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嘧啶類(lèi)激酶抑制劑的制作方法

文檔序號(hào):3540657閱讀:335來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):嘧啶類(lèi)激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
別是涉及可用于治療癌癥的激酶抑制劑。
背景技術(shù)
一類(lèi)已經(jīng)作為廣泛研究的目標(biāo)的重要酶為蛋白激酶,所述蛋白激酶參予多種影響細(xì)胞增殖、遷移、分化和代謝的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑。激酶如下發(fā)揮作用在應(yīng)答刺激(例如環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(hào)(例如滲透壓休克、熱休克、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素)、細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素-l和腫瘤壞死因子a)和生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子))時(shí)從ATP移下磷酸基團(tuán)并且對(duì)蛋白質(zhì)的絲氨酸殘基、蘇氨酸殘基和酪氨酸殘基上的羥基進(jìn)行磷酸化。許多疾病與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件所觸發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和嗜喘、阿爾茨海默病和激素相關(guān)疾病。因此,在藥物化學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)作出大量努力來(lái)尋找可有效作為治療藥物的蛋白激酶抑制劑。
Aurora激酶(Aurora kinase)是對(duì)于細(xì)胞增殖必不可少的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。三種已知的哺乳動(dòng)物家族成員即Aurora-A(也稱(chēng)作Aurora-2、Aur-2和STK-15)、 Aurora-B(也稱(chēng)作Aurora-l、 Aur-l和STK-12)和Aurora-C(也稱(chēng)作STK-13)是高度同源的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)染色體分離、有絲分裂紡錘體功能和胞質(zhì)分裂(cytokinesis)。 (Bischoff, J.R. & Plowman,G.D., Trends in Cell Biology 9:454, 1999; Giet R. and Prigent, C. Journal of CellScience 112:3591, 1999; Nigg, E. A., Nat. Rev, Mol. Cell Biol. 2:21, 2001;Adams, R. R. Carmena, M. and Eamshaw, W.C., Trends in Cell Biology 11:49,2001)。 Aurora激酶在靜息細(xì)胞中的表達(dá)是低的或檢測(cè)不到的,而在細(xì)胞周期的G2期和分裂期中的表達(dá)和活性達(dá)到峰值(peaking)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,針對(duì)Aurora激酶提出的底物包括組蛋白H3(—種參予染色體濃縮的蛋白質(zhì))、CENP-A、肌球蛋白II調(diào)節(jié)性輕鏈、I蛋白質(zhì)磷酸酶1和TPX2,細(xì)胞分裂需要所有這些物質(zhì)。Aurora-A通過(guò)對(duì)染色體在有絲分裂過(guò)程中的精確分離進(jìn)行控制而在細(xì)胞周期中發(fā)揮作用,并且其誤調(diào)節(jié)(misregulation)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和其它異常。
自從1997年發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物Aurora激酶家族以來(lái),由于該家族對(duì)遺傳穩(wěn)定性的影響,已將其與腫瘤發(fā)生緊密聯(lián)系在一起。具有高水平這種激酶的細(xì)胞含有多個(gè)中心體和多極紡錘體,并迅速變成非整倍體(aneuploid)。事實(shí)上,已經(jīng)在乳腺肺瘤和胃肺瘤中觀察到Aurora-A基因座(locus)擴(kuò)增和染色體不穩(wěn)定性之間的關(guān)聯(lián)(Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C, and Noguchi, S. Int. J.Cancer 92:370, 2001; Sakakura, C,等人.British Journal of Cancer 84:824,2001)。而且,已經(jīng)顯示Aurora-A的過(guò)度表達(dá)使嚙齒動(dòng)物成纖維細(xì)胞發(fā)生變形(Bischoff, J. R.,等人.EMBO J. 17:3052, 1998)。
已經(jīng)報(bào)道Aurora激酶在很多種人類(lèi)腫瘤中過(guò)度表達(dá)。已經(jīng)在超過(guò)50%的結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和胃癌中檢測(cè)到Aurora-A的提高表達(dá),以及在94%的胸部侵入性導(dǎo)管腺癌中檢測(cè)到Aurora-A的提高表達(dá)。也已經(jīng)報(bào)道Aurora-A在腎臟腫瘤、宮頸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、膀胱腫瘤、胰腺腫瘤和前列腺腫瘤中的擴(kuò)增和/或過(guò)度表達(dá),并與侵襲性臨床行為有關(guān)。例如,對(duì)于患有淋巴結(jié)陰性乳癌(node-negative breast cancer)的患者來(lái)說(shuō),Aurora-A基因座(20ql 3)的擴(kuò)增與差的預(yù)后相關(guān)(Isola, J. J.,等人.American Journal of Pathology 147:905, 1995)。 Aurora-B在多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞系中高度表達(dá),這些人類(lèi)腫瘤細(xì)胞系包括結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系、乳腺腫瘤細(xì)胞系、肺腫瘤細(xì)胞系、黑素瘤腫瘤細(xì)胞系、腎腫瘤細(xì)胞系、卵巢腫瘤細(xì)胞系、胰腺腫瘤細(xì)胞系、CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))腫瘤細(xì)胞系、胃消化道腫瘤細(xì)胞系和白血病腫瘤細(xì)胞系(Tatsuka等人.1998 58, 4811-4816; Katayama等人.,Gene244:1)。同樣地,已經(jīng)顯示在原發(fā)性結(jié)腸直腸癌中Aurora-B酶的水平作為Duke,s期的函凄史是增力口的(Katayama, H.等人.Journal of the National CancerInstitute 91:1160, 1999)。 Aurora-C(其通常僅在睪丸中發(fā)現(xiàn))在高百分比的原發(fā)性結(jié)腸直腸癌和多種腫瘤細(xì)胞系(包括宮頸腺癌(cervical adenocarinoma)和乳癌細(xì)胞)中也是過(guò)度表達(dá)的(Kimura, M.,等人.,Journal of BiologicalChemistry 274:7334, 1999; Takahashi, T.,等人.,Jpn. J. Cancer Res.91:1007-1014, 2000)。
基于Aurora激酶的已知功能,對(duì)它們活性的抑制可破壞有絲分裂,這導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯,使細(xì)胞增殖停止,因此可減慢很多種癌癥中的腫瘤生長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明 一個(gè)方面提供具有通式(I)的新穎的Aurora激酶抑制劑
其中Q為-NR4-、 -NR4C(0)-、 -C(O)NRr、 -NR4C(0)0-、 -OC(0)NR4-、-S(0)2NR44 -NR4-C(0)-NR4-;
X為H、羥基、卣素、氨基、硝基、烷基或卣代烷基;Y不存在,或Y為O、 S或NR4;
Z為H、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代卣素、羥基、羧基、氨基、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),以及其中烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被下列基團(tuán)替代-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -NR4-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -SOrNR4-、-NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-;
A為羥基、鹵素、氨基、氧代、硫酮基團(tuán)(thione)、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),以及其中烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被下列基團(tuán)替代-O- 、 -S- 、 -S(O)- 、 -S(0)2- 、 -N(R4)-、-C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -S02-NRr、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;R2為羥基、卣素、氨基或羧基,或R2為烷基、?;?、垸氧基或烷基硫
基,所述烷基、?;⑼檠趸蛲榛蚧芜x被下列基團(tuán)取代羥基、卣素、氧代、硫酮基團(tuán)、氨基、羧基或烷氧基;
R4獨(dú)立為H或烷基;
m為0至4;以及
n為0至3。
本發(fā)明另 一個(gè)方面提供了包含式I化合物和載體、稀釋劑或賦型劑的組合物。
本發(fā)明另 一個(gè)方面提供了抑制細(xì)胞中Aurora激酶信號(hào)傳導(dǎo)(Aurorakinase signalling)的方法,所述方法包4舌^吏所述Aurora蛋白(Aurora protein)與式I化合物接觸。
本發(fā)明另 一 個(gè)方面提供了治療哺乳動(dòng)物中與Aurora激酶信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的疾病或病癥的方法,所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物。
具體實(shí)施例方式
"?;?,,是指由式-C(O)-R所表示的含有取代基的羰基,其中R為H、烷基、碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、碳環(huán)基團(tuán)取代的烷基或雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基,其中所述烷基、烷氧基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)如本申請(qǐng)所定義。?;ㄍ轷;?例如乙?;?、芳?;?例如苯曱?;?和雜芳?;?br> 除非另有說(shuō)明,"烷基"是指具有至多12個(gè)碳原子的、支化或非支化的、飽和或不飽和(即烯基、炔基)的脂肪族烴基。當(dāng)用作另一術(shù)語(yǔ)例如"烷基氨基"的部分時(shí),所述烷基部分可以是飽和的烴鏈,然而也包括不飽和的烴碳鏈,如"烯基氨基"和"炔基氨基"。具體的烷基的實(shí)例為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-曱基丁基、2,2-二曱基丙基、正己基、2-曱基戊基、2,2-二曱基丁基、正庚基、3-庚基、2-曱基己基等。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"、"C廣C4烷基,,和"具有1至4個(gè)碳原子的烷基"是同義的,并且可交換使用,是指曱基、乙基、l-丙基、異丙基、環(huán)丙基、l-丁基、仲丁基或叔丁基。除非有說(shuō)明,取代的烷基可含有例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基,所述取代基可以是相同的或不同的。除非另有定義,取代基的實(shí)例為卣素、氨基、羥基、經(jīng)保護(hù)的羥基、巰基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲基團(tuán)、磺酰基、亞磺酰基、氨基磺?;?、烷 基磺?;被?、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、?;?、 酰基氧基、碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)。上述取代的烷基的實(shí)例包括但不限于氰 基曱基、硝基曱基、羥基曱基、三苯曱基氧基曱基、丙?;趸鶗趸?、氨 基曱基、羧基曱基、羧基乙基、羧基丙基、烷基氧基羰基曱基、烯丙基氧 基羰基氨基曱基、氨曱?;趸鶗趸?、曱氧基曱基、乙氧基曱基、叔丁氧 基曱基、乙酰氧基曱基、氯曱基、溴曱基、碘曱基、三氟曱基、6-羥基己基、
2,4-二氯(正丁基)、2-氨基(異丙基)、2-氨曱?;趸一取M榛€可被碳 環(huán)基團(tuán)取代。實(shí)例包括環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基和環(huán)己基曱 基以及相應(yīng)的 乙基、 丙基、 丁基、~戊基、 己基等。取代的烷基包括取
代的曱基,例如被與就"取代的CVCm烷基"所述相同的取代基取代的曱基。 取代的曱基的實(shí)例包括基團(tuán)如羥基曱基、經(jīng)保護(hù)的羥基曱基(例如四氫吡喃 基氧基曱基)、乙酰氧基曱基、氨曱?;趸鶗趸?、三氟曱基、氯曱基、羧 基曱基、溴曱基和碘曱基。
"脒基團(tuán)"是指基團(tuán)-C(NH)-NHR,其中R為H、烷基或芳烷基。具體的 脒基團(tuán)為基團(tuán)-C(NH)-NH2 。
"氨基"是指伯胺基團(tuán)(即-NH2)、仲胺基團(tuán)(即-NRH)和叔胺基團(tuán)(即 -NRR)。具體的仲胺基團(tuán)和叔胺基團(tuán)為烷基胺基團(tuán)、二烷基胺基團(tuán)、芳基胺 基團(tuán)、二芳基胺基團(tuán)、芳烷基胺基團(tuán)和二芳烷基胺基團(tuán),其中所述烷基如 本申請(qǐng)所定義并且任選被取代。具體的仲胺基團(tuán)和叔胺基團(tuán)為甲胺基團(tuán)、 乙胺基團(tuán)、丙胺基團(tuán)、異丙胺基團(tuán)、苯胺基團(tuán)、千胺基團(tuán)、二曱胺基團(tuán)、 二乙胺基團(tuán)、二丙胺基團(tuán)和二異丙胺基團(tuán)。
本申請(qǐng)使用的"氨基保護(hù)基"是指氨基的衍生基團(tuán),當(dāng)反應(yīng)在化合物的 其它官能團(tuán)上進(jìn)行時(shí),所述衍生基團(tuán)通常用來(lái)封閉(block)或保護(hù)氨基。所述 保護(hù)基的實(shí)例包括氨基曱酸酯基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、烷基和芳基、亞胺基團(tuán)以 及多種N-雜原子衍生基團(tuán),這些保護(hù)基可被除去以重新產(chǎn)生所期望的胺基 團(tuán)。具體的氨基保護(hù)基為Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(芴曱氧羰基)和Cbz(千氧 羰基)。所述保護(hù)基的其它實(shí)例參見(jiàn)T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" J. G. W. McOmie, Ed" Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5;和T. W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。術(shù)語(yǔ)"經(jīng)保護(hù)的氨基"是指被上述氨基保護(hù)基之一取代的氨基。
當(dāng)單獨(dú)使用或作為另一術(shù)語(yǔ)的部分使用時(shí),"芳基"是指具有指定碳原 子數(shù)目或在數(shù)目未指定時(shí)具有至多14個(gè)碳原子的、稠合或非稠合的碳環(huán)芳 香性基團(tuán)。具體的芳基為苯基、萘基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基等(參見(jiàn)例如Lang's Handbook of Chemistry(Dean, J. A., ed)13th ed. Table 7畫(huà)2[1985])。具體的芳基 為苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè) 例如l-2個(gè)、1-3個(gè)或l-4個(gè)取代基取代的苯基或芳基,除非另有說(shuō)明,所 述取代基選自鹵素(F、 Cl、 Br、 1)、羥基、經(jīng)保護(hù)的羥基、氰基、硝基、烷 基(例如d-C6烷基)、烷氧基(例如d-C6烷氧基)、千基氧基、羧基、經(jīng)保護(hù) 的羧基、羧基曱基、經(jīng)保護(hù)的羧基曱基、羥基曱基、經(jīng)保護(hù)的羥基曱基、 氨基曱基、經(jīng)保護(hù)的氨基曱基、三氟曱基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基 氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、雜環(huán)基磺酰基氨基、 雜環(huán)基磺?;被榛?、雜環(huán)基、芳基或其它特定的基團(tuán)。這些取代基中
基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)"取代的苯基"的實(shí)例包括但不限于單(卣代)苯基或二(鹵代) 苯基,如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、 2-氟苯基等;單(羥基)苯基或二(羥基)苯基,如4-羥基苯基、3-羥基苯基、 2,4-二羥基苯基、它們的羥基經(jīng)保護(hù)的衍生基團(tuán)等;硝基苯基,如3-硝基苯 基或4-硝基苯基;氰基苯基,如4-氰基苯基;單(低級(jí)烷基)苯基或二(低級(jí) 烷基)苯基,如4-曱基苯基、2,4-二曱基苯基、2-曱基苯基、4-(異丙基)苯基、 4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等;單(烷氧基)苯基或二(烷氧基)苯基,如3,4-二曱氧基苯基、3-曱氧基-4-芐基氧基苯基、3-曱氧基-4-(1-氯曱基)千基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-曱氧基苯基等;3-三氟曱基苯基或4-三氟曱基苯基;單羧基苯基或二羧基苯 基或單(經(jīng)保護(hù)的羧基)苯基或二(經(jīng)保護(hù)的羧基)苯基,如4-羧基苯基;單(羥 基曱基)苯基或二(羥基曱基)苯基或單(經(jīng)保護(hù)的羥基曱基)苯基或二(經(jīng)保護(hù) 的羥基曱基)苯基,如3-(經(jīng)保護(hù)的羥基曱基)苯基或3,4-二(羥基曱基)苯基; 單(氨基曱基)苯基或二(氨基曱基)苯基或單(經(jīng)保護(hù)的氨基曱基)苯基或二(經(jīng)保護(hù)的氨基曱基)苯基,如2-(氨基曱基)苯基或2,4-二(經(jīng)保護(hù)的氨基曱基)苯 基;或單(N-(曱基磺?;?氨基)苯基或二(N-(曱基磺?;?氨基)苯基,如 3-(N—(曱基磺?;?氨基)苯基。術(shù)語(yǔ)"取代的苯基"也表示取代基是不同的二
取代的苯基,例如3-曱基-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-曱氧基-4-溴苯 基、4-乙基-2-羥基苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基等,以及術(shù) 語(yǔ)"取代的苯基"也表示取代基是不同的三取代的苯基,所述取代基為例如 3—曱氧基-4-千基氧基-6-曱基磺?;被?-曱氧基-4-千基氧基-6-苯基磺酰 基氨基,并且術(shù)語(yǔ)"取代的苯基"也表示取代基是不同的四取代的苯基,所述 取代基為例如3-曱氧基-4-千基氧基-5-曱基-6-苯基磺?;被?。具體的取代 的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-曱氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-千基氧基苯基、4-曱氧基苯基、3-乙氧基-4-千基氧基苯基、3,4-二 乙氧基苯基、3-曱氧基-4-千基氧基苯基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基)千基氧基-苯 基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基)千基氧基-6-曱基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基環(huán) 也可按與取代的烷基相同的方式被本申請(qǐng)具體說(shuō)明的任何(例如1、 2或3 個(gè))取代基取代。
"碳環(huán)基(carbocyclyl)"、"碳環(huán)的(carbocyclylic)"、"碳環(huán)基團(tuán)(carbocycle)" 和"碳環(huán)(carbocyclo)",當(dāng)單獨(dú)使用或作為復(fù)合基團(tuán)(如碳環(huán)烷基)的部分使用 時(shí),是指具有3至14個(gè)碳原子例如3至7個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)脂 肪族環(huán)基團(tuán),其可以是飽和的或不飽和的、芳香性的或非芳香性的。具體 的飽和的碳環(huán)基團(tuán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。具體的飽和的碳 環(huán)基團(tuán)為環(huán)丙基。另一種具體的飽和的碳環(huán)基團(tuán)為環(huán)己基。具體的不飽和 的碳環(huán)基團(tuán)是芳香性的,例如先前定義的芳基,例如苯基。術(shù)語(yǔ)"取代的碳 環(huán)基"、"取代的碳環(huán)基團(tuán)"和"取代的碳環(huán)"是指被與就"取代的烷基"所述相 同的取代基取代的這些基團(tuán)。
本申請(qǐng)使用的"羧基保護(hù)基"是指羧酸基團(tuán)的酯衍生基團(tuán),當(dāng)反應(yīng)在化 合物的其它官能團(tuán)上進(jìn)行時(shí),所述酯衍生基團(tuán)通常用來(lái)封閉或保護(hù)羧酸基 團(tuán)。所述羧酸保護(hù)基的實(shí)例包括4-硝基千基、4-曱氧基千基、3,4-二曱氧基 芐基、2,4-二曱氧基芐基、2,4,6-三曱氧基芐基、2,4,6-三曱基芐基、五曱基 千基、3,4-亞曱基二氧基千基、二苯曱基、4,4,-二曱氧基二苯曱基、2,2,,4,4,-四曱氧基二苯曱基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯曱基、4-曱氧基三苯曱基、 4,4,-二曱氧基三苯曱基、4,4,,4,,-三曱氧基三苯曱基、2-苯基丙-2-基、三甲基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、苯曱酰曱基、2,2,2-三氯乙基、(3-(三
曱基曱硅烷基)乙基、p-(二(正丁基)曱基曱硅烷基)乙基、對(duì)曱苯磺?;一?、
4-硝基千基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂?;-(三甲基曱硅烷基曱基)丙-l-烯-3-基等。所使用的羧基保護(hù)基的種類(lèi)不是關(guān)鍵的,只要經(jīng)衍生的羧酸對(duì) 于隨后在分子其它位置進(jìn)行反應(yīng)(或多步反應(yīng))的條件是穩(wěn)定的,并且可在適 當(dāng)?shù)臅r(shí)候被除去而不瓦解分子的其余部分。具體地,重要的是不使羧基經(jīng) 保護(hù)的分子與強(qiáng)親核性堿(如氫氧化鋰或NaOH)接觸或與使用高度活化金屬 氬化物(例如LiAlH4)的還原性條件接觸。(當(dāng)除去氨基保護(hù)基和下文討論的 羥基保護(hù)基時(shí),也要避免過(guò)于苛刻的除去條件)。具體的羧酸保護(hù)基是烷基 (例如曱基、乙基、叔丁基)、烯丙基、千基和對(duì)硝基千基。在頭孢菌素、青 霉素和肽領(lǐng)域中使用的類(lèi)似羧基保護(hù)基也可用來(lái)保護(hù)羧基取代基。所述保 護(hù)基的其它實(shí)例參見(jiàn)T, W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5;和T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5。術(shù)語(yǔ)"經(jīng)保護(hù)的羧基"是指被上述羧基保護(hù)基之一取代的羧 基。
"胍基團(tuán)"是指基團(tuán)-NH-C(NH)-NHR,其中R為H或烷基或芳烷基。具 體的胍基團(tuán)是基團(tuán)-NH-C(NH)-NH2。
本申請(qǐng)使用的"羥基保護(hù)基"是指羥基的衍生基團(tuán),當(dāng)反應(yīng)在化合物的 其它官能團(tuán)上進(jìn)行時(shí),所述衍生基團(tuán)通常用來(lái)封閉或保護(hù)羥基。所述保護(hù) 基的實(shí)例包括四氫吡喃基氧基、苯曱?;⒁阴Q趸?、氨曱?;趸⑶?基和曱硅烷基醚基團(tuán)(例如TBS、 TBDPS)。所述保護(hù)基的其它實(shí)例參見(jiàn)T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5;禾口 T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。術(shù)語(yǔ)"經(jīng)保護(hù)的羥基" 是指被上述羥基保護(hù)基之 一 取代的羥基。
"雜環(huán)基團(tuán)"、"雜環(huán)的"、"雜環(huán)基團(tuán)(heterocycle)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)(heterocyclo)",當(dāng)單獨(dú)使用或作為復(fù)合基團(tuán)(如雜環(huán)烷基)的部分使用時(shí),可 交換使用,并且是指具有指定原子數(shù)目通常為5至約14個(gè)環(huán)原子的,單環(huán)、 二環(huán)或三環(huán)的,飽和的或不飽和的,芳族的(雜芳基)或非芳族的任何環(huán)基團(tuán), 其中環(huán)原子為碳和至少一個(gè)雜原子(氮、硫或氧)(例如1至4個(gè)雜原子)。通 常,5元環(huán)基團(tuán)具有0至2個(gè)雙鍵,而6或7元環(huán)基團(tuán)具有0至3個(gè)雙鍵, 并且氮或硫雜原子可任選被氧化(例如SO、 so2),以及任何氮雜原子可任選 被季銨化。具體的非芳族的雜環(huán)基團(tuán)為嗎啉基(嗎啉代)、吡咯烷基、環(huán)氧乙 烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2H-吡喃基、四氫吡 喃基、硫雜環(huán)丙烷基(thiiranyl)、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、四氫硫雜環(huán)丁烷 基(tetrahydrothietanyl)、氮丙咬基、氮雜環(huán)丁烷基、l-曱基-2-他咯基、哌。秦 基和哌啶基。"雜環(huán)烷基"是如上文定義的雜環(huán)基團(tuán),所述雜環(huán)基團(tuán)與如上文 定義的烷基共價(jià)結(jié)合。具體的含有硫或氧原子和一至三個(gè)氮原子的5元雜 環(huán)基團(tuán)為p塞唑基,具體為噻唑-2-基和N-氧化-遙唑-2-基;噻二唑基,具體 為1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基;。惡唑基,例如碌、唑-2-基;和碌-二 唑基,如1,3,4-碌-二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。具體的含有2至4個(gè)氮原 子的5元環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咪唑基,如咪唑-2-基;三唑基,如1,3,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基;和四唑基,如1H-四唑-5-基。具體的 與苯稠合的5元雜環(huán)基團(tuán)為苯并噁唑-2-基、苯并p塞唑-2-基和苯并咪唑-2-基。 具體的6元雜環(huán)基團(tuán)含有一至三個(gè)氮原子以及任選含有硫或氧原子,例如 p比咬基,如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基;嘧啶基,如嘧咬-2-基和嘧啶 -4-基;三嗪基,如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三。秦-4-基;噠嗪基,具體為噠嗪 -3-基;以及吡。秦基。N-氧化-吡啶基團(tuán)和N-氧化-噠。秦基團(tuán)以及吡啶基、嘧 啶-2-基、嘧啶-4-基、噠溱基和1,3,4-三。秦-2-基是具體的基團(tuán)。就"任選取代 的雜環(huán)基團(tuán),,以及上文討論的5和6元環(huán)系基團(tuán)的其它實(shí)例而言的取代基可 參見(jiàn)W.Druckheimer等人的美國(guó)專(zhuān)利4,278,793。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中, 所述任選取代的雜環(huán)基團(tuán)被以下基團(tuán)取代羥基、烷基、烷氧基、?;?、 鹵素、巰基、氧代(=0)、羧基、酰基、卣素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、 脒基或胍基。應(yīng)該理解的是,"任選取代"是指所述雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè) 相同或不同的明確指出的取代基取代。相似地,在本發(fā)明中被定義為"任選 取代"的其它基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的明確指出的取代基取代。
"雜芳基",當(dāng)單獨(dú)使用或作為復(fù)合基團(tuán)(如雜芳烷基)的部分使用時(shí),是指具有指定原子數(shù)目的任何單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)系基團(tuán),其中至少一
個(gè)環(huán)是含有一至四個(gè)雜原子的5、 6或7元環(huán),所述雜原子選自氮、氧和硫, 并且在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,至少一個(gè)雜原子為氮(Lang,s Handbook of Chemistry,如上所述)。在所述定義中包括任何二環(huán)基團(tuán),其中任何上述雜 芳基環(huán)與苯環(huán)稠合。具體的雜芳基含有氮或氧雜原子。以下環(huán)系基團(tuán)是術(shù) 語(yǔ)"雜芳基"表示的雜芳基的實(shí)例(無(wú)論是取代的還是未取代的)p塞吩基、呋 喃基、咪唑基、p比。坐基、遙唑基、異漆峻基、。惡唑基、異碌唑基、三唑基、 p塞二唑基、碌、二唑基、四哇基、p塞三峻基、碌、三峻基、。比n定基、嘧。定基、。比 嗪基、噠嗪基、噻嗪基、。惡嗪基、三嗪基、噻二嗪基、。惡二嗪基、二噻嗪基、 二碌溱基、。惡漆口秦基、四嗪基、p塞三溱基、。惡三。秦基、二p塞二。秦基、咪唑啉 基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四唑并[l,5-b]噠嗪基和。票呤基以及與苯稠合 的衍生基團(tuán)例如苯并。惡唑基、苯并呋喃基、苯并p塞唑基、苯并p塞二唑基、苯 并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。具體的"雜芳基,,為1,3-噻唑-2-基、4-(羧基 甲基)-5-曱基-l,3-噻唑-2-基、其中成鈉鹽的4-(羧基曱基)-5-曱基-1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-曱基 -1,3,4-三唑-5-基、2-羥基-l,3,4-三唑-5-基、其中成鈉鹽的2-羧基-4-甲基-l,3,4-三唑-5-基、 2-羧基-4-曱基-l,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-碌二唑-5-基、 2-曱基-l,3,4-噁二唑-5-基、2-(羥基曱基)-l,3,4-。惡二唑-5-基、1,2,4-碌-二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-巰基-l,3,4-噻二唑-5-基、2-(曱基硫基)-l,3,4-噻二唑 -5-基、2-氨基-l,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-曱基-lH-四唑-5-基、 l-(l-(二曱基氨基)乙-2-基)-lH-四唑-5-基、l-(羧基曱基)-lH-四唑-5-基、其中 成鈉鹽的l-(羧基曱基)-lH-四唑-5-基、l-(磺基曱基)-lH-四唑-5-基、其中成鈉 鹽的l-(磺基曱基)-lH-四唑-5-基、2-曱基-lH-四峻-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-曱基-l,2,3-三唑-5-基、2隱曱基-l,2,3-三唑-5-基、4-曱基-l,2,3-三唑-5-基、N-氧化-吡啶-2-基、6-曱氧基-2-(N-氧化)-噠嗓-3-基、6-羥基噠。秦-3-基、1-曱基 吡啶-2-基、l-曱基吡啶-4-基、2-羥基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氫-5,6-二氧代-4-曱基-偏三口秦-3-基(1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl)、 1,4,5,6-四氫-4-(曱?;鶗趸?-5,6-二氧代-偏三嗪-3-基、2,5-二氬-5-氧代-6-羥 基-偏三。秦-3-基、其中成鈉鹽的2,5-二氫-5-氧代-6-羥基-偏三。秦-3-基、其中 成鈉鹽的2,5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-6-曱氧基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-偏三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二 氫-5-氧代-2,6-二曱基-偏三。秦-3-基、四唑并[l,5-b]噠溱-6-基和8-氨基四唑并 [1,5-b]噠嗓-6-基。"雜芳基"的可選擇基團(tuán)包括4-(羧基曱基)-5-曱基-l,3-噻唑 -2-基、其中成鈉鹽的4-(羧基曱基)-5-曱基-l,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、 2-曱基-l,3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、l-曱基-lH-四唑-5-基、l-(l-(二曱基氨 基)乙-2-基)-lH-四唑-5-基、l-(羧基曱基)-lH-四唑-5-基、其中成鈉鹽的l-(羧 基曱基)-lH-四唑-5-基、l-(磺基曱基)-lH-四唑-5-基、其中成鈉鹽的l-(磺基曱 基)-lH-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氫-5,6-二氧代-4-曱基-偏三溱-3-基、1,4,5,6-四氫-4-(2-曱酰基甲基)-5,6-二氧代-偏三嗪-3-基、其中成鈉鹽的 2,5-二氳-5-氧代-6-羥基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-曱基 -偏三口秦-3-基、四唑并[l,5-b]噠。秦-6-基和8-氨基四唑并[l,5-b]噠。秦-6-基。雜芳 基任選如就雜環(huán)基團(tuán)所述那樣被取代。
"抑制劑"是指減少或防止Aurora激酶磷酸化的化合物,或是指減少或 防止Aurora激酶信號(hào)傳導(dǎo)的化合物??蛇x擇地,"抑制劑"是指使細(xì)胞停滯 在細(xì)胞周期G2期的化合物。
"可藥用鹽"包括酸加成鹽和堿加成鹽二者。"可藥用酸加成鹽"是指保持 游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)并且不是生物學(xué)或其它方面不期望的那些 鹽,所述鹽用無(wú)機(jī)酸形成,所述無(wú)機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、 碳酸、磷酸等;以及所述鹽用有機(jī)酸形成,所述有機(jī)酸可選自脂肪族類(lèi)、 環(huán)脂肪族類(lèi)、芳族類(lèi)、芳脂肪族類(lèi)(araliphatic)、雜環(huán)類(lèi)、羧酸類(lèi)和磺酸類(lèi)有 機(jī)酸,如曱酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋(píng) 果酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、天冬氨酸、 抗壞血酸、谷氨酸、鄰氨基苯曱酸(anthranilicacid)、苯曱酸、肉桂酸、扁桃 酸、雙羥萘酸(embonic acid)、苯乙酸、曱磺酸、乙磺酸、對(duì)曱苯磺酸、水 楊酸等。
"可藥用堿加成鹽"包括從無(wú)機(jī)堿衍生的那些鹽,如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、 銨鹽、釣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。具體的堿加成鹽 為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、4丐鹽和鎂鹽。從可藥用有機(jī)無(wú)毒堿衍生的鹽包括以 下物質(zhì)的鹽伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán) 狀胺和石成性離子交換樹(shù)脂(basic ion exchange resin),如異丙胺、三曱胺、二 乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、 二環(huán)己胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、 哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、曱基葡糖胺、可可堿 (theobromine),。票呤、哌溱、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂等。具體的有機(jī) 無(wú)毒堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二環(huán)己胺、膽i咸和咖啡 因。
"磺?;?是指-S02-R基團(tuán),其中R為烷基、碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、碳
環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。具體的磺?;鶠橥榛酋;?即烷基-S02-),例如曱基磺
酰基;芳基磺?;?,例如苯基磺?;?;芳烷基磺?;?,例如千基磺?;?。 本發(fā)明提供具有通式I的新穎的化合物
其中Q、 X、 Y、 Z、 R,、 R2、 R4、 m和n如本發(fā)明所描述。應(yīng)該理解的 是,本發(fā)明的化合物涵蓋其鹽和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的 化合物為水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物為鹽。
Q是-NR4- 、 -NR4C(0)- 、 -C(0)NR4- 、 -NR4C(0)0- 、 -OC(0)NR4- 、 -S(0)2NR4-或-NR4-C(0)-NR4;其中R4如本發(fā)明所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中,Q為 -NR4C(0)-或-C(0)NR4-。在一個(gè)實(shí)施方案中,Q為-NR4C(O)-。在另一個(gè)實(shí) 施方案中,Q為-C(O)NR4-。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,Q是-NHC(O)-。在 另一個(gè)具體的實(shí)施方案中,Q是-C(O)NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中,Q是 -S(0)2NR4-。在另一個(gè)實(shí)施方案中,Q是-NR4-C(O)-NR4-。在另一個(gè)實(shí)施方 案中,Q是-NR4-。
X是H、羥基、卣素、氨基、硝基、烷基或卣代烷基。在一個(gè)實(shí)施方案 中,X是H。在另一個(gè)實(shí)施方案中,X是卣代烷基,例如X是CF3。在一個(gè) 實(shí)施方案中,X是OH。在一個(gè)實(shí)施方案中,X是鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中, X是C1、 F或N02。在一個(gè)實(shí)施方案中,X是C1。在一個(gè)實(shí)施方案中,X 是F。在一個(gè)實(shí)施方案中,X是N02。Y不存在,或Y為O、 S或NR4,其中R4如本發(fā)明所定義。在一個(gè)實(shí) 施方案中,Y是S。在一個(gè)實(shí)施方案中,Y是O。在一個(gè)實(shí)施方案中,Y是 NR4,其中R4是H。在一個(gè)實(shí)施方案中,Y是NR4,其中R4是烷基。在一 個(gè)具體的實(shí)施方案中,Y是NR4,其中R4是曱基。在一個(gè)實(shí)施方案中,Y 不存在。
Z是H、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán) 基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代卣素、羥基、羧基、氨基、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或 雜環(huán)基團(tuán),以及其中烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被如下基團(tuán)替代 -O-、 -S-、陽(yáng)S(O)-、 -S(0)2-、 -NR4-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -S02-NR4-、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-。在一個(gè)實(shí)施方案中,Z 是烷基、被碳環(huán)基團(tuán)取代的烷基、被雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜 環(huán)基團(tuán),所述烷基、被碳環(huán)基團(tuán)取代的烷基、被雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基、碳 環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)各自任選被卣素、羥基、羧基、氨基或磺酰基取代。在
一個(gè)實(shí)施方案中,z是碳環(huán)基團(tuán)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,z是環(huán)丙基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,z是環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施方案中,z是環(huán)丁基。 在一個(gè)實(shí)施方案中,z是芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中,z是苯基。在一個(gè)實(shí)施 方案中,z是被碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,z是
芳基烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,Z是苯基-(CH2)i—4-。在一個(gè)實(shí)施方案中,Z 是千基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,Z是苯基-乙烯基(即Ph-CH-CH-)。在 一個(gè)實(shí)施方案中,Z是烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,Z是4又丁基。在一 個(gè)實(shí)施方案中,Z是異丙基。
Rj是羥基、卣素、氨基、氧代、硫酮基團(tuán)、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基 團(tuán),其中所述烷基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代卣素、羥 基、羧基、氨基、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),并且其中烷基中的一個(gè)或 多個(gè)CH2基團(tuán)任選被如下基團(tuán)替代-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -N(R4)-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -SOrNR4-、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-。應(yīng)該理解的是,CH2基團(tuán)可在沿烷基鏈的任何位置被 替代,包括末端CH2基團(tuán),在末端CH2基團(tuán)的情況下,所述替代基團(tuán)與在 前的碳原子和在后的氬相連。舉例來(lái)說(shuō),丙基取代基中的CH2基團(tuán)可被-0-按下述不同方式替代 -0-CH2-CH3、 -CH2-0-CH3或-CH2-CH2-0-H。也應(yīng)該 理解的是,"烷基"是指在R!定義中的任何烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,R,是任選被卣素、羥基、氨基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)取代的烷基,以及
其中烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被如下基團(tuán)替代-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -NR4-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -SOrNR4-、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-。例如,R,是任選被氧代、硫酮基團(tuán)、 氨基、羥基、羧基或氨基羰基取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,!^是卣素、 氨基、氰基、烷氧基、羥基烷氧基、羥基烷基氨基、?;Ⅴ;被?、氨 基羰基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,R,是N-嗎啉代、 l,l-二氧化-N-硫嗎啉代、N-哌溱基團(tuán)、4-(羥基乙基)-N-哌溱基團(tuán)、1H-1,2,4-三唑基團(tuán)、吡咯基團(tuán)、吡唑基團(tuán)、咪唑基團(tuán)、異碌、唑基團(tuán)、嗜二唑基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中,R,是-NR4Rs、《(0^仗4-115或^114(:(0)-115,其中 Rs是烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基任選被氨基、羥基、氧代、 鹵素、羧基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)取代;以及每個(gè)碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任 選被氨基、羥基、氧代、卣素、羧基、烷基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R, 是-C(0)NR4-Rs。在一個(gè)實(shí)施方案中,R,是-NR4C(0)-R5。在一個(gè)實(shí)施方案中, Rs是曱基、叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、羥基環(huán)己基、羥 基異丙基、哌啶-4-基和N-曱基哌啶-4-基、四氫-2H-吡喃基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí) 施方案中,R4和R5—起形成任選被如下基團(tuán)取代的雜環(huán)氨基、羥基、氧 代、卣素、羧基、任選被碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基。在一個(gè)具體的 實(shí)施方案中,R4和Rs—起形成嗎啉基團(tuán)、硫嗎啉基團(tuán)、哌啶基團(tuán)、哌。秦基 團(tuán)、N-曱基-哌溱基團(tuán)或噻唑烷-2-基。
R2是羥基、卣素、氨基或羧基,或R2是烷基、?;?、烷氧基或烷基硫 基,所述烷基、?;⑼檠趸蛲榛蚧芜x被羥基、卣素、氧代、硫酮 基團(tuán)(二S)、氨基、羧基或烷氧基取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,112是烷基、 烷氧基、羥基烷基、烷基硫基、烷氧基羰基或氨基羰基。在一個(gè)具體的實(shí) 施方案中,R2是卣素。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,R2是氯。在一個(gè)具體的 實(shí)施方案中,R2是CF3。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,112是烷基。在一個(gè)具 體的實(shí)施方案中,R2是曱基。
R4在每種情況下獨(dú)立為H、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷 基中的一個(gè)或多個(gè)CH2或CH基團(tuán)任選被-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -NH-或-C(O)-替代;以及所述烷基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代 羥基、烷氧基、?;?、卣素、巰基、氧代、羧基、酰基、卣素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任選取代的碳環(huán)基團(tuán)或任選取代的雜環(huán) 基團(tuán)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,R4是H或烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案
中,R4是H。在一個(gè)實(shí)施方案中,R4是烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中,R4是乙
基。在一個(gè)實(shí)施方案中,R4是曱基。
m是0至4。在一個(gè)實(shí)施方案中,m是l至3。在一個(gè)實(shí)施方案中,m 是1至2。在一個(gè)實(shí)施方案中,m是l。在一個(gè)實(shí)施方案中,m是O。
n是0至3。在一個(gè)實(shí)施方案中,n是0至2。在一個(gè)實(shí)施方案中,n是 0至1。在一個(gè)實(shí)施方案中,n是O。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,n是l。在 一個(gè)具體的實(shí)施方案中,n是O。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具有通式I,其中X是C1, Y是NH, m是l,以及n是O。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具有通式I,其中X 是Cl, Y是O, m是l,以及n是O。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具 有通式I,其中X是F, Y是NH, m是1,以及n是O。在一個(gè)實(shí)施方案中, 本發(fā)明化合物具有通式I,其中X是F, Y是O, m是l,以及n是O。在 一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具有通式I,其中X是硝基,Y是NH, m 是l,以及n是O。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具有通式I,其中X 是C1, Y是NH, m是l,以及n是O。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物 具有通式I,其中Q是-C(0)NR4-或-NR4C(0)-, X是Cl, Y是NH, m是l, 以及n是0。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具有通式I,其中Q是 -C(0)NR4-或-NR4C(0)-, X是C1, Y是O, m是l,以及n是0。在一個(gè)實(shí) 施方案中,本發(fā)明化合物具有通式I,其中Q是-C(0)NR4-或-NR4C(0)-, X 是F, Y是NH, m是l,以及n是0。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具 有通式I,其中Q是-C(O)NR4-或-NR4C(O)-, X是F, Y是O, m是l,以 及n是0。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具有通式IIa:IIa
其中X是囟素,以及其中Q、 Y、 R,、 R2、 R4、 m和n如本發(fā)明所定義。 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,Q是-NR4C(O)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中,Q是 -C(0)NR4-。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,R4在每種情況下為H。在一個(gè)具體 的實(shí)施方案中,m是l。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,n是0。在一個(gè)具體的 實(shí)施方案中,X是C1。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,X是F。在一個(gè)具體的實(shí) 施方案中,Y是NH。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,Y是O。在一個(gè)實(shí)施方案 中,R,是囟素、氨基、氰基、烷氧基、羥基烷氧基、羥基烷基氨基、?;?、 ?;被?、氨基羰基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中, Ri是N-嗎啉代、l,l-二氧化-N-硫嗎啉代、N-哌嗪基團(tuán)、4-(羥基乙基)-N-哌 。秦基團(tuán)、1H-l,2,4-三唑基團(tuán)、吡咯基團(tuán)、吡唑基團(tuán)、咪唑基團(tuán)、異碌、唑基團(tuán)、 噻二唑基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R!是-C(0)NR4-Rs或-NR4C(0)-R5,其中 Rs是烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基任選被氨基、羥基、氧代、 卣素、羧基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)取代;以及每個(gè)碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任 選被氨基、羥基、氧代、卣素、羧基、烷基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R, 是-C(0)NR4-Rs。在一個(gè)實(shí)施方案中,R!是-NR4C(0)-R5。在一個(gè)實(shí)施方案中, Rs是曱基、叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、羥基環(huán)己基、羥 基異丙基、哌啶-4-基和N-曱基哌啶-4-基、四氫-2H-吡喃基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí) 施方案中,R4和Rs—起形成任選被如下基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)氨基、羥基、 氧代、卣素、羧基、任選被碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基。在一個(gè)具體 的實(shí)施方案中,R4和Rs—起形成嗎啉基團(tuán)、硫嗎啉基團(tuán)、哌啶基團(tuán)、哌嗪 基團(tuán)、N-甲基-哌嗪基團(tuán)或噻唑烷-2-基。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物具有通式IIb、 IIc或IId:<formula>formula see original document page 21</formula>其中Q、 Z、 X、 Y、 Z、 R2、 R4、 R5、 m和n如先前就式I或式IIa在它 們每個(gè)實(shí)施方案中所定義的那樣。
本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。因此,所述化合物 可按非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或它們的混合物的形式存在。所述化合物 的合成可使用外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體作為起始原料或作為 中間體。非對(duì)映異構(gòu)的化合物可通過(guò)色譜方法或結(jié)晶方法來(lái)分離。類(lèi)似地, 對(duì)映異構(gòu)體的混合物可通過(guò)相同的技術(shù)或本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)來(lái)分離。 每個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子可呈R或S構(gòu)型,并且這兩種構(gòu)型都包括在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括本申請(qǐng)所述化合物的前藥。在可應(yīng)用的情況下,合適的 前藥包括已知的氨基保護(hù)基和羧基保護(hù)基,所述保護(hù)基在生理學(xué)條件下被 釋放(例如被水解),得到母體化合物。具體類(lèi)別的前藥為這樣的化合物,其 中氨基、脒基、氨基亞烷基氨基、亞氨基亞烷基氨基或胍基中的氮原子被 以下基團(tuán)取代羥基(OH);烷基羰基(-CO-R);烷氧基羰基(-CO-OR);?;?氧基烷基烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R),其中R為單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)并如上 文所定義;或具有式-C(0)-0-CPlP2-(鹵代烷基)的基團(tuán),其中P1和P2是相 同的或不同的,并且是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、自代低級(jí)烷基 或芳基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,所述氮原子為本發(fā)明化合物的脒基中 的一個(gè)氮原子。這些前藥化合物如下制備使上述本發(fā)明的化合物與活化 的?;衔锓磻?yīng),從而使本發(fā)明化合物中的氮原子與活化的?;衔?中的羰基相連。合適的活化的羰基化合物含有與羰基碳相連的良好離去基, 并且包括酰卣、酰胺、酰基吡啶錯(cuò)鹽(acyl pyridinium salt)、烷基酯(acyl
alkoxide),凈爭(zhēng)另'J是笨基酉旨(acyl phenoxide), ^口乂十》宵基苯基酉旨(p-nitrophenoxy acyl)、 二;肖基笨基酉旨(dinitrophenoxy acyl)、 氣笨基酉旨(fluorophenoxy acyl)禾口 二氟苯基酯(difluorophenoxy acyl)。所述反應(yīng)通常是放熱的,并且在惰性溶 劑中在降低的溫度(如-78。C至約50。C)進(jìn)行。所述反應(yīng)通常也在無(wú)機(jī)i成(如碳酸鉀或碳酸氫鈉)或有機(jī)堿(如胺,包括吡啶、三乙胺等)的存在下進(jìn)行。 式I的具體化合物包括下列化合物<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>合成
本發(fā)明的化合物使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成技術(shù)從市售起始原料和試劑制備。 應(yīng)該理解的是,所使用的合成操作將取決于所存在的具體取代基,以及應(yīng) 該理解的是,可能需要在有機(jī)合成中是標(biāo)準(zhǔn)的各種保護(hù)和脫保護(hù)步驟,但
可能沒(méi)有在以下一般方案中說(shuō)明。本發(fā)明化合物(其中Y是NH)可根據(jù)一般 合成方案1來(lái)制備,其中Q、 X、 Y、 Z、 R,、 R2、 R4、 m和n如本發(fā)明所定義。
方案1在方案1中,對(duì)具有合適保護(hù)基的苯胺i進(jìn)行脫保護(hù),得到游離胺fe,
使游離胺k與2,4-二氯嘧啶反應(yīng),得到氯代中間體d。然后使氯代中間體d
與胺偶聯(lián),得到最終產(chǎn)物f。
本發(fā)明化合物(其中Y是O)可根據(jù)一般合成方案2來(lái)制備,其中Q、 X、 Y、 Z、 R" R2、 R4、 m和n如本發(fā)明所定義。
方案2
在方案2中,對(duì)具有合適保護(hù)基的苯氧基化合物i進(jìn)行脫保護(hù),得到醇 b,使醇L與2,4-二氯嘧啶^反應(yīng),得到氯代中間體d。然后使氯代中間體4 與胺丄偶聯(lián),得到最終產(chǎn)物f。
式I化合物(其中Q是-NR4C(O)-,以及Y是NH)可根據(jù)一般方案3來(lái)制備。
方案3
式I化合物(其中Q是-NR4C(O)-,以及Y是O)可根據(jù)一般方案4來(lái)制備。
方案4
適應(yīng)癥
本發(fā)明化合物抑制Aurora激酶信號(hào)傳導(dǎo),特別是抑制Aurora激酶磷酸 化。因此,本發(fā)明化合物可用于抑制所有與Aurora激酶的追隨信號(hào)傳導(dǎo) (abherant signaling)、過(guò)度表達(dá)和/或擴(kuò)增(amplification)有關(guān)的疾病??蛇x才奪 地,本發(fā)明化合可用于使細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期G2期。更具體地,所述化合 物可用于治療與Aurora激酶的追隨信號(hào)傳導(dǎo)、擴(kuò)增和/或過(guò)度表達(dá)有關(guān)的癌 癥(cancer)。所述癌癥類(lèi)型的實(shí)例包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma);腸癌 (intestine carcinoma),如直腸癌(rectum carcinoma)、結(jié)腸癌(colon carcinoma)、 家力矣'性&泉瘤'l"生息肉癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)牙口遺4專(zhuān)寸生非 息肉'l"生結(jié)腸直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer); 食管癌(esophageal carcinoma); 唇癌(labial carcinoma); 喉癌(larynx carcinoma); 喉 咽癌(hypopharynx carcinoma);舌癌(tong carcinoma);唾液腺癌(salivary gland carcinoma); 胃癌(gastric carcinoma); 腺癌(adenocarcinoma); 曱狀腺骨逸樣癌 (medullary thyroidea carcinoma); 曱狀l^乳頭狀癌(papillary thyroidea carcinoma); 腎癌(renal carcinoma); 腎實(shí)質(zhì)癌(kidney parenchym carcinoma); 卵巢癌(ovarian carcinoma); 子宮頸癌(cervix carcinoma); 子宮體癌(uterine corpus carcinoma); 子宮內(nèi)月莫癌(endometrium carcinoma);纟戎毛月莫癌(chorion carcinoma);月爽A泉癌(pancreatic carcinoma); 前歹寸A,癌(prostate carcinoma); 華 丸癌(testis carcinoma);乳癌(breast carcinoma);泌尿系癌(urinary carcinoma); 黑素瘤(melanoma);腦腫瘤,如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma)、星形細(xì)胞瘤 (astrocytoma)、月鹵膜瘤(meningioma)、髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma)和夕卜周神 經(jīng)夕卜胚層月中瘤(peripheral neuroectodermal tumor); 霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma);非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma);伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma);急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia, ALL);慢性淋巴性 白血病(chronic lymphatic leukemia, CLL); 急性髓細(xì)胞樣白血病(acute myeloid leukemia, AML); 'l"曼'f生骨逸細(xì)月包才羊白血病(chronic myeloid leukemia, CML);成人T細(xì)胞性白血病淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma);肝細(xì) 月包癌(hepatocellular carcinoma);月旦嚢癌(gall bladder carcinoma); 支氣管癌 (bronchial carcinoma); 小纟田胞月申癌(small cell lung carcinoma); 非小纟田月包月巿癌 (non-small cell lung carcinoma); 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma);基底纟田月包 瘤(basalioma);畸胎瘤(teratoma);視網(wǎng)月莫母細(xì)胞瘤(retinoblastoma);脈絡(luò)月莫 黑素瘤(choroidea melanoma);精原細(xì)胞瘤(seminoma);橫紋月幾肉瘤 (rhabdomyo sarcoma);戶(hù)貞咽管瘤(craniopharyngeoma);骨肉瘤(osteosarcoma); 專(zhuān)欠骨肉瘤(chondrosarcoma);月幾肉瘤(myosarcoma);月旨肪肉瘤(liposarcoma); 纖維肉瘤(fibrosarcoma);尤因肉瘤(Ewing sarcoma);和漿細(xì)胞瘤 (plasmocytoma)。具體地,本發(fā)明化合物可用于治療結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、 胃癌、乳癌(例如其侵入性導(dǎo)管腺癌(invasive duct adenocarcinoma^腎癌 (renal cancer)、宮頸癌(cervical cancer)、黑素瘤、淋巴瘤、膀胱癌(bladder cancer)、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、CNS癌(例如神經(jīng)母細(xì)胞瘤)、宮頸癌和 白血病(leukemic cancer)。療之前、同時(shí)或之后給藥。合適的細(xì)胞抑制性化學(xué)治療(cytostatic chemotherapy)化合物包括但不限于(i)抗代謝藥,如阿糖胞苷(cytambine)、氟 達(dá)拉濱(fludarabine)、 5-氟-2,-脫氧尿苦(5-fluoro-2,-deoxyuiridine)、吉西他濱 (gemcitabine)、輕基脲(hydroxyurea)或曱氨喋呤(methotrexate); (ii)DNA斷裂 劑(DNA-fragmenting agent),如博來(lái)霉素(bleomycin); (iii)DNA交聯(lián)劑 (DNA-crosslinking agent),長(zhǎng)口苯丁酸氮齊(chlorambucil)、力頃4白(cisplatin)、 J不 石壽醜胺(cyclophosphamide)或氛芥(nitrogen mustard); (iv)嵌入齊'J (intercalating agent),如阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))或米托蒽醌 (mitoxantrone); (v)蛋白質(zhì)合成抑制劑,如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、 放線(xiàn)菌酮(cycloheximide)、噪羅霉素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin); (vi)拓^卜異才勾酵I毒4勿(topoisomerase I poison), ^口喜杉于石威(camptothecin) 或4乇泊替康(topotecan); (vii)拓才卜異構(gòu)酵II毒物(topoisomerase II poison), ^口 依托泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊香(teniposide); (viii)孩i管靶向劑 (microtubule-directed agent),長(zhǎng)口^火7JM山酰胺(colcemid)、 ^火7jOf山石成(colchicine)、 紫杉醇(paclitaxel)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)或長(zhǎng)春新石咸(vincristine); (ix)激酶抑制 劑,如flav叩iridol、十字孢石威(staurosporine)、 STI571(CPG 57148B)或 UCN-01(7-羥基十字孢石咸);(x)各種試驗(yàn)藥(miscellaneous investigational agent),如硫代柏(thioplatin)、 PS-341、 丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法尼基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)(L-739749、 L-744832);多酚類(lèi),如 槲皮素(quercetin)、白藜,醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、沒(méi)食子酸 表沒(méi)食子兒茶素酯(epigallocatechinegallate)、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇 (flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinic acid)和它們的書(shū)亍生物; (xi)激素,如糖皮質(zhì)激素或芬維A胺(fenretinide); (xii)激素拮抗劑,如他莫 昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(fmasteride)或LHRH拮抗劑。在一個(gè)具體的實(shí)施
多柔比星、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)和絲裂霉素C(mitomycinC)。在一 個(gè)具體的實(shí)施方案中,所述細(xì)胞抑制性化合物為多柔比星。
可將本發(fā)明化合物與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的其它化合物(例如死亡受體(death receptor)的配體("死亡受體激動(dòng)劑"))共同給藥。所述死亡受體激動(dòng)劑包括死 亡受體配體,如腫瘤壞死因子a(TNF-a)、腫瘤壞死因子(3(TNF-(3、淋巴毒素 -a)、 LT-P(淋巴毒素-卩)、TRAIL(Apo2L、 DR4配體)、CD95(Fas、 APO-l)配體、TRAMP(DR3、 Apo-3)配體、DR6配體以及任何所述配體的片段和衍生 物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述死亡受體配體為T(mén)NF-a。在一個(gè)具體的實(shí)施 方案中,所述死亡受體配體為Apo2L/TRAIL。此外,死亡受體激動(dòng)劑包括 死亡受體的激動(dòng)性抗體,如抗CD95抗體、抗TRAIL-R1(DR4)抗體、抗 TRAIL-R2(DR5)抗體、抗TRAIL-R3抗體、抗TRAIL-R4抗體、抗DR6抗 體、抗TNF-R1抗體和抗TRAMP(DR3)抗體以及任何所述抗體的片段和衍生 物。
本發(fā)明的化合物還可與放射治療聯(lián)用。短語(yǔ)"放射治療"是指在治療瘤 形成(neoplasia)中使用電磁輻射或粒子輻射。放射治療基于這樣的原理,即 遞送至輩巴區(qū)的高劑量放射可導(dǎo)致腫瘤組織和正常組織中復(fù)制細(xì)胞 (reproducing cell)的死亡。放射劑量方案通常以術(shù)語(yǔ)放射吸收劑量(radiation absorbed dose(rad))、時(shí)間和分級(jí)(fractionation)來(lái)定義,并且必須由腫瘤學(xué)專(zhuān) 家謹(jǐn)慎定義。患者接受的放射量將取決于各種因素,但兩個(gè)最重要的因素
是胂瘤相對(duì)于身體的其它關(guān)鍵結(jié)構(gòu)或器官的位置;以及腫瘤擴(kuò)散的程度。 在放射治療中(但不限于放射治療)提供放射治療劑,并且放射治療劑是本領(lǐng)
域已知的(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875(Devita et al, 4th ed., vol 1, 1993)。方文射治療的最新 進(jìn)展包括三維等角夕卜束力文射(three-dimensional conformal external beam radiation)、 強(qiáng)度i周節(jié)方文射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)、 立體定向i文射外科(stereotactic radiosurgery)和近距離放射治療 (brachytherapy)(間質(zhì)》文射治療(interstitial radiation therapy)),所述近距離方文射 治療將放射源直接置于腫瘤中作為植入的"種子"。這些較新的治療模式將較 大劑量的》文射遞送至腫瘤,當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)外束放射治療(external beam radiation therapy)進(jìn)行比較時(shí),這解釋了它們有效性的增加。
用發(fā)射P射線(xiàn)的放射性核素進(jìn)行的電離放射被視為對(duì)于放射治療應(yīng)用 是最有用的,這是因?yàn)殡婋x粒子(電子)的適度線(xiàn)性能量轉(zhuǎn)移(LET)及其中間 范圍(在組織中通常為幾毫米)。Y射線(xiàn)以較大的距離遞送較低水平的劑量。a 粒子表現(xiàn)出另一種極端,它們遞送非常高的LET劑量,但具有極其有限的 范圍,因此必須與待治療組織的細(xì)胞直接接觸。此外,a發(fā)射體(alpha emitter) 通常是重金屬,這限制了可能的化學(xué)作用,并且存在放射性核素從待治療 區(qū)域泄漏的不適當(dāng)危害?;诖委煹姆瘟?,所有種類(lèi)的發(fā)射體都可包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外,本發(fā)明包括各種類(lèi)型的非電離輻射,例如紫夕卜(UV)輻射、高能
可見(jiàn)光、微波輻射(高溫療法(hyperthermiatherapy))、紅外(IR)輻射和激光。 在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中,應(yīng)用UV輻射。
本發(fā)明還提供藥物組合物或藥品,所述藥物組合物或藥品含有本發(fā)明 的化合物和就治療而言是惰性的載體、稀釋劑或賦形劑,以及本發(fā)明還提 供使用本發(fā)明的化合物制備所述組合物和藥品的方法。通常,在本發(fā)明的 方法中使用的式I化合物被如下配制成植物制劑給藥形式(galenical administration form):在環(huán)境溫度,在適當(dāng)?shù)膒H,以及以所期望的純度,對(duì) 所述式I化合物與生理學(xué)上可接受的載體(即對(duì)于接受者而言是無(wú)毒的載體) 以所使用的劑量和濃度進(jìn)行混合。制劑的pH主要取決于化合物的具體用途 和濃度,但范圍可以是約3至約8。在pH為5的乙酸鹽緩沖液中的制劑是 合適的實(shí)施方案。在一個(gè)實(shí)施方案中,用于本申請(qǐng)的抑制性化合物是無(wú)菌 的。所述化合物通常以固體組合物的形式儲(chǔ)存,但凍干制劑或含水溶液劑 也是可接受的。
本發(fā)明的組合物可按符合良好醫(yī)藥實(shí)踐的方式進(jìn)行配制、制定劑量和 給藥。在此背景下考慮的因素包括所治療的具體病癥、所治療的具體哺乳 動(dòng)物、個(gè)體患者的臨床狀態(tài)、病癥的起因、藥物的遞送位點(diǎn)、給藥方法、 給藥安排和醫(yī)療實(shí)踐者已知的其它因素。待給藥化合物.的"有效量"將由所述 因素支配,并且是抑制Aurora激酶信號(hào)傳導(dǎo)所必需的最小量。所述量可低 于對(duì)于正常細(xì)胞或哺乳動(dòng)物整體而言是毒性的量??蛇x擇地,本發(fā)明化合 物的"有效量"可以是抑制癌細(xì)胞增殖所必需的量,或是抑制腫瘤生長(zhǎng)所需要 的量。通常,腸胃外給藥的本發(fā)明化合物的最初藥物有效量在每劑中為約 0.01-100mg/kg,例如約0.1至20mg/kg患者體重/日,其中所用化合物的典 型最初范圍為0.3至15mg/kg/日??诜挝粍┬腿缙瑒┖驮陆粐皠┛珊屑s 0.5至約1000mg本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)任何合適的方式來(lái)給藥,所述方式包括口服給 藥、局部給藥、透皮給藥、腸胃外給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥、肺內(nèi)給 藥和鼻內(nèi)給藥,以及在期望局部治療時(shí)為病灶內(nèi)給藥。腸胃外輸注包括肌 內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥或皮下給藥。合適的口服 劑型的實(shí)例為含有以下成分的片劑約25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物以及約90-30mg無(wú)水乳糖、約5-40mg交耳關(guān)羧曱纖維素鈉、 約5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和約l-10mg硬脂酸鎂。首先將粉末狀 成分混合在一起,然后與PVP溶液混合。對(duì)所得到的組合物進(jìn)行干燥,制 粒,與硬脂酸鎂混合,然后使用常規(guī)設(shè)備壓制成片劑形式。氣霧劑可如下 制備將本發(fā)明的化合物(例如5-400mg)溶于合適的緩沖溶液(例如磷酸鹽緩 沖液)中,在需要時(shí)加入張力調(diào)節(jié)劑(tonicifier)例如鹽如氯化鈉。通常對(duì)溶液 進(jìn)行過(guò)濾(例如使用0.2微米濾器),以除去雜質(zhì)和污染物。 實(shí)施例
通過(guò)參照以下實(shí)施例可更全面地理解本發(fā)明。然而,它們不應(yīng)該;陂理 解為對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。試劑和溶劑從商業(yè)來(lái)源得到并且按原樣使 用。ISCO色譜是指在Companion系統(tǒng)(Teledyne-Isco, Inc. Lincoln, Nebraska) 上使用預(yù)填充的硅膠柱。所有化合物的鑒定和純度通過(guò)LCMS和"HNMR 分析來(lái)驗(yàn)證。
本發(fā)明使用的縮寫(xiě)如下所示
ACN:乙腈;
Chg:環(huán)己基甘氨酸;
DCM: 二氯曱烷
DIPEA: 二異丙基乙胺;
DMAP: 4-二曱基氨基吡啶;
DME: 1,2-二曱氧基乙烷;
DMF: 二曱基曱酰胺;
DMSO: 二甲基亞石風(fēng);
EDC: l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺; EEDQ: 2-乙氧基-l-乙氧基羰基-l,2-二氫喹啉 LCMS:液相色譜質(zhì)譜;
LHMDS:六曱基二曱硅烷基氨基鋰(lithium hexamethyldisylazide); HATU: 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基銀六氟磷酸鹽; HOBt: N-羥基苯并三唑;
HBTU: 2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基銀六氟磷酸鹽; HPLC:高效液相色語(yǔ); NBS: N-溴琥珀酰亞胺;TASF: 二氟三曱基硅化三(二曱基氨基)锍
(tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate); TEA:三乙胺; TFA:三氟乙酸;和 THF:四氫呋喃。 實(shí)施例1:化合物1
<formula>formula see original document page 45</formula>
向500mL圓底燒弁瓦中加入5-氯尿嗜啶旦(25.0g, HOmmol, 1.0當(dāng)量)和磷 酰氯(159mL, 1.7mol, 10當(dāng)量)。為反應(yīng)容器配備維格羅分餾柱(vigoreaux column),然后歷時(shí)1分鐘小心加入二異丙基乙胺(59mL, 340mmol, 2.0當(dāng)量)。 在加入二異丙基乙胺過(guò)程中觀察到白煙放出。然后將反應(yīng)混合物加熱到 11(TC并攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度,并真空濃縮成粗制棕色油 狀物。殘余油狀物通過(guò)小心加入碎水(ice chip)然后加入冷水(100mL)來(lái)淬滅。 用乙醚對(duì)含水混合物進(jìn)行萃取,有機(jī)層用鹽水洗滌。將有才幾層用無(wú)水石克酸 鎂干燥,過(guò)濾并真空濃縮,得到粗制黃色油狀物。通過(guò)硅膠色譜 (0-10。/。EtOAc/己烷)對(duì)粗制油狀物進(jìn)行純化,得到2,4,5-三氯嘧咬,其為無(wú)色 油狀物(21.4g, 69%)。
向1L圓底燒瓶中加入1,2-苯二胺(20.0g, 185mmol, 1.0當(dāng)量)、三乙胺 (27.8mL, 200mmol, 1.08當(dāng)量)和DMF(372mL, 0.05M)。向攪拌著的溶液中加 入2-(叔丁氧基羰基氧基氨基)-2-苯基乙腈(49.2g,200mmo1, 1.08當(dāng)量)。然后 在油浴中將反應(yīng)混合物在55。C攪拌12h,此時(shí)認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合 物冷卻到環(huán)境溫度,并將溶液在曱苯(300mL)和鹽水(300mL)之間分配。有 機(jī)層用1.0NNaOH(水溶液)(2x250mL)和鹽水(250mL)萃取。將有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥,過(guò)濾并真空濃縮,得到油性(oily)棕色固體。將粗制固體從l:l 氯仿:己烷中重結(jié)晶,得到2-氨基苯基氨基曱酸叔丁酯£,其為灰白色結(jié)晶 固體(13.6g, 38%)。
向500mL圓底燒瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶b(11.9g, 64.9mmo1, 1.0當(dāng)量)、 二異丙基乙胺(22.6mL, 129.8mmo1, 2.0當(dāng)量)和乙醇(238mL, 0.275M)。向攪拌 著的溶液中加入2-氨基苯基氨基曱酸叔丁酯"13.6g, 64.9mmo1, 1.0當(dāng)量)。 在油浴中將所得溶液在85。C攪拌12h,此時(shí)認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物 冷卻到環(huán)境溫度并與H2O(100mL)—起研磨,導(dǎo)致2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基) 苯基氨基曱酸叔丁酯i沉淀出來(lái),其為白色固體。固體通過(guò)真空過(guò)濾來(lái)收 集,然后干燥至恒重(21.1g,91.5。/。)。
向250mL圓底燒瓶中加入2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基曱酸叔 丁酯4(21.lg, 59.4mmo1, 1.0當(dāng)量)和4NHCl/l,4-二碌、烷(74mL, 0.8M)。將所得 均勻溶液在環(huán)境溫度攪拌2h。將粗制反應(yīng)混合物真空濃縮,得到NL(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-l,2-二胺蘭,其為呈HC1鹽形式的白色固體(19.8g,〉99。/。)。
向1L圓底燒瓶中加入N、2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-l,2-二胺^19.8g, 60.4mmo1, 1.0當(dāng)量)、二氯曱烷(431mL, 0.14M)和二異丙基乙胺(15,8mL, 90.5mmo1,1.5當(dāng)量)。向攪拌著的均勻溶液中加入環(huán)丙基曱酰氯f(wàn)(6.6mL, 72.4mmo1, 1,20當(dāng)量)。將所得均勻溶液在環(huán)境溫度攪拌12h直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié) 束。將粗制溶液真空濃縮成米色油狀物。將油狀物與曱醇(50mL)和 H2O(150mL)—起研磨,得到白色沉淀固體。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體,并在 80。C真空干燥過(guò)夜,得到N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)環(huán)丙基曱酰胺 g(16.8g, 85.9%)。
向8mL反應(yīng)小瓶中加入N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)環(huán)丙基曱酰 胺g(0.16g, 0.49mmo1, 1.0當(dāng)量)、4-嗎啉4戈苯胺b(0.89mg, 0.49mmo1, 1.0當(dāng)量) 和正丁醇(4.9mL, O.IM)。向所得懸浮液中加入濃HCl(37%)(0.03mL, 0.37mmol, 0.74當(dāng)量)。在油浴中將所得懸浮液在100。C攪拌12h直到認(rèn)為反 應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度,然后真空濃縮成^EL制固體。通過(guò) 反相色譜(乙腈/水)對(duì)粗制固體進(jìn)行純化,接著冷凍干燥,得到化合物^(2-(5-氯_2-(4-嗎啉代苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)環(huán)丙基曱酰胺(29.2mg)。
實(shí)施例2:化合物2-77
化合物2-77如下制備根據(jù)與制備化合物1相似的方法,使用合適的酰氯£和胺h,分別與中間體NL(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-l,2-二胺§_和&偶聯(lián)。
化合物收率,化合物收率化合物收率2(28.8 mg)3(6,7 mg)4(46.0 mg)
5(11.3mg)6(14.0 mg)7(37.1 mg)
8(37.9 mg)9(12.2 mg)10(18.3 mg)
11(26.5 mg)12(52.6 mg)13(9.0 mg)
14(14.2 mg)15(36.6 mg)16(30.8 mg)
17(4.0 mg)18(5.0 mg)19(31.5 mg)
20(11.1 mg)21(32.4 mg)22(52.4 mg)
23(67.8 mg)24(12.1 mg)25(12.9 mg)
26(12.6 mg)27(42.4 mg)28(30.8 mg)
29(60.7 mg)30(80.6 mg)31(134.2 mg)
32(14.4 mg)33(66.2 mg)34(51.4 mg)
35(68.9 mg)36(5.0 mg)37(7.6 mg)
38(72.3 mg)39(68.4 mg)40(67.0 mg)
41(84.3 mg)42(84.0 mg)43(85.0 mg)
44(72.3 mg)45(64.2 mg)46C88.5 mg)
47(107.4 mg)48(91.0 mg)49(31.4 mg)
50(124 mg)51(94 mg)52(132 mg)
53(91 mg)54(383 mg)56(39.8 mg)
57(6.2 mg)58(20.4 mg)59(15.6 mg)
60(1.4 mg)61(55.9 mg)62(55.9 mg)
63(22.3 mg)64(19.2 mg)65(13.9 mg)
66(9.9 mg)67(14.5 mg)68(12.7 mg)
69(34.4 mg)70(27.4 mg)71(23.4 mg)
72(23.1 mg)73(18.4mg)74(24.2 mg)
75(21.6 mg)76(15.2 mg)77(33.4 mg)
化合物102-112、 125和126也如下制備根據(jù)實(shí)施例1的操作,使用 2,4-二氯-5-氟嘧啶作為中間體b,并在最后步驟與合適的苯胺偶聯(lián)。
化合物127和128也如下制備根據(jù)實(shí)施例1的操作,使用2,4-二氯-5-硝基嘧啶作為中間體b,并在最后步驟與合適的苯胺偶聯(lián)。
實(shí)施例3:化合物78向500mL圓底燒瓶中加入5-氯尿嘧咬g(25.0g, 170mmol, 1.0當(dāng)量)和磷 酰氯(159mL, 1.7mol, 10當(dāng)量)。為反應(yīng)容器配備維格羅分餾柱,然后歷時(shí)l 分鐘小心加入二異丙基乙胺(59mL,340mmo1,2.0當(dāng)量)。在加入二異丙基乙 胺過(guò)程中觀察到白煙放出。然后將反應(yīng)混合物加熱到110。C并攪拌3h。將 反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度,并真空濃縮成粗制棕色油狀物。殘余油狀物 通過(guò)小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)來(lái)淬滅。用乙醚對(duì)含水混合物進(jìn)行 萃取,有機(jī)層用鹽水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并真空濃縮, 得到粗制黃色油狀物。通過(guò)硅膠色譜(0-l()Q/()EtOAc/己烷)對(duì)粗制油狀物進(jìn)行 純化,得到2,4,5-三氯嘧啶^其為無(wú)色油狀物(21.4g,69。/0)。
在-15。C將N-曱基嗎啉(2.2mL, lOmmol, 1.0當(dāng)量)加到攪拌著的環(huán)丙基曱 酸d(796(iL, lOmmol, 1.0當(dāng)量)于THF(100mL, O.IM)中的溶液中,然后滴加 氯曱酸異丁酯(1.3mL, lOmmol, 1.0當(dāng)量)。將所得溶液攪拌10分鐘,然后加 入4-氯-l,2-苯二胺5(1.42g, lOmmol, 1.0當(dāng)量)。將所得漿液在-15。C攪拌2h, 然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí),直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。將粗制反應(yīng)混合物過(guò)濾并將 濾液真空濃縮。將蒸發(fā)的殘余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中,并用1M NaH2PO4(100mL)、鹽水(100mL)、 5。/。NaHCO3(100mL)和鹽水(100mL)相繼洗 滌,然后用無(wú)水MgS04干燥,過(guò)濾并真空濃縮,得到粗制紫色固體。然后通過(guò)反相色譜(乙腈/水)對(duì)粗制紫色固體進(jìn)行純化,接著冷凍干燥,得到N-(2-
氨基-5-氯苯基)環(huán)丙基曱酰胺g(587mg, 28%)。
向25mL圓底燒瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶b(463mg,2.54mmo1, 1.0當(dāng)量)、 無(wú)水乙醇(9.2mL, 0.28M)和二異丙基乙胺(885pL, 5.08mmo1, 2.0當(dāng)量)。向所 得均勻溶液中加入N-(2-氨基-5-氯苯基)環(huán)丙基曱酰胺g(536mg, 2.54mmo1, 1.0當(dāng)量)。在加熱器(heating block)中將所得溶液在85。C攪拌12h,直到認(rèn)為 反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)溶液冷卻到環(huán)境溫度,然后與水(25mL)—起研磨,導(dǎo)致 N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-氯苯基)環(huán)丙基曱酰胺沉淀出來(lái),其為黃色 固體(580mg, 64%)。
向4.0mL反應(yīng)小瓶(reaction ¥1&1)中加入^(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-氯苯基)環(huán)丙基曱酰胺(ll, 70.0mg, 0.22mmo1, 1.0當(dāng)量)、4-嗎啉代苯胺 (38.6mg, 0.22mmo1, 1.0當(dāng)量)和正丁醇(2.2mL, O.IM)。向所4尋溶液中加入濃 HC1(13.3jliL, 0.16mmo1, 0.75當(dāng)量)。在加熱器中將所得溶液在105。C攪拌12h, 直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。將粗制溶液真空濃縮成干燥固體,然后通過(guò)反相色譜(乙 腈/水)進(jìn)行純化,接著冷凍干燥,得到N-(2-(2-(4-嗎啉代笨基氨基)-5-氯嘧啶 -4-基氨基)-5-氯苯基)環(huán)丙基曱酰胺2^(38.7mg, 36%)。
根據(jù)相同的操作并在最后步驟使用合適的苯胺來(lái)制備化合物 22(87. lmg)。
實(shí)施例4:化合物80
向500mL圓底燒瓶中加入5-氯尿嘧啶旦(25.0g, 170mmo1, 1.0當(dāng)量)和磷 酰氯(159mL, 1.7mol, 10當(dāng)量)。為反應(yīng)容器配備維格羅分餾柱,然后歷時(shí)1 分鐘小心加入二異丙基乙胺(59mL, 340mmol,2.0當(dāng)量)。在加入二異丙基乙胺過(guò)程中觀察到白煙放出。然后將反應(yīng)混合物加熱到110。C并攪拌3h。將 反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度,并真空濃縮成粗制棕色油狀物。殘余油狀物
通過(guò)小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)來(lái)淬滅。用乙醚對(duì)含水混合物進(jìn)行 萃取,有機(jī)層用鹽水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并真空濃縮, 得到粗制黃色油狀物。通過(guò)硅膠色譜(O-10%EtOAc/己烷)對(duì)粗制油狀物進(jìn)行 純化,得到2,4,5-三氯嘧啶b,其為無(wú)色油狀物(21.4g,690/0)。
向250mL圓底燒瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶b(4.5g, 24.8mmo1, 1.0當(dāng)量)、 二異丙基乙胺(8.6mL,49.6mmo1,2.0當(dāng)量)和乙醇(卯.0mL, 0.28M)。向所得溶 液中加入2-硝基苯酚e(12,3.45g,24.8mmo1, 1.0當(dāng)量)。將所得溶液在環(huán)境溫 度攪拌12h,直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。粗制反應(yīng)溶液與水(100mL)—起研磨,導(dǎo) 致所期望的產(chǎn)物沉淀出來(lái),其為白色固體。真空過(guò)濾收集白色固體,然后 在真空烘箱中干燥,得到4-(2-硝基苯氧基)-2,5-二氯嘧啶^6.1g,86。/。)。
向4.0mL反應(yīng)小瓶中加入4-(2-硝基苯氧基)-2,5-二氯嘧啶d(50mg, 0.18mmo1, 1.0當(dāng)量)、乙醇(1.8mL, O.IM)和乙酸(1.2mL)。將所得溶液在氮?dú)?下脫氣10分鐘。向溶液中加入鐵粉(58.6mg, l.lmmol, 6.0當(dāng)量)。在加熱器 中將所得溶液在70。C攪拌lh直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境 溫度,然后加入乙酸乙酯(過(guò)量),導(dǎo)致鐵鹽沉淀出來(lái)。使不均勻混合物過(guò)濾 通過(guò)硅藻土墊,然后真空濃縮濾液,得到2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯胺& 其為琥珀色油狀物(60mg)。
向4.0mL反應(yīng)小瓶中加入2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯胺g(0.24mmo1, 1.0當(dāng)量)、二異丙基乙胺(61.4pL, 0.35mmo1, 1.5當(dāng)量)和二氯曱烷(1.7mL, 0.14M)。向所得溶液中加入環(huán)丙基曱酰氯K25.8nL, 0.28mmo1, 1.2當(dāng)量)。將 所得溶液在環(huán)境溫度攪拌15分鐘,直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。將粗制溶液直接加 載到硅膠柱上,并通過(guò)硅膠色譜(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化,得到N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯基)環(huán)丙基曱酰胺g(70.0mg, 92%)。
向20mL反應(yīng)小瓶中加入N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯基)環(huán)丙基曱 酰胺g(285mg, 0.88mmo1, 1.0當(dāng)量)、4-嗎啉代苯胺(157mg, 0.88mmo1, 1.0當(dāng) 量)和正丁醇(8.8mL, O.IM)。向所得溶液中加入濃HCl(53.9|aL, 0.66mmol, 0.75當(dāng)量)。在加熱器中將所得溶液在105。C攪拌12h直到認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。 將反應(yīng)混合物真空濃縮成粗制固體,然后通過(guò)反相色譜(乙腈/水)純化,接 著冷凍干燥,得到N-(2-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)環(huán)
50丙基曱酰胺巡(144mg, 35%)。
根據(jù)相同的操作并在最后步驟使用合適的苯胺來(lái)制備化合物81、 82和 83,分別得到97mg、 30mg和88mg。
實(shí)施例5:化合物84
向500mL圓底燒瓶中加入5-氯尿嘧啶旦(25.0g, 170mmo1, 1.0當(dāng)量)和磷 酰氯(159mL, 1.7mol, 10當(dāng)量)。為反應(yīng)容器配備維格羅分餾柱,然后歷時(shí)1 分鐘小心加入二異丙基乙胺(59mL, 340mmol, 2.0當(dāng)量)。在加入二異丙基乙 胺過(guò)程中觀察到白煙放出。然后將反應(yīng)混合物加熱到110。C并攪拌3h。將 反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度,并真空濃縮成粗制棕色油狀物。殘余油狀物 通過(guò)小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)來(lái)淬滅。用乙醚對(duì)含水混合物進(jìn)行 萃取,用鹽水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并真空濃縮, 得到粗制黃色油狀物。通過(guò)硅膠色譜(O-10%EtOAc/己烷)對(duì)粗制油狀物進(jìn)行 純化,得到2,4,5-三氯嘧啶b,其為無(wú)色油狀物(21.4g,690/0)。
向1L圓底燒瓶中加入2-氨基苯曱酸s(25.0g, 182mmo1, 1.0當(dāng)量)和1:1 THF:H20的溶液(364mL, 0.5M)。通過(guò)加入2N NaOH(水溶液)將所得不均勻 混合物調(diào)整到pH 10。向反應(yīng)混合物中加入一縮二碳酸二叔丁酯(di-tertbutyldicarbonate)(43.7g, 200mmol, 1.1當(dāng)量),將所得均勻溶液在環(huán)境 溫度攪拌過(guò)夜。經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF后,通過(guò)加入15%檸檬酸將含水溶 液調(diào)整到pH 4,導(dǎo)致2-(叔丁氧基羰基氨基)苯曱酸塵沉淀出來(lái),其為結(jié)晶白 色固體。結(jié)晶固體通過(guò)真空過(guò)濾來(lái)收集,然后在真空烘箱中干燥(36.0g, 88%)。
向500mL圓底燒瓶中加入2-(叔丁氧基羰基氨基)苯曱酸d(10.0g, 42.2mmo1, 1.0當(dāng)量)和21 lmLDMF(0.2M)。向所得均勻溶液中加入二異丙基 乙胺(8.8mL, 50.6mmo1, 1.2當(dāng)量)和HATU(17.6g, 46.4mmo1, 1.1當(dāng)量)。將所 得均勻溶液在環(huán)境溫度攪拌5分鐘,然后加入環(huán)丙胺(5.8mL, 84.4mmo1, 2.0 當(dāng)量)。將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌lh。將粗制反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽 和碳酸氫鈉溶液(2x)之間分配。用鹽水對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌,用無(wú)水硫 酸鎂干燥,過(guò)濾并直接真空濃縮在硅膠上。通過(guò)硅膠色譜(10-50。/。EtOAc/己 烷)對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化,得到2-(環(huán)丙基氨曱?;?苯基氨基曱酸叔丁酯g, 其為白色固體(8.6g, 74%)。
向100mL圓底燒瓶中加入2-(環(huán)丙基氨曱?;?苯基氨基曱酸叔丁酯 5(8.6g, 31.1mmo1, 1.0當(dāng)量)和4N HCl/l,4-二噁烷(50mL, 0.6 M, 6.5當(dāng)量)。將 所得均勻溶液在環(huán)境溫度攪拌2h。將粗制反應(yīng)混合物真空濃縮,得到2-氨 基-N-環(huán)丙基苯曱酰胺f,其為呈HC1鹽形式的白色固體(6.7g, 〉99%)。
向500mL圓底燒瓶中加入2-氨基-N-環(huán)丙基苯曱酰胺f6.7g, 38.4mmo1, 1.0當(dāng)量)、二異丙基乙胺(13.4mL, 76.8mmo1,2.0當(dāng)量)和乙醇(140mL, 0.275M)。向所得均勻懸浮液中加入2,4,5-三氯嘧啶h(6.9g, 38.4mmo1, 1.0當(dāng) 量)。在油浴中將所得溶液在85。C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度, 并用水(100mL)處理,導(dǎo)致2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-環(huán)丙基苯曱酰胺g 沉淀出來(lái),其為白色固體。白色固體通過(guò)真空過(guò)濾來(lái)收集,然后在真空烘 箱中干燥(7.5g,61。/。)。
向4.0mL螺紋帽小瓶(screw-cap vial)中加入2-(2,5-二氯嘧咬-4-基氨 基)-N-環(huán)丙基苯曱酰胺g(100mg,0.31mmo1, 1.0當(dāng)量)、對(duì)氨基苯曱酸(42.5mg, 0.31mmo1, 1.0當(dāng)量)和正丁醇(3.1mL, O.IM)。向所得懸浮液中加入濃 HC1(19攀,0.23mmo1, 0.74當(dāng)量)。在加熱器中將所得懸浮液在IO(TC攪拌 過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度,并與H20—起研磨,導(dǎo)致4-(4-(2-(環(huán) 丙基氨曱?;?苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-苯曱酸lL沉淀出來(lái),其為黃色
52固體。固體通過(guò)真空過(guò)濾來(lái)收集,然后在真空烘箱中干燥(66.0mg,50。/。)。
向4.OmL螺紋帽小瓶中加入4-(4-(2-(環(huán)丙基氨曱?;?苯基氨基)-5-氯嘧 啶-2-基氨基)苯曱酸li(66.0mg, 1.0當(dāng)量)和DMF(0.78mL, 0.2M)。向所得溶液 中加入二異丙基乙胺(32.6(iL, 0.187mmo1, 1.2當(dāng)量)和HATU(65.4mg, 0.172mmo1, 1.1當(dāng)量)。將所得均勻溶液在環(huán)境溫度攪拌5分鐘,然后加入環(huán) 丙胺(21.9iiL, 0.312mmo1,2.0當(dāng)量)。將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌1.5h。通過(guò) 反相色譜(乙腈-水)對(duì)粗制反應(yīng)混合物進(jìn)行純化,然后冷凍干燥,得到 4-(4-(2-(環(huán)丙基氨曱?;?苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)丙基苯曱酰胺 M(45.8mg, 63%)。
實(shí)施例6:化合物85
根據(jù)實(shí)施例5的操作制備中間體g,根據(jù)實(shí)施例4的操作(&至化合物 M)使所述中間體&與4-嗎啉代苯胺反應(yīng),得到化合物M(35.8mg)。根據(jù)相 同的操作并在最后步驟使用合適的苯胺來(lái)制備下列化合物
化合物收率化合物收率化合物收率86 79.0 mg8720.4 mg8817.0 mg
89 8.7 mg9020.0 mg9128.4 mg
92 45.0 mg9314.2 mg9467.8 mg
95 52.8 mg9677.6 mg9721.2 mg
98 13.5 mg996.2 mg10014.1 mg
101 17.8 mg53實(shí)施例7:化合物113
o,
Cl
NH
O、
Cl
DIPEA, EtOH, 80 °C
HN)D
A
OH
Cl
HCI, n-BuOH 100oC
■OH
向50ml圓底燒瓶中加入2,4-二氯-5-氟嘧啶旦(1.02g, 6.1mmol),然后力口 入N-(2-氨基苯基)環(huán)丙基曱酰胺b(1.07g, 6.1mmol)、 DIPEA(2.12mL, 12.2mmol)和無(wú)水乙醇(15 ml)。在油浴中將混合物在80。C加熱7h。將反應(yīng)混 合物濃縮,然后用50mlEtOAc稀釋?zhuān)蔑柡蚇H4C1溶液(2x25mL)洗滌,用 Na2S04干燥,過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來(lái)濃縮。通過(guò)快速色譜(使用0-80%EtOAc/ 己烷)對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化,得到N-(2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)苯基)環(huán)丙基 曱酰胺e,其為白色固體。
根據(jù)與實(shí)施例1(使&與苯胺lL偶聯(lián))相似的操作,使化合物^與4-氨基 苯曱酸結(jié)合,得到化合物113。接下來(lái)根據(jù)與實(shí)施例5所述相似的操作,使 化合物113與合適的胺反應(yīng),得到化合物114至124。
實(shí)施例8:化合物132
H
H2N
丫0
HN
NC0
H N
、
N人C
HN
i、
、N 丫0 HN
HN
N
N
H
132
向25ml圓底燒瓶中加入異氰酸乙酯(0.075ml, 0.94mmo1, 1.2當(dāng)量)和 DCM(5ml)。向攪拌著的溶液中加入N、2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-l,2-二胺 (200mg, 0.78mmo1,1當(dāng)量),然后加入二異丙基乙胺(0.2ml, 1.2mmo1, 1.5當(dāng) 量)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2h,之后將溶劑真空除去,并將殘余物 在DCM/水之間分配。合并有機(jī)層,用MgS04千燥,并真空濃縮。產(chǎn)物 l-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲不經(jīng)額外純化即使用。Tr(保留 時(shí)間)=1.81 min, m/z(ES+)(M+H)=326.10。
向10ml螺紋帽管中加入l-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲(0.78mmol,l當(dāng)量)和正丁醇(5ml)。向攪拌著的溶液中加入幾滴濃HC1,然后 加入4-嗎啉代苯胺(139mg, 0.78mmol,l當(dāng)量)。將管密封,加熱至ll(TC并保 持4h,之后真空除去溶劑。通過(guò)制備性HPLC對(duì)粗制混合物進(jìn)行純化,然 后與乙醚一起研磨,得到1-{2-[5-氯-2-(4-(嗎啉-4-基)-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨 基]-苯基}-3-乙基-脲即化合物132(6.7mg, 2%收率)。
T產(chǎn)3.30min, m/z(ES+)(M+H)=468.16。 'H NMR(250MHz, DMSO陽(yáng)d6)5 ppm 9.39(1H, s), 9.27(1H, s), 8.11(1H, s), 8.07(1H, s), 7.65(1H, d, J=9.06Hz), 7.44(1H, d), 7.33(2H, d), 7.21(1H, t), 7.15-7.02(1H, m), 6.78(2H, d), 6.65(1H, t), 3.78陽(yáng)3.67(4H, m), 3.14陽(yáng)2.96(6H, m), 1.03(3H, t)。
根據(jù)與化合物132相似的操作并使用合適的異氰酸酯來(lái)制備化合物 135y 138、 143、 144和146。
實(shí)施例9:化合物134
向10ml螺紋帽管中加入N、(2-氨基-苯基)-5-氯-N、(^(嗎啉4-基)-笨基)-嘧啶-2,4-二胺(100mg, 0.29mmo1, 1當(dāng)量)和DCM(4ml)。加入二異丙基乙胺 (0.1ml, 0.58mmo1,2當(dāng)量),然后加入異氰酸千酯(0.04ml, 0.31mmo1,1.1當(dāng)量)。 將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2h,之后真空除去溶劑。通過(guò)制備性HPLC 對(duì)粗制混合物進(jìn)行純化,得到1-千基-3-{2-[5-氯-2-(4-(嗎啉-4-基)-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-脲即化合物134(4.5mg, 3%收率)。
Tr=3.74min, m/z(ES+)(M+H)=530,19。 *H NMR(400MHz,丙酮)S ppm 10.07(1H, br. s.), 8.14(1H, br. s.), 8.07(1H, s), 7.60(1H, dd), 7.37(1H, d), 7.33-7.28(2H, m), 7.24-7.14(6H, m), 7.11(1H, d,), 6.72(2H, d), 6.64(1H, br. s.), 4.33-4.28(2H, m), 3.68-3.61(4H, m), 3.01陽(yáng)2.94(4H, m)。
實(shí)施例10: Aurora A和Aurora B體外激酶測(cè)定
通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)對(duì)激酶活性進(jìn)行測(cè)量用重組融合蛋白 對(duì)Maxisorp 384孔板(Nunc)進(jìn)行涂覆,所述重組融合蛋白包含組蛋白H3的殘基1-15,這些殘基融合至谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的N末端。然后用濃度為 lmg/mL的I-封閉劑(I-block)(Tropix Inc)于磷酸緩沖鹽水中的溶液對(duì)板進(jìn)行 封閉。激酶反應(yīng)在ELISA板的孔中如下進(jìn)行將合適量的Aur A和B激酶 和/或它們的突變體與測(cè)試化合物及30pMATP混合。反應(yīng)緩沖液為補(bǔ)充有 1嗎/mL I-封閉劑的1 x激酶緩沖液(Kinase Buffer)(Cell Signaling Technologies)。 45分鐘后通過(guò)加入25mM EDTA將反應(yīng)終止。洗滌后,底物 磷酸化如下檢測(cè)加入抗磷酸-組蛋白H3(Ser 10)6G3 mAb(Cell Signaling,目 錄編號(hào)9706)和綿羊抗小鼠pAb-HRP(Amersham,目錄編號(hào)NA931V),然后 用TMB進(jìn)4亍比色顯影(colorimetricdevelopment)。
實(shí)施例11:細(xì)胞增殖(proliferation)/生存力(viability)測(cè)定 使用細(xì)胞ATP測(cè)定(Cell-Titer-Glo, Promega)對(duì)測(cè)試化合物在抑制細(xì)胞增 殖和/或細(xì)胞生存力方面的效力進(jìn)行評(píng)估。在384孔板(Greiner ^Clear)中,將 細(xì)胞(HCT116、 HT29結(jié)腸癌細(xì)胞系、MCF-7乳癌細(xì)胞系)以合適的密度接種 在補(bǔ)充有10%胎牛血清的50:50 DMEM/Hams F-12培養(yǎng)基中,并使其貼壁過(guò) 夜。將測(cè)試化合物依次稀釋在DMSO然后稀釋在培養(yǎng)基中,并以合適的濃 度加到細(xì)胞中。將細(xì)胞與化合物孵育5天。根據(jù)制造商說(shuō)明書(shū)使用 Cell-Titer-Glo試劑(Promega)來(lái)評(píng)估細(xì)胞數(shù)目/生存力。 實(shí)施例12:細(xì)胞磷酸組蛋白/有絲分裂測(cè)定
通過(guò)自動(dòng)顯微術(shù)(automated microscopy)和圖像分析對(duì)化合物在抑制有 絲分裂進(jìn)程(progression through mitosis)和Aurora B依賴(lài)性組蛋白H3磷酸化 方面的效能進(jìn)行評(píng)估。在3 84孔板(Greiner )aClear)中,將HT29結(jié)腸癌細(xì)胞 以合適的密度接種在補(bǔ)充有10%胎牛血清的50:50 DMEM/Hams F-12培養(yǎng) 基中,并使其貼壁過(guò)夜。將測(cè)試化合物依次稀釋在DMSO然后稀釋在培養(yǎng) 基中,并以合適的濃度加到細(xì)胞中。與化合物孵育16小時(shí)后,對(duì)細(xì)胞進(jìn)行 處理用于免疫熒光顯微術(shù)(immunofluorescent microscopy)。用4%多聚曱醛將 細(xì)胞固定,然后用5%魚(yú)明膠(fish gelatin)(Sigma)將孔封閉,接著與抗磷酸-組蛋白H3(Ser 10)、兔多克隆抗體(Cell Signaling)和抗MPM2單克隆抗體 (Cell Signaling)—起孵育,然后與山羊抗兔-AlexaFluor 555和綿羊抗小鼠 -AlexaFluor 488(Invitrogen)—起孵育,并用Hoechst 33342進(jìn)行核復(fù)染 (nuclear conterstaining)。 4吏用Discovery-1自動(dòng)顯孩吏術(shù)系統(tǒng)(Molecular Devices) 得到圖像,并使用MetaMorph軟件(Molecular Devices)進(jìn)行分析以計(jì)算就
56MPM2和磷酸-組蛋白H3而言得分為正(scoreing positive)的細(xì)胞的百分比。
發(fā)現(xiàn)在ELISA測(cè)定中測(cè)試的本發(fā)明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B 激酶活性,其中ICso小于0.5|iM。例如,下列化合物抑制Aurora A激酶活 性化合物9,其ICs。為0.0025pM;化合物32,其IC5o為0.0013(iM;化合 物40,其ICso為0.0121pM;化合物44,其IC50為0.0018(aM;化合物53, 其IC50為0.0064|iM;化合物63,其IC50為0.0044pM;化合物67,其IC50 為0.0181i!M;化合物75,其IC5o為0.0141jaM;化合物77,其ICso為0.0042(aM; 化合物80,其ICs。為0.0363jiM;化合物83,其IC5q為0.0050pM;化合物 85,其ICso為0.0043|iM;化合物lll,其IC5q為0.0050pM;和化合物127, 其ICso為0.0102nM。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性,其中ICso小于0.2pM。在一個(gè)具體的實(shí)施方案 中,本發(fā)明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性,其中IC5() d 、于 O.lpM。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性,其中ICso小于0.05(iM。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,本發(fā)明化 合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性,其中IC50小于0.01 (iM。
可選擇地,發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞增殖/生存力測(cè)定中測(cè)試的本發(fā)明化合物抑制 HCT116、 HT29和/或MCF-7細(xì)胞增殖和/或生存力,其中IC5o小于25|iM。 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7 細(xì)胞增殖和/或生存力,其中ICso小于1jiM。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,本 發(fā)明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7細(xì)胞增殖和/或生存力,其中 ICso小于0.5pM。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7細(xì)胞增殖和/或生存力,其中IC5Q小于0.1|iM。在一個(gè)具 體的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7細(xì)胞增 殖和/或生存力,其中ICs。小于0.05pM。
可選擇地,發(fā)現(xiàn)在磷酸組蛋白測(cè)定中測(cè)試的本發(fā)明化合物抑制HT29細(xì) 胞有絲分裂進(jìn)程和抑制AuroraB依賴(lài)性組蛋白H3磷酸化,其中K^小于 10(iM。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物抑制HT29細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程和 抑制AuroraB依賴(lài)性組蛋白H3磷酸化,其中ICso小于5jiM。在一個(gè)實(shí)施 方案中,本發(fā)明化合物抑制HT29細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程和抑制AuroraB依賴(lài) 性組蛋白H3磷酸化,其中ICso小于0.5|iM。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化 合物抑制HT29細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程和抑制Aurora B依賴(lài)性組蛋白H3磷酸化,其中ICso小于O.lpM。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物抑制HT29細(xì) 胞有絲分裂進(jìn)程和抑制AuroraB依賴(lài)性組蛋白H3磷酸化,其中IC50小于 0-05(iM。
權(quán)利要求
1.式I化合物其中Q是-NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-、-S(O)2NR4-或-NR4-C(O)-NR4-;X是H、羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基或鹵代烷基;Y是O、S或NR4;Z是H、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),并且其中烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被如下基團(tuán)替代-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR4-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;R1是羥基、鹵素、氨基、氧代、硫酮基團(tuán)、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基、碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基、烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),并且其中烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)任選被下列基團(tuán)替代-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;R2是羥基、鹵素、氨基或羧基,或R2是烷基、?;?、烷氧基或烷基硫基,所述烷基、?;⑼檠趸蛲榛蚧芜x被下列基團(tuán)取代羥基、鹵素、氧代、硫酮基團(tuán)、氨基、羧基或烷氧基;R4獨(dú)立為H或烷基;m是0至4;以及n是0至3。
2. 權(quán)利要求1的化合物,其中Q是-NR4C(O)-。
3. 權(quán)利要求1的化合物,其中Q是-C(O)NR4-。
4. 權(quán)利要求1的化合物,其中X是鹵素。
5. 權(quán)利要求1的化合物,其中X是C1。
6. 權(quán)利要求1的化合物,其中Y是NH。
7. 權(quán)利要求1的化合物,其中Y是O。
8. 權(quán)利要求1的化合物,其中R4在每種情況下是H。
9. 權(quán)利要求1的化合物,其中R2是H。
10. 權(quán)利要求1的化合物,其中Z是烷基、被碳環(huán)基團(tuán)取代的烷基、被 雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),所述烷基、被碳環(huán)基團(tuán)取代 的烷基、被雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)各自任選被鹵素、 羥基、羧基、氨基或磺?;〈?br> 11. 權(quán)利要求l的化合物,其中R,是卣素、氨基、氰基、烷氧基、羥 基烷氧基、羥基烷基氨基、?;?、酰氨基、氨基羰基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基 團(tuán)。
12. 權(quán)利要求l的化合物,其中R,是-NR4R5、 -C(0)NR4-R5或 -NR4C(0)-R5,其中Rs是烷基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán),其中所述烷基任選被 下列基團(tuán)取代氨基、羥基、氧代、卣素、羧基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán); 以及每個(gè)碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)任選被氨基、羥基、氧代、卣素、羧基、烷 基取代;或R4和R5—起形成任選被下列基團(tuán)取代的雜環(huán)氨基、羥基、氧 代、囟素、羧基、任選被碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基。
13. 權(quán)利要求1的化合物,其中m是1。
14. 權(quán)利要求1的化合物,其中n是0。
15. 權(quán)利要求1的化合物,其中Z是環(huán)丙基。
16. 權(quán)利要求1的化合物,其中R!是N-嗎啉代。
17. —種在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法,所述方法包括給藥有效量的權(quán) 利要求1的化合物。
18. —種抑制肺瘤細(xì)胞增殖的方法,所述方法包括使所述腫瘤細(xì)胞與權(quán) 利要求1的化合物接觸。
19. 一種在哺乳動(dòng)物中治療與Aurora激酶信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的疾病或病癥的方法,所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20. —種在哺乳動(dòng)物中治療與Aurora激酶信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的疾病或病癥 的方法,所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了可作為治療藥物例如用于治療惡性腫瘤的新穎的激酶抑制劑,其中所述化合物具有通式I,其中Q、X、Y、Z、R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>4</sub>、m和n如本發(fā)明所定義。
文檔編號(hào)C07D239/48GK101563327SQ200780047409
公開(kāi)日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2007年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月19日
發(fā)明者丹尼爾·J·伯迪克, 伊萊恩·B·克魯格, 托馬斯·E·羅森, 朱炳炎, 軍 梁 申請(qǐng)人:健泰科生物技術(shù)公司
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