專利名稱：：2-氨基-4,5-二芳基嘧啶類化合物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到雜環(huán)不氫化的含六節(jié)環(huán)，有兩個氮原子作為僅有環(huán)雜原子，不與其它環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。背條技術(shù)嘧啶類化合物是一類具有廣泛生物活性的化合物，在生物醫(yī)藥和雜環(huán)農(nóng)藥中一直占有十分重要的作用。嘧啶類化合物在醫(yī)藥上的生物活性主要表現(xiàn)在具有抗腫瘤，抗病毒等作用；在農(nóng)業(yè)可作為有效的除草劑，殺蟲劑和殺菌劑。由于其在藥理學(xué)和農(nóng)用化學(xué)品上具有廣泛的應(yīng)用前景，嘧啶類化合物的合成一直是近幾十年來有機(jī)合成上的熱點之一。盡管天然的嘧啶化合物其衍生物在自然界很少存在，但由于其潛在的醫(yī)藥用途，一直倍受化學(xué)家們關(guān)注。嘧啶類化合物的合成主要是利用脒或胍與a，P-不飽和酮，P-二酮，P-垸氧基或氨基烯酮，N-芳基乙炔亞胺的反應(yīng)。但這些方法在合成嘧啶類化合物時，因產(chǎn)率較低并且取代位置較難控制等局限性限制了它們的合成。本發(fā)明以天然異黃酮其衍生物為先導(dǎo)化合物合成嘧啶類化合物具有以下優(yōu)點'1.合成的路線短(一歩即可得到目標(biāo)化合物)，收率高。2.反應(yīng)條件溫和，易于操作。3.原子利用率高，產(chǎn)品純化后處理工藝簡單。4.反應(yīng)過程中不使用對環(huán)境有害的催化劑，反應(yīng)溶劑為常用可回收溶劑。天然異黃酮化合物具有廣譜的生物醫(yī)藥用途，如染料木素具有明顯地抗腫瘤、降血脂、抗動脈粥樣硬化及改善婦女更年期癥狀的作用；大豆苷元具有抗心率失常、抗缺氧缺血、解痙攣、雌性激素，抗衰老和抑制癌細(xì)胞生長作用，目前在臨床上作為治療心、腦血管疾病的藥物應(yīng)用，但它們的作用比較弱，藥物發(fā)揮治療作用需要較長時間。眾所周知，生物堿類化合物具有很強(qiáng)的生物活性，所以以天然異黃酮其衍生物為先導(dǎo)化合物合成2-氨基-4,5-二芳基嘧啶化合物，一方面保留了異黃酮化合物的部分結(jié)構(gòu)，另一方面引入了嘧啶環(huán)以增強(qiáng)它們的生物活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種以天然異黃酮其衍生物為先導(dǎo)化合物制備2-氨基-4,5-二芳基嘧啶類化合物的方法。本發(fā)明的另一個目的在于提供一類具有藥用價值的新化合物2-氨基-4,5-二芳基嘧啶類化合物。本發(fā)明的進(jìn)一歩目的在于提供一種治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物和組合物。本發(fā)明的第四個目的在于提供一種上述化合物和組合物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。表1化合物1~化合物11的取代基和化學(xué)名稱<table>complextableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明所涉及的2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物1~化合物11化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為式1，其取代基和化學(xué)名稱見表l。采用化學(xué)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物1化合物11的方法如下在反應(yīng)釜中加入一種異黃酮化合物，攪拌下加入異黃酮化合物60180倍重量的溶劑，再加入胍，異黃酮化合物與胍摩爾比為1:11:10，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為50100°C,反應(yīng)過程中不斷滴加512%堿水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)550小時，得權(quán)利要求1中化合物1~化合物11的一種2-氨基-4,5-一.芳基嘧啶化合物與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，加入混合物50130倍重量的15n/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜，生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4,5-二芳基嘧啶化合物粗品，再加入粗品40120倍重量的5080%乙醇溶液重結(jié)晶使其純化，得2-氨基-4,5-二芳基嘧啶化合物的純品。異黃酮化合物1~化合物11本發(fā)明化合物1-化合物11的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)所用的溶劑可以是乙醇，甲醇，乙腈，四氫呋喃，甲苯；所用的堿水溶液可以是NaOH或KOH水溶液?；衔?化合物11的制備方法，其中所說的異黃酮包括7-異丙氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7-二羥基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮，4',5,6,7-四甲氧基異黃酮。本發(fā)明化合物1化合物11的制備方法中，化學(xué)反應(yīng)的最佳溶劑為乙醇，化學(xué)反應(yīng)的最佳溫度為8(TC，化學(xué)反應(yīng)的最佳時間分別為化合物1為9小時，化合物2為6小時，化合物3為24小時，化合物4為12小時，化合物5為13小時，化合物6為24小時，化合物7為25小吋，化合物8為12小時，化合物9為13小時，化合物13為10小時，化合物14為11小吋。本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的上述化合物1-化合物11為活性成份，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明有效成分化合物1化合物11制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物用常規(guī)藥用制劑的形式來使用所述的常規(guī)藥用制劑含作為活性成分的化合物1化合物11，該活性成分在制劑中與藥學(xué)上可接受的載體如適宜于胃腸內(nèi)和胄腸外給藥的有機(jī)或無機(jī)的固體或液體賦形劑混合。該藥用制劑可以是固體形式如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑；也可以是液體形式如注射劑、懸浮劑、糖漿劑和乳劑等。上述制劑中可含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑，潤濕劑和其它常用的添加劑，如乳糖、擰檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因和抗壞血酸等。上述制劑可按照各種制劑常規(guī)的制備工藝制成。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.199.5%的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5~95%的活性成分。本發(fā)明的活性成分化合物1~化合物11制成各種劑型的口服藥物，成人口服，藥物中化合物1~化合物11的含量應(yīng)為每大150mg，一日三次，每次藥物中化合物1-化合物3和化合物4"七合物14的含量為50mg，14天為一個療程，治療23個療程。成人肌肉注射，藥物屮化合物1~化合物11的含量應(yīng)為每天80mg，一日兩次，14天為一個療程，治療2個療程；靜脈點滴，成人用量，藥物中化合物1-化合物11的含量應(yīng)為每天80mg，一日一次，14天為一個療程，治療2個療程。口服藥物或注射藥物，兒章用藥酌情減量。發(fā)明人從本發(fā)明的化合物1-化合物11中選取了化合物1，化合物2，化合物3，化合物6，化合物8和化合物IO委托試驗單位進(jìn)行了藥效試驗，試驗結(jié)果表明受試化合物在一定的濃度范圍之內(nèi)，均呈現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，證明用本發(fā)明制備的藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效性，例如腦中風(fēng)、老年性癡呆、帕金森等疾病。本發(fā)明制備的2-氨基-4,5-二芳基嘧啶類化合物是一類結(jié)構(gòu)近似的化合物，它們都是在嘧啶環(huán)的4位和5位分別有一個苯環(huán)，且嘧啶環(huán)4位苯環(huán)的2位均有酚羥基。由此推測本發(fā)明的化合物1化合物11對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療作用。若將它們用于臨床試驗，預(yù)期將會有較好的治療效果。本發(fā)明的制備方法采用異黃酮化合物與胍直接反應(yīng)法，具有工藝簡便，所用的設(shè)備簡單、產(chǎn)品的收率高和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。圖la，圖lb和圖lc分別是化合物1的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖2a，圖2b和圖2c分別是本發(fā)明化合物2的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖3a，圖3b,圖3c和圖3d分別是本發(fā)明化合物3的氫核磁共振譜圖，氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖4a，圖4b，4c和4d圖分別是本發(fā)明化合物4的氫核磁共振譜圖，氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖5a，圖5b和圖5c分別是本發(fā)明化合物5的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖6a，圖6b和圖6c分別是本發(fā)明化合物6的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖7a，圖7b和圖7c分別是本發(fā)明化合物7的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖8a，圖8b和圖8c分別是本發(fā)明化合物8的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖9a，圖9b和圖9c分別是本發(fā)明化合物9的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖10a，圖10b和圖10c分別是本發(fā)明化合物10的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖；圖lla，圖llb和圖llc分別是本發(fā)明化合物11的氫核磁共振譜圖，碳核磁共振譜圖和紅外光譜圖。具體實施例方式下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限于這些實施例。一、化合物1~化合物11制備實施例實施例1化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物100倍重量的乙醇，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:4，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為80'C，反應(yīng)過程中不斷滴加10%NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)9小時，得到2-氨基-4-C2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物80倍重量的3Q/。HC1水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品。加入粗品80倍重量的95%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物1純品(產(chǎn)率80%)。采用本實施例制備的化合物l，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色塊狀晶體，熔點為175.2-176.2。C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。參見圖la，本實施例的化合物1分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下丄HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):8.24(s,1H),7.24-7,40(m,5H)，6.80(d，1H,■/=9.0Hz),6.45(s，1H，/=1.9Hz)，5.98(d,1H,力=8.8Hz，J2=1.6Hz)，5.22(s,2H),4.51(m,1H，/=6.0Hz)，1.30(d，6H,J二6.0Hz)。參見圖lb，本實施例的化合物1分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,CDC13)，S(ppm):162.6,161.8，161.4,161.2，159.6,138.0,132.8,129.3，129.0，127.5，122.6,111.0，107.0，103.3，69.8,22.0。參見圖1C，本實施例的化合物1的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下IR(KBr)v(cm-1):3383，3332,3180，2976，2927，2362,1659,1583,1539,1433，1371,1324,1269，1197,1113，836，702，589，556?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3'，5'-二異丙基-4'，7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4'，6，7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5,6,7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，胍代替實施例1中化合物1的制備中的胍，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物化合物2(產(chǎn)率95%)，化合物3(產(chǎn)率35%)，化合物4(產(chǎn)率80%)，化合物5(產(chǎn)率78%)，化合物6(產(chǎn)率30%)，化合物7(產(chǎn)率33%)，化合物8(產(chǎn)率69°/。)，化合物9(產(chǎn)率71%)，化合物10(產(chǎn)率77%)，化合物ll(產(chǎn)率82%)。采用本實施例制備的化合物2，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色針狀晶體，熔點為137.7-138.2。C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。參見圖2a，本實施例的化合物2分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下&NMR(300MHz,DMSO-^),5(ppm):8.28(s,1H),7.23-7.39(m,5H),6.85(d，1H，力=9.0Hz),6.07(d,1H，力=9.1Hz),5.23(s，2H),4.47-4.55(m,2H),1.33(d,6H,J=6.0Hz)。參見圖2c，本實施例的化合物2分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,畫S。-c4),5(ppm):161.2，158.8,157.9,157.2,137.1，130.6，128.8，128.6，127.2,122.3，111.6,103.7,101.7,71.3,21.6。參見圖2c，本實施例的化合物2的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下IR(KBr)，v(cm"):3476,3300，3143,2978，2930，1638，1580，1545，1513，1424，1378,1290,1221,1108,1044，792,703。采用本實施例制備的化合物3，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色塊狀晶體，熔點為264.3-274.0'C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。參見圖3a，本實施例的化合物3分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下)HNMR(300MHz,DMSO畫^)，S(ppm):12.54(s,1H),9.74(s,1H),9.48(s，1H)，8.11(s,1H),6.96-6.75(d，7H)，6.21(s，1H)，5.95(s,1H)。參見圖3b，本實施例的化合物3分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下麗R(300MHz,DMSO-t/6+D20),S(ppm):8.10(s,1H),6.97(d,2H,/=8.1Hz)，6.72-6.79(m,3H),6.25(s,1H，)，5.98(d，1H,/=8.5Hz)。參見圖3c，本實施例的化合物3分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下-13CNMR(75MHz,DMSO-^),S(ppm):161.6,161.3,160.5，160.3，160.0,156.3，131.9,129.9:129.6,129.0,128.5,120.7，115.6,111.7,106.1，103.3。參見圖3d，本實施例的化合物3的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下IR(KBr),v(cm-1):3503，3365，3286，3024，2592，1631,1538，1468，1408,1268，1205,1136,831,734,590，554,415。采用本實施例制備的化合物4，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色晶體，熔點為293.3-294.4°C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。參見圖4a，本實施例的化合物4分子結(jié)構(gòu)式屮的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下NMR(300MHz,DMSO-A)，S(ppm):12.56(s,IH),9.44(s,IH)，8.14(s，IH),6.87-7.00(m，5H)，6.73(d,2H,/=7.6Hz)，6.37(s，IH)，6.13(d，IH,■/=8.6Hz)，3.70(s，3H)。參見圖4b，本實施例的化合物4分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下!HNMR(300MHz,DMSO-d6+D20),S(ppm):8.15(s,IH),6.99(d,2H，■/=8.3Hz),6,90(d,IH,/=8.7Hz)，6.74(d，2H，J=8.2Hz)，6.38(s，IH),6.17(d，lH，J=8.7Hz),3,86-4.08(m,72H)，3.71(s，3H)。參見圖4c，本實施例的化合物4分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,DMSO-d6+D20),5(ppm):161.8,161.3,160.3,160.1,159.1,156.0,131.6，129.9，128.2,121.5,115.5,113.9,104.8,101,5,55.0(附圖7c)。參見圖4d，本實施例的化合物4的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下R(KBr)，v(cm-1):3474,3366,2924,1638,1587,1539，1479,1435,1378，1265，1243，1206，1135,835。采用本實施例制備的化合物5，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色晶體，熔點為297.3-298.5°C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。參見圖5a，本實施例的化合物5分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下'HNMR(300MHz,DMSCM6)，S(ppm):12.27(s，IH)，9.66(s，IH),8.13(s,IH),7.11(d,2H,7=8.2Hz),6.74-6.92(m，5H)，6.21(s，IH),5.95(d，1IW=8.3Hz),3.76(s,3H)。參見圖5b,本實施例的化合物5分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,DMSO-t/6),S(ppm):161.8,160.6,160.5,160.0,158.2,131.8,130.3,129.9120.5，114.1，111.9,106.1，103.2,55.0。參見圖5c，本實施例的化合物5的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下IR(KBr),v(cm"):3441,3337,1629，1577，1540,1455,1395,1336，1287,1247，1207，1178,1037，829,826，799。采用本實施例制備的化合物6，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色晶體，熔點為320.2-321.6'C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。本實施例的化合物6的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下參見圖6a，本實施例的化合物6分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下'HNMR(300MHz，DMS0-c4),S(ppm):11.38(s,1H)，9.70(s,1H)，8.21(s,lH),7.71-7.28(m，1H),7.06(d，1H，/=9Hz),6.80-6.96(m，2H),6.23(d，1H),6.08-6.12(m，1H)。參見圖6b，本實施例的化合物6分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,DMSO-^4)，S(ppm)162.5，161.3，159.7，158.3，150.8,136.5，135.7，131.7，129.4，124.5，119.5，119.1,113.1,106.4，103.0。參見圖6c，IR(KBr),v(cm"):3453,3387,3325,3184,1659,1622，1599，1575,1544,1523,1499，1450，1416，1324,1222,1175,1149,849,830，787。采用本實施例制備的化合物7，經(jīng)測試，其理化性能如下紅色晶體，熔點為297.8-298.9。C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。參見圖7a，本實施例的化合物7分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下^NMR(300MHz,DMSO-似S(ppm):12.32(s，1H)9.62(s，1H)，8.17(s,1H)，8.07(s,1H)，6.72-6.86(m，5H),6.21(s，1H)，5.92(d，1H,7.9Hz)，3,25(m，1H),1.06(d，12H)。參見圖7b，本實施例的化合物7分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,DMSO-似5(ppm):161.7,160.3,160.2，159.9,159.8,149.6,135.4，131.7,128,9，123.6,121.5,112.1，105.8,103.1,29.0,22.8。本實施例的化合物7的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下參見圖7c,IR(KBr),v(cm-1):3564，3471，3354,3230，2962，2600，1635，1595,1576,1542,1490,1456,1405，1351,1252,1286，1271，1202,984,880,833,814。采用本實施例制備的化合物8，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色晶體，熔點為299.1-299.2。C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。本實施例的化合物8的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下參見圖8a，本實施例的化合物8分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下NMR(300MHz，DMSO-似S(ppm):9.22-9.15(m，3H),8.10(s,1H),6.97(d,2H,J"=8.2Hz),6.57(d,2H,■/=8.2Hz),6.46(s,2H),5.81(s,2H),3,60(s，3H)。參見圖8b，本實施例的化合物8分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,DMSO-4),5(ppm):162.0,161.7，160.0,157.4，156.2，155.8，128.9，128.4,125.0,114.6,107.8,54.6。參見圖8c,IR(KBr),v(cm.1):3490,3376,3265,3089,1619，1585,1532，1464,1444,1396,1360,1320，1288，1190,1179，1054，942,820。采用本實施例制備的化合物9，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色晶體，熔點為136.5-B7.2。C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。本實施例的化合物9的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下參見圖9a，本實施例的化合物9分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如卜'NMR(300MHz，DMSO-似S(ppm):8.24(s，1H，)，7.12(d,2H，■/=8.2Hz)，6.90(d,2H,/=8.2Hz)，5.95(s，2H),5.14(s，2H),3.75(s,3H)，3.72(s，3H)。參見圖9b，本實施例的化合物9分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,DMSO(ppm):162.4,160.4,160.0,159.6，158.5，156.3，128.9,128.2,124.2，113.8,103.9,94.6，54.7。參見圖9c，IR(KBr)，v(cm力3496,3372,3219,1616,1621，1541,1464,1437，1362,1285,1247,1181,1156,1056,830,816,556。采用本實施例制備的化合物10，經(jīng)測試，其理化性能如下紅色晶體，熔點為120.1-120.9'C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。本實施例的化合物10的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下參見圖10a，本實施例的化合物10分子結(jié)構(gòu)式屮的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下NMR(300MHz,DMSO-c6),S(ppm):9.21(s,1H),8.19(s,1H),7.09(d,2H，■/=8,3Hz)，6.78(d,2H，>/=8.3Hz),6,56(s,2H),6.21(s，1H)，3.71(s,3H),3.69(s，3H)，3.57(s,3H)。參見圖10b，本實施例的化合物10分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz，DMSO-^)，S(ppm):162.2,161.1,158.0,157,5,153.1,150.7，134.1，129.5,129.1,124.3，113.4，95.5,60.3，55.5，54.9。參見圖10c，IR(KBr),v(cm-1):3485,3341,2986,2937,2832,1615,1583,1536,1469,1459，1250,1202,1183，1116，1038，992，942，944,832。采用本實施例制備的化合物ll，經(jīng)測試，其理化性能如下黃色晶體，熔點為234.5-235.6'C;易溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。本實施例的化合物11的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜儀測試結(jié)果如下參見圖lla，本實施例的化合物11分子結(jié)構(gòu)式中的H用核磁共振儀測試結(jié)果如下'H麗R(300MHz,DMSO-似S(ppm):8.95(s，1H),8.66(s，1H),8.15(s,1H),7.09(d,2H:/=8.3Hz),6.77(d，2H,/=8.3Hz),6.53(s,2H),5.89(s,1H)，3.68(d，6H，■/=2.4Hz),3.52(s,3H)。參見圖llb，本實施例的化合物11分子結(jié)構(gòu)式中的C用核磁共振儀測試結(jié)果如下13CNMR(75MHz,DMSO-似5(ppm):162.2,161.3，157.8,157.6,152.5，150.7，148.3，129,9，128.9,124.3，113.3,107.8,91.1，60.3,55.4,55.2。參見圖llc，IR(KBr)，v(cm"):3366,2935,2835，1617,1577，1538，1518，1457，1428,1362，1245,1198，1178,1151，1116,1019,972,833,802。實施例2化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物180倍重量的甲苯，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:4，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為100'C，反應(yīng)過程中不斷滴加12。/。NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)5小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至千，再加入混合物50倍重量的5Q/。HC1水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜，生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品。加入粗品100倍重量的80%乙醇溶液用重結(jié)品法進(jìn)行純化，得化合物l純品(產(chǎn)率74%)。化合物2化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5，6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物，化合物2(產(chǎn)率95%)，化合物3(產(chǎn)率40%)，化合物4(產(chǎn)率80%)，化合物5(產(chǎn)率80%)，化合物6(產(chǎn)率31%)，化合物7(產(chǎn)率33%)，化合物8(產(chǎn)率62%),化合物9(產(chǎn)率66%)，化合物IO(產(chǎn)率70%)，化合物ll(產(chǎn)率82%)。實施例3化合物1的制各在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物80倍重量的甲醇，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:1，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為50°C，反應(yīng)過程中不斷滴加5%KOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)30小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物110倍重量的2y。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯萄-5-苯基嘧啶粗品。加入粗品120倍重量的70%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物1純品(產(chǎn)率74%)。化合物2化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4'，7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4'，7-二羥基異黃酮，4'，5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6，7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4'，5，6,7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率88%)，化合物3(產(chǎn)率68%)，化合物4(產(chǎn)率81%)，化合物5(產(chǎn)率80%)，化合物6(產(chǎn)率52%)，化合物7(產(chǎn)率54%)，化合物8(產(chǎn)率71%)，化合物9(產(chǎn)率74%)，化合物10(產(chǎn)率79%)，化合物ll(產(chǎn)率83%)。實施例4化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物60倍重量的乙腈，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:2，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為80°C,反應(yīng)過程中不斷滴加8%NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的PH=8-10，反應(yīng)15小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物100倍重量的4。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基噴啶粗品。加入粗品70倍重量的90%乙醇溶液用重結(jié)品法進(jìn)行純化，得到化合物l純品(產(chǎn)率78%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4'，7-二羥基異黃酮，3'，5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4'，5，6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率95%)，化合物3(產(chǎn)率64%)，化合物4(產(chǎn)率91%)，化合物5(產(chǎn)率89%)，化合物6(產(chǎn)率51%)，化合物7(產(chǎn)率53%),化合物8(產(chǎn)率79%)，化合物9(產(chǎn)率83%)，化合物10(產(chǎn)率88%)，化合物ll(產(chǎn)率96%)。實施例5化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物70倍重量的四氫呋喃，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:3，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65'C，反應(yīng)過程中不斷滴加6V。NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)20小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物90倍重量的3。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品110倍重量的60%乙醇溶液用重結(jié)品法進(jìn)行純化，得化合物l純品(產(chǎn)率78%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4'，7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4'，7-二羥基異黃酮，4'，5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4'，6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5，6,7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率％%)，化合物3(產(chǎn)率74%)，化合物4(產(chǎn)率91%)，化合物5(產(chǎn)率93%)，化合物6(產(chǎn)率60。％)，化合物7(產(chǎn)率64%)，化合物8(產(chǎn)率85%)，化合物9(產(chǎn)率87%)，化合物10(產(chǎn)率92%)，化合物ll(產(chǎn)率95%)。實施例6化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物120倍重量的乙醇，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:7，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為70°C，反應(yīng)過程中不斷滴加9%NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)8小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物130倍重量的1。/。HC1水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基噴啶粗品，加入粗品90倍重量的90%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物l純品(產(chǎn)率60%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3'，5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5，6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率90%)，化合物3(產(chǎn)率37%)，化合物4(產(chǎn)率73%)，化合物5(產(chǎn)率74%)，化合物6(產(chǎn)率31%),化合物7(產(chǎn)率33%)，化合物8(產(chǎn)率62%)，化合物9(產(chǎn)率64%)，化合物10(產(chǎn)率63%)，化合物ll(產(chǎn)率65%)。實施例7化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物90倍重量的甲苯，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:8，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為90'C，反應(yīng)過程中不斷滴加7%KOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)18小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至下，再加入混合物70倍重量的3。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品40倍重量的95%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物l純品(產(chǎn)率80%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4'，6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4'，5,6,7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率97%)，化合物3(產(chǎn)率70%)，化合物4(產(chǎn)率69%)，化合物5(產(chǎn)率70%)，化合物6(產(chǎn)率52%)，化合物7(產(chǎn)率70%)，化合物8(產(chǎn)率82%)，化合物9(產(chǎn)率87%)，化合物10(產(chǎn)率90%)，化合物ll(產(chǎn)率94%)。實施例8化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物150倍重量的四氫呋喃，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:9，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65'C，反應(yīng)過程中不斷滴加8%KOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)10小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物60倍重量的5。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品60倍重量的80%乙醇溶液用重結(jié)品法進(jìn)行純化，得化合物l純品(產(chǎn)率60%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4'，7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4'，7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6，7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4'，5,6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相RI，可分別得到化合物2(產(chǎn)率79%)，化合物3(產(chǎn)率40%)，化合物4(產(chǎn)率70%),化合物5(產(chǎn)率71%)，化合物6(產(chǎn)率34%)，化合物7(產(chǎn)率38%)，化合物8(產(chǎn)率62%)，化合物9(產(chǎn)率65%)，化合物10(產(chǎn)率68%),化合物ll(產(chǎn)率70%)。實施例9化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物160倍重量的甲醇，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:10，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為60'C，反應(yīng)過程中不斷滴加10%KOH水溶液，保持反應(yīng)體系的PH=8-10，反應(yīng)12小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物80倍重量的4。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯萄-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品100倍重量的90%乙醇溶液用重結(jié)品法進(jìn)行純化，得化合物1純品(產(chǎn)率60%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4'，7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4'，7-二羥基異黃酮，4'，5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6，7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5,6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物l的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率75%)，化合物3(產(chǎn)率38%)，化合物4(產(chǎn)率65%)，化合物5(產(chǎn)率67%)，化合物6(產(chǎn)率31%)，化合物7(產(chǎn)率35%)，化合物8(產(chǎn)率61%)，化合物9(產(chǎn)率64%)，化合物10(產(chǎn)率66%)，化合物ll(產(chǎn)率68%)。實施例10化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物90倍重量的四氫呋喃，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:6，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為75°C，反應(yīng)過程中不斷滴加12。/。KOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)25小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物110倍重量的3Q/。HC1水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-輕基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品120倍重量的50%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物1純品(產(chǎn)率85%)。化合物2化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4'，6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5，6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相問，可分別得到化合物2(產(chǎn)率96%)，化合物3(產(chǎn)率78%)，化合物4(產(chǎn)率81%)，化合物5(產(chǎn)率80%)，化合物6(產(chǎn)率72%)，化合物7(產(chǎn)率75%)，化合物8(產(chǎn)率80%)，化合物9(產(chǎn)率86%)，化合物10(產(chǎn)率84%)，化合物ll(產(chǎn)率85%)。實施例11化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物80倍重量的四氫呋喃，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:2，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為70°C,反應(yīng)過程中不斷滴加7V。NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)30小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減idi蒸餾至干，再加入混合物60倍重量的5。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品90倍重量的80%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物l純品(產(chǎn)率82%)?；衔?~化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4'，7-二羥基異黃酮，4',5畫二羥基-7-甲氧基異黃酮，4',7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5，6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物l的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率96%)，化合物3(產(chǎn)率76%),化合物4(產(chǎn)率90%)，化合物5(產(chǎn)率91%)，化合物6(產(chǎn)率73%)，化合物7(產(chǎn)率75%)，化合物8(產(chǎn)率82%)，化合物9(產(chǎn)率85%)，化合物10(產(chǎn)率93%)，化合物ll(產(chǎn)率95%)。實施例12化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物70倍重量的四氫呋喃，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:3，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為80°C，反應(yīng)過程中不斷滴加6。/。NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)16小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物70倍重量的4。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品80倍重量的70%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物l純品(產(chǎn)率80%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3'，5'-二異丙基-4'，7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4',5，6,7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，胍代替實施例1中化合物1的制備中的胍，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率95%),化合物3(產(chǎn)率68%)，化合物4(產(chǎn)率85%),化合物5(產(chǎn)率86%),化合物6(產(chǎn)率55%)，化合物7(產(chǎn)率60%)，化合物8(產(chǎn)率81%)，化合物9(產(chǎn)率85%)，化合物IO(產(chǎn)率82%)，化合物ll(產(chǎn)率83%)。實施例13化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物140倍重量的乙腈，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為l:4，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為50'C，反應(yīng)過程中不斷滴加8%KOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)6小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基噴啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，再加入混合物100倍重量的2。/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品IOO倍重量的50%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化，得化合物1純品(產(chǎn)率50%)。化合物2化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4'，7-二羥基異黃酮，3'，5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4'，5,6,7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率63%)，化合物3(產(chǎn)率30%)，化合物4(產(chǎn)率51%)，化合物5(產(chǎn)率50%)，化合物6(產(chǎn)率26%)，化合物7(產(chǎn)率29%)，化合物8(產(chǎn)率55%)，化合物9(產(chǎn)率56%),化合物10(產(chǎn)率54%)，化合物ll(產(chǎn)率53%)。實施例14化合物1的制備在本實施例中，先將7-異丙氧基異黃酮加入反應(yīng)釜中，用攪拌機(jī)攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮化合物100倍重量的四氫呋喃，再加入胍，7-異丙氧8基異黃酮與胍摩爾比為1:9，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為60'C，反應(yīng)過程中不斷滴加10%NaOH水溶液，保持反應(yīng)體系的pH-8-10，反應(yīng)28小時，得到2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基噴啶和未反應(yīng)原料的混合物，反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至T，再加入混合物60倍重量的4o/。HCl水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品90倍重量的85%乙醇溶液用重結(jié)晶法進(jìn)行純化.得化合物l純品(產(chǎn)率84%)?；衔?化合物11的制備在本實施例中，以7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7-二羥基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4'，7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4',5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮和4'，5,6，7-四甲氧基異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率95%)，化合物3(產(chǎn)率72%)，化合物4(產(chǎn)率80%)，化合物5(產(chǎn)率82%),化合物6(產(chǎn)率61%)，化合物7(產(chǎn)率65%),化合物8(產(chǎn)率84%)，化合物9(產(chǎn)率89%)，化合物10(產(chǎn)率84%)，化合物ll(產(chǎn)率86%)。二、制劑實施例以制備本發(fā)明化合物12-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶片劑1000片為例所用的原料和輔料配比如下采用常規(guī)片劑的制備工藝制成，每片重0.4g，每片2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶的含量為50mg。用法成人一日三次，每次1片口服，兒童酌情減量。制備本發(fā)明化合物2化合物11片劑制備工藝與制備本發(fā)明化合物1片劑制備工藝相同。實施例16以制備本發(fā)明化合物12-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶散劑1000袋為例所用的原料和輔料配比如下化合物140g乳糖2800g淀粉漿(10%)60g采用常規(guī)散劑的制備工藝制成，每袋重3g，每片2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶的含量為50mg。用法成人一日三次，每次1袋口服，兒童酌情減量。制備本發(fā)明化合物2~化合物11散劑制備工藝與制備本發(fā)明化合物1散劑制備工藝相同。發(fā)明人將本發(fā)明的有效成分化合物1，化合物2，化合物3，化合物6，化合物8，化合物10委托試驗單位進(jìn)行了藥效試驗，例舉下列實驗內(nèi)容其試驗結(jié)果，證明用本發(fā)明制備的藥物治療腦中風(fēng)、老年性癡呆、帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效性。1.實驗?zāi)康捏w外篩選具有神經(jīng)保護(hù)的化合物。2.實驗方法體外以缺糖、連二亞硫酸鈉除氧建立PC12細(xì)胞的缺糖缺氧/復(fù)糖損傷模型，加入藥物孵育，檢測細(xì)胞活力。3.試驗步驟(1).細(xì)胞培養(yǎng)從液氮中取出PC12細(xì)胞復(fù)蘇于培養(yǎng)皿中，以含10%胎牛血清、5%馬血清的DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)。實施例15化合物1淀粉50g250g85g15g淀粉漿(10%)硬脂酸鎂(2).種板待PC12細(xì)胞生長至80X融合，用0.25%的胰酶進(jìn)行消化，以8X1031X104個每孔接種于96孔板。(3).造模待96孔板中的細(xì)胞長滿單層后(一般48h),將原培養(yǎng)液吸出，每孔加入100uL濾過菌的earle's液，作用30min后將其吸出，每孔加入終濃度為2mmol/L的Na2S204(溶于D-hanks中)作用lh.，即造成PC12細(xì)胞缺糖缺氧模型。(4).加藥先將含Na2S204的D-hanks液吸出，每孔加入98uL無血清的DMEM,然后分別加入終濃度為1pg/mL、10pg/mL、100ng/mL、1mg/mL的候選化合物。以尼莫地平為陽性藥。(5).培養(yǎng)37'C、5M培養(yǎng)箱屮孵育24h。(6).固定細(xì)胞孵育24h后，每孔加入50X的TCA25uL(使終濃度為10%)置于4。C，lh使細(xì)胞固定。然后用蒸熘水洗5遍空氣干燥。(7).染色待板干燥后，每空加入100pL0.2。/。SRB染色10min，用1%的醋酸洗5遍，空氣干燥(8).每孔加入150tris溶液，震蕩后，于540nm處測吸光度值。4.實驗結(jié)果與分析受試藥物對PC12細(xì)胞缺氧缺糖損傷的保護(hù)作用的作用見表1。從表1可知，所篩選的2-氨基-4，5-芳基嘧啶類化合物在一定的濃度范圍之內(nèi)，均呈現(xiàn)出祌經(jīng)保護(hù)作用。所篩選的2-氨基-4,5-芳基嘧啶類化合物是以黃酮類化合物為甜體合成，一般認(rèn)為黃酮類化合物有抗氧化、耐缺氧、擴(kuò)張冠狀動脈等多種生理活性，所篩選的2-氨基-4,5-芳基嘧啶類化合物在黃酮母核上加入了含氮集團(tuán)，是一類結(jié)構(gòu)比較新穎的化合物，本試驗結(jié)果顯示，所篩選的2-氨基-4,5-芳基嘧蛇類化合物均有神經(jīng)保護(hù)作用，該類化合物的生物活性其藥用價值也值得進(jìn)一步的研究。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>與正常對照比較"PO.05,"P〈0.01;與模型對照比較Ap0.05,AAP<0.01，n=權(quán)利要求1.下述結(jié)構(gòu)通式1的2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物1～化合物11，結(jié)構(gòu)通式1表1化合物1～化合物11的取代基和化學(xué)名稱<tablesid="tabl0001"num="0001"><table><tgroupcols="9"><colspeccolname="c001"colwidth="10%"/><colspeccolname="c002"colwidth="8%"/><colspeccolname="c003"colwidth="8%"/><colspeccolname="c004"colwidth="8%"/><colspeccolname="c005"colwidth="8%"/><colspeccolname="c006"colwidth="8%"/><colspeccolname="c007"colwidth="8%"/><colspeccolname="c008"colwidth="8%"/><colspeccolname="c009"colwidth="35%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">化合物</entry><entrymorerows="1">R1</entry><entrymorerows="1">R2</entry><entrymorerows="1">R3</entry><entrymorerows="1">R4</entry><entrymorerows="1">R5</entry><entrymorerows="1">R6</entry><entrymorerows="1">R7</entry><entrymorerows="1">化合物的名稱</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">1</entry><entrymorerows="1">i-OPr</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">2</entry><entrymorerows="1">i-OPr</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">Br</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2-羥基-3-溴-4-異丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">3</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2，4-二羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">4</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(4-羥基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">5</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2，4-二羥基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">6</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">ON2</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2，4-二羥基苯基)-5-(3-硝基-4-羥基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">7</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">i-Pr</entry><entrymorerows="1">i-Pr</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2，4-二羥基苯基)-5-(3，5-二異丙基-4-羥基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">8</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2，6-二羥基-4-甲氧基苯基)-5-(4-羥基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">9</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">氨基-4-(2，6-二羥基-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">10</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">OH</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2，6-二羥基-3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">11</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">OMe</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">H</entry><entrymorerows="1">2-氨基-4-(2-羥基-4，5，6-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>化合物1～化合物11的取代基和化學(xué)名稱見表1。2.—種權(quán)利要求1中化合物1~化合物11的制備方法，該方法包括以下步驟在反應(yīng)釜中加入一種異黃酮化合物，攪拌下加入異黃酮化合物60180倍重量的溶劑，再加入胍，異黃酮化合物與胍摩爾比為1:11:10，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為50100°C，反應(yīng)過程中不斷滴加512%堿水溶液，保持反應(yīng)體系的pH=8-10，反應(yīng)550小時，得權(quán)利要求1中化合物1-化合物11的一種2-氨基-4,5-一芳基嘧啶化合物與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后的混合物減壓蒸餾至干，加入混合物50130倍重量的15。/。HC1堿水溶液，加熱，溶解，過濾，調(diào)至中性，靜置過夜，生成沉淀，減壓過濾，得2-氨基-4,5-二芳基嘧啶化合物粗品，再加入粗品40120倍重量的5095%乙醇溶液重結(jié)晶使其純化，得2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物的純品。異黃酮化合物l-化合物ll3.按照權(quán)利要求2所述的權(quán)利要求1中化合物1~化合物11的制備方法，其中異黃酮化合物與胍的反應(yīng)溫度為50100'C，化學(xué)反應(yīng)時間為530h，所說的異黃酮包括7-異丙氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4',7-二羥基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-羥基異黃酮，3'-硝基-4',7-二羥基異黃酮，3',5'-二異丙基-4',7-二羥基異黃酮，4'，5-二羥基-7-甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基-5-羥基異黃酮，4',6,7-三甲氧基-5-羥基異黃酮，4',5,6，7-四甲氧基異黃酮。4.按照權(quán)利要求2所述的權(quán)利要求1中化合物1~化合物11的制備方法，其特征在于所用的溶劑為乙醇或甲醇或乙腈或四氫呋喃或甲苯，所用的堿水溶液為512。/。的NaOH或KOH水溶液。5.—種具有治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物和組合物，其中有治療有效量的權(quán)利要求1中化合物1~化合物11是藥學(xué)上可接受的載體。6.權(quán)利要求1中化合物1~化合物11在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。全文摘要2-氨基-4，5-二芳基嘧啶類化合物及其制備方法和藥物用途，本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及到雜環(huán)不氫化的含六節(jié)環(huán)，有兩個氮原子作為僅有環(huán)雜原子，不與其它環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。在反應(yīng)釜中加入一種異黃酮，攪拌下加入溶劑和胍，異黃酮與胍摩爾比為1∶1～1∶10，反應(yīng)液溫度為50～100℃，不斷滴加堿水溶液，使應(yīng)體系的pH＝8-10，反應(yīng)5～50小時，得2-取代-4，5-二芳基嘧啶與未反應(yīng)物的混合物，反應(yīng)混合物蒸餾至干，加入混合物50～130倍重量1～5％HCl水溶液，加熱、溶解、過濾、調(diào)至中性、靜置、生成沉淀，過濾，得2-氨基-4，5-二芳基嘧啶粗品，該粗品用40～120倍重量的50～80％乙醇溶液重結(jié)晶，即得純品。文檔編號C07D239/42GK101343253SQ200810150120公開日2009年1月14日申請日期2008年6月24日優(yōu)先權(quán)日2008年6月24日發(fā)明者劉謙光,張尊聽,東薛,高迷想申請人:陜西師范大學(xué)