專利名稱：一種天然產(chǎn)物(±)-葉坎生及其中間產(chǎn)物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物(士)-foliCanthine及其中間產(chǎn)物的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，吲哚衍生物的一些反應(yīng)及其合成是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，由于很多藥物和具有生物活性的天然產(chǎn)物是在吲哚的骨架上衍生出來的，它已成為有機(jī)化學(xué)重要的前沿研究方向。六氫吡咯化吲哚的化學(xué)式為C24H3tlN4，是一天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，從它的骨架上可以衍生出來更多天然產(chǎn)物。近年來這些生物堿的結(jié)構(gòu)如此迷人是由于它們的生物活性引起了全合成工作者的極大興趣這些天然產(chǎn)物普遍推廣的方法是從色胺的衍生物進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)，例如， Michael A. khmidt和他同事報(bào)道了七步合成天然產(chǎn)物(+)-folicanthine產(chǎn)率只有17%。 然而，這些過程大部分需要昂貴的金屬催化劑和金屬氧化劑，并且選擇性比較差?，F(xiàn)有技術(shù)中制備中間產(chǎn)物 8，8，-dimethyl-1, 1' -ditosyl-2, 2，，3，3，，8，8a, 8，，8，a-octahydro-ΙΗ, 1 ’ H-3a, 3’ a-bipyrrolo [2，3_b] indole的步驟往往是多步驟合成，并且產(chǎn)率較低。在此，碘參與的非金屬的選擇性好的反應(yīng)條件是現(xiàn)代有機(jī)合成中比較理想的反應(yīng)條件。近年來六氫吡咯化吲哚的合成研究的較多，但是要用到大量金屬，對(duì)環(huán)境造成污染；反應(yīng)步驟多，產(chǎn)率低， 反應(yīng)溫度比較高等因素，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來一定困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施例的目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種反應(yīng)步驟少、產(chǎn)率高的中間產(chǎn)物8，8’ - 二甲基-1，1’ - 二對(duì)甲苯磺?；?2，2’，3，3’，8，8a, 8’，8’ a-八氫-lH，l’H-3a，3’a-二吡咯[2，3-b]吲哚的合成方法，本發(fā)明還提供一種反應(yīng)過程中僅使用少量金屬，對(duì)環(huán)境造成污染少、反應(yīng)步驟少，產(chǎn)率高，反應(yīng)溫度比較低的天然產(chǎn)物 (士)-folicanthine 的合成方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明采取的技術(shù)方案是
一種天然產(chǎn)物(士)-folicanthine的中間產(chǎn)物的合成方法，在-10-30° C，將化合物a 即4-甲基-N- (2-(1-甲基-IH-吲哚-3-)乙基)對(duì)甲苯磺酰胺與Cs2CO3溶解在溶劑中， 加入催化劑-10-30° C下攪拌10-30分鐘，經(jīng)過后處理制備得到化合物b ；其中，化合物a、 Cs2CO3與催化劑的物質(zhì)的量的比為2:1:1-1:3:5 ；所述溶劑為乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧雜環(huán)已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一種；所述催化劑為碘或N-碘代丁二酰亞胺。進(jìn)一步地，所述后處理為在反應(yīng)液中，加入飽和Na2S2O3淬滅反應(yīng)，繼續(xù)加入飽和 Naj2O3不斷搖動(dòng)直到催化劑除盡，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥、除去溶劑，柱層析或重結(jié)晶得到化合物b即8，8’ - 二甲基-1，1’ - 二對(duì)甲苯磺?；?2，2’，3，3’，8，8a, 8’，8’ a-八氫-1H，1' H-3a, 3' a- 二吡咯[2，3_b]吲哚的白色固體。步驟1 在-10-30° C，將化合物a即4-甲基-N- (2- (1-甲基-IH-吲哚_3_)乙基) 對(duì)甲苯磺酰胺與Cs2CO3溶解在溶劑中，加入催化劑在-10-30° C攪拌10-30分鐘；再加入飽和Na2^O3淬滅反應(yīng)，繼續(xù)加入飽和Naj2O3不斷搖動(dòng)直到催化劑除盡，用乙酸乙酯萃取， 合并有機(jī)相，干燥、除去溶劑，柱層析或重結(jié)晶得到的化合物b白色固體；
步驟2 在室溫惰性氣體保護(hù)下，在四氫呋喃(THF)中加入鈉，攪拌2-3小時(shí)生成深綠色的鈉萘溶液；在-75- (-80) ° C，將新制備的鈉萘溶液加入到化合物b的四氫呋喃溶液中，直到溶液的藍(lán)色不發(fā)生變化為止，在-75- (-80) ° C攪拌30-50分鐘，加入飽和NH4Cl 淬滅反應(yīng)，反應(yīng)混合物升溫至室溫用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉淋洗后干燥、減壓濃縮， 剩余物采用柱層析，得化合物c ；
步驟3 在惰性氣體保護(hù)下，把三乙酰氧基硼氫化鈉、福爾嗎啉加到化合物c的乙腈溶液中，攪拌30-40分鐘后，滴加用氨飽和的甲醇和二氯甲烷混合溶液，5-15分鐘后將反應(yīng)物減壓濃縮后柱層析，得到化合物d即(士)-folicanthine。
優(yōu)選地，所述化合物a、Cs2CO3與碘的物質(zhì)的量的比為1:2:2 ；所述溶劑為乙腈；所述催化劑為碘。以本發(fā)明所述的化合物b為中間產(chǎn)物制備天然產(chǎn)物(士)-foliCanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步驟
權(quán)利要求
1.一種天然產(chǎn)物(士)-folicanthine的中間產(chǎn)物的合成方法，其特征在于: 在-10-30° C，將化合物a即4-甲基-N- (2- (1_甲基-IH-吲哚_3_)乙基)對(duì)甲苯磺酰胺與Cs2CO3溶解在溶劑中，加入催化劑在-10-30° C下攪拌10-30分鐘，經(jīng)過后處理制備得到化合物b ；其中，化合物a、Cs2CO3與催化劑的物質(zhì)的量的比為2:1:1-1:3:5 ；所述溶劑為乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧雜環(huán)已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一種；所述催化劑為碘或N-碘代丁二酰亞胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述后處理為在反應(yīng)液中，加入飽和 Na2S2O3淬滅反應(yīng)，繼續(xù)加入飽和Niij2O3不斷搖動(dòng)直到催化劑除盡，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥、除去溶劑，柱層析或重結(jié)晶得到化合物b即8，8’ - 二甲基-1，1’ - 二對(duì)甲苯磺?；?2，2'，3，3，，8，8a, 8'，8' a-八氫-1H, 1' H_3a，3' a- 二吡咯[2，3_b]吲哚的白色固體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述化合物a、Cs2CO3與碘的物質(zhì)的量的比為1:2:2 ；所述溶劑為乙腈；所述催化劑為碘。
4.以權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物b為中間產(chǎn)物制備天然產(chǎn)物 (士)-foliCanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步驟
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步驟1中化合物a、Cs2C03與催化劑的物質(zhì)的量的比為2:1:1-1:3:5 ；所述溶劑的體積與化合物a的物質(zhì)的量比為10:1-1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步驟1中所述溶劑為乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧雜環(huán)已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一種；所述催化劑為碘或N-碘代丁二酰亞胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步驟3中三乙酰氧基硼氫化鈉、 福爾馬林和化合物c的物質(zhì)的量比為5. 2:5. 2:1 ；所述用氨飽和的甲醇和二氯甲烷混合溶液中甲醇與二氯甲烷的體積比為5:95。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步驟1中柱層析時(shí)使用的流動(dòng)相的組成和體積比為石油醚乙酸乙酯=8:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟2中柱層析時(shí)使用的流動(dòng)相的組成和體積比為甲醇二氯甲烷=1:3 ；步驟3中柱層析時(shí)使用的流動(dòng)相的組成和體積比為甲醇二氯甲烷=1:100。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述步驟1中化合物a、Cs2C03與碘的物質(zhì)的量的比為1:2:2 ；所述溶劑的體積與化合物a的物質(zhì)的量比為5:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種天然產(chǎn)物(±)-folicanthine及其中間產(chǎn)物的合成方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。中間產(chǎn)物的合成方法為將4-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-)乙基)對(duì)甲苯磺酰胺與Cs2CO3溶解在溶劑中，加入催化劑攪拌制得。天然產(chǎn)物的制備步驟為制備中間產(chǎn)物；在四氫呋喃中加入鈉，生成鈉萘溶液；將其加入到中間產(chǎn)物的四氫呋喃溶液中，制得化合物c；把三乙酰氧基硼氫化鈉、福爾嗎啉加到化合物c的乙腈溶液中攪拌，滴加用氨飽和的甲醇和二氯甲烷混合溶液，將反應(yīng)物濃縮后提純得到天然產(chǎn)物。本發(fā)明反應(yīng)步驟少，反應(yīng)對(duì)環(huán)境友好，不用金屬催化劑；產(chǎn)率高；反應(yīng)條件溫和；溶劑不需要進(jìn)一步處理；對(duì)環(huán)境造成污染少。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102329320SQ20111020252
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者李英秀, 梁永民, 王海錫 申請(qǐng)人:蘭州大學(xué)