專利名稱：一種制備α,β-雙羥基羧酸酯化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備a ， e-雙羥基羧酸酯化合物的合成方法，用本發(fā)明的方法制備該化合物達到綠色環(huán)保無污染，而且產率高，屬于有機合成技術領域。
背景技術：
a， P-雙羥基化合物，如環(huán)肽類化合物TMC — 95系列，在許多天然產物中廣 泛存在，它是一種蛋白質水解酶的抑制劑，是潛在的藥物分子。因此，如何構建 a , e-雙羥基羧酸酯化合物也是有機合成方法學的重要研究課題之一。傳統(tǒng)的構 建a ， 0 -雙羥基羧酸酯化合物的方法是從帶有雙鍵的底物開始，通過與中性或堿 性高錳酸鉀反應，經過水解后生成。此路線中由于高錳酸鉀的氧化性較強，生成a， e-雙羥基羧酸酯化合物后反應往往會繼續(xù)進行，進一步發(fā)生氧化反應，從而降低了反應的產率。同時，反應中會有較強的放熱現(xiàn)象，需要較為嚴格的低溫控 制6高錳酸鉀被還原后生成錳鹽，給后處理帶來了不便，同時也造成了環(huán)境的污染。這些因素都給a， e-雙羥基羧酸酯化合物的工業(yè)化生產帶來了弊端。 帶有雙鍵的底物與催化量的四氧化鋨反應也是構建a ， e -雙羥基羧齩酯化合物的有效方法之一 (Tetrahedron Letters 2000， 41， 8085)。由于使用了催 化量的四氧化鋨，四氧化鋨可以循環(huán)使用，并且反應條件緩和，所以，BrianK. 等人(Organic Letters 2003， 5， 199)在構建天然產物TMC—95的a , e -雙羥 基時就采用此方法6不過，此方法也存在一些不足之處。譬如，所使用的四氧化 鋨價格昂貴，反應后無法回收；同時，四氧化鋨有劇毒，易對環(huán)境造成嚴重的污 染，此路線也不適合于工業(yè)化生產。邊延江等人(有機化學2006， 26， 1131)采用鋁合金電極在酸性條件下以 芳醛為底物，通過電化學的手段，合成了片吶醇。在此方法中，金屬鋁廉價易得， 但其使用電化學的手段，反應裝置煩瑣，使制備規(guī)模僅能停留在實驗室階段，無 工業(yè)化的前景；同時，這種方法得到產物的收率也并不理想.在過去的十年中，金屬催化重氮化合物形成卡賓中間體的反應廣泛的應用于有機合成中。最近，盧崇道(Organic Letters 2005， 7, 84)報道了重氮化合 物在Rh(II)的催化下與醇原位生成氧葉立德中間體，通過帶有吸電子基團的芳 醛捕捉此中間體從而生成了三組分反應產物，這個方法為"一鍋法"，它為高效合成a， e-雙羥基化合物開辟了道路。但是，此方法也存在不足之處。首先，通過此反應構建的三組分產物需要經過Pd/C加氫的反應來催化氫解芐基或者烷 基，之后才能得到a， 6-雙羥基羧酸酯化合物；其次，重金屬銠無法回收，并且 使用易于揮發(fā)的二氯甲烷作為反應溶劑，對于環(huán)境造成了污染。發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種原料價廉易得，制備路線短，操作簡單，產率高，無污染，易于工業(yè)化生產的制備a， e-雙羥基羧酸酯化合物的合成方法。為了達到上述目的，我們直接使用廉價易得的水為原料，同時采用常見易得 的離子液體[bmim]PF6作為溶劑，在水和離子液體[bmim] PF6所構成的兩相體系 中，通過苯基重氮酸酯(或EDA)在催化劑醋酸銠的催化下與水作用形成羥氧葉 立德，再通過吸電子的芳醛來捕捉此活性中間體，從而直接構建出目標產物a, e-雙羥基羧酸酯化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(I ) ( II )式中An為苯基或帶有取代基團的苯基，AT2為帶有吸電子基團的取代苯基。本發(fā)明的一步同時構建了兩個手性碳制備a, e-雙羥基羧酸酯化合物的合成路線是先以N—甲基咪唑為原料，與正丁基溴反應成鹽，后經NH4PFe的陰離 子交換作用，制備離子液體[bmim]PFe;其特征在于再按照芳醛催化劑醋酸 銠離子液體[bmim]PFe:水苯基重氮酸酯或EDA=0.1511: (0.0044~0.0222): (7.5~15): (1~3): (0.264-0.352)重量比量取；然后將芳醛和催化劑醋酸銠加 入反應器中；再加入離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，使芳醛溶于離子液體 [bmim]PF6中后加入水，在25。C一6(TC的溫度范圍下，繼續(xù)攪拌；接著，將苯基 重氮酸酯或EDA溶于離子液體[bmim]PF6中后，用進樣泵將苯基重氮酸酯或EDA的離子液體溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制lh 3h;進樣完畢后，繼續(xù) 反應2h 3h，停止反應，靜置片刻，將水相和離子液體分離，用乙醚多次萃取 離子液體中的產物，濃縮乙醚，采用乙酸乙酯和石油醚為展開劑，通過柱層析純化產物，得到a， e-雙羥基羧酸酯化合物。所述的芳醛是對硝基苯甲醛，或間硝基苯甲醛，或鄰硝基苯甲醛，或2, 4 一二硝基苯甲醛，或對氰基苯甲醛。所述的苯基重氮酸酯是重氮苯基乙酸甲酯，或間氯苯基重氮乙酸甲酯，或對 溴苯基重氮乙酸甲酯，或對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯。本發(fā)明具有如下優(yōu)點和效果1. 由于合成路線僅一步，同時構建了兩個手性碳，因此與現(xiàn)有的制備方法 相比，具有工藝路線短，操作簡單，反應條件溫和，工業(yè)化生產前景廣闊的優(yōu)點。2. 本發(fā)明采用的離子液體容易制備、性能穩(wěn)定，容易操作，同時在反應中 避免了使用易于揮發(fā)的有機溶劑，因此本發(fā)明符合環(huán)保要求。3. 本發(fā)明反應結束后催化劑醋酸銠可以滯留于水相和離子液體中，因此， 催化劑醋酸銠和離子液體都可以重復使用，對環(huán)境友好，又具有較高的經濟價值64. 本發(fā)明工藝簡單方便，原料易得，無污染，具有較高的社會效益。
具體實施方式
在進行本發(fā)明的下面的實施例前先合成離子液體[bmim]PF6:廠義 7tTC ⑦ _、N, + n-BuBr ~f; " zN^'n、b Br toluene v uu在氮氣氛下，將N—甲基咪唑95.5mL(1.2mol)緩慢加入lOOmL甲苯中，待 其混合均勻后，加熱至4(TC。攪拌狀態(tài)下，向體系中緩慢滴加148. 9mL(1. 38mol) 正溴丁烷，lh滴加完畢。隨后，將油浴溫度升高至7(TC，反應過夜。停止加熱， 將反應液倒入500mL大燒杯中，加入晶種，靜置片刻，燒杯中有大量的白色晶體 析出。抽濾產品收集白色固體，用50mL的丙酮重結晶，得到210. 5g[bmim]Br， 產率81% &room temperature [bmimBr + NH4PF6 -^ [bmim〗PF6H20取250mL的三頸燒瓶，將109. 5g[bmim]Br (0. 5mo1)溶于50mL水中，充分 攪拌，使其全部溶解。隨后，加入六氟磷酸銨81.5g (0.5mol)，反應48h。停止 反應，靜止分層，將下層油狀液體分出6用15mL蒸餾水洗滌此油狀液體多次， 直至用0. lmol/L的AgNCb溶液檢測水相中無沉淀生成，得至U[bmim]PF6l49.0g， 產率78%6實施例1取25mL的二口瓶，加入對硝基苯甲醛0.1511g (lmmol)和O.Olmmol的 Rh2(OAc)4。隨后，加入5mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待 底物全部溶解后，加入3mL的水6繼續(xù)攪拌，加熱至6(TC。將重氮苯基乙酸甲 酯0.352g (2ramo1)溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系，3h進樣 完畢6繼續(xù)反應3h,停止反應。分離水相，用50mL乙醚分五次萃取離子液體， 濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚=1/5為展開劑過柱分離產物，得產物2， 3 一二羥基一3— (4一硝基苯基)一2 —苯基丙酸甲酯，即a,e-雙羥基羧酸酯化 合物O. 2379g，產率75%。實施例2取25mL的二口瓶，加入間硝基苯甲醛0.1512g (lmmol)禾Q 0.02mmo1的 Rh2(OAc)46隨后，加入10mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待 底物全部溶解后，加入lmL的水。繼續(xù)攪拌，常溫25。C反應。將重氮苯基乙酸 甲酯0.264g (1.5mmo1)溶于4mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系，3h 進樣完畢。繼續(xù)反應2h，停止反應。分離水相，用50mL乙醚分五次萃取離子液 體，濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚=1/5為展開劑過柱分離產物，得產物2， 3 — 二羥基一3— (3—硝基苯基)一2—苯基丙酸甲酯，即a， 雙羥基羧酸酯化 合物O. 2220g,產率70%6實施例3取25mL的二口瓶，加入鄰硝基苯甲醛0.1512g (lmmol)和0.05mmo1的 Rh2(OAc)4。隨后，加入5mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待 底物全部溶解后，加入2mL的水。繼續(xù)攪拌，加熱至60'C。將重氮苯基乙酸甲 酯0.317g a.8mmo1)溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系，3h進樣完畢6繼續(xù)反應5h,停止反應。分離水相，用50mL乙醚分五次萃取離子液 體，濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚=1/5為展開劑過柱分離產物，得產物2， 3 —二羥基一3— (2—硝基苯基)一2—苯基丙酸甲酯，即ci, 0-雙羥基羧酸酯化 合物O. 1681g，產率53%。 實施例4取25mL的二口瓶，加入2， 4一二硝基苯甲醛0.1961g(lmmol)和0.02mmo1 的Rh2(OAc)46隨后，加入5mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌， 待底物全部溶解后，加入3mL的水。繼續(xù)攪拌，加熱至6(TC。將重氮苯基乙酸 甲酯0.352g (2咖o1)溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系，3h 進樣完畢。繼續(xù)反應3h，停止反應。分離水相，用50niL乙醚分五次萃取離子液 體，濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚二l/3為展開劑過柱分離產物，得產物2， 3 — 二羥基一3— (2， 4一二硝基苯基)一2 —苯基丙酸甲酯，即a，e-雙羥基羧 酸酯化合物0.224g，產率62%。實施例5取25mL的二口瓶，加入對氰基苯甲醛0.1311g (lmmol)和0.02mmo1的 Rh2(OAc)4。隨后，加入5mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待 底物全部溶解后，加入3mL的水。繼續(xù)攪拌，加熱至60。C。將重氮苯基乙酸甲 酯0.352g (2mmo1)溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系，3h進樣 完畢6繼續(xù)反應3h,停止反應。分離水相，用50mL乙醚分五次萃取離子液體， 濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚二l/3為展開劑過柱分離產物，得產物2， 3一二羥基一3— (4一氰基苯基)一2—苯基丙酸甲酯，即ci, e-雙羥基羧酸酯化合物O. 1872g，產率63%。 實施例6取25mL的二口瓶，加入對硝基苯甲醛0.1511g (lmmol)和0.05mmo1的 Rh2(OAc)46隨后，加入6mL離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待底物全部溶解 后，加入2mL的水。繼續(xù)攪拌，加熱至40。C。將間氯苯基重氮乙酸甲酯0.3158g (1.5國o1)溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系，3h進樣完畢6 繼續(xù)反應3h，停止反應。分離水相，用50mL乙醚分五次萃取離子液體，濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚=1/4為展開劑過柱分離產物，得產物2， 3 — 二羥 基一2— (3 —氯苯基)一3— (4一硝基苯基)丙酸甲酯，即a， 雙羥基羧酸酯 化合物O. 2286g,產率65%。 實施例7取25mL的二口瓶，加入對硝基苯甲醛0.1511g (lmmol)和0.05mmo1的 Rh2(OAc)4。隨后，加入5mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待 底物全部溶解后，加入3mL的水。繼續(xù)攪拌，加熱至6(TC。將對溴苯基重氮乙 酸甲酯0.3825g (1.5mmo1)溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系， 3h進樣完畢。繼續(xù)反應3h,停止反應。分離水相，用50mL乙醚分五次萃取離子 液體，濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚=1/4為展開劑過柱分離產物，得產 物2, 3 — 二羥基一2— (4一溴苯基)一3— (4一硝基苯基)丙酸甲酯，即a, e -雙羥基羧酸酯化合物0. 2258g，產率57%。實施例8取25mL的二口瓶，加入對硝基苯甲醛0.1511g (lmmol)和0.03mmo1的 Rh2(OAc)46隨后，加入5mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待 底物全部溶解后，加入3mL的水。繼續(xù)攪拌，加熱至4(TC。將對甲氧基苯基重 氮乙酸甲酯0.309g (1.5國o1)溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體 系，3h進樣完畢。繼續(xù)反應3h，停止反應。分離水相，用50mL乙醚分五次萃取 離子液體，濃縮萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚=1/4為展開劑過柱分離產物， 得產物2， 3—二羥基一2— (4—甲氧基苯基)一3— (4一硝基苯基)丙酸甲酯， 即a , e -雙羥基羧酸酯化合物0. 2430g,產率70% 6實施例9取25mL的二口瓶，加入對硝基苯甲醛0.1511g (lmmol)和0.02mmo1的 Rh2(OAc)4。隨后，加入8mL上述制備好的離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，待 底物全部溶解后，加入3mL的水6繼續(xù)攪拌，加熱至60°C 6將EDA 0. 228g(2mmo1) 溶于3mL上述離子液體中，通過進樣器滴加入體系，lh進樣完畢。繼續(xù)反應6h， 停止反應a分離水相，用50mL乙醚分五次萃取離子液體，濃縮萃取溶液，用乙 酸乙酯/石油醚=1/4為展開劑過柱分離產物，得產物2， 3—二羥基一3— (4一 硝基苯基)丙酸乙酯，即a , e-雙羥基羧酸酯化合物0. 1454g,產率57%權利要求
1. 一種制備α，β-雙羥基羧酸酯化合物的方法，先以N-甲基咪唑為原料，與正丁基溴反應成鹽，后經NH4PF6的陰離子交換作用，制備離子液體[bmim]PF6；其特征在于再按照芳醛∶催化劑醋酸銠∶離子液體[bmim]PF6∶水∶苯基重氮酸酯或EDA＝0.1511∶(0.0044～0.0222)∶(7.5～15)∶(1～3)∶(0.264～0.352)重量比量??；然后將芳醛和催化劑醋酸銠加入反應器中；再加入離子液體[bmim]PF6，充分攪拌，使芳醛溶于離子液體[bmim]PF6中后加入水，在25℃-60℃的溫度范圍下，繼續(xù)攪拌；接著，將苯基重氮酸酯或EDA溶于離子液體[bmim]PF6中后，用進樣泵將苯基重氮酸酯或EDA的離子液體溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1h～3h；進樣完畢后，繼續(xù)反應2h～3h，停止反應，靜置片刻，將水相和離子液體分離，用乙醚多次萃取離子液體中的產物，濃縮乙醚，采用乙酸乙酯和石油醚為展開劑，通過柱層析純化產物，得到α，β-雙羥基羧酸酯化合物。
2. 根據(jù)權利要求l所述的一種制備a， e-雙羥基羧酸酯化合物的方法，其 特征在于芳醛是對硝基苯甲醛，或間硝基苯甲酸，或鄰硝基苯甲醛，或2, 4 一二硝基苯甲醛，或對氰基苯甲酸。
3. 根據(jù)權利要求l所述的一種制備a， e-雙羥基羧酸酯化合物的方法，其 特征在于苯基重氮酸酯是重氮苯基乙酸甲酯，或間氯苯基重氮乙酸甲酯，或對 溴苯基重氮乙酸甲酯，或對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯e
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備α，β-雙羥基羧酸酯化合物的方法。使用離子液體[bmim]PF₆與水構成兩相反應介質，先通過苯基重氮酸酯或EDA在催化劑醋酸銠的催化下與水作用形成羥氧葉立德，再通過吸電子的醛來捕捉此活性中間體，從而構建出如式(I)和(II)的目標產物α，β-雙羥基羧酸酯化合物的化合物。本發(fā)明的原料價廉易得，并采用“一鍋法”同時構建兩個手性碳，制備路線短，操作簡單，反應條件緩和，催化劑能回收并能重復利用多次，合成成本低廉，無環(huán)境污染，有較好的經濟和社會效益。便于工業(yè)化生產。式中Ar₁為苯基或帶有取代基團的苯基，Ar₂為帶有吸電子基團的取代苯基。
文檔編號C07C201/12GK101274894SQ20081003734
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月13日 優(yōu)先權日2008年5月13日
發(fā)明者楊琍蘋, 石洵予, 胡文浩, 林 邱 申請人:華東師范大學