專利名稱：：一種合成抗腫瘤藥物卡鉑的新方法一種合成鄉(xiāng)中瘤藥物卡鈾的新，駄領域本發(fā)明涉及拋中瘤藥物卡鉬的合成制備。
背景技術：
：卡鈾是繼順鉬之后第二代鉬類抗腫瘤藥物，由英國JohnsonMatthey公司，英國癌癥研究所和美國Squibb-BristolMyer公司g開發(fā)，1986年在美國上市使用，目全世界范圍內廣泛應用?？ㄢ櫟挠⑽拿Q為Carboplatin，簡稱CBP，化學名稱為順式-l,l-環(huán)丁基二羧酸-二氨合鉑(n)[Cis-l，l-cyclobutandicarboxylacid"diammineplatinum(n)]。分子量為371.28，化學結構式為H3MH3N卡鉑的特點是水溶性好(17.6mg/ml)，抗腫瘤活性與順鉑相當，主要用于治療小細鵬市癌，卵巢癌，食管癌，頭頸部癌等。在專利《新型鉬類抗癌藥物卡鉬的合成工藝》中，報道了采用銀鹽法制備卡鉬，該方法的產率較高，操作簡單，產品純度高，缺點是產品存在于水溶液中，需蒸發(fā)掉大量的水才能得到固體產品，因此對設備(主要是薄膜旋轉蒸發(fā)儀)的損耗較大，其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》1999年第22巻第1期《碳鉬的合成》一文中報道了卡鉑的合成方法，其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>該方法的產率,，可達70%，缺點是反應流程長，同樣需要蒸發(fā)掉大量的7jC方能得到卡鉑固體，同時反皿程中引入了重金屬離子B^+，為產品的，增加了困難。《InorgChimActa》1980年第46巻第1期《Anefficientrouteforthepreparationofhighlysolubleplatinum(II)antitumoragent》一文中J隨了卡鉑的合成方法，其合成路線如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>該方法的反應流程短，可直接得到卡鉑固體，產報好，約75%，缺點是產品純度差，Ag+—般在百個PPM以上，,難度較大。以上方法存在著反應流程長或產品純度差等缺點，因此有必要開發(fā)一種生產周期短，產率高，，好的卡鈿制備方法。
發(fā)明內容本發(fā)明目的在于提供一種產品收率高，雜質含量小的卡鉑制備方法，并能解決上述反應流程長^品純度差等缺點。本發(fā)明的卡怕制備方法，以順式-二碘二氨^l白(ID為反應物，其分子式為Pt(NH3)212，結構式如下H3N加入一定量去離子ZK攪拌均勻后，在避光^f牛下加入Hg2(N03)r2H20懸濁液，6(TC下反應8IO小時，濾除碘化亞滎，濾液升鵬6(TC后加入1，l一環(huán)丁基二羧,，反應35小時，反應過程中Pt(NH3)2I2:Hg2(N03)r2H20:Na2CBDCA三者的摩爾比為1:1:1，得到卡鉬產品。本發(fā)明的反應流程為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本發(fā)明的卡鉑制備方法同上述文獻報道的方法相比，本發(fā)明的方法可直接使卡鈾產品從溶液中析出，不必經過濃縮工序，因而縮短了制備周期，簡化了生產工序，使工藝方法操作簡便。同時由于反艦程中避免了雜質Ag+的引入，反應頓的副產物Hgl溶度積小，顆粒大，過濾易除盡，使得產品純度^i子。具體實船式發(fā)明所采用的試劑及材料1.Pt(NH3)2l2(順式一二碘二氨合鉬(n))，自制，>98%。2.Hg2(N03)2.2H20，市售，分析純。3.U"CBDCA，市售，分析純。4.NaOH市售，分tf^E。實施例1:3克l，l-CBDCA、1.6克NaOH分別加適量水攪袢均勻后混合，調節(jié)PH值至中性，反應液濃縮至干得白色產物，過濾，以水、無水乙醇分別洗滌，烘干，得Na2(l，l-CBDCA)2,53克，產率96.93%。5^R(NH3)2l2加適量7iC攪拌均勻并將M控制在50。C左右，加AHg2(N03)r2H205.2克，50°C下避光反應8小時，過濾除去HgI沉淀，濾液升溫至約60'C，加入2如a2(l,l-CBDCA)，反應4小時后冷卻，過濾析出的白色結晶分別用7K、無水乙,滌，烘干，獲得3.32克卡鉑固體產品，產率為86.46%。經元素分析、紅外、質譜等分析結構與目標化合物一致。元素分析測定值為C:19.36%，H:3.26%，N:7.51%，Pt:52.58%。理論值為C:18.89%，H:3.23%，N:7.55%，Pt:52.56%。組成與理論吻合。紅外吸收光譜111光1§(^1"壓片011-1):N-H(3269,1609);C-H(2995,2957,2861,1465);C=0(1648);C-0(1381);C國C(940，902);Pt-N(475);Pt-0(316)。質譜(MS):采用快原子轟擊法，測定結果見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例2:3克1,1-CBDCA、1.6克NaOH分別加適量7K攪拌均勻后混合，調節(jié)PH值至中性，反應液繊至干得白色產物，過濾，以水、^7jC乙醇分別洗滌，烘干，得他2(1,1《81)€八)2.58克，產率98.84%。5克Pt(NH3)2l2加適量水攪拌均勻并將溫度控制在5(rC左右，加AHg2(N03)2'2H205.3克，60°C下避光反應10小時，過濾除去HgI沉淀，濾液升^M約60'C，加A2^Na2(l,l-CBDCA)，反應5小時后冷卻，過濾析出的白色結晶分另擁7K、^7jC乙麟滌，烘干，獲得3,30克卡鉬固體產品，產率為85.94%。經元素分析、紅外、質譜等分析結構與目標化合物一致。元素分析測定值為C:19.34%，H:3.27%，N:7.52%，Pt:52.55%。理論值為C:18.89%，H:3.23%，N:7.55%，Pt:52.56%。組成與理論吻合。紅外吸收光譜IR光if(KBr壓片cm-'):N-H(3271,1604);C-H(2992，2959，2853,1458);CO(1644);C-0(1381);C-C(942,903);Pt-N(473);Pt-0(313)。質譜(MS):采用快原子轟擊法，測定結果見敦。敦鄉(xiāng)伊J2測定結果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權利要求1.抗腫瘤藥物卡鉑的制備方法，其特征是以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應物，其分子式為Pt(NH3)2I2，加入去離子水攪拌均勻后，在避光條件下加入Hg2(NO3)2·2H2O懸濁液反應，濾除碘化亞汞，濾液升溫后加入1，1-環(huán)丁基二羧酸鈉反應，得到卡鉑產品，其反應流程為2.根據權利要求1所述抗腫瘤藥物卡鉑的制備方法，其特征在于所述反應過程中Pt(NH3)2I2:Hg2(N03)22H20:Na2CBDCA三者的摩爾比為1:1:1。3.根據權利要求1所述抗腫瘤藥物卡鉑的制備方去，其特征在于所述的在避光^^牛下加入Hg2(N03)22H20懸濁液反應的鵬為50°C60°C，時間為810小時。4.根據權利要求1所述抗腫瘤藥物卡鉑的制備方法，其特征在于所述的濾液升溫后加入l，1一環(huán)丁基二羧酸鈉反應是指濾液升溫至6(TC后加入1，1—環(huán)丁基二羧酸鈉，反應35小時。全文摘要本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物卡鉑H<sub>12</sub>C<sub>6</sub>O<sub>4</sub>N<sub>2</sub>Pt的制備方法，工藝流程以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應物，加水攪拌均勻，水浴加熱至50～60℃，避光，緩慢加入Hg<sub>2</sub>(NO<sub>3</sub>)<sub>2</sub>·2H<sub>2</sub>O懸濁液，反應6～8小時后過濾，濾液加熱至60℃后加入1，1-環(huán)丁基二羧酸鈉反應2～4小時，摩爾比Pt(NH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>I<sub>2</sub>∶Hg<sub>2</sub>(NO<sub>3</sub>)<sub>2</sub>·2H<sub>2</sub>O∶Na<sub>2</sub>H<sub>6</sub>C<sub>6</sub>O<sub>4</sub>＝1∶1∶1，可得卡鉑固體。本發(fā)明的卡鉑制備方法流程短，避免了雜質Ag<sup>+</sup>的引入，同時HgI的溶度積小，易除盡，目標產物收率高，達80％以上。文檔編號C07F17/00GK101230078SQ20081005809公開日2008年7月30日申請日期2008年2月5日優(yōu)先權日2008年2月5日發(fā)明者叢艷偉,鍵何,普紹平,朱澤兵,李學杰,欒春芳申請人:昆明貴研藥業(yè)有限公司