在室溫將(R)-丁烷-2-胺(14. 77讓ol，1. 478mL，1. 08lg)和三乙胺(15. 48mmol, 2. 157mL, 1. 566g)在二氯甲烷中的溶液滴加到攪拌的含3-(氯甲基)苯甲酰氯 (14. 07mmol,2mL,2. 66g)的二氯甲烷溶液。在加入完成之后，將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，之后真空 除去溶劑并加入乙酸乙酯(IOOmL)。然后將有機(jī)溶液用水(200mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并真 空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.47g)，為乳膏狀固體。MS(ESI)m/z226. 3[M+H] +B^ (R)-4-(3-(仲丁某M某甲酰某)芐某)哌嗪甲酸,叔丁酯將哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5. 32mmol，0.990g)，(1 )4-仲丁基-3-(氯甲基)苯甲酰 胺(5. 32mmol，l. 2g)，碳酸鉀(10. 63mmol, 1. 469g)和碘化鈉(0. 532mmol,0. 080g)在乙腈 (50mL)中的懸浮液在80°C加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，干 燥(硫酸鎂)并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2g)。MS(ESI)m/z 376.5[M+H] +C^. (R)-N-仲丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺向攪拌的含(R)-4-(3_(仲丁基氨基甲酰基)芐基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (5. 33mmol,2g)的二氯甲烷(IOmL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌24小 時(shí)，然后減壓濃縮。通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.4g)。MS(ESI)m/ ζ 276. 3([M+H]+)。D (R)-3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)-N-仲丁基苯甲酰 胺向(R) -N-仲丁基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(5. 08mmol, 1. 4g)，4_氨 基-3-氟苯甲酸(5. 08mmol,0. 789g)和三乙胺(15. 25mmol,2. 126mL, 1. 543g)在二氯甲 烷(80mL)中的溶液中加入1-丙烷膦酸環(huán)酐(7.63mmol，2. 270mL，2.426g，在乙酸乙酯中的 50%溶液)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯和碳酸鉀(水溶液)稀釋。分離 有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。在二氧化硅上進(jìn)行色譜法(用乙酸乙酯到乙酸乙酯 /甲醇(5%)洗脫)，得到中間體(R)-3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲 基)-N-仲丁基苯甲酰胺(L2g)。E (R) -N-仲丁基-3- ((4- (3-氟(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺
向攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸酯(0.989mmol，0.294g)的二氯甲烷(30mL)溶 液中加入含(R)-3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-N-仲丁基苯甲酰 胺(2. 91mmol, 1. 2g)和 N-乙基-N-異丙基丙烷 _2_ 胺(6. 40mmol, 1. 058mL，0. 827g)的二 氯甲烷(30mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入2，2- 二甲基丙烷-1-胺(3. 49mmol, 0. 408mL,0. 304g)。在攪拌2小時(shí)之后，粗的物質(zhì)通過(guò)酸性的反相LC/MS純化，然后通過(guò)二 氧化硅色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(25mg)。MS (ESI) m/z 526. 3[M+H] +實(shí)施例493-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_(3, 3-二氟環(huán)丁基)苯甲酰胺 A^ 3_(氯甲某)-N_(3，3-二氟環(huán)丁某)苯甲酰胺將3-(氯甲基)苯甲酰氯(13.93mmol，2.63g)在二氯甲烷(50mL)中在0°C攪拌。 將三乙胺(41.8mmol，5. 81mL，4. 23g)和 3，3-二氟環(huán)丁胺鹽酸鹽(13. 93mmol,2g)合并在二 氯甲烷中并滴加加入。使反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗滌，用硫 酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(3. 33g)。MS (ESI) m/z 260. 3[M+H] +B^ 4-(3-(3，3_ 二氟環(huán)丁某t[某甲酰某)芐某)哌卩泰甲酸,叔丁酯 將3-(氯甲基)-N-(3，3-二氟環(huán)丁基)苯甲酰胺(12. 82mmol，3. 33g)，哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(12. 82mmol,2. 388g)，碳酸鉀(38. 5mmol,5. 32g)和碘化鈉(2. 56mmol,0. 384g)合 并并在乙腈(50mL)中加熱回流2小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水 洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(5. 179g)。MS (ESI) m/z 410. 3[M+H] +C^. N- (3，3- 二氟環(huán)丁某)(哌嗪某甲某)苯甲酰胺 在聲處理的情況下將4-(3-(3，3-二氟環(huán)丁基氨基甲酰基)芐基)哌嗪甲酸 叔丁酯(12. 65mmol,5. 179g)在二氯甲烷(IOmL)/三氟乙酸(IOmL)中室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑并將得到的殘余物通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(3. 19g)。 MS (ESI)m/z310. 4[M+H] +D^. 3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)(3, 3_ 二氟環(huán)丁基) 苯甲酰胺 將Ν-(3，3-二氟環(huán)丁基)-3_(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(5. Hmmol，1. 59g)， 4_ 氨基-3-氟苯甲酸(5. 14mmol,0. 797g)和三乙胺(15. 42mmol，2. 143mL, 1. 560g)在二氯 甲烷(30mL)中在室溫?cái)嚢琛５渭?-丙烷膦酸環(huán)酐(7. 71mmol,4. 59mL,4. 91g，在乙酸乙酯中 的50%溶液)并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物溶解在乙酸乙酯中。 有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1. 255g)。 MS (ESI) m/z 447. 5[M+H] +E :3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_3_氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_(3, 3-二氟環(huán)丁基)苯甲酰胺將3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_ (3，3_ 二氟環(huán)丁基)苯 甲酰胺(0. 224mmol,0. Ig)和 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0. 672mmol,0. lllmL,0. 087g) 在二氯甲烷中的混合物滴加到攪拌的含雙(三氯甲基)碳酸酯(0.083mmol，0.025g)的二 氯甲烷(IOmL)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。加入環(huán)丙基甲基胺(0.448mmol， 0. 039mL,0. 032g)并將反應(yīng)混合物攪拌另外的2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌并將有機(jī)相 真空濃縮。得到的殘余物通過(guò)酸性的反相HPLC純化并轉(zhuǎn)化為游離堿，得到標(biāo)題化合物 (28mg)。MS (ESI) m/z 544. 5 [M+H]+實(shí)施例50N- (1-氰基-1-環(huán)丙基乙基)-3- ((4- (4- (3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲酰 基)哌嗪-ι-基)甲基)苯甲酰胺 A :3_ (氯,甲某)-N-Q-氰某-1-環(huán)丙某乙某)苯甲酰胺將3-(氯甲基)苯甲酰氯(9. 08mmol，1.290mL，1.716g)和三乙胺(27. 2mmol, 3. 79mL, 2. 76g)在0°C在二氯甲烷(IOmL)中攪拌。滴加2-氨基-2-環(huán)丙基丙腈(9. 08mmol, lg)并使反應(yīng)回溫到室溫并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌并將有機(jī)相真空濃縮，得到標(biāo) 題化合物(1.451g)。MS(ESI)m/z 263. 1 [M+H]+B^. 3-((4-(4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)(1_氰基環(huán)丙 基乙基)苯甲酰胺
將(4-氨基-3-氟苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(2. 74mmol,0. 612g)，3_(氯甲 基)-N-(1-氰基-1-環(huán)丙基乙基)苯甲酰胺(2. 74mmol，0. 72g)，碘化鈉(0. 548mmol， 0. 082g)和碳酸鉀(8. 22mmol,l. 136g)合并在乙腈(25mL)中并加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng) 減壓濃縮并將得到的殘余物溶解在二氯甲烷中并用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃 縮。殘余物通過(guò)二氧化硅柱色譜法(用二氯甲烷到4%甲醇/ 二氯甲烷洗脫)純化，得到標(biāo) 題化合物(195mg)。MS(ESI)m/z 450. 3[M+H] +C :N-(1-氰基-1-環(huán)丙基乙基)-3- ((4- (4- (3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲 ?；?哌嗪-ι-基)甲基)苯甲酰胺將3- ((4- (4-氨基-3-氟苯甲?；?哌嗪基)甲基)_N_ (1_氰基環(huán)丙基 乙基)苯甲酰胺(49mg，0. 109mmol)在二氯甲烷中室溫?cái)嚢?。加?-硝基苯基氯甲酸酯 (22mg，0. 109mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入環(huán)丙基甲基胺(23mg，0. 327mmol)并 將反應(yīng)室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)減壓濃縮并將得到的殘余物通過(guò)二氧化硅柱色譜法純化， 得到標(biāo)題化合物(25mg)。MS (ESI) m/z 547. 5[M+H] +實(shí)施例51放射件配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合閃爍迫沂分析法。該分析用于以化合物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合激動(dòng)劑放射性配體[3H]T0901317的能力來(lái)評(píng)價(jià) 它們的效力。該分析利用與谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)標(biāo)記的蛋白質(zhì)融合的肝臟X受體 α (LXRa)的純化的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD) (LXRa-LBD-GST)以及閃爍迫近分析法(SpA)技 術(shù)來(lái)測(cè)定化合物對(duì)人核激素受體LXR α的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的親合力(pKi)。用于表汰人LXRa-LBD-GST的方案通過(guò)PCR擴(kuò)增肝臟X受體a (LXR a )的配體結(jié)合區(qū)域(LBD)并亞克隆到原核生物 表達(dá)載體pGEX-4T-l(GE Healthcare)中。來(lái)自大腸桿菌中pGEX_4T_l質(zhì)粒的LXR α的表達(dá) 產(chǎn)生重組的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST) LXR α -LBD融合蛋白。繁殖，誘導(dǎo)，并通過(guò)離心收獲大 腸桿菌(包含所述質(zhì)粒)。將細(xì)菌團(tuán)粒再懸浮在裂解緩沖液(50mM三(羥甲基)氨基甲烷 (TRIS)-pH 8. OUOOmM氯化鈉(NaCl)、ImM乙二胺四乙酸(EDTA)、一片蛋白酶抑制劑混合劑 (完整的/不含EDTA) (Roche)(每50ml緩沖液)中。將混合物在Branson超聲波儀上在冰 上進(jìn)行聲處理。將懸浮液離心并向上清液添加二硫蘇糖醇(DTT)，以得到25mM的最終濃度。 通過(guò)在Glutathione-S印harose Fast flow (Amersham)上進(jìn)行親和色譜法從所得的上清液 中純化重組的人LXRα-LBD-GST蛋白質(zhì)，并將受體用包含谷胱甘肽(50mM tris pH 8. 0、2mM DTTUOmM谷胱甘肽)的緩沖液洗脫。將蛋白質(zhì)在20mM N-2-羥基乙基哌嗪-N' -2-乙磺 酸(HEPES)、2mM DTT、10%甘油中在-80°C儲(chǔ)存。對(duì)LXR α LBD 的結(jié)合對(duì)于每個(gè)分析，將稀釋到0. 5 μ g/mL的重組人LXR α -LBD-GST蛋白的等分部 分在最終體積為100 μ 1的SpA緩沖液(IOmM無(wú)水磷酸氫鉀[K2HPO4]、IOmM磷酸二氫鉀[KH2PO4], 2mM EDTA、50mM NaClUmM DTT、2mM 3_[ (3-膽酰胺基丙基)二甲基銨]丙烷 磺酸鹽(CHAPS))中溫育，所述緩沖液包含最終濃度為lmg/ml的蛋白-A偶聯(lián)的閃爍體填 充的YtSi SpA小珠(GE Healthcare)以及最終濃度為5 μ g/ml的山羊抗-GST抗體(GE Healthcare)。在該測(cè)定中使用Kd為IOnM的T0901317作為基準(zhǔn)。向該測(cè)定中加入50nM[3H] T0901317(50Ci/mmol)，士試驗(yàn)化合物并在板搖動(dòng)器上在15°C溫育2小時(shí)。在溫育之后，在 PackardTopCount上讀取測(cè)定板。在該測(cè)定中，T0901317的pKi值為pKi 7. 8士0. 2。將 ΙμΜ濃度的T0901317用作最大結(jié)合對(duì)照。在該測(cè)定中，活性化合物表現(xiàn)出> 5. 5的pKi 值，優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出> 7的pKi值。LXRa反式激活測(cè)定使用重組的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢Kl (CHO. Kl)細(xì)胞體外測(cè)量細(xì)胞內(nèi)的激動(dòng)劑活性，所述 細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)來(lái)自真核生物表達(dá)構(gòu)建體(construct)和包含熒光素酶報(bào)道基因構(gòu)建體的 天然雌激素應(yīng)答元件(ERE)中的人雌激素受體a /肝臟X受體α嵌合受體蛋白。所述 ERa/LXRα嵌合受體蛋白包含與人ERα受體DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)融合的人LXRα受體 配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)。在該測(cè)定中，可以結(jié)合于人LXRa受體的LBD的化合物能夠細(xì)胞內(nèi) 活化ERa/LXRa嵌合受體蛋白。在活化之后，ERa DBD可以通過(guò)大鼠縮宮素啟動(dòng)子熒光素 酶構(gòu)建體中存在的天然雌激素應(yīng)答元件誘導(dǎo)ERE-介導(dǎo)的熒光素酶表達(dá)。使用這個(gè)系統(tǒng)，使 用T0901317作為激動(dòng)劑對(duì)照產(chǎn)生LXR激動(dòng)劑-誘導(dǎo)的熒光素酶測(cè)定。構(gòu)津體如下制備表達(dá)構(gòu)建體將人LXRa cDNA的人LXRa的配體結(jié)合區(qū)域(LBD)插入 鄰近人ERa轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合區(qū)域(DBD)，以產(chǎn)生pNGVl. ERa DBD-LXRa LBD。pNGVl哺 乳動(dòng)物表達(dá)構(gòu)建體(EMBL核苷酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)文件ASPNGV1，acc. # X99274)攜帶新霉素 (G418)的選擇標(biāo)記物。使用ERa應(yīng)答大鼠縮宮素(RO)來(lái)產(chǎn)生啟動(dòng)子構(gòu)建體pROLUC，其 包含與熒光素酶報(bào)道基因相鄰的ERa應(yīng)答元件(ERE)的幾個(gè)拷貝。啟動(dòng)子構(gòu)建體的構(gòu) 建以作為與熒光蟲(chóng)熒光素酶編碼序列相連的Hindll/Mbol限制性?xún)?nèi)切酶片段的大鼠縮宮 素基因調(diào)節(jié)區(qū)(位置-363/+16)為基礎(chǔ)。參見(jiàn)Ivell和Richter.，Proc Natl Acad Sci USA. 7 =2006-2010 (1984)。在轉(zhuǎn)染并使用新霉素選擇陽(yáng)性表達(dá)克隆之后，產(chǎn)生表達(dá)pNGVl. ER α DBD-LXR α LBD和pROLUC 二者的穩(wěn)定的CHO. Kl細(xì)胞系?；陧憫?yīng)于3μ M Τ0901317的 激動(dòng)劑窗口和最多20代的響應(yīng)穩(wěn)定性來(lái)選擇最好的細(xì)胞系(CH0.K1 LXRa)。
試驗(yàn)化合物在LXRci反式激活測(cè)定中的激動(dòng)劑活性的測(cè)定在37°C在5% CO2的加濕氣氛中，將CHO. KlLXRa細(xì)胞在200 μ IDulbecco改進(jìn)的 Eagle培養(yǎng)基(不含酚紅)中以25000細(xì)胞/孔的密度接種在96孔板中，所述培養(yǎng)基包含 5%的炭處理的小牛血清。在6小時(shí)之后，通過(guò)細(xì)胞與一定濃度范圍的化合物培養(yǎng)16小時(shí) 來(lái)表征化合物。將濃度為3μΜ的Τ0901317用作最大激動(dòng)劑對(duì)照。通過(guò)向每個(gè)孔加入裂 解緩沖液并使用Packard Topcoimt讀取器測(cè)量光發(fā)射，使用熒光素酶測(cè)定試劑盒(Perkin Elmer)測(cè)定熒光素酶活性。在該測(cè)定中，T0901317的pEC50為:pEC50 = 7. 0士0. 3。將試驗(yàn) 化合物的激動(dòng)劑活性與最大激動(dòng)劑對(duì)照比較。使用該測(cè)定方案，本發(fā)明的優(yōu)選化合物表現(xiàn) 出具有LXR α激動(dòng)劑活性。
權(quán)利要求
通式I的N-芐基，N′-芳基羰基哌嗪衍生物式I或其藥學(xué)可接受的鹽，其中n為1或2；A為任選地包含1或2個(gè)氮原子的6元芳香族環(huán)；X為NR8、O或鍵；R1為H，(C1-8)烷基[任選地被鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C3-8)環(huán)烷基、OH、CF3、氰基或NR9R10取代]，(C2-6)烯基，(C2-6)炔基，(C3-8)環(huán)烷基，苯基[任選地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、CN、CF3、OCF3或NO2取代]，包含1或2個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基團(tuán)，或包含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜芳基基團(tuán)[任選地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或CF3取代]；或R1為被苯基取代的(C1-3)烷基[任選地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素取代或在相鄰的位置上被2個(gè)取代基取代，形成O-(CH2)n-O，其中n為1或2]，包含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜芳基基團(tuán)[任選地被(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或鹵素取代]，或包含1或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基團(tuán)[任選地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氧代、OH或鹵素取代]；或在X為NR8時(shí)，R1可與R8以及它們所連接的N合起來(lái)，形成任選地包含另一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的4-8元環(huán)[并且該環(huán)任選地被OH、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素取代]；R2任選地表示1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CF3和鹵素；R3任選地表示1-4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基和被OH或1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-4)烷基；R4為H或(C1-6)烷基；R5任選地表示1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和鹵素；R6為H，(C1-6)烷基[任選地被鹵素、CF3或CN取代]，(C3-6)環(huán)烷基[任選地包含選自O(shè)和S的雜原子且任選地被CN或苯基取代]，(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基，或5或6元(雜)芳基基團(tuán)，任選地通過(guò)亞甲基基團(tuán)連接，且任選地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基磺?；?、鹵素、CN、CF3、CF3O或NO2取代]；R7為H或(C1-3)烷基；R8在存在時(shí)為H或(C1-3)烷基；或R8與R1以及它們所連接的N合起來(lái)形成任選地包含另一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的4-8元環(huán)[并且該環(huán)任選地被OH、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或鹵素取代]；R9和R10獨(dú)立地選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)烷基羰基；或R9和R10與它們所連接的N合起來(lái)形成任選地包含另一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的4-8元環(huán)。FPA00001013650500011.tif
2.權(quán)利要求1的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物，其中X為NH且η為1。
3.權(quán)利要求2的N-芐基，N'_芳基羰基哌嗪衍生物，其中A為苯基。
4.權(quán)利要求3的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物，其中R1為(Cp8)烷基[任選地 被(C3_8)環(huán)烷基取代]，(C2_6)烯基，(C3_8)環(huán)烷基或苯基[任選地被鹵素取代]。
5.權(quán)利要求4的N-芐基，N'_芳基羰基哌嗪衍生物，其中R3為不存在或表示甲基，且 其中R5為不存在或表示鹵素。
6.權(quán)利要求5的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物，其中R6為任選地被CF3取代的 (CV6)烷基且R7為H。
7.權(quán)利要求1的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物，其選自-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺2， 2,2-三氟乙酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丁基甲基)脲基)-3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基)-3_氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(2-環(huán)丙基乙基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪基)甲 基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-Ν-(1，1，1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3-丁基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-Ν-(1，1，1-三氟-2-甲基 丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3-異丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-Ν-(1，1，1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-Ν-(1，1，1-三 氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-3_氟苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)-Ν-(1，1， 1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺鹽酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺； -N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-1-(3-(叔丁基氨基甲?；?芐基)-4-(3-氯-4-(3-(環(huán)丁基甲基)脲基)苯甲酰基) 哌嗪ι-氧化物；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基)-3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(2，3-二氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(2，3-二氟-4-(3-異戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基)-2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯甲 酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(2，3-二氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)_2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)-2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪基)甲基)苯 甲酰胺鹽酸鹽；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-(環(huán)丙基甲基)脲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪基) 甲基)苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(3-氯-2-氟-4-(3-異丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪基)甲基) 苯甲酰胺；-N-叔丁基-3-((4-(4-(3-環(huán)丁基脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺；-N-叔丁基-2-氟-3-((4-(4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；-N-環(huán)丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基)苯甲 酰胺；和-(R)-N-仲丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基)苯甲?；?哌嗪基)甲基)苯甲酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物和 藥學(xué)可接受的助劑。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物，用于治療用途。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的N-芐基，N'-芳基羰基哌嗪衍生物用于生產(chǎn)藥物的用 途，所述藥物用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和與膽固醇和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝有關(guān)的相關(guān)病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的N-芐基，N′-芳基羰基哌嗪衍生物式I涉及包含所述衍生物的藥物組合物，以及涉及這些N-芐基，N′-芳基羰基哌嗪衍生物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和與膽固醇和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝有關(guān)的相關(guān)病癥。
文檔編號(hào)C07D317/58GK101848899SQ200880101573
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月20日
發(fā)明者A·J·庫(kù)克, A·L·拉夫騰, A·S·愛(ài)德伍茲, D·J·本尼特, I·尼古, J-H·單, K-K·霍, M·L·莫瑞斯, M·歐梅爾, N·安薩瑞, 榮亞京 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司;藥典有限責(zé)任公司