專利名稱：一種天然產(chǎn)物(3S,9S)-Ciliatamides C的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及手性哌啶類化合物的不對稱合成技術(shù)，具體涉 及天然產(chǎn)物(3S， 9》-Ciliatamides C及其合成片段(3及)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮的制備方法。(3A)或(35)-氨基-哌啶-2-酮是制備Sulphostin(DPP-IV)以及對海拉細(xì)胞 毒性具有抑制作用的(3S， 9S)-Ciliatamides C等的重要有機(jī)合成片段或中間體，上 述化合物的結(jié)構(gòu)式如式1所述。DPP-IV是2001年從Str印tomyces sp. MK251-43F3中分離得到具有很強(qiáng)活性的化合物(Abe,Masatoshi等/ ^""'W". 2001, 5《744-746); Ciliatamides C是2008年日本學(xué)者首次從深海海綿^a/ tos "7!'Wfl中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的脂肪肽(Nakao,Yoichi等2008, 7/， 469-472)，對Hela細(xì)胞具有較高的抑制活性(ICso為50^ig/mL)。由于海洋天然 產(chǎn)物(3S，95)-CiliatamidesC在海綿中含量極低，分離較困難，單從海綿中提取分 離代價(jià)太高，很大程度上限制了其在體內(nèi)及臨床上的進(jìn)一步研究，因此，發(fā)展一 條簡捷、經(jīng)濟(jì)地合成(3S， 9幻-CmatamidesC海洋天然產(chǎn)物的制備方法具有重 要的意義。天然產(chǎn)物(3S， 9S)-Ciliatamides C從結(jié)構(gòu)上看，是由兩個(gè)分子片段對接而成 的，即片段(S)-3-氨基-哌啶-2-酮(10)和片段(S)-2-(9-烯十酰基甲基)氨基-3-芐 基-丙酸甲酯(15)對接得到的。有文獻(xiàn)報(bào)道了片段10 (35)-氨基-哌啶-2-酮及其 對映異構(gòu)體10' (3i )-氨基-哌啶-2-酮的制備方法，但基本上都是采用以鳥氨酸作為背景技術(shù)式1 (3必or(35)-氨基-哌啶-2-酮、Sulphostin和Ciliat咖ides C的結(jié)構(gòu)式起始原料，并采用以下兩種合成策略進(jìn)行合成第一種是采用經(jīng)典的氯化亞砜先將鳥氨酸甲酯化，再用碳酸鹽或者堿性強(qiáng)的 氫氧化鈉以及水作為溶劑的體系中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)而制得(For see Abe，Masatoshi 等J: Ato. iVo丄2004， 67， 999-1004; Kubota， Dai等，歷owg""/c <& Me必"wa/ C/^/m'幼y, 2006， W, 4158-4181)。該路線雖然步驟較短，但缺點(diǎn)是產(chǎn)物在水 相中的溶解度較大，給分離帶來困難。<formula>formula see original document page 8</formula>
第二種合成策略是日本藥物公司的Wallace， Michael B等人2007年報(bào)道的。采 用乙酰氯將鳥氨酸分子中的兩個(gè)氨基先進(jìn)行保護(hù)，再利用堿性更強(qiáng)的甲醇鈉在甲 醇溶劑中進(jìn)行環(huán)合，最后通過乙酰氯除去氮原子上的保護(hù)而制得。該策略的優(yōu)點(diǎn) 避免了產(chǎn)物分離的困難，并已申請世界發(fā)明專利(WO2007112368)<formula>formula see original document page 8</formula>
除此之外，以上兩種策略都還存在以下共同的缺點(diǎn)1.強(qiáng)堿條件進(jìn)行環(huán)合反 應(yīng)很容易使產(chǎn)物消旋化，降低收率。2.產(chǎn)物分子中氨基進(jìn)一步保護(hù)的選擇性很 差。3.如果合成R構(gòu)型的產(chǎn)物即(3及)-氨基-哌啶-2-酮(IO')，以上兩種策略都必 須使用價(jià)格非常昂貴的非天然的/^鳥氨酸。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種天然產(chǎn)物(3S, 9S)-Ciliatamides C的制備方法。本發(fā)明以廉價(jià)易得的天然化合物L(fēng)或D-谷氨酸作為起始原料，不對稱合成化合物(3^)或(35)-氨基-哌啶-2-酮(10'or 10);同時(shí)，以(3i)-氨基-哌啶-2-酮(10)作為合成片段分子，進(jìn)行對Hela細(xì)胞毒性具有抑制活性的海洋天然產(chǎn)物(3S,95)-CiliatamidesC不對稱合成；本方法各步反應(yīng)操作簡單，分離純化方便，且具有較高的產(chǎn)率和選擇性。本發(fā)明按下述合成路線，在下文的陳述實(shí)施例中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示。其中，R或S表示化合物地絕對構(gòu)型，Cbz表示芐氧羰基，Boc表示叔丁基 氧羰基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，TBDPS叔丁基二苯基硅基，Ts表示對甲 苯磺酰氯，Ms表示甲磺酰氯，Bn表示芐基。1)以廉價(jià)易得的天然化合物D-或丄-谷氨酸作為起始原料，高產(chǎn)率、高選擇性地 不對稱合成化合物(3"或(3》-氨基-哌啶-2-酮(10'或IO)，合成路線如下H3CO.7'步驟7O 步驟8 、一 步驟98' 9' 10'(3R)-氨基-哌啶-2-酮Scheme 1 (3及)-氨基-哌啶-2-酮的合成方法<formula>formula see original document page 9</formula>Scheme 2 (35)-氨基-哌啶-2-酮的合成方法2)以苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽ll為原料，(35)-氨基-哌啶-2-酮(10)作為關(guān)鍵片 段，經(jīng)過五步反應(yīng)，不對稱全合成對海拉細(xì)胞毒性具有抑制活性的海洋天然產(chǎn)物 (3&9S)-CiliatamidesC。合成路線如下步驟14 (3&95)-CHiatamides CScheme 3海洋天然產(chǎn)物(3&95)-Cmatamides C合成方法其中步驟1:化合物2和2'可以市售，也可以在濃硫酸脫水體系條件下，L-谷 氨酸和D-谷氨酸分別與芐醇反應(yīng)制備得到。步驟2:化合物2和2'在一種醚類和水的共同溶劑中和一種無機(jī)鹽做堿條件 下與Boc20反應(yīng)，經(jīng)過萃取、濃縮后得到化合物3和3'。所說的醚類和水共同 溶劑是指四氫呋喃、二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚和水，特別是四氫呋喃和二氧六環(huán) 和水；所說的無機(jī)鹽指鈉和鉀的碳酸(氫)鹽，特別是碳酸鈉和碳酸氫鈉。步驟3:化合物3和3'在一種酰胺溶劑中與一種鹵代烴在一種堿的存在下反 應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物4和4'。所說的一種有機(jī)溶 劑特別指N， N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亞砜(DMSO);所說的一種鹵 代烴一種甲基化試劑，特別是指碘甲垸；所說的一種堿指一種無機(jī)鹽，特別是指 碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸氫鉀。步驟4:化合物4和4'在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化 下，與一種還原性氣體反應(yīng)，經(jīng)過過濾、濃縮后得到化合物5和5'。所說的醇是 指d~C3的醇，特別是甲醇、乙醇和叔丁醇；所說的醚是指脂環(huán)醚，特別是四 氫呋喃；所說的金屬催化劑特別是指鈀炭和瑞尼鎳；所說的還原性氣體特別是指 氫氣。步驟5:化合物5和5'與一種鹵代酰氯在一種有機(jī)醚類溶劑中和一種堿存在的條件下反應(yīng)后，再經(jīng)過硼氫化鈉還原后，經(jīng)過萃取、千燥、濃縮、硅膠柱純化得化合物6和6'。所說的一種酰氯為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或芐氧羰基氯，所 說的醚類溶劑為脂環(huán)醚，特別是四氫呋喃，所說的一種堿為三乙胺或氮甲基嗎啉， 特別是氮甲基嗎啉。步驟6:化合物6和6'在一種鹵代烴溶劑中與一種酰氯及一種堿在催化劑的 存在下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物7和7'。所說的 鹵代烴是指C廣C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的酰氯指磺酰 氯，特別是苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?；所說的堿是叔胺，特別是咪唑、吡啶或三 乙胺，所說的催化劑是一種吡啶堿，特別是4-甲氨基吡啶。步驟7:化合物7和7'在一種堿性溶劑中與一種無機(jī)鹽反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干 燥、濃縮得到化合物8和8'。所說的堿性溶劑指含N溶劑，特別是指N， N-二 甲基甲酰胺或N， N-二乙基甲酰胺；所說的一種無機(jī)鹽指鈉鹽，特別是指疊氮化 鈉。步驟8:化合物8和8'在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化 下，與一種還原性氣體反應(yīng)，經(jīng)過過濾、濃縮后得到化合物9和9'。所說的醇是 指Cr€3的醇，特別是甲醇、乙醇或叔丁醇；所說的醚是指脂環(huán)醚，特別是四 氫呋喃；所說的金屬催化劑特別是指鈀炭或瑞尼鎳；所說的還原性氣體特別是指 氫氣。步驟9:化合物9和9'在一種鹵代有機(jī)酸中反應(yīng)，有機(jī)酸經(jīng)蒸餾除去得到化 合物10和10'的鹵代有機(jī)酸鹽。這里所說的鹵代有機(jī)酸指d C3的鹵代有機(jī)酸， 特別是三氟乙酸。步驟10:以市售的苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽11為原料，在一種鹵代烴溶劑中與 一種醛、 一種堿及一種含硼的還原劑中反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層 析后得到化合物12。所說的鹵代烴是指C廣C4的鹵代徑，特別是二氯甲垸或三 氯甲烷；所說的醛指芳香醛，特別是苯甲醛或?qū)籽趸郊兹?；所說的堿是有機(jī) 堿，特別是乙酸鈉或乙酸鉀；所說的含硼的還原劑是指硼氫化鈉取代物，特別是 乙酰氧基硼氫化鈉。步驟11:化合物12在一種酰胺溶劑中與一種鹵代烴在一種堿的存在下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物13。所說的一種有機(jī)溶劑特別 指N, N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO);所說的一種鹵代烴一 種甲基化試劑，特別是指碘甲垸；所說的一種堿指一種無機(jī)鹽，特別是指碳酸鈉， 碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀。步驟12:化合物13在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下， 與一種還原性氣體反應(yīng)，經(jīng)過過濾、濃縮后得到化合物14。所說的醇是指C廣C3 的醇，特別是甲醇、乙醇或叔丁醇；所說的醚是指脂環(huán)醚，特別是四氫呋喃；所 說的金屬催化劑特別是指鈀炭、氫氧化鈀或瑞尼鎳，特別是鈀炭或氫氧化鈀；所 說的還原性氣體特別是指氫氣。步驟13:化合物14在一種酰胺和鹵代烴的混合溶劑中與9-烯-10-十酸在一 種縮合劑作用下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物15。 所說的酰胺和鹵代烴混合溶劑是指DMF與C廣C4的氯代烴混合，特別是DMF-二氯甲垸或DMF-三氯甲烷；所說的縮合劑特別是EDC/HOBt。步驟14:化合物15經(jīng)水解后在一種酰胺溶劑中與(35)-氨基-哌啶-2-酮(10) 片段在一種縮合劑作用下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到具有 對海拉細(xì)胞毒性具有抑制活性的海洋天然產(chǎn)物(3& 95)-Ciliatamides C。所說的酰 胺指DMF;所說的縮合劑特別是EDC/HOBt。
具體實(shí)施方式
下面以實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。 實(shí)施例l步驟l合成(5)-2-氨基-5-(芐氧基)羧基-戊酸2該化合物直接從市場購買或者根據(jù)文獻(xiàn)制備即氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往L-谷氨酸 (1, 27.2mmo1)中加入節(jié)醇(34.0 mmol)及60%濃硫酸(27.2 mmol)，在70。C下 真空脫水6小時(shí)。反應(yīng)體系加飽和碳酸氫鈉(27.21 11101)淬滅后經(jīng)之過夜，過濾， 得化合物2 (40~50.0 %)。步驟2合成(5)-5-(芐氧基)羧基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸3化合物2 (50 mmol)溶解于150mL 二氧六環(huán)和150mL水的混合溶劑中，0°C 下加入碳酸二叔丁酯及三乙胺，在0°<:~ .下反應(yīng)12小時(shí)，濃縮后加水稀釋，以 乙醚萃取兩次，水相以5mol/L的鹽酸酸化至PH-l再以乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗三次，無水Na2S04干燥，濃縮得化合物3(95.0%)。 步驟3合成(5)5-(芐氧基)-1-甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二酯4將化合物3 (63.3 mmol)溶解在DMF (150 mL)中，于室溫下加入NaHC03 (126.6謡oL )，緩慢滴加CH;jI (101.3 mmoL)連續(xù)攪拌使反應(yīng)20~60小時(shí)。 反應(yīng)體系加水稀釋，再加入10%Na2SO3，以乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用飽和 食鹽水洗三次，無水Na2S04干燥，濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)過硅膠柱層析純化，得到化 合物4(90.0%)。步驟4合成(5)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲氧基)羧基-戊酸5將化合物4(60.0 mmol)溶解在MeOH (150 mL)中，氬氣保護(hù)下加入至 10MPd/C中，在氫氣壓下于rt.下反應(yīng)8小時(shí)，濾過后濃縮，粗產(chǎn)品未經(jīng)進(jìn)一步 純化得化合物5(99.0%)。步驟5合成(5)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基-戊酸甲酯6化合物5中依次加入NMM、 THF及氯甲酸乙酯，0 °C下攪拌15分鐘后濾 過，濾液于0。C下加入NaBH4，緩慢滴入甲醇后在此溫度下反應(yīng)一小時(shí)。加入l mol/L的鹽酸酸化后以乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用飽和NaHC03和飽和食鹽水 洗三次，無水Na2S04干燥，濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)過硅膠柱層析純化，得到化合物6(65.0 %)。步驟6合成(5)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲磺酰基)氧基-戊酸甲酯7化合物6 (29.1 mmol)溶解于CH2C12( 120 mL)中，0 °C下加入甲磺酰氯(58.2 mmol), Et3N (87.3 mmol)和催化量的DMAP， 30分鐘后升至室溫，攪拌4小時(shí)， 用稀鹽酸淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2Cl2萃取三次，有機(jī)相用飽和NaHC03和 飽和氯化納洗滌三次，經(jīng)Na2SOf干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得 到化合物7 (98.0%)。步驟7合成(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-疊氮基-戊酸甲酯8氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物7(29.1 mmol)溶解在DMF (150mL)中，加入疊 氮化鈉(4.52mmo1)， 65。C攪拌18小時(shí)。加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，有機(jī) 相用水及飽和食鹽水各洗滌三次，經(jīng)Na2S04干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層 析純化，得到化合物8(88%)。 步驟8合成(5)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-哌啶酮9將化合物8 (24.06mmol)溶解于MeOH (150mL)中，氬氣保護(hù)下加入至65mg 10c/oPd/C中，室溫下通入氫氣連續(xù)攪拌15小時(shí)至反應(yīng)完全。過濾后濃縮得淡黃 色液體。隨后加入NaHC03(144mmol)及乙酸乙酯(150mL)， rt下反應(yīng)三天，濾 過，濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，得到化合物9(65.0%)。 步驟9合成(S)-3-氨基-2-哌啶酮10三氟乙酸(0.81mmo1)加入到化合物9中，室溫下反應(yīng)4小時(shí)后除去過量 三氟乙酸得化合物10的三氟乙酸鹽(100%)。 步驟IO合成(^S)-2-(芐基)氨基-3-節(jié)基-丙酸甲酯12化合物苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽11 (4.63 mmol)以及乙酸鈉在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴入苯 甲醛，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉，0。C連續(xù)反應(yīng)10小時(shí)。加水后分液，水 相用二氯甲垸萃取三次，有機(jī)相用飽和NaHC03、飽和氯化鈉洗滌三次，經(jīng)Na2S04 干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到化合物12(81.0%)。 步驟ll合成(S)-2-(芐基甲基)氨基-3-芐基-丙酸甲酯13化合物12 (3.53 mmol)溶解于DMF (40mL)中，加入K2C03 (7.06mmo1) 及CHsI (7.06mmo1)，連續(xù)攪拌10~15小時(shí)。加入10。/。Na2S03及水，以乙酸乙 酯萃取三次。有機(jī)相用水和飽和氯化鈉洗滌三次。Na2S04干燥，濃縮，粗產(chǎn)品 用硅膠柱柱純化得無色液體13 (71.0%)。 步驟12合成(5)-2-(甲基)氨基-3-芐基-丙酸甲酯14化合物13(1.73 mmol)溶解于無水甲醇(40 mL)中，加入到20%氫氧化鈀 (50mg)中，在氫氣壓力下攪拌40 60小時(shí)。過濾后濃縮，粗產(chǎn)品未經(jīng)進(jìn)一步純化 的化合物14 (97.0%)。步驟13合成(5)-2- (9-烯十?；谆?氨基-3-芐基-丙酸甲酯15化合物14 (0.793mmol)溶解于DMF (5mL)與CH2Cl2(15ml)的混合溶劑中， 加入9-烯十酸(l.llmmol)和HOBt(0.12mmo1)、 EDCI (l.llmmol)。室溫下連續(xù)反 應(yīng)10 15小時(shí)，反應(yīng)體系加入0.hnoI/L的鹽酸及水后以二氯甲烷萃取三次，有 機(jī)層用飽和NaHC03、飽和食鹽水洗三次，無水Na2S04干燥，濃縮。粗產(chǎn)品用 硅膠柱柱純化得化合物15 (80.0 %)。 步驟14合成(3&95)-Ciliatamides C化合物15脫去甲基后溶于DMF中，加入HOBt于室溫下攪拌10分鐘后降至-15。C加入EDCI， 20分鐘后加入(5)-3-氨基-哌啶-2-酮(10)及氮甲基嗎啉，-15 。C 25。C下連續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)體系加入O.lmol/L的鹽酸及水后以乙酸乙酯 萃取三次，有機(jī)層用飽和NaHC03、飽和食鹽水洗三次，無水Na2S04干燥，濃 縮。粗產(chǎn)品用硅膠柱柱純化得化合物(3S，9S)-CiliatamidesC (70.0%)。 實(shí)施例2步驟l合成(及)-2-氨基-5-(芐氧基)羧基-戊酸2'該化合物直接從市場購買或者根據(jù)文獻(xiàn)制備即氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往D-谷氨酸 (l'， 27.2 mmol)中加入節(jié)醇(34.0 mmol)及60%濃硫酸(27.2 mmol)，在70 °C下 真空脫水6小時(shí)。反應(yīng)體系加飽和碳酸氫鈉(27.211111101)淬滅后經(jīng)之過夜，過濾， 得化合物2'(40~50.0 %)。步驟2合成(及)-5-(芐氧基)羧基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸3'化合物3'的合成和實(shí)施例1中所述步驟2相同。 步驟3合成(及)-5-(芐氧基)-1-甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二酯4'化合物4'的合成和實(shí)施例1中所述步驟3相同。 步驟4合成(及)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲氧基)羧基-戊酸5'將化合物4' (2.25 mmol)溶解在MeOH (20 mL)中，氬氣保護(hù)下加入至 10%Pd/C (130mg)中，在氫氣壓下于rt下反應(yīng)8小時(shí)，濾過后濃縮，粗產(chǎn)品未 經(jīng)進(jìn)一步純化得化合物5' (99.0 %)。 步驟5合成(i ) -2-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基-戊酸甲酯6'化合物6'的合成和實(shí)施例1中所述步驟5相同。 步驟6合成(及)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲磺?；?氧基-戊酸甲酯7'化合物6' (0.202 mmol)溶解于CH2C12 (120 mL)中，0 °C下加入甲磺酰氯 (0.405 mmol)， Et3N (0.607 mmol)和催化量的DMAP， 30分鐘后升至室溫，攪拌 2.5小時(shí)，用稀鹽酸淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2C12萃取三次，有機(jī)相用飽和 NaHC03和飽和氯化納洗滌三次，經(jīng)Na2S04干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層 析純化，得到化合物7' (95.0%)。步驟7合成(及)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-疊氮基-戊酸甲酯8'化合物8'的合成和實(shí)施例1中所述步驟7相同。 步驟8合成(及)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-哌啶酮9化合物9'的合成和實(shí)施例1中所述步驟8相同。 步驟9合成(及)-2-(芐基)氨基-3-芐基-丙酸甲酯10 化合物10'的合成和實(shí)施例1中所述步驟9相同。
權(quán)利要求
1. 一種合成天然產(chǎn)物(3S，9S)-Ciliatamides C的方法，其特征在于通過下述步驟1)以天然化合物D-或L-谷氨酸作為起始原料，按Scheme 1或Scheme 2合成路線不對稱合成化合物(3R-氨基-哌啶-2-酮10′或(3S-氨基-哌啶-2-酮10id="icf0001" file="S2008100373571C00011.gif" wi="146" he="173" top= "88" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>2)以(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)作為關(guān)鍵片段，經(jīng)Scheme 3合成路線不對稱全合成制得海洋天然產(chǎn)物(3S，9S)-Cil iatamides C，id="icf0002" file="S2008100373571C00021.gif" wi="145" he="80" top= "35" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中步驟1在濃硫酸脫水體系條件下，L-谷氨酸和D-谷氨酸分別與芐醇反應(yīng)制備化合物2或2′；步驟2化合物2或2′在一種醚類和水的共同溶劑中和一種無機(jī)鹽做堿條件下與Boc2O反應(yīng)，經(jīng)萃取、濃縮后得化合物3或3′；步驟3化合物3或3′在一種酰胺溶劑中與一種鹵代烴在一種堿的存在下反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得到化合物4或4′；步驟4化合物4或4′在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下，與一種還原性氣體反應(yīng)，經(jīng)過濾、濃縮后得到化合物5或5′；步驟5化合物5或5′與一種酰氯在一種有機(jī)醚類溶劑中和一種堿存在的條件下反應(yīng)后，再經(jīng)過硼氫化鈉還原后，經(jīng)萃取、干燥、濃縮、硅膠柱純化得化合物6或6′；步驟6化合物6或6′在一種鹵代烴溶劑中與一種酰氯及一種堿在催化劑的存在下反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物7或7′；步驟7化合物7或7′在一種堿性溶劑中與一種無機(jī)鹽反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、濃縮得化合物8或8′；步驟8化合物8或8′在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下，與一種還原性氣體反應(yīng)，經(jīng)過濾、濃縮后得到化合物9或9′；步驟9化合物9或9′在一種鹵代有機(jī)酸中反應(yīng)，有機(jī)酸經(jīng)蒸餾除去得化合物10或10′的鹵代有機(jī)酸鹽；步驟10以苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽11為原料，在一種鹵代烴溶劑中與一種醛、一種堿及一種含硼的還原劑中反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物12；步驟11化合物12在一種酰胺溶劑中與一種鹵代烴在一種堿的存在下反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、濃縮硅膠柱層析后得化合物13；步驟12化合物13在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下，與一種還原性氣體反應(yīng)，經(jīng)過濾、濃縮后得化合物14；步驟13化合物14在一種酰胺和鹵代烴的混合溶劑中與9-烯-10-十酸在一種縮合劑作用下反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得化合物15；步驟14化合物15經(jīng)水解后在一種酰胺溶劑中與(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)片段在一種縮合劑作用下反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得產(chǎn)物(3S，9S)-Ciliatamides C。
2、 如權(quán)利要求l所述的合成天然產(chǎn)物(35"，95)-CiliatamidesC的方法，其 特征在于所述步驟2的醚類和水共同溶劑選自四氫呋喃或二氧六環(huán)或叔丁基甲 基醚和水；所說的無機(jī)鹽選自鈉或鉀的碳酸或碳酸氫鹽。
3、 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的醚類和水共同溶劑選自四 氫呋喃或二氧六環(huán)和水；所說的無機(jī)鹽選自碳酸鈉或碳酸氫鈉。
4、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟3的一種有機(jī)溶劑 是N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所說的一種鹵代烴是一種甲基化試劑；所 說的一種堿是指一種無機(jī)鹽。
5、 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的甲基化試劑是碘甲烷； 所說無機(jī)鹽是選自碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀。
6、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟4的醇是CrC3的醇; 所說的醚是脂環(huán)醚；所說的金屬催化劑是鈀炭或瑞尼鎳；所說的還原性氣體是氫 氣。
7、 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的醇選自甲醇或乙醇或叔丁 醇；所說的醚是四氫呋喃。
8、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟5所說的一種酰氯選 自氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯或芐氧羰基氯，所說的醚類溶劑為脂環(huán)醚；所說的一 種堿為三乙胺或氮甲基嗎啉。
9、 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的醚類溶劑是四氫呋喃，所 說的一種堿是氮甲基嗎啉。
10、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟6的鹵代烴選自C, C4 的鹵代烴；所說的酰氯是磺酰氯；所說的堿是叔胺，，所說的催化劑是一種吡啶 堿。
11、 如權(quán)利要求io所述的方法，其特征在于所述的crc4的鹵代烴是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的磺酰氯是苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?；所說的堿是咪唑或吡 啶或三乙胺，所說的催化劑是4-甲氨基吡啶。
12、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟7所說的堿性溶劑選自含N 溶劑；所說的一種無機(jī)鹽是鈉鹽。
13、 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所說的堿性溶劑選自N， N-二甲 基甲酰胺或N， N-二乙基甲酰胺；所說的一種無機(jī)鹽是疊氮化鈉。
14、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟8的醇是CrC3的醇； 所說的醚是脂環(huán)醚；所說的金屬催化劑特別是鈀炭或瑞尼鎳；所說的還原性氣體 是氫氣。
15、 如權(quán)利要求i4所述的方法，其特征在于所述的crc3的醇是甲醇或乙醇或叔丁醇；所說的醚是四氫呋喃。
16、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟9所說的鹵代有機(jī)酸是crc3的鹵代有機(jī)酸，特別是三氟乙酸。
17、 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述的鹵代有機(jī)酸是三氟乙酸。
18、 如權(quán)利要求i所述的方法，其特征在于所述的步驟io的鹵代烴是crc4的鹵代烴；所說的醛是芳香醛；所說的堿是有機(jī)堿；所說的含硼的還原劑是硼氫 化鈉取代物。
19、 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述的鹵代烴是二氯甲烷或三 氯甲焼；所說的醛是苯甲醛或?qū)籽趸郊兹?；所說的堿是乙酸鈉或乙酸鉀，所說的含硼的還原劑是乙酰氧基硼氫化鈉。
20、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟ll的一種有機(jī)溶劑 選自N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所說的一種鹵代烴是一種甲基化試劑； 所說的一種堿指一種無機(jī)鹽。
21、 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的甲基化試劑是碘甲烷； 所說的無機(jī)鹽選自指碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀。
22、 如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述的步驟12的醇是指(TC3的 醇；所說的醚是脂環(huán)醚；所說的金屬催化劑是鈀炭或氫氧化鈀或瑞尼鎳，所說的 還原性氣體是氫氣。
23、 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于所述的CrC3的醇選自甲醇或 乙醇或叔丁醇；所說的醚是四氫呋喃。
24、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟13的酰胺和鹵代烴混合 溶劑是DMF與CrC4的氯代烴混合溶劑；所說的縮合劑是EDC/HOBt。
25、 如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于所述的氯代烴混合溶劑是DMF-二氯甲垸或DMF-三氯甲垸。
26、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟14的酰胺是DMF; 所說的縮合劑是EDC/HOBt。
全文摘要
本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及手性哌啶類化合物的不對稱合成技術(shù)，具體涉及海洋天然產(chǎn)物(3S，9S)-Ciliatamides C及其合成片段(3R)or(3S)-氨基-哌啶-2-酮的制備方法。本發(fā)明以廉價(jià)易得的天然化合物L(fēng)或D-谷氨酸作為起始原料，不對稱合成化合物(3R)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮；同時(shí)，以(3S)-氨基-哌啶-2-酮)作為關(guān)鍵合成片段分子，經(jīng)多步反應(yīng)，不對稱合成對海拉細(xì)胞毒性具有抑制活性的海洋天然產(chǎn)物(3S，9S)-Ciliatamides C。本發(fā)明方法操作簡單，分離方便，產(chǎn)率高，立體選擇性好，且使用的試劑均為常用試劑，廉價(jià)易得。
文檔編號C07D211/74GK101270076SQ20081003735
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者遜 孫, 林國強(qiáng), 魏邦國, 偉 黃 申請人:復(fù)旦大學(xué)