專利名稱：雜環(huán)衍生的金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
本申請基于35 U.S.C.119(e)，要求2006年10月5日提交的美國臨時申請序號60/828,226的權益。前述相關的美國專利申請的全部內容通過引用結合于本文，由此用于所有目的。
發(fā)明領域 本發(fā)明一般涉及基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑及其治療和預防應用的領域。特別是，本發(fā)明涉及連接至適當?shù)慕饘俚鞍酌缸R別單元的新的鋅結合基團的應用，所述基團的功能在于MMP抑制。本發(fā)明的雜環(huán)衍生的化合物具有治療由結締組織或細胞外基質損壞而引起的疾病的潛在作用。相關的治療領域的實例包括炎癥、腫瘤、心血管疾病和神經障礙。更特別是，它們具有治療和預防中風的效用。

背景技術：
基質金屬蛋白酶(MMPs)是結構上相關的鋅-依賴性蛋白水解酶家族，其消化細胞外基質蛋白，諸如膠原質、彈性蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白。當前，至少已經鑒定28種不同的哺乳動物MMP蛋白質，并且基于底物特異性和結構域的結構分類。很多種的MMPs正常地參與許多不同的內穩(wěn)態(tài)組織重建事件。由于其表現(xiàn)出的寬泛的功能性多樣性，MMP功能紊亂將會產生宿主不同的疾病則不令人感到驚奇。MMPs在腫瘤學中的角色已經被廣泛探究，如向上調節(jié)任何數(shù)量的MMPs，是惡性細胞可克服結締組織屏障并轉移的一種機制(CurrCancer Drug Targets 5203-20(2005))。MMPs還在血管新生中似乎具有直接作用，還被作為腫瘤指示的重要的標靶(Int J Cancer 115849-60(2005)和J Cell Mol Med 9267-85(2005))。幾個不同類別的MMPs涉及這些過程中，但MMP-2、-9和MT1-MMP是最經常牽涉的。導致骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的軟骨和骨退行性變化主要是由于MMP消化骨和關節(jié)中的ECM(Aging Clin Exp Res 15364-72(2003)。已經發(fā)現(xiàn)在受損組織周圍的組織和體液中MMP-1、-2、-9和-13增高。MMPs還在心血管疾病中具有作用，相信它們涉及動脈粥樣硬化的斑塊破裂、動脈瘤和血管及心肌組織的形態(tài)發(fā)生(Expert Opin Investig Drugs 9993-1007(2000)和Curr Med Chem 12917-25(2005))。增高水平的MMP-1、-2、-9和-13經常與這些病癥相關聯(lián)。幾種其它的病變，諸如消化性潰瘍、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、牙周病、皮膚潰瘍、肝纖維化、肺氣腫和馬凡氏(Marfan′s)綜合征似乎也涉及MMP(Expert Opin Ther Patents 12665-707(2002))。
兩種酶，MMP-2和MMP-9，在使發(fā)生在缺血性或出血性損傷后的腦組織損傷蔓延中似乎具有最為顯著的影響。在中風病人和在動物中風模型中的研究已經證明，MMP-2和-9兩者均在缺血性事件后超過24小時的時期內表達水平和活性急劇升高。在腦內，微血管內皮細胞間的緊密連接受到活化的MMP-2和-9破壞，其導致血-腦屏障(BBB)滲透性增加。然后，該BBB的完整性的破壞導致水腫和炎癥因子的滲透，而此兩者引起梗塞核心周圍(半影帶邊緣部分)的細胞死亡增加并增加出血性轉化的可能性。給予MMP抑制劑已經顯示在動物中風模型具保護性作用(Stroke 291020-30(1998)；Expert Opin InvestigDrugs 8255-68(1999)；Stroke 313034-40(2000)；Stroke 342025-30(2003)；和J Neurosci 256401-8(2005))。在類似的中風模型中，MMP-9敲除動物還被證明具有顯著的神經保護作用(J Cereb Blood FlowMetab 201681-9(2000))。在美國，中風是引起殘疾的最主要原因和引起死亡率的第三位原因。目前，對于中風，溶栓劑(如t-PA)是唯一被認可的療法；然而，由于給藥時間窗狹窄和潛在的出血性風險，其使用受到嚴格限制。該領域存在大量對于急性干預治療的未滿足的醫(yī)療需求。
還已經提出MMP-9在多發(fā)性硬化癥(MS)的進展中發(fā)揮作用。研究已經指出，血清MMP-9水平在活動期患者中是升高的并且集中在MS損傷周圍(Lancet Neurol 2747-56(2003))。升高的血清MMP-9活性將會促進白細胞滲透進入CNS，其為致病因素和該疾病的一個標志。MMPs也可對偏頭痛的嚴重性和延續(xù)時間產生作用。在偏頭痛(皮層擴散性抑制)的動物模型中，MMP-9被迅速向上調節(jié)和活化，導致BBB受到破壞，此導致輕度至中度水腫(J Clin Invest 1131447-55(2004))。即是該腦腫脹和隨后的血管收縮引起使人虛弱的頭痛和與偏頭痛相關的其它癥狀。在皮層擴散性抑制模型中，MMP抑制劑已經顯示防止BBB的開放(J Clin Invest 1131447-55(2004))。相關性研究已經顯示，在外傷性腦損傷的受損腦組織中，MMP-9特異性地向上調節(jié)(J Neurotrauma 19615-25(2002))，此將會由于水腫和免疫細胞浸潤被預期導致進一步的腦損傷。
在中樞神經系統(tǒng)中，改變的MMP表達已經與嚴重的神經退行性病變和神經血管性疾病狀態(tài)相關(Expert Opin Investig Drugs 8255-68(1999))，在中風表現(xiàn)得最為顯著(Glia 50329-39(2005))。在其它慢性CNS障礙中，MMPs也可具有另外的作用。在帕金森氏病動物模型中，發(fā)現(xiàn)在紋狀體注射多巴胺能神經元毒素(MPTP)后，MMP-9迅速向上調節(jié)(Neuromolecular Med 5119-32(2004))，并且已經顯示MMP-3將核突觸蛋白(α-synuclein)加工成朊蛋白(prone)聚集的形式(J Biol Chem28025216-24(2005))。此暗示MMPs在發(fā)生細胞脫失的神經元重塑和疾病潛在病因之一的兩者中起作用。在阿爾茨海默氏病患者中，在尸檢血漿樣本中，發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，MMP-9向上調節(jié)(Expert OpinInvestig Drugs 8255-68(1999)和Neurochem lnt 43191-6(2003))。此外，Aβ肽的病理性表達誘使MMP-2的表達和活化，此可引起阿爾茨海默氏病的主要病理學特征的腦淀粉樣血管病(J Neurochem 851208-15(2003))。MMPs也可在血管性癡呆中起作用，因為已經發(fā)現(xiàn)，在癡呆患者的腦脊髓液中的MMP-9水平升高(Stroke 35e159-62(2004))。明顯地，多種MMPs的病理性表達可引起許多不同的神經退行性障礙。
已經在幾篇綜述文章中廣泛討論種類繁多的MMP抑制劑(MMPIs)(Whittaker，M.等Chem.Rev.1999，99，2735-2776；Skiles，JW.等Curr.Med.Chem.2001，8，425-474；Skiles，JW.等Curr.Med.Chem.2004，11，2911-2977；Matter，H.等Curr.Opin.In Drug Discov.& Dev.2004，7，513-535)。實現(xiàn)MMPI設計的經典路徑是將鋅-結合基團(ZBG)與結合至酶的側鏈聯(lián)合。用于MMPI設計的最常見的ZBGs是異羥肟酸鹽、N-羥基-甲酰胺、硫醇、羧酸鹽和磷酸。與這些“經典的”ZBGs組合的一些MMPIs已經被開發(fā)用于藥學用途，但在臨床試用時失敗。
在基于MMPIs的非經典的ZBG的開發(fā)中，進行了相當大的努力，并且已經公開了幾種具有雜環(huán)的ZBGs的MMPIs巴比妥酸鹽(WO2005/0107414)；噻二唑衍生物(Protein Sci.1998，7，2281-2286；Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2667-2672)；噻二嗪化合物(J.Med.Chem.2001，44，3231-3243；EP-01191024(2001))；咪唑烷二酮衍生物(WO2004/024718 A1；WO 2002/07475148-WO 2002/07475152)；三唑酮(WO2005/095362 A1)。
在JP-02105073(2002)中，Shionogi & Co公開了一類作為MMP抑制劑的、聲明具有以下通式結構的、具有磺酰胺骨架的羥基-和烷氧基-丁二酰亞胺
其中取代基如在參考文獻中描述。
Eriksson等在WO 03/040098中公開某些聲明具有以下結構的金屬蛋白酶抑制劑
X＝CO、CS或CR1R2 其中取代基如在參考文獻中描述。
報告一種作為ZBG的、具有六-元環(huán)的galardin(GM 6001)類似物，對所有MMPs試驗顯示弱的MMP抑制活性，IC50′s范圍自20.1至104μM(Chinese J.Chem.，2001，19，286)，其化合物顯示如下
Cohen等報告獲得MMP抑制的生物無機化學途徑(Curr.Top.InMed Chem.2004，4，1551；J.Am.Chem.Soc.2004，126，8388-8389)。MMP的tris-His活性位點模型提出一組其結構在以下顯示的羥基-吡啶酮(HOPO)和羥基-吡喃酮，可作為環(huán)狀六-元鋅結合的官能團起作用。這些雜環(huán)的化合物中的一些已經被用于含鐵細胞合成，如Fe(III)螯合劑，和Pu(IV)多價螯合劑的合成。

X＝O，S；R＝H，-CH3；Z＝O，-NCH3 HOPOs表現(xiàn)抑制MMP3的活性，范圍從幾百至幾千毫摩爾。應該聲明的是，由于鋅的親硫性(thiophilicity)，羥基-硫代吡啶酮和-噻喃酮效能比其氧-類似物強幾十倍。
已經報告一系列整合了作為ZBG的吡喃酮部分的MMP抑制劑(J.Am.Chem.Soc.2005，127，14148-14149)。最好的化合物顯示抗MMP-3的IC50約為10nM而抗MMP-2的IC50約為0.61μM。以下顯示通式結構，其中P1′基團安置在吡喃酮環(huán)上的羥基旁邊。

作者現(xiàn)在公開一系列用作MMP抑制劑的、整合各種六-至九-元雜環(huán)ZBGs的新的化合物。本發(fā)明化合物為有效的MMP-2、-9和-13抑制劑，表現(xiàn)較少的抗MMP-1活性。另外，本發(fā)明化合物可選擇性地抑制其它MMPs。
發(fā)明簡述 本發(fā)明部分涉及用于治療基質金屬蛋白酶-介導的病癥的方法和組合物。具體地說，本發(fā)明部分涉及式(I)化合物或其光學異構體、對映體、非對映異構體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽
其中 環(huán)a是選自雜芳基和雜環(huán)基的6、7、8或9-元環(huán)，其中 X是O或S， E選自sp2碳、

和N，其中 R5選自H、羥基、氨基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和 Q是N或sp2碳，條件是當E是sp2碳時，Q是N； 環(huán)b選自 芳基； 雜芳基；和 式

的雜環(huán)基，其中 G1和G2獨立選自N、C和CH；和 D1和D2各為選自CH、CH2、N、S和O的1-3個的獨立成員，條件是當G1或G2是N時，D1和D2獨立選自CH和CH2。
R1選自鹵代、腈、羥基、硫氫基、氨基、烷氧基、烷硫基、磺?；?、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基和-CHO； R2是選自鹵代、腈、羥基、氨基、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、烷氧基、烷硫基、磺?；?、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)R3、-C(O)OR3和-C(O)NR3R4的0-2個獨立成員，其中， R3和R4獨立選自H、C1-10烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或 R3和R4與它們相連的N一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)基； W選自共價鍵、-(CH2)P-O-、-O-(CH2)P-、-S(O)P-、-C(O)-、C1-3亞烷基、C2-3亞烯基、C2-3亞炔基和含一個或兩個氮的5-7元脂族環(huán)，其中 p是0、1或2； Y選自O、S、S(O)、S(O)2、-SO2N(R6)-、-N(R6)SO2-、-N(R6)SO2N(R7)-、-N(R6)CO-、-N(R6)PO(OR8)-、-N(SO2R8)-、-N(COR8)-、-N(POOR8R9)-、-CH(OH)-、

和

其中 R6和R7獨立選自H、C1-10烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基羰基和芳基羰基，和 R8和R9獨立選自C1-6烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； Z是-CH(R10)-或-CH(R10)CH(R11)-，其中 R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； m是0、1或2；和 n是0或1，前提是當n為0時，E不是N和Y不是O。
另外，本發(fā)明部分涉及治療可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥的方法，所述病癥包括，但不限于血管和心肌組織形態(tài)發(fā)生、癌癥、心血管疾病、炎性疾病、急性和慢性CNS障礙，諸如神經血管障礙、神經退行性疾病、脫髓鞘性疾病、運動障礙及其相關癥狀或并發(fā)癥。
在一方面，本發(fā)明提供使用式(I)化合物治療和預防以下一種或多種病癥的方法，所述病癥選自缺血性或出血性中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣血管病、血管性癡呆、頭痛諸如偏頭痛、外傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、水腫、動脈粥樣硬化的斑塊破裂、動脈瘤、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、消化性潰瘍、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、牙周病、皮膚潰瘍、肝纖維化、肺氣腫、馬凡氏綜合征及其相關癥狀或并發(fā)癥。
在本發(fā)明的多個實施方案中，預防或治療前給予患者本組合物，應該明確患者是否患有一種或多種MMP-介導的病癥，或者考慮是否有發(fā)展為此類病癥的高風險。
在本發(fā)明某些實施方案中，式(I)化合物的有效治療量的范圍從約0.001mg/kg患者體重至約200mg/kg患者體重。然而，該劑量可依患者的個體特征和耐受性以及被治療病癥的精準性質而變化。
在某些實施方案中，需要治療的受治療者或患者可為在給藥時間之前已經顯示MMP-介導的病癥的癥狀的患者。
在另一方面，受治療者或患者將被確定處于發(fā)展為MMP-介導的的病癥的風險中。
本發(fā)明的另外的實施方案和優(yōu)點將由以下的詳細討論、實施例和權利要求書而變得顯而易見。
發(fā)明詳述 本發(fā)明一個方面概述了某些基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的特征。具體地說，本發(fā)明提供式(I)化合物或其光學異構體、對映體、非對映異構體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽
其中 環(huán)a是選自雜芳基和雜環(huán)基的6、7、8或9-元環(huán)，其中 X是O或S， E選自sp2碳、

和N，其中 R5選自H、羥基、氨基、烷氧基、烷硫基、磺?；1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和 Q是N或sp2碳，條件是當E是sp2碳時，Q是N； 環(huán)b選自 芳基； 雜芳基；和 式

的雜環(huán)基，其中 G1和G2獨立選自N、C和CH；和 D1和D2各為選自CH、CH2、N、S和O的1-3個的獨立成員，條件是當G1或G2是N時，D1和D2獨立選自CH和CH2。
R1選自鹵代、腈、羥基、硫氫基、氨基、烷氧基、烷硫基、磺?；1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基和-CHO； R2是選自鹵代、腈、羥基、氨基、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、烷氧基、烷硫基、磺?；?、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)R3、-C(O)OR3和-C(O)NR3R4的0-2個獨立成員，其中， R3和R4獨立選自H、C1-10烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或 R3和R4與它們相連的N一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)基； W選自共價鍵、-(CH2)P-O-、-O-(CH2)P-、-S(O)P-、-C(O)-、C1-3亞烷基、C2-3亞烯基、C2-3亞炔基和含一個或兩個氮的5-7元脂族環(huán)，其中 p是0、1或2； Y選自O、S、S(O)、S(O)2、-SO2N(R6)-、-N(R6)SO2-、-N(R6)SO2N(R7)-、-N(R6)CO-、-N(R6)PO(OR8)-、-N(SO2R8)-、-N(COR8)-、-N(POOR8R9)-、-CH(OH)-、

，和

其中 R6和R7獨立選自H、C1-10烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基羰基和芳基羰基，和 R8和R9獨立選自C1-6烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； Z是-CH(R10)-或-CH(R10)CH(R11)-，其中 R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； m是0、1或2；和 n是0或1，前提是當n為0時，E不是N和Y不是O。
特別是，環(huán)a選自


和
特別是，環(huán)b是5或6-元芳基或5或6-元雜芳基。更特別地，環(huán)b是苯基或

環(huán)b也可為稠環(huán)芳基或稠環(huán)雜芳基，其中兩個連接點在兩個環(huán)上。
特別是，R1選自鹵代、烷氧基、C1-10烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
特別是，R2是選自鹵代、C1-10烷基和芳基的0-1個成員。
特別是，Q是N。
特別是，X是O。
特別是，E選自sp2碳、

和N。
特別是，Z是-CH(R10)-，其中R10是H或C1-6烷基。
特別是，Y選自O、S(O)2、-N(R6)SO2-、-N(SO2R8)-，其中R6是H或C1-10烷基，和R8是C1-10烷基。
特別是，W選自共價鍵、O、-O-(CH2)-、C1-3亞烷基和C2-3亞炔基。
特別是，m是0或1。
特別是，n是0。
特別是，n是1。
特別是，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中 環(huán)a選自
和
環(huán)b是5或6-元芳基或5或6-元雜芳基； R1選自鹵代、烷氧基、C1-10烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
R2是選自鹵代、C1-10烷基和芳基的0-1個成員； Z是-CH(R10)-，其中R10是H或C1-6烷基； Y選自O、S(O)2、-N(R6)SO2-和-N(SO2R8)-，其中R6是H或C1-10烷基，和R8是C1-10烷基； W選自共價鍵、O、-O-(CH2)-、C1-3亞烷基和C2-3亞炔基；和 m是0或1。
更特別是，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中 環(huán)a選自

和
環(huán)b是苯基或
R1選自Br、Cl、F、C1-4烷氧基、C1-4烷基、苯基、


和
R2選自Br、C1-4烷基和苯基的0-1個成員； Z是-CH(R10)-，其中R10是H或C1-4烷基； Y選自O、S(O)2、-N(R6)SO2-和-N(SO2R8)-，其中R6是H或C1-4烷基和R8是C1-4烷基； W選自共價鍵、O、-O-(CH2)-、C1-3亞烷基和-C≡C-；和 m是0或1。
特別是，W是O或共價鍵，或環(huán)b是苯基，或R1是苯基。
特別是，m是0，或n是0，或n是1。更特別是，n是1，和Z是-CH2-。
特別是，Y是S(O)2、-N(S(O)2CH3)-或-N(R6)SO2-，其中R6是H或C1-4烷基。更特別是，n是0。而更特別是， 環(huán)a選自


和
R1選自Ph、-Ph-Br、-Ph-Cl、-Ph-CH3、-Ph-OCH3、-Ph-OCF3、-Ph-CF3和
R2選自被

或

任選取代的C1-4烷基的0-1個成員； Z是-CH2-； Y選自S(O)2、-N(R6)SO2-和-N(SO2R8)-，其中R6是H或被氧代、

或

任選取代的C1-4烷基，和R8是C1-4烷基； W選自共價鍵、O和-C≡C-；和 m是0。
再有，特別是，Y選自S(O)2、-N(CH3)SO2-、-NH-SO2-和
本發(fā)明的還一個實施方案是選自以下的化合物




和
更特別是，本發(fā)明的式(I)化合物選自


和
本發(fā)明還涉及包含式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療患有病癥的患者的方法，所述病癥通過拮抗患者的適當細胞中的基質金屬蛋白酶而得以改善，所述方法包括給予患者有效治療劑量的式(I)化合物。更特別地，本發(fā)明提供預防患有病癥的患者的方法，所述病癥通過拮抗患者的適當細胞中的基質金屬蛋白酶而得以改善，所述方法包括給予患者有效預防劑量的權利要求1的化合物，或者在預期引起病癥的事件之前或者在此之后給藥，所述病癥通過拮抗患者的適當細胞中的基質金屬蛋白酶而得以改善。特別是，所述病癥選自血管性和心肌組織形態(tài)發(fā)生、癌癥、心血管疾病、炎性疾病、急性和慢性CNS障礙、神經血管障礙、神經退行性疾病、脫髓鞘性疾病、運動障礙及其相關癥狀或并發(fā)癥。更特別地，所述病癥選自缺血性或出血性中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣血管病、血管性癡呆、頭痛、偏頭痛、外傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、水腫、動脈粥樣硬化的斑塊破裂、動脈瘤、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、消化性潰瘍、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、牙周病、皮膚潰瘍、肝纖維化、肺氣腫、馬凡氏綜合征及其相關癥狀或并發(fā)癥。此外，式(I)化合物或其光學異構體、對映體、非對映異構體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽與一種或多種其它化合物或治療劑聯(lián)合給藥。而且，所述患者是人。
在本發(fā)明的一個實施方案中，在以上方法中的式(I)化合物的有效治療量范圍在從約0.001mg/kg患者體重至約200mg/kg患者體重之間。
本發(fā)明還包括包含一種或多種治療學上有效的劑型的藥用組合物的試劑盒，該藥用組合物包含式(I)化合物和藥學上可接受的載體。
還在另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的中間，所述中間體具有下式
定義 除非另有所指，在貫穿用于本公開中的標準命名法下，首先描述指定的側鏈的末端部分，隨后是朝向該連接點的鄰近的官能團。
如本文使用的，下列術語將具有以下段落中給出的含義 術語“獨立地”，當在提及化學取代基時，應該意為存在多于一個取代基時，所述取代基可相同或不同。
為了提供更簡明的描述，本文給出的一些數(shù)量的表達并不用術語“約”修飾。應該明白的是，不論是否明了地使用術語“約”，本文給出的每一個數(shù)量意指實際給出的值，并且其還意指接近這樣的給出的值，所述值基于將會是本領域普通技術人員合理推斷的值，包括由于對于這樣給出的值的實驗和/或檢測條件的近似值。
指定的碳原子數(shù)(如C1-8)將獨立指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)，或指較大的取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)。
除非另有特別所指，意欲將分子中特定位置的任何取代基或變量的定義獨立于其在分子中其它位置的定義。應該明白的是，本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式可由本領域普通技術人員選擇，以提供化學上穩(wěn)定，且可易于采用本領域已知的原料和技術、以及本文中提出的那些方法合成的的化合物。
除非另有所指，當具體基團未“取代的”(如，烷基、苯基、芳基、雜烷基、雜芳基)時，則該基團可具有獨立選自取代基列表中的一個或多個取代基，優(yōu)選一至五個取代基，更優(yōu)選一至三個取代基，最優(yōu)選一至兩個取代基。
如本文使用的，術語“烷基”，不論單獨使用或是作為取代基的部分，包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，“C1-4烷基”意指1-4個碳原子的碳鏈組合。除非另作說明，烷基將包含1-20個碳原子。除非另作說明，烷基可任選被一個或多個基團取代，所述基團有諸如鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和過-)鹵代-烷基、甲?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、甲酰胺、異羥肟酸、磺酰胺、磺酰基、硫氫基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜環(huán)基和雜芳基。
“鏈烯基”意指具有至少2個碳原子和一個雙鍵的、部分不飽和的烷基游離基或連接基團取代基，所述雙鍵由鏈中的兩個鄰近碳原子各自去除一個氫原子后產生。原子可以按照雙鍵取向為或者順式(E)或者反式(Z)構象。術語包括，但不限于亞甲基、乙烯基、亞乙烯基、烯丙基、亞烯丙基、亞丙基、異丙烯基、異-亞丙基、異戊二烯基(prenyl)、亞異戊二烯基(3-甲基-2-亞丁烯基)、甲代烯丙基、甲代亞烯丙基(methallylene)、亞烯丙基(2-亞丙烯基)、亞巴豆基(crotylene)(2-亞丁烯基)等。鏈烯基取代基可經由末端碳原子或經由鏈中的碳原子連接至核心分子。類似地，當可利用的化合價允許時，任何數(shù)量的取代基變量可連接至鏈烯基取代基。術語“低級鏈烯基”意指具有2-4個碳原子的鏈烯基取代基。
“鏈炔基”意指具有至少2個碳原子和一個叁鍵的、部分不飽和的烷基游離基或連接基團取代基，所述叁鍵由鏈中的兩個鄰近碳原子各自去除兩個氫原子后產生。該術語包括，但不限于乙炔基、亞乙炔基、炔丙基、亞炔丙基等。鏈炔基取代基可經由末端碳原子或經由鏈中的碳原子連接至核心分子。類似地，當可利用的化合價允許時，任何數(shù)量的取代基變量可連接至鏈炔基取代基。術語“低級鏈炔基”意指具有2-4個碳原子的鏈炔基取代基。
“烷氧基(Alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”意指-O-烷基、-O-鏈烯基或-O-鏈炔基；除非另外說明，其應該具有1-8個碳原子。
“亞烷基”意指直鏈、支鏈或環(huán)烷基二基，任選被一個至五個，優(yōu)選一個至三個，包括但不限于任選取代的C1-3烷基和F的基團取代。
“亞烯基”意指直鏈或支鏈烯基二基，任選被一個至五個，優(yōu)選一個至三個，包括但不限于任選取代的C1-3烷基和F的基團取代。
“亞炔基”意指直鏈或支鏈炔基二基，任選被一個至五個，優(yōu)選一個至三個，包括但不限于任選取代的C1-3烷基和F的基團取代。
“鹵素”或“鹵代”意指氟、氯、溴或碘。
“芳基＂或“Ar”，不論單獨使用或是作為取代基的部分，是碳環(huán)芳基，包括，但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳環(huán)芳基可被用鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和過-)鹵代-烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰胺獨立置換其上的1-5個氫原子所取代。作為例證的芳基包括，例如，苯基、萘基、聯(lián)苯基、氟代苯基、二氟苯基、芐基、苯甲?；趸交⒁阴セ?carboethoxy)苯基、乙?；交?、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲?；交取！癙h”或“PH”表示苯基。“Bn”意指芐基。
術語“雜芳基”指由母體雜芳環(huán)系統(tǒng)的單個原子上去除一個氫原子產生的單價雜芳基。典型的雜芳基包括單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)，其中一個或兩個環(huán)是雜芳環(huán)，雜芳環(huán)可包含1-4個選自O、N和S的雜原子。實例包括，但不限于衍生自以下的基團咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、異吲哚，、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧雜蒽等。在某些實施方案中，“雜芳基”是被取代的。例如，“雜芳基”可被以下基團取代如，任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、鹵代、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SO3H、-C(O)OH、-C(OO)O-C1-4烷基、-C(OO)NR′R＂-OR′、-SR′-C(O)R′、-N(R′)(R＂)、-S(O)2-R′和-S(O)2-N(R′)(R＂)，其中R′和R＂獨立選自H、C1-6-烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。
術語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是3-至8-元飽和的或部分飽和的單環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和選自N、OO和S的1-6個雜原子組成。雜環(huán)基可連接在任何雜原子或碳原子上，導致產生穩(wěn)定的結構。雜環(huán)基的實例包括，但不限于2-咪唑啉、咪唑烷；嗎啉、噁唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、吡啶酮、嘧啶酮、哌嗪、哌啶、二氫吲哚、四氫呋喃、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、吲哚滿酮。
“雜環(huán)基”可為部分不飽和的環(huán)，諸如2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、吲哚滿酮，或如在式(I)中顯示的，通過雙鍵連至環(huán)氮的環(huán)碳原子連接至N(1)的“雜環(huán)基”，可包括，但不限于4，5-二氫噻唑、3-假吲哚酮(psuedoindolone)和嘧啶酮。在某些實施方案中，“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是獨立被取代的。例如，“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可被以下基團取代如，任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、鹵代、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SO3H、-C(OO)OH、-C(OO)OO-C1-4烷基、C(O)NR′R＂、-OR′、-SR′、-C(OO)R′、-N(R′)(R＂)、-S(OO)2-R′和-S(O)2-N(R′)(R＂)，其中R′和R＂獨立選自H、C1-6-烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。
術語“堿”意指具有可利用的、能夠與質子(hydron)或與某些其它核素的空閑軌道形成共價鍵的電子對的化學物種或分子體。
由于依據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個立體中心，因此它們可作為對映體存在。當化合物擁有兩個或更多個立體中心時，它們又可作為非對映體存在。此外，化合物的某些晶型可作為多形體存在，由此，意欲納入本發(fā)明內。另外，一些化合物可與水(即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也意欲納入本發(fā)明范圍內。
某些本發(fā)明化合物可具有反式和順式異構體。另外，由于在制備依據(jù)本發(fā)明化合物的過程中產生立體異構體的混合物，可通過常規(guī)技術，諸如制備型層析分離這些異構體?？芍苽渥鳛閱我涣Ⅲw異構體，或制備作為某些可能的立體異構體混合物的外消旋形式的化合物?？赏ㄟ^或者合成或者拆分得到非外消旋形式。可例如通過標準技術，諸如通過成鹽形成非對映異構體對，將化合物拆分成其成分的對映體。也可通過共價連接至手性輔助劑，隨后經色譜分離和/或結晶分離并去除手性輔助劑，拆分化合物。或者，可采用手性層析拆分化合物。
本發(fā)明在其范疇內包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這樣的前藥應該是本化合物的功能性衍生物，其在體內可易于轉化為需要的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語“給藥”應該包括用特別公開的組合物或用可能沒有特別公開的、但在給予患者后在體內轉化為指定化合物的組合物治療描述的多種疾患。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法，例如，在H.Bundgaard，Elsevier，1985編輯的“前藥的設計(Design of Prodrugs)”中描述。
為了藥用，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性的“藥學上可接受的鹽”。然而，其它鹽可用于制備依據(jù)本發(fā)明的化合物，或制備藥學上可接受的鹽。本化合物的適宜的藥學上可接受的鹽，包括酸加成鹽，其可，例如，由本化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸有諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，當本發(fā)明化合物攜帶酸性部分時，適宜的其藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如，鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如，鈣鹽或鎂鹽；和與適宜的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，典型的藥學上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三碘季銨鹽(triethiodide)和戊酸鹽。
可用于制備藥學上可接受的鹽的典型的酸和堿包括以下酸類；包括乙酸、2，2-二氯乙酸、?；陌被帷⒅舅?、藻酸、抗壞血酸、L-天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基碘酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、蟻酸、反丁烯二酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸和十一烯酸；和堿類；包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星、氫氧化鈣、膽堿、二甲胺乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
如本文使用的，術語“組合物”意欲包括包含指定量的指定成分的產物，以及任何直接或間接的由指定量的指定成分組合而成的產物。
術語“受治療者”或“患者”在本文交互使用，并且如本文使用的，指任何患有可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的疾患的動物或經人工改造的動物。在優(yōu)選的實施方案中，所述患者是人。更特別地，所述患者是作為治療、觀察或實驗對象的人。
如本文使用的術語“治療”或“處理”，指在傷害、病理學、癥狀或病癥的預防或改善中引起任何成功標志的行動，包括任何客觀性或主觀性參數(shù)，諸如消除、緩解、減輕癥狀或使傷害、病理學或癥狀更可讓病人耐受；減慢惡化或衰竭的速率；使惡化的終點更少虛弱；或改進患者的體格或精神康樂。因此，術語“治療”或“處理”意欲包括如本文定義和使用的改善、預防、逆轉、阻止或抑制病癥的病理過程的任何行動，所述病癥可通過拮抗基質金屬蛋白酶而緩解。治療或改善癥狀可基于客觀性或主觀性參數(shù)；包括體格檢查、神經檢查和/或精神病學評價的結果。
如本文使用的，術語“伴隨給予”或“聯(lián)合給予”化合物、治療劑或已知藥物和本發(fā)明化合物，意指在已知藥物和化合物均應該具有治療效應的這樣的時間，給予藥物和一個或多個化合物。在某些情況下，該治療效應將是協(xié)同性的。這樣的伴隨給藥可包括在給予本發(fā)明化合物的同時(即，于相同的時間)、之前或隨后給予藥物。本領域普通技術人員將會毫無困難地確定具體的藥物和本發(fā)明組合物的適當?shù)慕o藥時間、順序和劑量。
因此，術語“治療”或“處理”包括給予本發(fā)明化合物或藥劑以治療、預防、逆轉、阻止、減緩或抑制可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥。在某些情況下，用本發(fā)明化合物治療將預防、抑制或阻止神經退行性或運動障礙的進展?？赏ㄟ^本藥用組合物治療的病癥的實例包括，但不限于缺血性或出血性中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣血管病、血管性癡呆、頭痛、偏頭痛、外傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、水腫、動脈粥樣硬化的斑塊破裂、動脈瘤、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、消化性潰瘍、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、牙周病、皮膚潰瘍、肝纖維化、肺氣腫、馬凡氏綜合征及其相關癥狀或并發(fā)癥。
如本文使用的術語“治療效應”，指治療、抑制、消除、逆轉或預防患者中的可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥、這樣的病癥的效應或癥狀，或這樣的病癥的副作用或并發(fā)癥。
術語“有效治療量”或“有效治療劑量”交互使用，并且如本文使用的，意指在有需要的受治療者或患者中產生如上定義的治療效應的、一種或多種本發(fā)明化合物或組合物的足量或足夠劑量；在患者中治療、抑制、消除、逆轉或預防可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥，這樣的病癥的效應或癥狀，或這樣的病癥的副作用。對于這些不同治療效應所需的劑量范圍將依據(jù)受治療者或患者的特征和被治療的病癥的精確性質不同而異。
在一個實施方案中，治療和/或預防效應劑量是足以傳遞約0.001mg/kg體重至約200mg/kg體重的本藥用組合物的劑量。在另一個實施方案中，治療和/或預防效應劑量是足以傳遞約0.05mg/kg體重至約50mg/kg體重的劑量。更特別是，在一個實施方案中，口服劑量范圍從每天約0.05mg/kg至約100mg/kg。在另一實施方案中，口服劑量范圍從每天約0.05mg/kg至約50mg/kg，并且在進一步的實施方案中，從每天約0.05mg/kg至約20mg/kg。在還一個實施方案中，輸注劑量范圍從約1.0mg/kg/min至約10mg/kg/min的與藥用載體混合從約幾分鐘至約幾天的抑制劑。在進一步的實施方案中，對于局部給藥，本化合物可與藥用載體以藥物/載體比率約0.001至約0.1混合。
如在本文使用的術語那樣，術語“藥用劑型”應該指與藥學上可接受的賦形劑一起而產生適于給予患者的制劑的一個或多個本發(fā)明化合物或組合物的形式。所述形式可適宜用于通過任何適當?shù)耐緩浇o藥，所述途徑包括，但不限于口腔，立即釋放和延遲釋放、靜脈(I.V.)、透皮、肌肉內、心室內或鼻腔，鼻腔可包括片劑、丸劑、膠囊劑、半固體、粉劑、持續(xù)釋放制劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、氣霧劑或任何其它適當?shù)慕M合物。
通過參考以下的實驗數(shù)據(jù)，將更好地理解本發(fā)明，但本領域技術人員應該易于認識到，這些僅作為例證的本發(fā)明，因為在其后的權利要求書中將更詳細地描述。另外，該申請書的通篇中引用多種出版物。這些出版物的公開因此通過引用結合于本說明書，以更全面地描述本發(fā)明所屬領域的狀態(tài)。
給藥方案 本發(fā)明提供在病人或患者中用本發(fā)明芳基茚并嘧啶化合物或組合物，治療可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥的方法。對于此應用的給藥方案和有效量，即劑量或給藥方案，將依賴于包括病癥、疾病或傷害的精確性質、患者的體格狀況、體重、年齡等多種因素而變化。在計算用于患者的劑量方案中，也考慮給藥模式。
可例如，以在70kg人中約400-3000mg/天，優(yōu)選在70kg人中450-2500mg/天，更優(yōu)選在70kg人中約500-2000mg/天，甚或更優(yōu)選在70kg人中約550-1500mg/天，或最優(yōu)選在70kg人中約600-1200mg/天的劑量，給予本發(fā)明藥用化合物和組合物。然而，這些劑量可依患者的個體特征和耐受性以及被治療的病癥的精確性質不同而異。
基于本公開，本領域普通技術人員，無須進行涉及本領域的過多實驗，應該能夠確定用于治療癲癇癥和用于產生臨床顯著抗癲癇作用的、本發(fā)明的特別取代的氨基甲酸酯化合物的有效治療劑量或量(見，如，Lieberman，藥用劑型(Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，藥用組合物的藝術、科學和技術(The art，Scienceand Technology of Pharmaceutical Compounding)；和Pickar，1999，劑量計算(Dosage Calculations))。
有效治療劑量還是在臨床期中活性藥物的任何毒性或有害的副作用相對于有益治療效應而言超量的劑量。需要進一步指出的是，對于每一個具體患者，特定劑量方案應該隨著時間過去，依據(jù)患者個體需要和給藥者或監(jiān)測給予化合物的人的專業(yè)判斷，進行評估和調整。還期望的是，可在開始時間給予低或中等劑量的本發(fā)明組合物，然后，在一段時期中增加至充足的有效治療劑量和血液水平。
為了治療目的，可例如，以單一推注傳遞，經由在延長的時期內的連續(xù)傳遞，或以重復給藥計劃(如，通過每小時、每天或每周，重復給藥計劃)，給予患者本文公開的組合物或化合物。
可例如，每天一次或多次，每周3次，或每周1次給予本發(fā)明藥用制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，每天一次或兩次口服給予本發(fā)明藥用制劑。
在本文的上下文中，生物活性藥物的有效治療劑量可包括，在延長時間的治療方案中重復給藥，這將獲得臨床顯著結果以預防、逆轉、阻止或抑制癲癇的發(fā)生。在本文的上下文中的有效劑量的確定，典型地基于動物模型研究，隨后進行人的臨床試驗，并且通過確定顯著降低患者中目標暴露癥狀或病癥的發(fā)生率或嚴重程度的有效劑量和給藥方案進行指導。就這一點而言，適宜的模型，包括，例如，鼠科動物、大鼠、豬、貓、非-人靈長類動物和本領域已知的其它可接受的動物模型對象?；蛘撸墒褂皿w外模型(如，免疫學和組織病理學分析)，確定有效劑量。使用這樣的模型，典型地僅需要常規(guī)計算和調整，以確定適當?shù)臐舛群蛣┝恳越o予有效治療劑量的生物活性藥物(如，經鼻腔內、透皮給藥、靜脈給藥或肌肉內給藥有效引起需要的反應的量)。
在作為實例的本發(fā)明實施方案中，制備用于標準給藥方案的本化合物的單位劑型。照此，依醫(yī)師的指導，可易于將組合物細分為更小的劑量。例如，可將單位劑量制成包裝的散劑、小瓶或安瓿，并優(yōu)選制成膠囊劑或片劑形式。
存在于這些組合物的單位劑型中的活性化合物的量，可例如，從約25mg至約800mg，或優(yōu)選以單位劑量計，約50、100、200、250、400、450、500和600mg的一種或多種本發(fā)明化合物，依據(jù)患者的具體需要，用于每天單次或多次給藥。
藥用組合物 本發(fā)明包括包含與藥學上可接受的載體一起的一種或多種式(I)化合物的藥用組合物。
可依據(jù)常規(guī)制藥混合技術，通過將一種或多種化合物與藥用載體緊密混合，制備含一種或多種作為活性成分的、本文描述的本發(fā)明化合物的藥用組合物。所述載體可根據(jù)想要的給藥途徑(如，口服，胃腸外)，采用寬泛形式。如此，對于液體口服制劑，諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，諸如散劑、膠囊劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可用諸如糖的物質將固體口服制劑包衣，或進行腸溶-包衣，以調節(jié)吸收的主要部位。對于胃腸外給藥，載體將通常由滅菌水和可添加以增加溶解性或防腐性的其它成分組成。也可利用水溶液載體以及適當?shù)奶砑觿┮黄穑苽淇勺⑸涞幕鞈覄┗蛉芤簞?br> 為了制備本發(fā)明的藥用組合物，依據(jù)常規(guī)制藥混合技術，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物與藥用載體緊密混合，所述載體可依所需的給藥制劑，如口服或胃腸外，諸如肌肉內，采用寬泛形式。在制備呈口服劑型的組合物中，可使用任何常用藥用介質。因此，對于液體口服制劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如，粉劑、膠囊劑、囊片劑、粒狀膠囊劑(gelcaps)和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在此情況下，顯然應用固體藥用載體。
如果需要，可通過標準技術對片劑進行糖包衣或腸溶包衣。對于胃腸外使用，所述載體將通常包括滅菌水及可包括其它成分，例如，為了諸如助溶或防腐目的。也可制備可注射的混懸劑，在此情況下，可應用適當?shù)囊后w載體、助懸劑等。
本文的藥用組合物每劑量單位如，片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、一茶匙的量劑等，將包含必需傳遞如上描述的有效劑量活性成分的量。本文的藥用組合物每單位劑量單位，如，片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量劑等，將包含約10mg至約1000mg的一個或多個的式1或式2化合物，并且優(yōu)選單位劑量從約25mg至約800mg，而更優(yōu)選地在單位劑量中包含約50mg、100mg、250mg、400mg、450mg、500mg和600mg的上述化合物。
可以70kg人中約400-3000mg/天，優(yōu)選70kg人中約450-2500mg/天，更優(yōu)選70kg人中約500-2000mg/天，或尤其更優(yōu)選地以70kg人中約550-1500mg/天，或最優(yōu)選70kg人中約600-1200mg/天的劑量給予藥用組合物。然而，此劑量可依患者的需要、被治療的病癥的嚴重程度和所使用的化合物而變化。
有利地，可以每天單一劑量給予本發(fā)明化合物，或可將每天總劑量分每天兩次、三次或四次的分劑量給藥。此外，可以經由局部使用適宜的鼻腔內媒介物的鼻腔內形式，或經由該領域普通技術人員熟悉的透皮貼片，給予本發(fā)明化合物。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個給藥方案中所給予的劑量將當然是連續(xù)的而不是間歇性的。
這些組合物優(yōu)選以下列單位劑型存在，諸如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、定量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自行注射裝置或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻腔內、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥?；蛘撸M合物可呈現(xiàn)為適宜于每周一次或每月一次給藥的形式；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合提供貯庫制劑用于肌肉內注射。為了制備固體組合物，諸如片劑，將主要活性成分與藥用載體，如常規(guī)成片成分，諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠和其它藥用稀釋劑，如水混合，以形成含本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預配制組合物。當談及這些預配制組合物是均勻的時候，意為活性成分被均勻分散在整個組合物中，這樣該組合物可易于被再細分為平均的有效劑型，諸如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，將該固體預配制組合物再細分為以上描述的類型的、含約25mg至約800mg的本發(fā)明活性成分的單位劑型。
可對新的組合物的片劑或丸劑進行包衣或別的混合，以提供給予延長作用的優(yōu)勢的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內在劑量和外在劑量組分，后者以包裹在前者外面的形式呈現(xiàn)?？赏ㄟ^腸溶層將此兩個組分分離，所述腸溶層用作在胃中抗拒崩解和允許內在組分完好無損地通過進入十二指腸或使釋放延遲。多種材料可被用作這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括許多聚合物酸，這樣的材料有例如蟲膠、十六烷基醇和乙酸纖維素。
其中可將本發(fā)明的新的組合物整合在一起用于口服或經注射給藥的液體形式，包括水溶液劑，經適宜矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用可食用的油，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥用媒介物。用于水性混懸劑的適宜的分散劑或助懸劑，包括合成和天然樹膠，諸如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明膠。
例如，對于以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可將活性藥物成分與口服、無毒性的藥學上可接受的惰性載體諸如乙醇、丙三醇、水等組合。而且，當想要或必需時，也可將適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。適宜的粘合劑包括，但不限于淀粉、明膠、天然糖類，諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味素、天然和合成樹膠，諸如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯鈉化等。崩解劑包括，但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
在適宜矯味的助懸劑或分散劑，諸如合成和天然樹膠，例如，西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基-纖維素等中形成液體。對于胃腸外給藥，滅菌混懸劑和溶液劑是需要的。當需要靜脈給藥時，使用通常包含適宜的防腐劑的等滲制劑。
打算給藥的最佳劑量可由本領域的專業(yè)技術人員易于確定并且將依所使用的具體化合物、給藥模式、制劑規(guī)格、給藥模式和疾病狀況的進展而變化。另外，與被治療的具體患者關聯(lián)的因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)，將導致需要調整劑量。
本領域技術人員應該認識到，采用適宜的、已知和一般公認的細胞和/或動物模型的體內和體外試驗為化合物治療或預防給定病癥的能力的指證。
本領域技術人員還應該認識到，包括在健康患者和/或那些患有給定疾患的人中進行的首次人的、劑量范圍和功效試驗的人臨床試驗，，可依據(jù)臨床和醫(yī)學領域中熟悉方法完成。
通常，可通過本領域已知的、用于給予治療藥物的任何方法給予作為藥用組合物的本發(fā)明的芳基茚并嘧啶化合物，所述方法包括口服、頰下、局部、全身(如，透皮、鼻腔內或用栓劑)或胃腸外(如，肌肉內、皮下或靜脈注射)。直接向神經系統(tǒng)給予化合物可包括，例如，通過經由顱骨內或椎管內針或導管傳遞(有或沒有泵裝置)，向腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊柱內或圍脊柱給藥途徑給藥。
組合物可采取以下形式片劑、丸劑、膠囊劑、半固體劑、散劑、持續(xù)釋放制劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、氣霧劑或任何其它適當?shù)慕M合物；并且包含與至少一個藥學上可接受的賦形劑組合的至少一個本發(fā)明化合物。適宜的賦形劑為本領域普通技術人員熟悉，并且它們及配制組合物的方法，可在如Alfonso AR雷氏制藥科學(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack出版公司，Easton PA，1985這樣的標準參考資料中找到，此公開資料全文通過引用結合于本文并且用于所有目的。適宜的液體載體，特別是用于可注射的溶液劑的載體，包括水、鹽水溶液、右旋糖水溶液和二醇。
可以水性混懸劑提供芳基茚并嘧啶化合物。本發(fā)明的水性混懸劑可包含與適宜用于制備水性混懸劑的賦形劑混合的芳基茚并嘧啶化合物。這樣的賦形劑可包括，例如，助懸劑，諸如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠和分散劑或濕潤劑，諸如天然產生的磷脂(如，卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethylene oxycetanol))、環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。
水性混懸劑也可包含一種或多種防腐劑，諸如對-羥基苯甲酸乙酯或正-丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿司帕坦或糖精?？烧{節(jié)制劑的等滲性。
可通過將氨基甲酸酯化合物混懸于植物油，諸如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或于礦物油，諸如液體石蠟中；或以上這些的混合物中，配制用于本方法的油性混懸劑。油性混懸劑可包含增稠劑，諸如蜂蠟、固體石蠟或正十六醇?？杉尤胩鹞秳┮蕴峁┛煽诘目诜苿T如丙三醇、山梨醇或蔗糖。這些制劑可通過加入抗氧化劑，諸如抗壞血酸進行防腐。可注射的油性媒介物的實例，參見Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997。本發(fā)明的藥用制劑也可呈現(xiàn)水包油乳劑的形式。油相可為如上描述的植物油或礦物油或這些的混合物。
適宜的乳化劑包括天然產生的樹膠，諸如阿拉伯樹膠和西黃蓍膠、天然產生的磷脂，諸如大豆卵磷脂、源自脂肪酸與己糖醇酐的酯或偏酯，諸如山梨聚糖單-油酸酯以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨聚糖單-油酸酯。如在糖漿劑和酏劑的制劑中的那樣，乳劑也可包含甜味劑和矯味劑。這樣的制劑也可包含緩和劑、防腐劑或著色劑。
可任選化合物單獨或與其它適宜的成分被制成氣霧制劑(即，可使它們成“噴霧狀”)經由吸入給藥?？蓪忪F制劑置于加壓的可接受的拋射劑，諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。
本發(fā)明的適宜用于胃腸外，例如，通過關節(jié)內(在關節(jié)中)、靜脈、肌肉內、皮內、腹膜內、心室內和皮下途徑給藥的制劑，可包括水性和非-水性等滲滅菌注射溶液劑，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與意欲接受者的血液等滲的溶質，以及可包含助懸劑、助溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水性和非-水性滅菌混懸劑?？墒褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇樗土指袷?Ringer′s)溶液、等滲氯化鈉。另外，滅菌固定油可常規(guī)用作溶劑或混懸介質。為此目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的單-或雙甘油酯類。另外，脂肪酸類，諸如油酸可同樣地用于可注射的制劑中。這些溶液劑為滅菌的且一般沒有不合乎需要的物質。
當化合物充分溶解時，可將它們直接溶解于生理鹽水中，使用或不用適宜的有機溶劑，諸如丙二醇或聚乙二醇。細粉碎的化合物的分散可在淀粉或羧基甲基纖維素鈉水溶液中或在適宜的油，諸如落花生油中完成。這些制劑可經常規(guī)的、熟悉的消毒技術消毒。需要時，該制劑可包含藥學上可接受的接近生理條件的輔助物質，諸如pH調節(jié)劑和緩沖劑、毒性調節(jié)劑，如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。
在這些制劑中的氨基甲酸酯化合物的濃度可變化很大，并且將主要基于液體的體積、粘度、體重等，依據(jù)選擇的特定給藥模式和患者的需要進行選擇。對于IV給藥，制劑可為滅菌的可注射制劑，諸如滅菌的可注射水性或油性混懸劑。可依據(jù)已知技藝使用那些適宜的分散劑或濕潤劑和助懸劑配制該混懸劑。滅菌的可注射制劑也可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑，諸如1，3-丁烷二醇溶液中的滅菌的可注射溶液或混懸劑。
這些制劑可以單位-劑量或多-劑量密封容器，諸如安瓿和小瓶呈現(xiàn)。可自之前描述的各種滅菌的散劑、顆粒劑和片劑，制備注射溶液劑和混懸劑。
適宜用于實施本發(fā)明的芳基茚并嘧啶化合物可以且優(yōu)選口服給藥。組合物中的本發(fā)明化合物的量可依據(jù)組合物的種類、單位劑量的大小、賦形劑的種類以及本領域普通技術人員熟悉的其它因素的不同，有很大變化。通常，最終的組合物可包含，例如，以重量計(％w)1.0％至90％ w的氨基甲酸酯化合物，優(yōu)選為10％ w至75％ w，其余的是一種或多種賦形劑。
可使用本領域熟悉的藥學上可接受的載體、以適宜口服給藥的劑量，配制適于口服給藥的藥用制劑。這樣的載體能夠使藥用制劑配制成適于患者消化的單位劑型，如片劑、丸劑、散劑、糖衣丸、膠囊劑、液體劑、菱形錠劑、凝膠劑、糖漿劑、漿狀劑(slurries)、混懸劑等。
適于口服給藥的制劑可由以下組成(a)液體溶液劑，諸如懸浮于稀釋劑，諸如水、鹽水或PEG 400中的、有效量的包裝的核酸；(b)膠囊劑、小袋劑(sachets)或片劑，每個含預定量的活性成分，如液體、固體、顆?；蛎髂z；(c)于適當液體中的混懸劑；和(d)適宜的乳劑。
可通過將本發(fā)明化合物與固體賦形劑組合，任選碾磨得到的混合物和加工顆粒的混合物，加入適宜的另外的化合物后，如果需要，得到片劑或糖衣丸的核心，獲得用于口服的藥用制劑。適宜的固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑，并且包括、但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；得自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素或羧基甲基纖維素鈉；和樹膠，包括阿拉伯樹膠和西黃蓍膠；以及蛋白質類，諸如明膠和膠原質。
如果需要，可加入崩解劑或助溶劑，諸如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。片劑形式可包括一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、濕潤劑、防腐劑、矯味劑、染料、崩解劑和藥學上相容的載體。
菱形錠劑形式可包含在矯味劑，如蔗糖中的活性成分，以及包含在惰性基質，諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的活性成分的錠劑，以及除了活性成分外，還包含本領域已知載體的乳劑、凝膠劑等。
本發(fā)明化合物也可以栓劑形式直腸給藥?？赏ㄟ^使藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合制備這些制劑，所述賦形劑在常溫下是固體而在直腸溫度下是液體，并且因此將在直腸融化以釋放藥物。這樣的材料為可可脂和聚乙二醇。
本發(fā)明化合物也可經鼻腔內、眼內、陰道內和直腸內途徑給藥，包括栓劑、吸入劑、粉劑和氣霧制劑(例如，類固醇吸入劑，參見，Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75107-111，1995)。
本發(fā)明化合物可經局部途徑、透皮傳遞，配制為如敷藥棒、溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠劑、乳膏劑、油膏劑、糊劑、果醬、涂料、散劑和氣霧劑。
封裝材料也可與本發(fā)明化合物一起使用，且術語“組合物”可包括與作為配方的封裝材料組合的活性成分，加或不加其它載體。例如，本發(fā)明化合物也可作為微球傳遞用于在體內緩慢釋放。在一個實施方案中，微球可經由藥物的透皮注射劑給藥(如，含米非司酮的微球，其在皮下緩慢釋放(參見Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995；如生物可降解的和可注射的凝膠制劑(見，如，Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)；或作為用于口服給藥的微球(參見，如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮內途徑均提供數(shù)周或數(shù)月的持續(xù)的傳遞。扁膠囊劑也可用于傳遞本發(fā)明化合物。
可以多種適于緩釋或控釋的口服劑型給予本發(fā)明組合物。例如，可將組合物置于一端有孔的不溶性膠囊中，而吸收液體可膨脹的組合物位于膠囊內的已有孔洞的另一端。給藥后，吸收液體的組合物吸收來自病人胃腸道的水，膨脹并將活性藥物以已知的和可控的速率穿過孔洞推出。許多本領域已知的其它延遲釋放或控制釋放的劑型也可與本發(fā)明的方法和組合物結合使用。
在另一實施方案中，可通過使用脂質體與細胞膜融合，或被胞飲，即通過使用連接至與細胞表面膜蛋白受體結合的脂質體的配體導致內吞，傳遞本發(fā)明化合物。通過使用脂質體，特別是，當脂質體表面帶有特異性靶向細胞的配體時，或另外地優(yōu)先涉及特異性器官，可在體內集中將氨基甲酸酯化合物傳遞至靶細胞。(參見，如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
在其它情況下，優(yōu)選的制劑可為凍干粉劑，其可包含，例如，任何或所有下列成分1mM-50mM組氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇，于pH范圍為4.5至5.5，用前與緩沖劑混合。
可提供作為鹽的本發(fā)明藥用制劑，并且可與許多酸，包括，但不限于鹽酸、硫酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等形成。鹽傾向于更具水溶性或更溶于為對應的游離堿形式的其它質子溶劑中。
藥學上可接受的鹽和酯指的是，藥學上可接受的并具有所需藥理特性的鹽和酯。這樣的鹽包括當化合物中存在酸性質子時能與無機或有機堿反應而可形成的鹽。適宜的無機鹽包括與堿金屬，如鈉和鉀、鎂、鈣以及鋁形成的鹽。適宜的有機鹽包括與有機堿，諸如胺堿，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
藥學上可接受的鹽也可包括由母體化合物中的胺部分與無機酸(如鹽酸和氫溴酸)和有機酸(如乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸和烷烴-和芳烴-磺酸，諸如甲烷磺酸和苯磺酸)反應形成的酸加成鹽。藥學上可接受的酯包括由存在于化合物中的羧基、磺?；趸挽⒒趸?phosphonoxy)形成的酯。當存在兩個酸性基團時，則藥學上可接受的鹽或酯可為單-酸-單-鹽或酯或二-鹽或酯；并且類似地，當存在多于兩個酸性基團時，這樣的基團中的某些或全部可被鹽化或酯化。
在本發(fā)明中命名的化合物可以未鹽化或未酯化的形式，或者以鹽化和/或酯化的形式存在，并且這樣的化合物的命名意欲均包括原型(未鹽化和未酯化的)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯。本發(fā)明包括式(I)的藥學上可接受的鹽和酯的形式。可存在式(I)的對映體的一種以上的結晶形式，并且如此也包括在本發(fā)明中。
除了芳基茚并嘧啶化合物外，本發(fā)明藥用組合物可任選包含至少一個用于治療可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的疾病或病癥的其它治療劑。
配制藥用組合物的方法已在數(shù)個出版物，諸如藥用劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets).第二版，修訂和增訂。第1-3卷，Lieberman等編著；藥用劑型胃腸外藥物(Pharmaceutical DosageFormsParenteral Medications).第1-2卷，Avis等編著；和藥用劑型分散系統(tǒng)(Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems).第1-2卷，Lieberman等編著；Marcel Dekker，Inc出版中描述，這些文獻的公開內容，通過引用全文結合于本文中并且用于所有目的。
通常將藥用組合物配制成滅菌的、充分等滲的，并且完全依從美國食品與藥品管理局的藥品生產管理規(guī)范(Good ManufacturingPractice(GMP))規(guī)則。
試劑盒 在包含芳基茚并嘧啶化合物的藥物與適宜的載體配制后，可將其置入適當?shù)娜萜髦胁耸居糜谥委熞环N或多種可通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥。再有，包含至少一種用于治療這樣的病癥或與其相關的另一的疾患或病癥的其它治療劑的另一種藥物，也可置入容器中并標示用于治療指示的疾病。這樣的標簽可包括，例如，關于每一藥物的給藥量、頻次和方法的使用說明。
盡管已經借助旨在用于清晰理解的實施例對前述發(fā)明進行詳細描述，對于技術人員而言顯而易見的是，某些變化和修改包含在本公開中，并且無須過多的實驗即可實施，其納入所附權利要求書的范疇，其以非限制的舉例說明的形式呈現(xiàn)。提出下列合成流程和實施例以幫助理解本發(fā)明，而并不意欲和應該不被解釋為對在其后權利要求書中提出的本發(fā)明以任何進行限制。
通用合成流程 可依據(jù)以下描述和在以下通用流程中圖解的通用合成方法，合成典型的本發(fā)明化合物。一些流程的產物可用作中間體以生產一種以上的本化合物。用于產生后續(xù)的本發(fā)明化合物的中間體的選擇，可適當?shù)卦诒绢I域技術人員的能力范圍內作出大概的判斷。
特別是，可依據(jù)下列合成流程1-21制備本發(fā)明化合物，這些流程僅為典型的方法而不意欲限制由以下權利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。
反應流程中所用的堿作為去質子劑、酸清除劑、鹽形成試劑、溶劑等。這樣的堿包括，例如，金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽類、伯、仲或叔有機胺類、雜環(huán)胺或雜芳基胺。金屬氫化物、酰胺或醇化物等也可為適宜的試劑。
用于將乙烯基、氮或硫氧化為環(huán)氧化物、N-氧化物衍生物或亞砜或砜的試劑可包括，非限制性實施例的金屬-氯過苯甲酸、過氧化單硫酸鹽

過氧化氫(或尿素復合物)、過乙酸、叔-丁基過氧化物、雙環(huán)氧乙烷、次氯酸鈉、間-過碘酸鈉。硫的氧化狀態(tài)的選擇由本領域技術人員作出，但是砜可為優(yōu)選的。
酯、酰胺、酰胺衍生物、異羥肟酸鹽等的制備或水解為本領域非常熟悉的合成方法。
胺的還原性烷基化是本領域熟悉的方法，采用醛或酮和氫負離子轉移試劑，諸如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化二-異丁基鋁、氫化鋁、氫化鋰鋁等。
有機金屬化學是制備本發(fā)明化合物有用的方法。這樣的方法可包括非限制性實例的鈀-或鎳催化的碳-碳鍵形成、碳-氮鍵形成、碳-氫鍵插入和羰基化、銅-催化的碳-碳鍵形成、碳-氧鍵形成和釕-催化的閉環(huán)易位(metathesis)?？赏ㄟ^由本領域技術人員的修改，如通過選擇適當?shù)拇呋瘎┖团潴w、采用適當?shù)娜軇┖妥兓m當?shù)姆磻獪囟?，成功實施這樣的反應。
對于以下描述的所有方法，應該意識到，相關的起始原料為商業(yè)上可獲得的，在文獻中得到證明的或可通過由本領域技術人員選擇的已知方法合成。
如本文使用的，實施例和流程中使用的符號和約定，與在當代科學文獻中使用的一致。特別是，本文使用的以下縮寫分別具有下列含義 以下縮寫和式具有指出的含義 Ac 乙?；? Ac2O 酐 aq.水性 Boc叔-丁氧基羰基或叔-丁氧羰基 Cbz芐氧基羰基 CDCl3 氘代氯仿 CH2Cl2或DCM亞甲基氯或二氯甲烷 CHCl3 氯仿 CH3CN或MeCN乙腈 COPD 慢性阻塞性肺病 Cpd或cmpd化合物 DABCO1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DIBAL氫化二異丁基鋁 DIPEA二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 EDCl或EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 Et 乙基 Et2O 乙醚 EtOAc或CH3CO2Et 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FLIPR熒光成像讀板儀 Fmoc 9-芴基甲氧羰基 HOBT 1-羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相色譜 LAH或LiAlH4 氫化鋁鋰 LC-MS液體色譜-質譜 LHMDS雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰 LiOH 氫氧化鋰 mCPBA間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MeOH/CH3OH 甲醇 MsCl甲磺酰氯 MTBE甲基叔丁基醚 min(s)/h(s)，hr(s)/ 分鐘/小時/天 d(s) MS 質譜，指顯示為m/z(M+H)+的數(shù)據(jù) NH4Cl 氯化銨 N(i-Pr)2Et 二異丙基乙胺 NaH 氫化鈉 NaHCO3 碳酸氫鈉 NaN3疊氮化鈉 NaOH氫氧化鈉 Na2SO4 硫酸鈉 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 NMR 核磁共振 psi 每平方英寸磅 PTLC制備型薄層色譜 RCM 閉環(huán)易位 RT/rt/r.t. 室溫 S 固體 SOCl2 亞硫酰氯 TEA或Et3N 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 TMSCl 氯代三甲基硅烷或三甲基甲硅烷基氯 如在流程1-21中使用的，R14和R16獨立為任選取代的烷基或任選取代的芳基。
如在流程1-21中使用的，T、T1、T2、T3試劑獨立為親電子試劑或可轉變?yōu)橛H電子試劑的基團。這樣的基團包括鹵化物、磺酸酯、環(huán)氧化物、硫代環(huán)氧化物、羥基等。
如在流程1-21中使用的，L表示離去基團，諸如鹵素或磺酸酯(如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)。
如在流程1-21中使用的，P、P1、P2和P3表示保護基團。依據(jù)有機合成的標準方法處理保護基團(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1999)有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，Johnwiley & Sons)。如需要時，可在合成本發(fā)明化合物的不同的步驟，由本領域技術人員選擇的方法，實施保護基團，諸如氨基甲酸酯、芐基或取代的芐基、甲硅烷基、三苯基甲基((三苯甲游基)的裂解。
流程1，其中R2a和R2b為R2的獨立成員，并且m、W、環(huán)b、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、P、P1、T、T1、T2和T3如上描述，圖解說明合成系列本發(fā)明化合物的通用方法。典型的環(huán)a選自列于流程1中的6-至9-元雜芳基或雜環(huán)的結構?？梢勒瘴墨I中熟悉的方法，使1a的環(huán)a中的未保護的氮官能化為多種烷基化的胺、酰胺、磺酰胺、磺酰脲、膦酰胺(phosphonamides)，按兩個不同的順序，得到化合物1d。流程1僅顯示幾個非限制性方法實施這樣的氮官能化。使1d去保護，可得到化合物(Ia)。用于酰胺形成的?；噭┎幌抻谌缭诹鞒?中所示的酰鹵。酐、混合的酐、在堿性條件下的活化的羰基或貫穿肽偶合條件下的羧酸也是適宜的。制備化合物1d的備選途徑沒有在流程1中顯示，其中R6是任選取代的亞甲基或當m不等于0時，是用醛或酮使1a還原性胺化，隨后使環(huán)a中的氮官能化。
流程1
流程2，其中R2a和R2b為R2的獨立成員，并且R2、R5、R14、P、P1、P2、P3和T如上描述，圖解說明經由釕試劑諸如Grubb′s催化劑催化的閉環(huán)易位(RCM)反應，合成α-氨基-取代的6-至9-元不飽和的N-羥基內酰胺2f的典型方法(相應的實例Tetrahedron，2003，59，4501-4513；Tetrahedron Lett.2004，45，9607-9610；Euro.J.Org.Chem.2001，20，3891-3897)。使2f還原(諸如在氫化條件下)，可得到飽和的內酰胺2g。制備乙烯基甘氨酸衍生物2a的非限制性實例是，使氨基乙酸酯溴化，隨后用Grignard′s試劑置換溴(J.Chem.Soc.Perkin Trans，1998，1，2485-2499)。如在該流程中顯示的，在肽偶合條件下，或經由在堿性條件下，諸如KOH、NaOMe或LiHMDS(J.Org.Chem.2005，70，6925-6928)，或用Weinreb′s三甲基鋁條件(Syn.Commun.1982，12，989)，用O-保護的羥基胺處理使酯2a直接轉化，可制備異羥肟酸鹽2c。依照文獻的方法(相關實例Tetrahedron，2003，59，4501-4513；Tetrahedron，1988，44，4207-4219；Helvetica Chimica Acta.1986，696，1365-77)，可制備2a類似物(其中R5不是氫原子)。烯丙基甘氨酸和高烯丙基(homoallyl)甘氨酸衍生物2b(其中R5是氫原子)，是商業(yè)上可獲得的?？梢牢墨I的方法(相關實例Eur.J.Org.Chem.2003，1244-1263；Tetrahedron Lett.2003，44，2045-2048)，制備α-支鏈2b(R5不是氫)。
流程2
依據(jù)流程3，其中R5和P如上描述，可自商業(yè)上可獲得的N-保護的谷氨酸或2-氨基脂肪酸3a，通過在偶合條件下，用O-保護的羥基胺，經一步閉環(huán)反應，制備化合物3b。裂解Boc保護的基團得到化合物3c。可通過多種文獻報告的方法，合成季(Quaternary)谷氨酸、2-取代的-2-氨基脂肪酸、支鏈谷氨酸衍生物和支鏈2-氨基脂肪酸(R5不是氫)(幾個非限制性實例Helvetica Chimica Acta.1985，68，1507-18；ARKIVOC[www.arkat-usa.org]，2000，1(5)，820-831；Tetrahedron Lett.2003，44，1235-1238；Heterocycles，1990，31，191-5；Tetrahedron Lett，1995，36，3247-50；Tetrahedron，1996，52，8365-8386；Bull.Korean Chem.Soc.1999，20，106-108)。可將這樣的3a類似物轉變?yōu)?c的類似物，其以在流程3中概述的類似的方式，或通過反應條件的常規(guī)修改，被R2在環(huán)上取代和被R5于α-碳位取代。
流程3
3-氨基-N-羥基-2-吡啶酮衍生物的制備在流程4中概述，其中R2和R16如上描述?？赏ㄟ^氨基甲酸酯基團(P1)，諸如Fmoc保護氨基，和可通過芐基(P2)保護N-羥基。經由用氧化劑，諸如尿素過氧化氫復合物(UHP)(Tetrahedron Lett.2000，41，2299-2302)或mCPBA氧化吡啶環(huán)4b，隨后酸性水解(如于MeOH中的2N HCl溶液中回流)，制備羥基吡喃酮4c。在不影響P2的堿性條件下進行N-去保護以去除Fmoc。
流程4
流程5，其中P1、P2和P3如上描述，圖解說明6-至7-元O-保護的N-羥基氧代-內酰胺的制備過程。氨基酸衍生物2a(自流程2)的鏈烯烴的過氧化，隨后用LiBr處理，提供溴醇(bromohydrins)5b異構體的混合物(TetrahedronAsymmetry.1996，7，2585-2593)。用氧化劑，諸如氯鉻酸吡啶鎓氧化羥基，得到α-溴代酮5c(TetrahedronAsymmetry，2002，13，1901-1910)。在通過酯水解或酸處理，諸如TFA(當P2是叔-丁基)，去除P2后，得到的羧酸中間體可轉變?yōu)楫惲u肟酸鹽，隨后用溫和的堿處理，提供5d。
流程5
流程6，其中R2a和R2b為R2的獨立成員，并且R2、R14、P1、P2和P3如上描述，圖解說明制備6g的6-至9-元含雜原子的O-保護的N-羥基環(huán)a的典型過程。絲氨酸衍生物6a與6c的Mitsonobu反應，提供化合物6d。得到6d的備選方法是，使6a的羥基轉化為離去基團L，其隨后被6c的陰離子攻擊。在醇6e上選擇性去保護(去除P2)，提供異羥肟鹽6f。6f的Mitsonobu偶合反應后進行N-去保護，得到環(huán)化的化合物6g。6f的環(huán)化也可通過使6f的羥基轉化為離去基團L，諸如甲苯磺?；?，隨后經堿處理實現(xiàn)。試劑6c為商業(yè)上可獲得的醇或可通過保護羥基，隨后通過文獻中熟悉的方法，使羧酸或酸衍生物和胺反應制備。
流程6
一系列化合物6f的備選的合成在流程7中概述，其中R2a和R2c為R2的獨立成員，并且R2、R5、R14、L、P1、P2和P3如上描述。在肽偶合條件下，用兩個區(qū)別的保護基團(P1和P2)使β-氨基酸7a轉化為異羥肟酸鹽，隨后的β-氨基去保護和用R2aCHO進行還原性胺化，提供7b。在堿性條件下，用酰氯或磺酰氯7c使7b?；蚧酋；玫?d。使7d的α-氨基去保護可得到化合物6f.。或者，用試劑CICOO(p-NO2Ph)處理7b，隨后N-去保護，生成7e(相關實例Tetrahedron Lett.1996，37，5277-5280)。7b的β-氨基也可替代試劑7f的L，并且可將得到的酯水解，得到7g。通過使7g經歷肽偶合條件，或通過用SOCl2和堿處理7g，使羧酸轉化為酰氯，隨后環(huán)化，可制備環(huán)化合物7h。通過文獻已知方法(相關實例Helvetica Chimica Acta2004，87，1016-1024；Tetrahedron Lett.1991，32，2277-2280)，可制備其中R5不是氫的二氨基丙酸7a。
流程7
在流程8、9和10中概述了其中環(huán)a是N-羥基-2-吡啶酮衍生物的式(Ib)和(Ic)化合物的備選合成，該合成方法已在其它地方討論。
流程8
流程9
流程10
流程11，其中m、W、環(huán)b、R1、R2、R5、R14、P、P1、T、T1、T2和T3如上描述，圖解說明一系列式(Id)化合物的典型合成，其中式(I)中的環(huán)a是6-至9-元內酰胺，其可在環(huán)上含一個或兩個雜原子和Y是磺?；Ｔ趬A性條件下，用硫氫基置換11a的離去基團T，提供11b。用含兩個親電子部分(T1，T2)的11d使11c烷基化，可得到11e。使11e的硫氧化為砜，提供酸性α-碳。堿性分子內環(huán)化砜中間體，得到11f，其可進一步用R5鹵化物于α-碳位、通過用堿處理官能化。試劑11d可在連接基團上包含雜原子或被R2取代，并且是商業(yè)上可獲得的，或另外，可通過熟悉的方法制備。
流程11
流程12，其中R2a和R2b為R2的獨立成員，并且m、W、環(huán)b、R1、R2、R5、R14、P、P1、T、T1、T2和T3如上描述，圖解說明一系列其中式(I)中的環(huán)a是不飽和的或飽和的6-至9-元內酰胺的式(Ie1)和(Ie2)化合物的制備實例。經由在流程2和12中顯示的RCM方法的鏈烯烴-內酰胺ZBG形成(其僅為典型的實例)，可應用于具有各種骨架Y的其它化學品序列?？稍谝?

之前或之后選擇易位閉環(huán)。
流程12
流程13，其中R2a和R2b為R2的獨立成員，并且m、W、環(huán)b、R1、R2、R5、R14、L、P、P1、T1、T2和T3如上描述，顯示絲氨酸衍生物6b的備選處理方法，得到一系列其中Z是亞甲基的式(If)化合物。R2a可為保護基團，其可在形成13e之前被去除。經由用13c的一-步堿式環(huán)化或依賴于兩個親電子部分T1和T2的性質的兩-步轉化(烷基化-Mitsonobu反應)，可制備化合物13e。也可經由用含一個親電子部分T1和羧酸官能團的13d的兩-步序列(烷基化-酰胺形成)，制備化合物13e。依據(jù)使用的氧化劑的當量，可使13e的硫氧化為亞砜或砜。
流程13
流程14為流程13的擴展，表明具有比較寬范圍的Y的化合物的制備，其中R2a和R2b為R2的獨立成員，并且m、W、環(huán)b、R1、R2、R6、R7、R8、R9、R14、P和T如上描述。經由用親核試劑14b的開環(huán)過程、自環(huán)氧化物14a制備的化合物14c，可用顯示于流程14的兩個不同的方式進行處理?；蛘咄ㄟ^14e的Mitsonobu反應或者通過14j的堿性分子內環(huán)化，制備環(huán)化的化合物14f。
流程14
流程15也是流程13的擴展，圖解說明化合物(Ig)的制備，其中R5不是氫，R2a和R2b為R2的獨立成員，并且m、W、環(huán)b、R1、R2、R5、T、P1和P2如上描述。置換15a的離去基團T后，經Strecker合成，提供腈15c，其經水解至羧酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2723-2725)。對15d的硫進行N-保護、氧化和N-去保護，得到α-氨基羧酸15e。通過烷基化、?；蜻€原性胺化使R2a氨基官能化。
流程15
流程16，其中R2a和R2b為R2的獨立成員，并且m、W、環(huán)b、R1、R2、R6、R7、R8、R14、P和T如上描述，圖解說明其中式(I)中的R5是羥基的一系列式(Ih)化合物的制備。α，β-不飽和的酯16b過氧化后，用陰離子攻擊(16d)，提供叔醇16e。如在別處所述進行類似的轉化，得到式(Ih)化合物。
流程16
流程17，其中m、W、環(huán)b、R1、R6、R8、R9和P如上描述，圖解說明用于制備其中式(I)中的環(huán)a是6-元N-羥基內酰胺和式(I)中的R5是羥基的一系列式(Ii)化合物的典型實例。通過羥基氨解過程，優(yōu)選地用從O-芐基羥基胺和AlMe3形成的鋁酸鹽，或優(yōu)選通過用LiHMDS處理，自內酯17a(17a的制備Tetrahedron，1988，44，4207-4219；備選的制備方法J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984，2，132-133)制備異羥肟酸鹽17b。使作為離去基團的羥基活化后，用堿處理或使醇17b經歷Mitsonobu條件，提供內酰胺17c。過氧化和隨后的開環(huán)得到17e。通過文獻已知方法(相關實例Tetrahedron，2003，59，9199-9211；J.Chem.Soc.Perkin Transactions 1org.& Bio-org.Chem.(1972-1999)，1981，11，2848-2863)，可合成被內酯環(huán)上的R1取代的17a的類似物。以在流程17中概述的類似方式，可使這樣的內酯轉變?yōu)镹-羥基-內酰胺17e。
流程17
流程18，其中m、W、環(huán)b、R1、T和P如上描述，圖解說明其中式(I)中的環(huán)a是3-羥基-2-吡啶酮的式(Ij)化合物的制備過程。用鹵代甲基砜試劑18b(制備18b類型化合物的通常方法Syn.Comm.2004，34，2443-2449)使18a(18a的制備J.Comb.Chem.2003，5，201-204)烷基化后，經酸處理或經歷氫化條件，使O-去保護，提供式(Ij)化合物。
流程18
流程19是流程18的擴展，表明具有比較寬范圍的Y和其中在式(I)中Z是亞乙基的式(Im)化合物的制備，其中m、W、環(huán)b、R1、R6、R8、R14、L、T和P如上描述。將羥基吡啶酮19b(依據(jù)文獻方法制備的19bJ.Med.Chem.，1990，33，1749-1755)保護為芐氧基是優(yōu)選的，并且用還原劑，諸如氫化鋁鋰處理，以提供醇19c。可用顯示于流程19中的兩個非限制性方式對19c進行處理，隨后O-去保護，得到式(Im1)和(Im2)化合物。
流程19
流程20，其中R2′和R2＂為R2的獨立成員，且R2如上文描述，和Y、m、W、環(huán)b和R1如在以上流程19中描述，顯示進一步處理式(Ik1)化合物(依據(jù)流程18和19制備)的典型的和非限制性實例。通過自Ik1和自胺和醛形成的Mannich堿(Syn.Comm.1998，28，1563-1574)的Mannich反應，制備用氨基甲基在吡啶酮環(huán)上取代的式(Ik2)化合物。
流程20
流程21，其中Z、m和環(huán)b如上文描述，圖解說明用于向式(I)中的環(huán)b引入-W-R1的典型的方法。為制備本發(fā)明化合物而實施的有機金屬化學，不限于在流程21中顯示的方法。備選的方法，在幾個非限制性方法中，諸如使21a的鹵素T轉化為硼酸、硼酸酯或錫試劑等和隨后與鹵化物或磺酸酯偶合，也可為適宜的。反應過程和條件的選擇應該與式(I)化合物的制備相一致。為制備本發(fā)明化合物而實施的雜環(huán)化學，不限于在流程21中顯示的方法。依據(jù)有機合成的標準方法(A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.Scriven綜合雜環(huán)化學Comprehensive Heterocyclic Chemistry第2卷至第9卷(1996)ElsevierScience Ltd.)，可用適當?shù)脑噭?，對含適當?shù)腉官能團，諸如醛、酮、鹵代甲基酮、酰胺等的部分21c進行處理，以形成其中R1是雜環(huán)基的部分21d。
流程21
實施例 實施例1 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-苯磺酰胺
化合物1 步驟A.(1-芐氧基氨基甲?；?丁-3-(R)-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
向于200mL氯仿中的23.88g的N-叔-丁氧基羰基-烯丙基-(D)-甘氨酸溶液中，加入32g N-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、15g 1-羥基苯并三唑、12.2mL 4-N，N-二甲基氨基-吡啶和15mL三乙胺。室溫下攪拌該溶液2小時，然后，加入17.9g O-芐基-羥基胺。室溫下攪拌該反應物5天。真空下去除溶液?；旌衔锝浻靡宜嵋阴ヌ幚砗陀?％ HCl(aq.)溶液洗滌兩次，隨后用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)溶液洗滌。再-提取水層，合并有機層和經Na2SO4(s)干燥。過濾反應物，然后，真空下去除溶劑。用己烷稀釋殘余物，并濾掉得到的固體和用己烷洗滌三次。將固體干燥，得到7.19g白色固體。自母液獲得額外的3.28g的物質(總量＝10.47g)。MS319(M-H)。
步驟B.[1-(烯丙基-芐氧基-氨甲?；?-丁-3-(R)-烯基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
向于100mL的四氫呋喃中的、得自步驟A的8.36g(1-芐氧基氨基甲?；?丁-3-(R)-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯溶液中加入17.8g的碳酸銫。室溫下攪拌該反應物90分鐘，然后，加入14mL烯丙基溴。室溫下再攪拌反應物6小時。然后反應物經用NH4Cl(aq.)溶液猝滅和用乙酸乙酯提取。用NH4Cl(aq.)和NaCl(aq.)溶液洗滌有機層。用乙酸乙酯再-提取水層，合并有機層和用Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑，得到白色油性固體。用己烷稀釋該物質，過濾，然后用己烷洗滌四次，隨后干燥。得到7.93g的白色蓬松的固體。MS743(2M+Na)，383(M+Na)，361(M+H)。
步驟C.(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-氨基甲酸叔-丁基酯 向于900mL的二氯甲烷中的、得自步驟B的7.93g的[1-(烯丙基-芐氧基-氨基甲?；?-丁-3-(R)-烯基]-氨基甲酸叔-丁基酯的溶液中，加入750mg的[(1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-二咪唑基亞基)二氯代-(苯基亞甲基)-(三環(huán)已基膦)釕]。室溫下攪拌該反應物8小時，然后，用過量的二氯甲烷經一硅膠塞過濾。丟棄二氯甲烷層，然后，用700mL的3:4己烷:乙酸乙酯混合物洗滌硅膠塞。真空下去除溶劑，然后加入己烷和過濾固體，用己烷洗滌三次和干燥。得到6.5g的淺棕色固體。MS687(2M+Na)，355(M+Na)。
步驟D.3-(R)-氨基-1-芐氧基-1，3，4，7-四氫-氮雜

-2-酮 向于30mL二氯甲烷中的、得自步驟C的4.14g(12.45mmoles)的(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-氨基甲酸叔-丁基酯溶液中，加入20mL三氟乙酸。室溫下將反應混合物攪拌2小時，并在真空下去除溶劑。隨后，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用NaHCO3(s)中和。然后用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)溶液提取反應混合物。用二氯甲烷再-提取水層兩次，合并有機層和經Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑，得到3.685g的紫色粘性油。MS465(2M+H)，233(M+H)。
步驟E.N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺 向于30mL的吡啶中的、得自步驟D的3.69g的3-(R)-氨基-1-芐氧基-1，3，4，7-四氫-氮雜

-2-酮溶液中，加入6.28g的4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；?。室溫下攪拌該反應物5天。用乙酸乙酯提取該反應物，并用5％ HCl(aq.)洗滌兩次，NaHCO3(aq.)洗滌兩次和NaCl(aq.)洗滌一次。用乙酸乙酯再-提取水層，合并有機層和經Na2SO4(s)干燥。過濾反應混合物并去除溶劑。將混合物溶解于二氯甲烷中和經硅膠過濾。丟棄二氯甲烷層。用乙酸乙酯洗脫硅膠，在真空下去除溶劑。然后，加入乙醚和真空下收集固體。用乙醚洗滌固體并干燥。得到4.59g的白色固體。MS521(M+Na)，499(M+H)。
步驟F.4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-苯磺酰胺 向得自步驟E的257mg的N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺的溶液中，加入6mL的甲烷磺酸。室溫下攪拌該反應物16小時。將該反應物傾倒在冰上并加入50mL的H2O。過濾得到的固體，用H2O洗滌(4次)并干燥。將固體溶解于乙酸乙酯中，真空下減少溶劑后，加入己烷。過濾得到的固體，并用己烷洗滌(3次)，隨后干燥。所得到的是195mg的白色固體(化合物1)。MS839(2M+Na)，431(M+Na)，409(M+H)。
實施例2 4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酸(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-酰胺
化合物2 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS807(2M+Na)，415(M+Na)，393(M+H)。
實施例3 N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-苯氧基-苯磺酰胺
化合物3 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用4-苯氧基-苯磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS397(M+Na)，375(M+H)。
實施例4 N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺
化合物4 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS427(M+Na)，405(M+H)。
實施例5 N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-三氟-甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
化合物5 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS907(2M+Na)，465(M+Na)，443(M+H)。
實施例6 N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
化合物6 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS773(2M+Na)，398(M+Na)，376(M+H)。
實施例7 4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-苯磺酰胺
化合物7 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用4-(3-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS977(2M+Na)，500(M+Na)，478(M+H)。
實施例8 N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
化合物8 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS773(2M+Na)，398(M+Na)，376(M+H)。
實施例9 N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苯磺酰胺
化合物9 步驟A.N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-氟-苯磺酰胺 向于4mL的二氯甲烷和4mL的吡啶中的、得自實施例1步驟D的551mg的3-(R)-氨基-1-芐氧基-1，3，4，7-四氫-氮雜

-2-酮溶液中，加入565mg的4-氟代苯基磺酰氯。室溫下攪拌該反應物24小時，加入額外的495mg的磺酰氯。再攪拌反應物24小時，然后，用乙酸乙酯提取反應物。用5％ HCl(aq.)、NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)溶液洗滌該混合物。用乙酸乙酯再-提取水層，合并有機層并經Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑，得到淺棕色固體。用乙醚稀釋，過濾，用乙醚洗滌固體并干燥，得到548mg的淺棕色固體。MS391(M+H)。
步驟B.N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苯磺酰胺 向于2mL的甲基亞砜中的、得自步驟A的100mg N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-氟-苯磺酰胺溶液中，加入100mg的4-苯基哌啶。將溶液加熱至70℃計5天。使反應物冷卻并用乙酸乙酯提取混合物。用NaCl(aq.)溶液洗滌有機層兩次，隨后經Na2SO4(s)干燥。過濾，去除溶劑，隨后用乙醚稀釋。過濾得到的固體，用乙醚和甲醇洗滌，并干燥得到83mg的灰白色固體。MS1063(2M+H)，532(M+H)。
步驟C.N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苯磺酰胺 向得自步驟B的67mg的N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苯磺酰胺中，加入2mL的甲烷磺酸。攪拌反應物2天。然后用水稀釋混合物，隨后用NaHCO3(s)中和。然后用乙酸乙酯提取水層，用NaCl(aq.)溶液洗滌。分離有機層和經Na2SO4(s)干燥。過濾溶液，真空下去除溶劑。將甲醇加至殘余物中，過濾得到的固體并用甲醇洗滌。干燥得到20mg的淺橙色固體(化合物9)。MS905(2M+Na)，442(M+H)。
實施例10 N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
化合物10 以如在實施例9中描述的類似的方法，通過在步驟B中用1-苯基-哌嗪替代4-苯基哌啶，合成標題化合物。MS907(2M+Na)，443(M+H)。
實施例11 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺
化合物11 步驟A.N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺 向于20mL的甲基亞砜(DMSO)中的、得自實施例1步驟E的1.51g的N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺溶液中，加入2.9g的Cs2CO3(s)和1.2g的4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽。將該混合物加熱至50℃計1小時。使反應物冷卻，然后，用乙酸乙酯溶解。用NH4Cl(aq)和NaCl(aq)溶液洗滌有機層。用乙酸乙酯再-提取水層和合并有機層，并經Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑，隨后經硅膠柱層析，使用己烷-乙酸乙酯梯度，得到1.48g的淡棕色油(80％得率)。MS612(M+H)。
步驟B.4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺 向得自步驟B的2.83g的N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺溶液中，加入35mL的甲烷磺酸。室溫下攪拌該反應物20小時。然后，將反應物傾倒在冰上。用100mL的乙醚提取水層兩次，隨后用二氯甲烷提取水層(4次)。合并二氯甲烷層和經Na2SO4(s)干燥。濾掉液體和去除溶劑，得到淺黃色薄膜。用乙醚稀釋，過濾得到的固體并用乙醚和己烷洗滌，隨后干燥，得到2.56g的橙色固體。MS522(M+H)。
實施例12 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-N-甲基-苯磺酰胺
化合物12 以如在實施例11中描述的類似的方法，通過在步驟A中用甲基碘替代4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，合成標題化合物。MS867(2M+Na)，445(M+Na)，423(M+H)。
實施例13 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯磺酰胺
化合物13 以如在實施例11中描述的類似的方法，通過在步驟A中用1-(2-氯-乙基)-哌啶替代4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，合成標題化合物。MS520(M+H)。
實施例14 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
化合物14 以如在實施例11中描述的類似的方法，通過在步驟A中用1-(2-氯-乙基)-1-甲基-哌嗪替代4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(Chem.& Pharm.Bull.1987，35，1953-68)，合成標題化合物。MS535(M+H) 實施例15 (4-氯-苯基)-N-(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-苯磺酰胺
化合物15 以如在實施例11中描述的類似的方法，通過在步驟E中用(4-氯-苯基)-甲烷磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS331.8(M+H)。
實施例16 5-溴-噻吩-2-磺酸(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-酰胺
化合物16 以如在實施例1中描述的類似的方法，通過在步驟E中用5-溴-噻吩-2-磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS368，370(M+H)。
實施例17 5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酸(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-酰胺
化合物17 步驟A.(R)-5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酸(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)-酰胺 將自實施例16的(R)-5-溴-噻吩-2-磺酸(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)-酰胺(100mg，0.28mmol)溶解于THF(3mL)中。室溫下加入(4-甲氧基苯基)硼酸(64mg，0.42mmol)、碳酸鉀(80mg，0.56mmol)和四(三苯基膦)鈀(16mg，0.014mmol)。將裝在密封管內的混合物在150℃微波爐中照射20min。過濾得到的反應混合物。固體經用水和1:1的乙醚-正己烷洗滌，然后真空下干燥，得到需要的產物(70mg，51％得率)。MS485，487(M+H)。
步驟B.5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酸(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-酰胺 以如在實施例1，步驟F中描述的類似的方法，制備標題化合物。MS410，412(M+H)。
實施例18 (R)-5-溴-噻吩-2-磺酸(1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺
化合物18 以如在實施例11中描述的類似的方法，通過在步驟A中用5-溴-噻吩-2-磺酸(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-酰胺(自實施例16獲得)替代N-(1-芐氧基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺，合成標題化合物。MS481，482(M+H)。
實施例19 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-6-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-苯磺酰胺
化合物19 步驟A.{1-[芐氧基-(2-氯甲基-烯丙基)-氨基甲?；鵠-丁-3-(R)-烯基}-氨基甲酸叔-丁基酯 向于8mL的四氫呋喃中的、得自實施例1步驟A的235mg的(1-芐氧基氨基甲?；?丁-3-(R)-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯溶液中，加入635mg的碳酸銫。將反應加熱至60℃計60分鐘，然后，加入1mL的2-氯-3-甲代烯丙基氯。將反應再加熱20小時。然后冷卻反應，用NH4Cl(aq.)溶液猝滅和用乙酸乙酯提取。用NH4Cl(aq.)和NaCl(aq.)溶液洗滌有機層。用乙酸乙酯再提取水層，合并有機層并經Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑，得到白色油性固體。經硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度)，隨后合并流分和去除溶劑，得到170mg的白色固體(57％得率)。MS839(2M+Na)，431(M+Na)。
步驟B.(1-芐氧基-6-氯甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-氨基甲酸叔-丁基酯 向于20mL 1，2-二氯乙烷中的179mg的{1-[芐氧基-(2-氯甲基-烯丙基)-氨基甲?；鵠-丁-3-(R)-烯基}-氨基甲酸叔-丁基酯溶液中，加入16mg的[(1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-二咪唑基亞基)二氯代-(苯基亞甲基)-(三環(huán)已基膦)釕]。在150℃微波爐中加熱該混合物15分鐘。再將此過程重復兩次。合并代表性的管并經一硅膠塞用額外的二氯甲烷過濾。丟棄二氯甲烷層并且用300mL的1:1的己烷:乙酸乙酯洗脫硅膠塞。真空下去除溶劑和用柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，硅膠上)將殘余物純化。合并流分和去除溶劑后，得到238mg的灰白色固體。MS783(2M+Na)，403(M+Na)。
步驟C.(1-芐氧基-6-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-氨基甲酸叔-丁基酯 向于10mL的乙腈中的234mg的(1-芐氧基-6-氯甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-氨基甲酸叔-丁基酯溶液中，加入0.5mL的嗎啉。將該混合物加熱至65℃計2小時。使反應物冷卻和用乙酸乙酯提取混合物。用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)溶液洗滌有機層。水層用乙酸乙酯再提取，合并有機層并經Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑得到270mg的澄清油。MS454(M+Na)，432(M+H)。
步驟D.N-(1-芐氧基-6-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氧-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺 向于10mL的二氯甲烷中的270mg的(1-芐氧基-6-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-氨基甲酸叔-丁基酯溶液中，加入5mL的三氟乙酸。室溫下攪拌該混合物2小時。真空下去除揮發(fā)物。然后，加入NaHCO3(s)以中和該鹽。然后用二氯甲烷提取混合物，隨后用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)溶液洗滌。水層用二氯甲烷再提取兩次，合并有機層并經Na2SO4(s)干燥。然后過濾該溶液并去除溶劑。然后在6mL的吡啶中處理殘余物并加入310mg的4-(4-氯-苯氧基)-苯基磺酰氯。室溫下攪拌該混合物3天。然后真空下去除吡啶，用乙酸乙酯稀釋混合物。用NaHCO3(aq.)溶液洗滌有機層三次。水層再提取兩次，合并有機層并經Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑，得到殘余物，用乙醚稀釋。過濾固體和用乙醚洗滌。干燥，得到251mg的灰白色固體。MS620(M+Na)，598(M+H)。
步驟E.4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-6-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-苯磺酰胺 向251mg的N-(1-芐氧基-6-嗎啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-(R)-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺中，加入8mL的甲烷磺酸。室溫下攪拌該反應物20小時，然后，將該溶液傾倒在冰上。待冰融化后，用乙醚提取水層。然后用NaHCO3(s)中和水層。然后用二氯甲烷提取水層三次。然后用NaCl(aq.)溶液洗滌有機層并經Na2SO4(s)干燥。過濾和去除溶劑，隨后經硅膠過濾和用乙酸乙酯甲醇混合物(4∶1)洗脫。去除溶劑，用乙醚稀釋，過濾固體，干燥，得到105mg的米色固體。MS1037(2M+Na)，530(M+Na)，508(M+H)。
實施例20 (R)-4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-6-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-基)-苯磺酰胺
化合物20 以如在實施例19中描述的類似的方法(但省略步驟C)，通過在步驟A中用3-氯-2-甲基-丙烯替代2-氯-3-甲代烯丙基氯，合成標題化合物。MS424(M+H)。
實施例21 (R)-4-(4-氯-苯氧基)-N-[6-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-1-羥基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-3-基]-苯磺酰胺
化合物21 以如在實施例19中描述的類似的方法，通過在步驟C中用2，6-二甲基-嗎啉替代嗎啉，合成標題化合物。MS424(M+H)。
實施例22 N-芐基-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯-磺酰胺
化合物22 步驟A.N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯磺酰胺 于0℃，向于無水吡啶(15mL)中的2-溴-3-氨基吡啶(0.69g，3.98mmol)溶液中，加入于吡啶(3mL)中的4-苯氧基-苯磺酰氯(1.03g，3.98mmol)溶液。將得到的混合物溫熱至室溫并攪拌，直至TCL顯示反應完全為止。用EtOAc稀釋和用HCl水溶液洗滌反應混合物。中和吡啶后，用水、鹽水洗滌有機層，并經無水Na2SO4干燥。過濾(Celite)和真空下濃縮，得到粗物質，其經硅膠柱(30％ EtOAc/己烷)純化。MS405，407(M+H)+。
步驟B.N-芐基-N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯磺酰胺 向于無水DMF(10mL)中的、得自步驟A的N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯-磺酰胺(0.38g，0.94mmol)和K2CO3(0.39g，2.81mmol)的混懸液中，加入芐基溴(0.13mL，1.13mmol)。將得到的混合物于80℃加熱過夜。用EtOAc和水稀釋冷卻的反應物。用EtOAc(x3)提取水層，用水和鹽水洗滌合并的有機相，經無水Na2SO4干燥，和通過Celite過濾。減壓下濃縮濾液并經層析純化(硅膠，25％ EtOAc/己烷)。MS495，497(M+H)+。
步驟C.N-芐基-N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯磺-酰胺 于室溫下，將于CH2Cl2(5mL)中的、得自步驟B的N-芐基-N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯磺酰胺(0.23g，0.46mmol)和mCPBA(最多77％，0.21g)的混合物攪拌2天。用CH2Cl2和水稀釋反應物。用10％的Na2SO3水溶液、1N NaOH溶液和隨后用水洗滌有機層。然后，有機部分于減壓下濃縮和經層析純化(硅膠，1％ MeOH/EtOAc)。MS511，513(M+H)+。
步驟D.N-芐基-N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯磺酰胺 向于無水MeOH(3mL)中的、得自步驟C的N-芐基-N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯磺酰胺(0.13g，0.26mmol)溶液中，加入NaOMe(于MeOH中的25wt％，0.06mL)，并將得到的溶液加熱至回流。在TCL指示反應完全后，減壓下除去溶劑。將該粗物質溶解于CH2Cl2中和用水洗滌。進行常規(guī)后處理，粗產物經層析純化(硅膠，8％ MeOH/EtOAc)。MS463(M+H)+。
步驟E.N-芐基-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯-磺酰胺 用2N HCl(1.5mL)處理于MeOH(2mL)中的、得自步驟D的N-芐基-N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯-磺酰胺(0.08g，0.17mmol)溶液。將該混合物加熱至回流計1h。使反應冷卻至室溫并去除溶劑。用水和Et2O/己烷(1∶2)混合物洗滌得到的固體，得到終產物。MS449(M+H)+。
實施例23 N-芐基-N-(1-羥基-2-硫代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯-磺酰胺
化合物23 用NaHS水合物(0.48mmol，0.026g)處理于DMSO/H2O(0.3mL/2mL)中的、得自實施例22步驟C的N-芐基-N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯磺-酰胺(0.06g，0.12mmol)溶液。將得到的混合物加熱至回流計30min。進行常規(guī)后處理后，使粗物質經層析純化(硅膠，70％ EtOAc/己烷)，得到標題化合物。MS465(M+H)+。
實施例24 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-異丁基-4-苯氧基-苯-磺酰胺
化合物24 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟B中用異丙基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS415(M+H)+。
實施例25 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-4-苯氧基-苯-磺酰胺
化合物25 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS373(M+H)+。
實施例26 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-4-對-甲苯氧基-苯-磺酰胺
化合物26 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-對-甲苯氧基-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS387(M+H)+。
實施例27 N-乙基-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-4-對-甲苯氧基-苯-磺酰胺
化合物27 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-對-甲苯氧基-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用乙基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS401(M+H)+。
實施例28 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-苯磺酰胺
化合物28 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS407(M+H)+。
實施例29 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-甲基-苯磺酰胺
化合物29 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS403(M+H)+。
實施例30 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
化合物30 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS441(M+H)+。
實施例31 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-苯磺酰胺
化合物31 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用2-溴-3-氨基-4-甲基-吡啶替代2-溴-3-氨基-吡啶，和用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，以及在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS421(M+H)+。
實施例32 N-(5-溴-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯氧基)-N-甲基-苯磺酰胺
化合物32 以如在實施例22中(除了以下描述的步驟A和步驟C以外的)描述的類似的方法，合成標題化合物。MS485，487(M+H)+。
步驟A.4-(4-氯-苯氧基)-N-(2，5-二溴-吡啶-3-基)-苯磺酰胺 于0℃，向于無水CH2Cl2(10mL)中的2，5-二溴-3-氨基吡啶(0.51g，2.0mmol)和4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯(0.76g，2.0mmol)溶液中，加入吡啶(1mL)。將得到的混合物溫熱至室溫并攪拌直至TCL顯示反應完全為止。反應混合物經用CH2Cl2稀釋和用HCl水溶液洗滌。在中和吡啶后，有機相經用水、鹽水洗滌和經無水Na2SO4干燥。過濾(Celite)和真空下濃縮，得到粗物質，其經硅膠柱純化(30％ EtOAc/己烷)。MS516，518(M+H)+。
步驟B.4-(4-氯-苯氧基)-N-(2，5-二溴-吡啶-3-基)-N-甲基-苯-磺酰胺 以如在實施例1步驟B中描述的類似的方法，通過用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS530，532(M+H)+。
步驟C.4-(4-氯-苯氧基)-N-(2，5-二溴-1-氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯磺酰胺 向于TFA(5mL)中的得自步驟B的4-(4-氯-苯氧基)-N-(2，5-二溴-吡啶-3-基)-N-甲基-苯-磺酰胺(0.53g，1.0mmol)溶液中，緩慢加入H2O2(30％于水中，3.7mL)。于60℃加熱所得到的混合物且用HPLC監(jiān)測反應。反應完成后，在冰浴冷卻下，用NaOH水溶液小心中和該混合物，用CH2Cl2(x3)提取，然后接著進行常規(guī)后處理。粗物質經層析純化(硅膠，1％ MeOH/EtOAc)。MS546，548(M+H)+。
實施例33 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-苯磺酰胺
化合物33 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用2-溴-3-氨基-6-甲基-吡啶替代2-溴-3-氨基-吡啶，和用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，以及在步驟B中用甲基碘替代芐基溴；且步驟C的過程后接著進行實施例32步驟C，合成標題化合物。MS421(M+H)+。
實施例34 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-對-甲苯氧基-苯磺酰胺
化合物34 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-(4-甲基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯；和在步驟B中用4-(2-氯-乙基)-嗎啉替代芐基溴，合成標題化合物。MS486(M+H)+。
實施例35 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯磺酰胺
化合物35 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用2-氯-1-嗎啉-4-基-乙酮替代芐基溴合成標題化合物。MS520(M+H)+。
實施例36 4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酸(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-甲基-酰胺
化合物36 以如在實施例22中描述的類似的方法，不同的是，在步驟A中用4-氯聯(lián)苯基磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS441(M+H)+。
實施例37 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-苯-磺酰胺
化合物37 步驟A.4-(4-氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺 以如在實施例22，步驟A中描述的類似的方法，通過用2-甲氧基-3-氨基-吡啶替代2-溴-3-氨基-吡啶，和用4-氯聯(lián)苯基磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS391(M+H)+。
步驟B.4-(4-氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-苯-磺酰胺 于0℃，向于無水CH2Cl2(10mL)中的、得自步驟A的4-(4-氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯-磺酰胺(0.39g，1.0mmol)溶液中，加入過氧化氫尿素復合物(0.197g，2.1mmol)。然后，將三氟乙酸酐(0.42g，2.0mmol)緩慢加至反應混合物(反應是放熱的)中。30min后，將反應物溫熱至室溫并攪拌3h。用Na2SO3水溶液猝滅反應并攪拌15min以破壞任何殘余的過氧化物。經常規(guī)后處理(CH2Cl2提取)后，粗物質經層析純化(硅膠，8％ MeOH/EtOAc)以提供需要的產物。MS407(M+H)+。
步驟C.4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-苯磺酰胺 以如在實施例22，步驟D中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS393(M+H)+。
實施例38 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-4-對-甲苯氧基-苯磺酰胺
化合物38 以如在實施例37中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-對-甲苯氧基-苯磺酰氯替代4-氯聯(lián)苯基磺酰氯，合成標題化合物。MS373(M+H)+。
實施例39 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺
化合物39 步驟A.N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-氟-苯磺酰胺 向于二氯甲烷(4ml)和吡啶(4ml)中的3-氨基-2-溴-吡啶(0.4g，2.3mmol)溶液中，一次性加入4-氟-苯磺酰氯(0.45g，2.3mmol)。將該混合物攪拌過夜。混合物經用二氯甲烷稀釋和用飽和的NaCl溶液洗滌。有機層經硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物經層析(于二氯甲烷中的2-5％EtOAc)純化。MS 331.8(M+H)+ 步驟B.N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺 向于DMF(4ml)中的、得自步驟A的N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-氟-苯磺酰胺(0.3g，0.9mmol)溶液中，加入Cs2CO3(0.4g，1.3mmol)。室溫下，向該混合物中加入碘代甲烷(0.128ml，2mmol)。將混合物攪拌5小時，然后，用EtOAc稀釋和用飽和的NaCl溶液洗滌。有機相經硫酸鈉干燥和濃縮。粗品經層析(于二氯甲烷中的3-4％ EtOAc)純化。MS 344.9(M+H)+ 步驟C.N-(2-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺 向于二甲基乙酰胺(2ml)中的、得自步驟B的N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺(0.1g，0.28mmol)溶液中，加入K2CO3(0.08g，1.0mmol)和4-三氟甲氧基苯酚(0.051g，0.28mmol)。將混合物于130℃微波/加熱(PMAX 130，在CEM反應器上)計15分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋和用飽和的NaCl和水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥和濃縮。粗品經層析(于己烷中的20-50％ EtOAc)純化。MS 502.6(M+H)+ 步驟D.N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺 將得自步驟C的N-(2-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯-磺酰胺(0.1g，0.19mmol)加至H2O2(于水中的30％溶液)(2ml)和三氟乙酸(3ml)的溶液中。將該溶液加熱至60℃計2hrs。用氫氧化鈉溶液中和反應混合物至pH7。用EtOAc提取和用水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥和濃縮。粗品經層析(于EtOAc中的1-5％ MeOH)純化。MS 518.8(M+H)+，1038.7(2M+H)+ 步驟E.N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺 向于4ml MeOH中的、得自步驟D的N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺(0.05g，0.09mmol)溶液中，加入于甲醇(0.5M)(0.23ml，0.11mmol)中的NaOMe溶液。將該溶液加熱至回流并攪拌4小時。通過加入HCl溶液(0.1N)將該溶液中和至pH7。用二氯甲烷提取該溶液。有機層經硫酸鈉干燥和濃縮。粗品經層析(于EtOAc中的2-6％ MeOH)純化。MS 471.0(M+H)+ 步驟F.N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺 向于二氯甲烷(1ml)中的、得自步驟E的N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺(0.05g，0.1mmol)溶液中，加入5mL的(6N)HCl溶液。將該溶液加熱至回流計2hrs。減壓下去除溶劑。粗物質(化合物39)經于乙酸乙酯/正己烷中重結晶進行純化。MS 457.0(M+H)+，479.0(M+Na)+ 實施例40 4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酸(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-酰胺
化合物40 步驟A.(2-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯 向于THF/H2O(1:1)(120mL)中的3-氨基-2-甲氧基吡啶(3.93g，31.7mmol)溶液中，加入Cs2CO3(12.4g，38.0mmol)和氯甲酸芐酯(5.33mL，37.9mmol)，并于室溫下攪拌反應5小時?；旌衔锝浻盟♂專肊tOAc提取，經MgSO4干燥，過濾和去除溶劑。粗產物經層析(硅膠，25％ EtOAc/己烷)純化。MS 259(M+H)+。
步驟B.(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯 將得自步驟A的(2-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯(6.26g，24.2mmol)溶解于無水CH2Cl2(180mL)中，并將過氧化氫尿素復合物(6.28g，67.9mmol)加入該溶液，冷卻至0℃。然后將TFAA(9.1mL，65.5mmol)緩慢加至反應混合物(反應物為放熱的)中。將反應物溫熱至室溫并攪拌過夜。用Na2S2O3水溶液猝滅反應并攪拌15min以破壞任何殘余的過氧化物。然后對該混合物進行常規(guī)處理。得到的殘余物經層析(硅膠，8％ MeOH/EtOAc)純化。MS 275(M+H)+。
步驟C.(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯 用10mL的HCl溶液(2N)處理于MeOH(15mL)中的、得自步驟B的(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯(1.7g，6.2mmol)溶液，并將得到的溶液回流下加熱30min。使反應冷卻至室溫和去除大部分溶劑。產物經過濾出白色固體并用水洗滌。MS 261(M+H)+。
步驟D.(1-芐氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯 向于無水DMF(15mL)中的、得自步驟C的(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯(1.5g，5.76mmol)和K2CO3(1.59g，11.5mmol)的混懸液中加入芐基溴(0.82mL，6.91mmol)。室溫下攪拌反應混合物2h和用水稀釋。常規(guī)后處理(EtOAc提取)和經層析(硅膠，25％ EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物。MS 351(M+H)+。
步驟E.3-氨基-1-芐氧基-1H-吡啶-2-酮氫溴酸鹽 于0℃，N2氣氛下，向于CH2Cl2(12mL)中的、得自步驟D的(1-芐氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐基酯(1.8g，5.14mmol)溶液中，加入HBr(于AcOH中的33％，8mL)。于0℃攪拌反應溶液4小時，然后，加入CDCl3/己烷(1:2)。將粘性樹膠粉碎。輕輕倒出溶劑，并再加入CDCl3/己烷(1∶3)至粘膠狀殘余物中。攪拌所得到的形成的固體，過濾并用己烷/Et2O洗滌，得到HBr鹽。MS 217(M+H)+。
步驟F.4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酸(1-芐氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-酰胺 依據(jù)于實施例32步驟A中描述的方法，由得自步驟E的3-氨基-1-芐氧基-1H-吡啶-2-酮氫溴酸鹽和4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酰氯，制備標題化合物。MS 467(M+H)+。
步驟G.4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酸(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-酰胺 將于MeSO3H(0.7mL)中的4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酸(1-芐氧基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-酰胺(40mg，0.086mmol)溶液室溫下攪拌5小時。將冰水加至反應中，過濾得到的固體并用水洗滌。用Et2O/己烷洗滌得到的固體(化合物40)兩次。MS 377(M+H)+。
實施例41 3-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-1-羥基-1H-吡啶-2-酮
化合物41 步驟A.(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇 于-40℃，N2氣氛下，向于無水EtOH(10mL)中的NaBH4(0.075g，2.04mmol)溶液中，逐滴加入于EtOH(2mL)中的2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(0.98g，7.15mmol)溶液。于-40℃下攪拌反應混合物45min，然后，用鹽水小心猝滅。在溫熱升高至室溫后，去除反應溶劑，然后用EtOAc和水稀釋。用EtOAc提取水層(x2)，合并的有機相用水、鹽水洗滌，并經無水Na2SO4干燥。使混合物通過Celite-硅膠過濾。減壓下濃縮，提供產物，其無需進一步純化進入下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.13(m，1H)，7.63(m，1H)，6.90(m，1H)，4.67(s，2H)，4.02(s，3H)。
步驟B.3-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲氧基-吡啶 于0℃，向于無水THF(3mL)中的PPh3(0.53g，2.03mmol)和DIAD(0.4mL，2.03mmol)混合物中，加入于無水THF(2mL)中的、得自步驟A的(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(0.18g，1.27mmol)和4′-溴-聯(lián)苯基-4-醇(0.33g，1.33mmol)的混合物。1hr后，將反應物溫熱至室溫，用TLC監(jiān)測。反應物完成(～4h)后，真空下濃縮反應混合物，然后用EtOAc稀釋。過濾沉淀物。濾液經歷常規(guī)后處理。得到的粗產物經層析(硅膠，15％ EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。MS370，372(M+H)+。
步驟C.3-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲氧基-吡啶1-氧化物 室溫下，將于二氯甲烷(5mL)中的、得自步驟B的3-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲氧基-吡啶(0.19g，0.51mmol)和mCPBA(最大77％，0.25g，1.13mmol)混合物攪拌3天。反應物經用二氯甲烷稀釋和用Na2SO3水溶液、1N NaOH溶液、水和鹽水洗滌。有機層經無水K2CO3干燥和通過Celite過濾。真空下濃縮濾液，殘余物經層析(硅膠，10％ MeOH/EtOAc)純化，得到需要的產物。MS386，388(M+H)+。
步驟D.3-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-1-羥基-1H-吡啶-2-酮 于回流下，用2N HCl(1.5mL)處理于MeOH(1mL)中的、得自步驟C的3-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-2-甲氧基-吡啶1-氧化物(0.045g，0.12mmol)溶液1h。減壓下濃縮反應混合物，并將得到的物質(化合物41)用水和Et2O/己烷(1∶5)洗滌，得到標題化合物。MS372，374(M+H)+。
實施例42 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺
化合物42 步驟A.3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶 于0℃，向于6mL的CH2Cl2中的、得自買施例42步驟A的(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(0.38g，2.74mmol)和三乙胺(0.5mL，3.56mmol)溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.26mL，3.29mmol)。1hr后，將反應物溫熱至室溫并攪拌過夜。反應混合物經歷常規(guī)后處理得到粗產物，其經層析(硅膠，25％ EtOAc/己烷)純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.15(m，1H)，7.67(m，1H)，6.91(m，1H)，4.60(s，2H)，4.02(s，3H)。
步驟B.N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 于0℃，N2氣氛下，向干燥CH2Cl2(10mL)中的4-對-甲苯氧基-苯基胺(0.87g，4.38mmol)和吡啶(0.52mL，6.53mmol)溶液逐滴加入甲磺酰氯(0.41mL，5.26mmol)。于0℃攪拌混合物1h，然后將其傾入CH2Cl2/H2O(10mL/10mL)中。有機層用2N HCl(aq)(3mL)、H2O、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和通過Celite過濾。去除溶劑后，粗產物經層析(硅膠，45％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。MS(EI)278(M+H)+。
步驟C.N-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺 于無水DMF(5mL)中的、得自步驟A的3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶(0.2g，1.29mmol)、得自步驟B的N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺(0.38g，1.35mmol)和K2CO3(0.44g，3.22mmol)的混合物于70℃加熱過夜。然后用EtOAc/H2O稀釋反應物。水層經用EtOAc提取(x2)和合并的有機相經歷常規(guī)后處理。得到的粗物質經層析(硅膠，40％ EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物。MS(EI)399(M+H)+。
步驟D.N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺 以如在實施例41，步驟C中描述的類似的方法，由得自步驟C的N-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)415(M+H)+。
步驟E.N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 以如在實施例22，步驟D中描述的類似的方法，由得自步驟D的N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)401(M+H)+。
實施例43 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺
化合物43 以如在實施例42中描述的類似的方法，通過在步驟B中用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基胺替代4-對-甲苯氧基-苯基胺，合成標題化合物。MS(EI)455(M+H)+。
實施例44 N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-甲磺酰胺
化合物44 以如在實施例42中描述的類似的方法，通過在步驟B中用4-(4-氟-苯氧基)-苯基胺替代4-對-甲苯氧基-苯基胺，合成標題化合物。MS(EI)421(M+H)+。
實施例45 N-(4-丁基-苯基)-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-甲烷-磺酰胺
化合物45 以如在實施例42中描述的類似方法，通過在步驟B中用4-丁基-苯胺替代4-對-甲苯氧基-苯胺，合成標題化合物。MS(EI)351(M+H)+。
實施例46 N-(4-丁氧基-苯基)-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-甲磺酰胺
化合物46 以如在實施例42中描述的類似方法，通過在步驟B中用4-丁氧基-苯胺替代4-對-甲苯氧基-苯胺，合成標題化合物。MS(EI)367(M+H)+。
實施例47 N-(1-羥基-2-硫代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺
化合物47 步驟A.(2-溴-吡啶-3-基)-甲醇 以如在實施例41，步驟A中描述的類似的方法，自2-溴-吡啶-3-甲醛合成標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.30(m，1H)，7.84(m，1H)，7.32(m，1H)，4.77(s，2H)。
步驟B.2-溴-3-氯甲基-吡啶 以如在實施例42步驟A中描述的類似的方法，合成標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.32(m，1H)，7.84(m，1H)，7.32(m，1H)，4.68(s，2H)。
步驟C.N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺 以如在實施例42，步驟C和步驟D中描述的類似方法，由得自步驟B的2-溴-3-氯甲基-吡啶和得自實施例42步驟B的N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)463，465(M+H)+。
步驟D.N-(1-羥基-2-硫代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 向于H2O/DMSO(2mL/1mL)中的、得自步驟C的N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(0.1g，0.22mmol)溶液中，加入NaHS水合物(0.048g，0.86mmol)。于100℃加熱反應溶液1.5h，然后，用1N HCl水溶液將其酸化。用EtOAc提取得到的混合物。有機部分經歷常規(guī)后處理，以提供粗物質，其經層析(硅膠，85％ EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物。MS(EI)417(M+H)+。
實施例48 N-(1-羥基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺
化合物48 以如在實施例41，步驟A和實施例42中描述的類似的方法，通過用2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-甲醛替代2-甲氧基-吡啶-3-甲醛，合成標題化合物。MS(EI)415(M+H)+。
實施例49 N-(5-溴-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺
化合物49 步驟A.(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(4-對-甲苯氧基-苯基)-胺 用4-對-甲苯氧基-苯基胺(0.88g，4.43mmol)處理于無水MeOH(15mL)中的5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(0.87g，4.03mmol)溶液，并回流2.5h。將溶液冷卻至0℃和用NaBH4(0.38g，10.1mmol)緩慢處理。室溫下攪拌反應過夜。加入額外的NaBH4(0.38g，10.1mmol)和使反應物再繼續(xù)攪拌6h。去除溶劑，將殘余物在CH2Cl2(20mL)和水(10mL)之間分配。有機部分經歷常規(guī)后處理，得到粗物質。經層析(硅膠，25％ EtOAc/己烷)純化后得到產物。MS(EI)399，401(M+H)+。
步驟B.N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 于0℃，向于CH2Cl2/吡啶(6mL/3mL)中的、得自步驟A的(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(4-對-甲苯氧基-苯基)-胺(0.73g，1.82mmol)溶液中，逐滴加入甲基磺酰氯(0.17mL，2.2mmol)。將得到的混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。然后反應物經用CH2Cl2稀釋和用HCl(3N)水溶液洗滌，以去除吡啶。然后使有機層經歷常規(guī)后處理。粗產物經層析(硅膠，30％ EtOAc/己烷)純化。MS(EI)477，479(M+H)+。
步驟C.N-(5-溴-2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 以如在實施例37步驟B中描述的類似的方法，由得自步驟B的N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)493，495(M+H)+。
步驟D.N-(5-溴-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 以如在實施例22步驟D中描述的類似的方法，由得自步驟C的N-(5-溴-2-甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)479，481(M+H)+。
實施例50 N-[1-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙基]-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺
化合物50 步驟A.1-(2-溴-吡啶-3-基)-乙醇 于-20℃，向于無水THF(10mL)中的2-溴-吡啶-3-甲醛(0.14g，0.75mmol)溶液中逐滴加入甲基溴化鎂(1.4M，0.59mL，0.82mmol)。于20min將反應物溫熱至0℃，然后，用氯化銨水溶液猝滅。經常規(guī)后處理，得到粗物質，其經層析(硅膠，40％ EtOAc/己烷)純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.30(m，1H)，7.96(m，1H)，7.34(m，1H)，5.21(q，1H)，1.54(d，3H)。
步驟B.N-[1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺 于0℃，向于無水THF(3mL)中的PPh3(0.26g，1.0mmol)和DIAD(0.2mL，1.0mmol)的混合物中，加入于無水THF(2mL)中的、得自步驟A的1-(2-溴-吡啶-3-基)-乙醇(0.14g，0.67mmol)和得自實施例42步驟B的N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺(0.19g，0.7mmol)溶液。1h后，將反應物溫熱至室溫并攪拌3h。然后減壓下濃縮反應物。殘余物經用EtOAc稀釋和過濾沉淀物。濾液經歷常規(guī)后處理。粗物質經層析(硅膠，30％ EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物。MS(EI)413(M+H)+。
步驟C.N-[1-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙基]-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 以如在實施例41，步驟C和步驟D中描述的類似的方法，由得自步驟B的N-[1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)415(M+H)+。
實施例51 N-(1-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺
化合物51 步驟A.(2-溴-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇 于-78℃，向于Et2O(10mL)中的2-溴-5-甲基-煙酸乙基酯(0.4g，1.63mmol)(依據(jù)Ponticello′s方法J.Org.Chem.，1978，43，2529-2535合成)溶液中，逐滴加入LiAlH4(1.0M于THF中，1.79mL，1.79mmol)。加液完成后，于-78℃攪拌該混懸液1h。于-78℃小心加入EtOAc，然后，逐滴加入水。有機部分經歷常規(guī)后處理，得到產物，無需進一步純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.13(s，1H)，7.68(s，1H)，4.73(s，2H)，2.33(s，3H)。
步驟B.N-(2-溴-5-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 依據(jù)于實施例41步驟B和步驟C中描述的方法，由得自步驟A的(2-溴-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇和得自實施例42步驟B的N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)477，479(M+H)+。
步驟C.N-(2-甲氧基-5-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 用NaOMe(25wt.％于MeOH中，0.28mL，1.22mmol)處理于無水MeOH(10mL)中的、得自步驟B的N-(2-溴-5-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺(0.52g，1.09mmol)溶液，且將反應加熱至回流計3.5h。去除溶劑，并用CH2Cl2和水稀釋殘余物。有機部分經歷常規(guī)后處理。粗物質經層析(硅膠，6％ MeOH/EtOAc)純化，得到需要的產物。MS(EI)429(M+H)+。
步驟D.N-(1-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 以如在實施例22，步驟D中描述的類似的方法，由得自步驟C的N-(2-甲氧基-5-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)415(M+H)+。
實施例52 N-(1-羥基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺
化合物52 步驟A.N-(2-甲氧基-5-苯基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 用Na2CO3(0.11g，1.0mmol)和PdCl2dppf.CH2Cl2復合物(23.8mg，0.033mmol)，處理于二氧六環(huán)/H2O(2mL/0.5mL)中的、得自實施例49步驟A的N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺(0.16g，0.33mmol)和苯基硼酸(0.059g，0.49mmol)溶液。于100℃將得到的混合物加熱過夜。反應混合物經歷常規(guī)后處理，且粗產物經層析(硅膠，35％ EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物。MS(EI)475(M+H)+。
步驟B.N-(1-羥基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺 以如在實施例41，步驟C和步驟D中描述的類似的方法，由得自步驟A的N-(2-甲氧基-5-苯基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯氧基-苯基)-甲磺酰胺合成標題化合物。MS(EI)477(M+H)+。
實施例53 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺
化合物53 步驟A.N-(4-碘代-苯基)-甲磺酰胺 依據(jù)于實施例42步驟B中描述的方法，自4-碘-苯基胺合成標題化合物。MS(EI)297(M+H)+。
步驟B.N-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺 于N2氣氛下，將于二氧六環(huán)(4mL)中的、得自步驟A的N-(4-碘-苯基)-甲磺酰胺(0.45g，1.52mmol)、4-甲氧基苯酚(0.28g，2.28mmol)、Cs2CO3(0.99g，3.04mmol)、N，N-二甲基甘氨酸HCl鹽(31.8mg，0.23mmol)和CuI(14.5mg，0.076mmol)的混合物加熱至100℃過夜。反應物經用EtOAc稀釋和經歷常規(guī)后處理。殘余物經層析(硅膠，30％EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物。MS(EI)294(M+H)+。
步驟C.N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺 以如在實施例42步驟C、步驟D和步驟E中描述的類似的方法，由得自步驟B的N-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺和自實施例42步驟A的3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶合成標題化合物。MS(EI)417(M+H)+。
實施例54 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-[4-(4-三氟-甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺
化合物54 以如在實施例54中描述的類似方法，由得自實施例42，步驟A的3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶和N-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺(依據(jù)以下所示方法合成)，合成標題化合物。MS(EI)471(M+H)+。
N-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺酰胺 向于NMP(6mL)中的4-三氟甲氧基-苯酚(0.7mL，5.4mmol)溶液中加入Cs2CO3(1.76g，5.4mmol)。使該漿狀物除氣2min，加入得自實施例33、步驟A的N-(4-碘-苯基)-甲磺酰胺(0.80g，2.7mmol)，隨后加入2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(0.056mL，0.27mmol)和CuCl(0.134g，1.35mmol)。于N2氣氛下，將反應混合物加熱至110℃過夜。反應物經歷常規(guī)后處理，粗物質經層析純化(20％ EtOAc/己烷)。MS(EI)348(M+H)+。
實施例55 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯基乙炔基-苯基)-甲磺酰胺
化合物55 以如在實施例51中描述的類似的方法，由得自實施例47，步驟B的2-溴-3-氯甲基-吡啶和N-(4-對-甲苯基乙炔基-苯基)-甲磺酰胺(依據(jù)以下顯示的方法合成)，合成標題化合物。MS(EI)409(M+H)+。
N-(4-對-甲苯基乙炔基-苯基)-甲磺酰胺 用1-乙炔基-4-甲基-苯(0.29mL，2.32mmol)處理于TEA/THF(10mL/3mL)中的N-(4-碘-苯基)-甲磺酰胺(0.46g，1.54mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(54mg，0.077mmol)和CuI(14.7mg，0.077mmol)的混合物。使反應混合物除氣并于室溫下攪拌30min。減壓下除去溶劑。用EtOAc和水稀釋殘余物。常規(guī)后處理后，得到粗物質經層析純化(35％EtOAc/己烷)，得到需要的產物。MS(EI)286(M+H)+。
實施例56 N-(1-羥基-2-硫代-1，2-二氫-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對-甲苯基乙炔基-苯基)-甲磺酰胺
化合物56 以如在實施例47中描述的類似的方法，由得自實施例47、步驟B的2-溴-3-氯甲基-吡啶和得自實施例55的N-(4-對-甲苯基乙炔基-苯基)-甲磺酰胺，合成標題化合物。MS(EI)425(M+H)+。
實施例57 (R)-4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-哌啶-3-基)-苯-磺酰胺
化合物57 步驟A.(R)-N-(1-芐氧基-2-氧代-哌啶-3-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯-磺酰胺
于N2氣氛下，用TEA(0.12mL，0.86mmol)處理于無水CH2Cl2(3mL)中的(R)-3-氨基-1-芐氧基-哌啶-2-酮氫溴酸鹽(0.086g，0.29mmol)(依據(jù)Miller′s方法J.Org.Chem.2002，67，4759合成)和4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯(0.095g，0.31mmol)的混懸液。室溫下攪拌反應混合物6h并用CH2Cl2和水稀釋。常規(guī)后處理后，粗物質經層析(硅膠，35％EtOAc/己烷)純化，得到需要的產物，(R)-N-(1-芐氧基-2-氧代-哌啶-3-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯-磺酰胺。MS(EI)487(M+H)+。
步驟B.化合物57 于N2氣氛、室溫下，將步驟A中的(R)-N-(1-芐氧基-2-氧代-哌啶-3-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺(0.1g)溶液于MeSOsH(1.5mL)中攪拌16h。用冰-水猝滅反應和過濾沉淀物。用水、Et2O/己烷(1∶5)洗滌白色固體，得到標題化合物。MS(EI)397(M+H)+。
實施例58 (R)-N-(1-羥基-2-氧代-哌啶-3-基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
化合物58 以如在實施例57中描述的類似的方法，通過在實施例57中用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯，合成標題化合物。MS(EI)431(M+H)+。
實施例59 5-溴-噻吩-2-磺酸(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-甲基-酰胺
化合物59 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用5-溴-2-噻吩磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯，和在步驟B中用甲基碘替代芐基溴，合成標題化合物。MS365，367(M+H)+。
實施例60 3-羥基-1-(甲苯-4-磺酰基甲基)-1H-吡啶-2-酮
化合物60 步驟A.3-芐氧基-1H-吡啶-2-酮 向于MeOH(120mL)中的NaOH(4.0g，100mmol)混合物中，分次加入2，3-二羥基吡啶酮(10g，90mmol)。攪拌該混合物15min，然后，將芐基溴(10.6mL，90mmol)逐滴加至反應混合物中。室溫下攪拌得到的溶液30min，然后于40℃加熱1.5h。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經用水稀釋和用CH2Cl2(x3)提取。合并的有機提取物經MgSO4干燥，通過Celite過濾和真空下濃縮。于乙醇中再結晶，得到標題化合物。MS(EI)202(M+H)+。
步驟B.3-芐氧基-1-(甲苯-4-磺?；谆?-1H-吡啶-2-酮 向無水DMF(5mL)中的、得自步驟A的3-芐氧基-1H-吡啶-2-酮(0.22g，1.1mmol)和Cs2CO3(0.72g，2.2mmol)的混懸液中，加入1-氯甲烷磺酰基-4-甲基-苯(0.31g，1.54mmol)。于95℃加熱反應混合物過夜，然后，加入額外的1-氯甲烷磺酰基-4-甲基-苯(0.22g，1.1mmol)。再攪拌反應混合物18h。常規(guī)后處理后，粗物質經層析(硅膠，40％EtOAc/己烷)純化，得到產物。MS(EI)370(M+H)+。
步驟C.3-羥基-1-(甲苯-4-磺?；谆?-1H-吡啶-2-酮 室溫下，將于MeSO3H(1.5mL)中的、得自步驟B的3-芐氧基-1-(甲苯-4-磺酰基甲基)-1H-吡啶-2-酮(50mg)溶液攪拌20min，然后，用冰水猝滅。過濾掉固體和用水洗滌。將粗產物再-溶解于熱MeOH(1mL)中，并去除未-溶解的棕色樣固體。真空濃縮濾液，得到標題化合物。MS(EI)280(M+H)+。
實施例61 3-羥基-1-(4-對-甲苯氧基-苯磺?；谆?-1H-吡啶-2-酮
化合物61 以如在實施例60中描述的類似的方法，通過在實施例60步驟B中用1-氯甲烷磺酰基-4-(對-甲苯氧基)-苯(依據(jù)下列方法步驟A和步驟B合成)替代1-氯甲烷磺?；?4-甲基-苯，合成標題化合物。MS(EI)372(M+H)+。
步驟A.1-氯甲烷磺酰基-4-氟-苯 將于水(55mL)中的、攪拌的4-氟-苯磺酰氯(10.16g，52.2mmol)、亞硫酸鈉(12.25g，97.1mmol)和碳酸氫鈉(8.02g，95.5mmool)的混合物于100℃加熱1h。將粗亞磺酸鈉溶液冷卻30min，然后，用溴代氯代甲烷(60mL)和四-N-丁基溴化銨(1.68g，5.22mmol)處理。將得到的混合物于75℃加熱過夜。分離有機層。水溶液用CH2Cl2(x2)提取。合并的有機相經用水和鹽水洗滌和經無水MgSO4干燥。通過C鹽-硅膠板過濾和真空濃縮，得到無需進一步純化的所需要的產物。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.00(m，2H)，7.30(m，2H)，4.53(s，2H)。
步驟B.1-氯甲烷磺?；?4-(對-甲苯氧基)-苯 將于無水DMA(10mL)中的、得自步驟A的1-氯甲烷磺酰基-4-氟-苯(0.5g，2.4mmol)、4-甲基-苯酚(0.21mL，2.0mmol)和K2CO3(0.55g，4.0mmol)混合物于95℃加熱過夜。用EtOAc和水稀釋反應混合物。常規(guī)后處理后，粗產物經層析(硅膠，25％ EtOAc/己烷)純化。MS 319(M+H)+。
實施例62 3-羥基-1-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺?；谆鵠-1H-吡啶-2-酮
化合物62 以如在實施例61中描述的類似的方法，通過在實施例61步驟B中用4-三氟甲氧基-苯酚替代4-甲基-苯酚，合成標題化合物。MS(EI)442(M+H)+。
實施例63 1-(5-溴-噻吩-2-磺?；谆?-3-羥基-1H-吡啶-2-酮
化合物63 以如在實施例60(通過用2-溴-5-氯甲烷磺?；?噻吩(依照實施例61步驟A中描述的方法，自5-溴-噻吩-2-磺酰氯合成)替代1-氯甲烷磺?；?4-甲基-苯)和實施例60步驟B中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS(EI)350，352(M+H)+。
實施例64 3-羥基-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺?；谆鵠-1H-吡啶-2-酮
化合物64 以如在實施例60中描述的類似的方法，通過在實施例60步驟B中用2-氯甲烷磺?；?5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩(依照于實施例52步驟A中描述的方法，由得自實施例63的2-溴-5-氯甲烷磺?；?噻吩和4-甲氧基-苯基硼酸合成)替代1-氯甲烷磺酰基-4-甲基-苯，合成標題化合物。MS(EI)378(M+H)+。
實施例65 1-(4-溴-苯磺?；谆?-3-羥基-1H-吡啶-2-酮
化合物65 以如在實施例60中描述的類似的方法，通過于實施例60步驟B中用1-溴-4-碘代甲烷磺?；?苯(依照下列方法合成的)替代1-氯甲烷磺?；?4-甲基-苯，合成標題化合物。MS(EI)344，346(M+H)+。
1-溴-4-碘代甲烷磺酰基-苯 將于水(20mL)中的、攪拌的4-溴-苯磺酰氯(5.12g，20mmol)、亞硫酸鈉(4.69g，37.3mmol)和碳酸氫鈉(3.07g，36.6mmol)混合物于100℃加熱1h。將粗制亞磺酸鈉溶液冷卻30min，然后，用二碘甲烷(25mL)和四-N-丁基溴化銨(0.65g，2.0mmol)處理。將得到的混合物于75℃加熱過夜。分離有機層。用CH2Cl2(x2)提取水溶液。合并的有機相經用水和鹽水洗滌和經無水MgSO4干燥。通過C鹽-硅膠板過濾和真空濃縮，得到淺黃色液體殘余物。將Et2O/正己烷(1∶1)加至殘余物中，且攪拌該混合物以成為均相的，并于0℃靜置20min。將產物溶解成溶液，過濾和用Et2O/己烷洗滌。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.83(d，2H)，7.75(d，2H)，4.48(s，2H)。
實施例66 3-羥基-1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基甲基]-1H-吡啶-2-酮
化合物66 以如在實施例61中描述的類似的方法，通過于實施例61、步驟B中用4-甲氧基-苯酚替代4-甲基-苯酚，合成標題化合物。MS388(M+H)+。
實施例67 3-羥基-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；谆?-1H-吡啶-2-酮
步驟A.3-芐氧基-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；谆?-1H-吡啶-2-酮 依據(jù)在實施例52步驟A中描述的方法，自3-芐氧基-1-(4-溴-苯磺酰基甲基)-1H-吡啶-2-酮(獲自實施例65)和4-甲氧基-苯基硼酸，制備標題化合物。MS462(M+H)。
步驟B.3-羥基-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；谆?-1H-吡啶-2-酮 以如在實施例60、步驟C中描述的方法，由得自步驟A的3-芐氧基-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；谆?-1H-吡啶-2-酮，制備標題化合物。MS372(M+H)。
實施例68 (3S)-1-羥基-3-{N-甲烷磺?；?N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]氨基}甲基-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物68 步驟A.N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺. 于N2氣氛、0℃下，向于干燥CH2Cl2(100mL)中的4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基胺(15.18g，60mmol)和吡啶(7.2mL，90mmol)溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(5.22mL，66mmol)。于0℃攪拌該混合物1h，然后傾入CH2Cl2/H2O(100mL/100mL)中。加入2N HCl(aq)(30mL)至另外的漏斗中。然后用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，粗產物可自Et2O/正己烷中再固化，得到18.2g的淡棕色固體樣標題產物(92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，4H)，6.93(s，1H，NH)，3.04(s，3H)；MS(EI)331(M+)，330(M+-1，100)。
步驟B.N-[(2R)-2-羥基-2-甲氧基羰基乙基]-N-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]甲磺酰胺. 向于干燥的1，4-二氧六環(huán)(75mL)中的、得自步驟A的N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺(16.55g，50mmol)、K2CO3(17.3g，125mmol)和芐基三乙基氯化銨(1.135g，5mmol)的混合物中，加入(R)-甘油酸甲酯(15.3g，150mmol)。將該混合物密封并加熱至70℃計24h。然后將混合物傾入Et2O/H2O(200mL/200mL)中。有機層經用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，粗產物自Et2O/正己烷中重結晶，得到17.8g的淡棕色固體樣產物(83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.29(d，J＝6.0Hz，1H)，4.03-3.97(m，2H)，3.72(s，3H)，3.06(s，1H，OH)，3.05(s，3H)；MS(EI)456(M++Na，100)，434(M++1)。C18H18F3NO6S的計算值C，49.88；H，4.19；N，3.23。實測值C，50.00；H，4.02；N，3.22。
步驟C.N-[(2R)-2-甲氧基羰基-2-三氟甲烷磺?；趸一鵠-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺。
于N2氣氛、約-20℃下，向于干燥CH2Cl2(100mL)中的、得自步驟B的N-[(2R)-2-羥基-2-甲氧基羰基乙基]-N-[4-(4-三氟-甲基-苯氧基)苯基]甲磺酰胺(24g，55.4mmol)溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(9.6mL，83mmol)，然后，逐滴加入甲烷磺酸酐(10.24mL，61mmol)。攪拌混合物1h，然后傾入CH2Cl2/H2O(200mL/200mL)中。將2N HCl(aq)(25mL)加入提取漏斗中。有機層經用H2O(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，粗產物可自Et2O/正己烷中重結晶，得到28.2g的淡棕色固體樣產物(90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12-7.07(m，4H)，5.31(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，3.82(s，3H)，2.98(s，3H)。
步驟D.N-{(2S)-2-[N-(3-氯丙基)-N-甲基氨基]-2-甲氧基羰基乙基}-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺。
于N2氣氛、0℃下，向于干燥CH2Cl2(2mL)中的、得自步驟C的N-[(2R)-2-甲氧基羰基-2-三氟甲烷磺?；趸一鵠-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺(565mg，1.0mmol)溶液中，逐滴加入N-甲基-3-氯丙基-胺(約1.0M于CH2Cl2中，4.0mL，4.0mmol)。將混合物溫熱至室溫并攪拌1h。直接濃縮該混合物，得到粗混合物，其經硅膠層析，用EtOAc/正己烷(1/4至1/1)作為洗脫劑純化，得到455mg的粘滯油樣產物(81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12-7.04(m，4H)，3.96-3.90(m，2H)，3.69(s，3H)，3.59-3.54(m，2H)，3.47(t，J＝7.5Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.75-2.55(m2H)，2.27(s，3H)，1.90-1.83(m，2H)；MS(EI)522(M++1，100). 步驟E.N-{(2S)-2-[N-(3-氯丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基羰基乙基}-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺。
室溫下，向于THF(1.5mL)中的、得自步驟D的N-{(2S)-2-[N-(3-氯丙基)-N-甲基氨基]-2-甲氧基-羰基乙基}-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺(350mg，0.67mmol)混合物中，加入羥基鋰(1.0M于H2O中，1.34mL，1.34mmol)。于室溫下攪拌該混合物3h。然后，先后加入HCl(aq)(2N，0.67mL，0.67mmol)和己烷(15mL)。過濾得到的固體，并用H2O(50mL)和己烷(100mL)洗滌。然后干燥固體得到317mg的淡棕色固體樣標題化合物(92％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 12.60(br s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，3.96-3.80(m，2H)，3.59(t，J＝9.0Hz，2H)，3.20(t，J＝7.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.67-2.46(m，2H)，2.20(s，3H)，1.82-1.70(m，2H)；MS(EI)509(M++1)，507(M+-1，100). 步驟F.N-{(2S)-2-[N-(3-氯丙基)-N-甲基氨基]-2-(N-三苯基甲氧基)-氨基羰基乙基}-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺 于N2氣氛、室溫下，向于CHCl3(5mL)中的、得自步驟E的N-{(2S)-2-[N-(3-氯丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基-羰基乙基}-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺(255mg，0.5mmol)、EDC(143mg，0.75mmol)、HOBt(101mg，0.75mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(92mg，0.75mmol)的混合物中，加入Et3N(0.11mL，0.75mmol)。攪拌30min后，加入O-三苯甲基羥基胺(206mg，0.75mmol)并于室溫下攪拌18h。直接濃縮混合物，得到粗混合物，其經硅膠層析，用EtOAc/正己烷(1/4至1/1)作為洗脫劑純化，得到299mg的粘滯油樣產物(78％)。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.73(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，4H)，7.73-7.26(m，13H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.24-3.13(m，3H)，2.85(s，3H)，2.69-2.55(m，2H)，2.05(s，3H)，1.65-1.56(m，2H)；MS(EI)766(M++1)，764(M+-1，100). 步驟G.(3S)-1-叔-丁氧基-3-{N-甲烷磺酰基-N-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]氨基}甲基-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮 室溫下，向得自步驟F的N-{(2S)-2-[N-(3-氯丙基)-N-甲基氨基]-2-(N-三苯基甲氧基)-氨基羰基乙基}-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]甲磺酰胺(152mg，0.2mmol)、碘化鈉(60mg，0.4mmol)和Cs2CO3(196mg，0.6mmol)的混合物中，加入DMF(2mL)。于室溫下攪拌混合物24h，然后將其傾入Et2O/H2O(100mL/100mL)中。有機層經用鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，混合物經硅膠層析，用EtOAc/正己烷(1/4至2/3)作為洗脫劑純化，得到88mg的白色固體樣產物(60％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，4H)，7.38-7.16(m，13H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，4.13(t，J＝12.0Hz，1H)，3.71-3.59(m，2H)，3.38(d，J＝15.0Hz，1H)，3.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.84(d，J＝15.0Hz，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.94(s，3H)，1.62-1.56(m，1H)；MS(EI)730(M++1，100)，728(M+-1). 步驟H.(3S)-1-羥基-3-{N-甲烷磺酰基-N-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]氨基}甲基-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮 室溫下，向于Et2O(0.5mL)中的、得自步驟G的(3S)-1-叔-丁氧基-3-{N-甲烷磺酰基-N-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]氨基}甲基-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮(146mg，0.2mmol)的混懸液中，緩慢加入三氟乙酸(1.5mL)。于室溫下攪拌混合物1h。將混合物傾入Et2O/純H2O(10mL/30mL)中，然后加入正己烷(20mL)。用純H2O(30mL)提取有機層。收集水層和合并。凍干后，得到102mg的白色三氟乙酸鹽的標題化合物(85％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 10.05-10.00(br s，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，4.5-4.0(m，5H)，3.37-3.31(m，1H)，3.09-3.06(m，4H)，2.51(br s，3H)，2.14-1.84(m，2H)；MS(EI)510(M++Na)，488(M++1，100). 實施例69 (3R)-1-羥基-3-(4-苯氧基)苯磺?；谆?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮
化合物69 步驟A.(2S)-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯磺?；?-氧基丙酸甲酯 于0℃，向于CH2Cl2(30mL)中的N-叔-丁氧基羰基-L-絲氨酸甲基酯(6.57g，30mmol)溶液中加入吡啶(10mL)。然后，分次加入對-甲苯磺酰氯(6.84g，36mmol)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌16h。然后將混合物傾入EtOAc/H2O(150mL/100mL)中。有機層經用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，混合物經硅膠層析，用EtOAc/正己烷(1/9至7/13)作為洗脫劑純化，得到9.5g的白色固體樣的所需化合物(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，5.34(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.39(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.45(s，3H)，1.42(s，9H). 步驟B.(2R)-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-苯氧基)硫代苯氧基(thiophen-oxy)丙酸甲酯 室溫下，在2-頸燒瓶中放置K2CO3(1.035g，7.5mmol)。去除空氣并用N2灌充三次。然后先后加入DMF(10mL)和4-苯氧基苯硫酚(thiophenol)(1.01g，5.0mmol)。5min攪拌后，一次性加入自步驟A的(2S)-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯磺?；?-氧基丙酸甲酯(1.865g，5.0mmol)，并于室溫攪拌該混合物2h。然后將該混合物傾入Et2O/H2O(150mL/100mL)中。有機層經用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，混合物經硅膠層析，用EtOAc/正己烷(1/9至7/13)作為洗脫劑純化，得到1.71g的白色固體樣產物(85％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.42-7.32(m，4H)，7.13(t，J＝6.0Hz，1H)，7.02-6.91(m，4H)，5.42(br s，1H)，4.55(br s，1H)，3.59(s，3H)，3.31-3.30(m，2H)，1.43(s，9H)；MS(EI)426(M++Na，100). 步驟C.(2R)-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-苯氧基)硫代苯氧基丙酸。
于0℃，向于THF(8mL)中的、得自步驟B的(2R)-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-苯氧基)硫代苯氧基丙酸甲酯(1.61g，4.0mmol)溶液中，逐滴加入LiOH(aq)(1N于H2O中，8.0mL，8.0mmol)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌1h。將該混合物傾入EtOAc/H2O(100mL/100mL)中，并加入HCl(aq)(2N，5mL)。有機層經用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，干燥混合物，得到1.50g的粘滯油樣產物(96％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43-7.32(m，4H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.90(m，4H)，5.28(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(brs，1H)，3.38(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，1.43(s，9H)；MS(EI)388(M+-1，100). 步驟D.(2R)-N-三苯基甲氧基-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-苯氧基)-硫代苯氧基丙酰胺 于N2氣氛、室溫下，向于CHCl3(10mL)中的、得自步驟C的(2R)-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-苯氧基)硫代苯氧基丙酸(778mg，2.0mmol)、EDC(573mg，3.0mmol)，、HOBt(405mg，3.0mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(366mg，3.0mmol)的混合物中，加入Et3N(0.42mL，3.0mmol)。攪拌10min后，加入O-三苯甲基羥基胺(825mg，3.0mmol)并于室溫攪拌16h。將混合物傾入EtOAc/H2O(150mL/100mL)中。有機層用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，產物經硅膠層析，用EtOAc/己烷(1/9至1/3)作為洗脫劑純化，得到890mg白色固體產物(70％)。MS(EI)645(M+-1，100)。
步驟E.(3R)-4-(叔-丁氧基羰基)-3-[(4-苯氧基)硫代苯氧基]甲基-1-三苯基甲氧基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮 于0℃，向于DMF/MeCN(1mL/1mL)中的、得自步驟D的(2R)-N-三苯基甲氧基-2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(4-苯氧基)-硫代苯氧基丙酰胺(323mg，0.5mmol)和3-氯丙基碘(102mg，0.5mmol)溶液中，加入Cs2CO3(144mg，0.75mmol)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌4h。將混合物冷卻至0℃，然后加入氫化鈉(60％于礦物油中，40mg，1.0mmol)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌16h。將該混合物傾入Et2O/H2O(100mL/100mL)中。有機層用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。去除溶劑后，產物經硅膠層析，用EtOAc/正己烷(1/19至1/9)作為洗脫劑純化，得到65mg的產物(19％)。MS(EI)709(M++Na)，687(M++1，100)。
步驟F.(3R)-4-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-苯氧基)苯磺酰基甲基-1-三苯基甲氧基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮。
于0℃，向CH2Cl2(2mL)中的、得自步驟E的(3R)-4-(叔-丁氧基羰基)-3-[(4-苯氧基)硫代苯氧基]甲基-1-三苯基甲氧基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮(60mg，0.087mmol)溶液中，加入CH2Cl2(1mL)中的3-氯過苯甲酸(77％，49mg，0.22mmol)混懸液。將混合物溫熱至室溫并攪拌1h。直接濃縮混合物，得到粗混合物，其經硅膠層析，用EtOAc/己烷(1/9至3/7)作為洗脫劑純化，得到53mg白色固體標題化合物(84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57-7.21(m，18H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，4.60-4.20(br m，3H)，3.90-3.60(br m，2H)，3.28(br d，J＝15.0Hz，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.10-1.90(m，1H)，1.76(br d，J＝12.0Hz，1H)，1.54(brs，3H)，1.34(br s，3H)，1.05(br s，3H)；MS(EI)741(M++Na)，719(M++1，100). 步驟G.(3R)-1-羥基-3-(4-苯氧基)苯磺?；谆?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮 室溫下，向于Et2O(0.5mL)中的、得自步驟F的(3R)-4-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-苯氧基)苯磺?；谆?1-三苯基甲氧基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮(50mg，0.07mmol)的混懸液中，緩慢加入三氟乙酸(1.5mL)。將該混合物于室溫下攪拌1h。將該混合物傾入Et2O/純H2O(10mL/30mL)中，然后加入正己烷(20mL)。用純H2O(30mL)提取有機層。收集水層和合并之。凍干后，使產物自EtOAc/Et2O/正己烷(1/2/7)中再固化，得到25mg為白色三氟乙酸鹽的標題化合物(74％)。1H NMR(300MHz，CD3CN)δ 7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(t，J＝9.0Hz，1H).7.14-7.10(m，2H)，4.32-4.29(br m，3H)，3.90-3.60(br m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)；MS(EI)399(M++Na)，376(M++1，100). 實施例70 1-羥基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物70 步驟A.(4-氟-苯基硫基)-乙酸甲基酯 室溫下，向無水THF(25mL)中的溴代乙酸甲酯(1.53g，0.95ml，10.0mmol)和三乙胺(3.0ml)溶液中一次性加入4-氟-苯硫酚(1.62g，12.6mmol)。將得到的混合物加熱至回流并攪拌直至TLC顯示反應完全。反應混合物用EtOAc稀釋和隨后用HCl水溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌。然后有機相經無水Na2SO4干燥和減壓濃縮，得到粗物質，然后經柱層析，用己烷中的0～5％ EtOAc純化。MS201.3(M+H)+。
步驟B.(4-氟-苯基硫基)-乙酸。
向MeOH(15mL)中的溴代乙酸甲基酯(1.65g，8.24mmol)的回流溶液中，一次性加入于12mL的H2O中的KOH水溶液(2.36g，42.0mmol)。將得到的混合物加熱至回流并攪拌直至TLC顯示起始材料已經消耗完全(<15min)。減壓下將反應混合物濃縮至約5ml，然后，用4N HCl水溶液酸化至pH 1～2。過濾所形成的白色固體并風干過夜。MS185.0(M-H)+。
步驟C.2-(4-氟-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 向于無水DMF中的、得自步驟B的(4-氟-苯基硫基)-乙酸(1.52g，8.17mmol)和O-三苯甲基-羥基胺(2.26g，10mmol)的混合物中，先后加入NMP(3.0ml)、EDCI(2.05g，10.7mmol)和HOBT(1.45g，10.74mmol)。室溫下攪拌得到的混合物過夜。用EtOAc和水稀釋反應物。先后用1N HCl溶液、10％ Na2CO3水溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌有機層。有機部分經無水Na2SO4干燥和減壓下濃縮，得到粗物質，其然后經柱層析，用己烷中的0-25％ EtOAc純化。MS466.0(M+H)+。
步驟D.N-(4-溴-丁基)-2-(4-氟-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 向于無水DMF(3mL)中的、得自步驟C的2-(4-氟-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺(132.1mg，0.228mmol)和Cs2CO3(125.6mg，0.385mmol)溶液中，一次性加入1，4-二溴-丁烷(0.2ml，364.8mg)，并將得到的溶液溫熱至60℃。TLC指示反應完全后(<30min)，用EtOAc稀釋反應混合物和先后用水和飽和的NaCl溶液洗滌。然后有機相經無水Na2SO4干燥和減壓下濃縮，得到粗物質，其然后無需進一步純化即用于于下一步驟。
步驟E.N-(4-溴-丁基)-2-(4-氟-苯磺?；?-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 室溫下，將于CH2Cl2中的、得自步驟D的N-(4-溴-丁基)-2-(4-氟-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺(105.2mg，0.182mmol)和mCPBA(最大77％，0.21g)攪拌30min。用CH2Cl2和水稀釋反應物。有機層先后用飽和的Na2COs溶液、10％ Na2SO3水溶液和再用飽和的Na2CO3溶液洗滌。然后干燥有機相并于減壓下濃縮，經柱層析(于正己烷中的0～30％ EtOAc)純化。MS632.0，(M+Na)+。
步驟F.3-(4-氟-苯磺?；?-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 室溫下，將于無水DMF(6mL)中的、自步驟E制備的N-(4-溴-丁基)-2-(4-氟-苯磺?；?-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺(170.2mg，0.279mmol)和Cs2CO3(187.3mg，0.575mmol)攪拌過夜。反應混合物經用EtOAc稀釋，并先后用水和飽和的NaCl溶液洗滌。然后有機相經無水Na2SO4干燥和減壓下濃縮，得到粗物質，其然后經柱層析(于正己烷中的0～30％ EtOAc)純化。MS552.2(M+Na)+。
步驟G.3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺?；鵠-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 將于無水DMA(1.5mL)中的、自步驟F制備的3-(4-氟-苯磺?；?-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(18.9mg，0.0357mmol)、4-甲氧基-苯酚(19.2mg，0.154mmol)和K2CO3(38.1mg，0.275mmol)的混合物攪拌并于100℃加熱過夜。反應混合物經用EtOAc稀釋和先后用水和飽和的NaCl溶液洗滌。然后有機相經無水Na2SO4干燥和減壓下濃縮，得到粗物質，其然后經柱層析(于正己烷中的0～25％ EtOAc)純化。MS656.5(M+Na)+。
步驟H.1-羥基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 向于1.0ml無水CH2Cl2中的、自步驟G制備的3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺?；鵠-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(3.2mg，0.00817mmol)中加入1.0mL的TFA，并將得到的溶液攪拌30min。TLC指示反應完全后(<30min)，減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質，其然后經柱層析(于CH2Cl2中的0-5％ MeOH)純化。MS391.8(M+H)+，413.9(M+Na)+。
實施例71 1-羥基-3-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物71 以如在實施例70中描述的類似方法，通過在步驟G中用4-三氟甲氧基-苯酚替代4-甲氧基-苯酚，合成標題化合物。MS448.1(M+H)+。
實施例72 1-羥基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-酮。

化合物72 以如在實施例70中描述的類似的方法，通過在步驟D中用1，3-二溴-丙烷替代1，4-二溴-丁烷，合成標題化合物。MS378.4(M+H)+，400.2(M+Na)+。
實施例73 1-羥基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)辛烷-2-酮。

化合物73 以如在實施例70(除了步驟G)中描述的類似的方法，通過用1，5-二溴-戊烷替代1，4-二溴-丁烷，合成標題化合物。MS406.0(M+H)+，428.1(M+Na)+。
實施例74 1-羥基-3-[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物74 步驟A.(4-羥基甲基-苯基硫基)-乙酸甲基酯 以如在實施例1的步驟A中描述的類似的方法，通過用(4-巰基-苯基)-甲醇替代4-氟-苯硫酚，合成標題化合物。MS235.1(M+Na)+。
步驟B.(4-羥基甲基-苯基硫基)-乙酸 以如在實施例1的步驟B中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS220.9(M+Na)+，196.9(M-H)+。
步驟C.2-(4-羥基甲基-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 以如在實施例1的步驟C中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS457.1(M+H)+，478.2(M+Na)+。
步驟D.N-(4-溴-丁基)-2-(4-羥基甲基-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 以如在實施例1的步驟D中描述的類似的方法，合成標題化合物。MSMS612.0(M+Na)+。
步驟E.N-(4-溴-丁基)-2-(4-羥基甲基-苯磺酰基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 以如在實施例1的步驟E中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS644.0(M+Na)+。
步驟F.3-(4-羥基甲基-苯磺?；?-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 以如在實施例1的步驟F中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS542.2(M+H)+，564.2(M+Na)+. 步驟G.4-(2-氧代-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-3-磺?；?-苯甲醛 于-78℃，向于二氯甲烷(5.0ml)中的乙二酰氯(于二氯甲烷中的，0.12ml，2.0M)溶液中，逐滴加入DMSO(0.05ml)。攪拌混合物15分鐘，此時，逐滴加入得自步驟F的3-(4-羥基甲基-苯磺?；?-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(于2mL的二氯甲烷中的60.5mg)。將得到的溶液攪拌30分鐘，然后，一次性加入TEA(0.9ml)。攪拌反應混合物并用15分鐘使之溫熱至0℃，此時，反應混合物經用二氯甲烷稀釋和先后用水和飽和的NaCl溶液洗滌。然后有機相經無水Na2SO4干燥和減壓下濃縮，得到粗物質，其然后經柱層析(于正己烷中的0-30％EtOAc)純化。MS562.1(M+Na)+。
步驟H.3-[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺?；鵠-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 將于5.0ml的無水EtOH中的、自步驟G制備的4-(2-氧代-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-3-磺?；?-苯甲醛(17.4mg，0.0322mmol)和4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(23.6mg，0.13mmol)加熱至回流，并一次性加入1.2ml NaHSO3(100.1mg)水溶液。攪拌得到的溶液并加熱至回流過夜。減壓下濃縮反應混合物并用EtOAc和水稀釋。先后用水和飽和的NaCl溶液洗滌有機相，然后經無水Na2SO4干燥。減壓下濃縮EtOAc溶液，得到粗物質，其然后經柱層析(于正己烷和二氯甲烷1:1中的0-10％ EtOAc)純化。MS696.2(M+H)+。
步驟J.1-羥基-3-[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯-磺?；鵠-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 向于0.75ml的無水CH2Cl2中的、自步驟H制備的3-[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺?；鵠-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(8.2mg，0.0117mmol)中，加入0.75mL的TFA，并將得到的溶液攪拌30min。TLC指示反應完全后(<30min)，減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質，其然后經柱層析(于EtOAc和CH2Cl2 1:1中的0～5％MeOH)純化。MS454.0(M+H)+，476.0(M+Na)+。
實施例75 1-羥基-3-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物75 以如在實施例74中描述的類似的方法，通過在步驟H中用4-甲基-苯-1，2-二胺替代4-三氟甲基-苯-1，2-二胺，合成標題化合物。MS400.0(M+H)+。
實施例76 2-[4-(1-羥基-2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-3-磺?；?-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈。

化合物76 以如在實施例74中描述的類似的方法，通過在步驟H中用3，4-二氨基-苯甲腈替代4-三氟甲基-苯-1，2-二胺，合成標題化合物。MS411.1(M+H)+，433.0(M+Na)+。
實施例77 1-羥基-3-[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物77 以如在實施例74中描述的類似的方法，通過在步驟H中用4-甲氧基-苯-1，2-二胺替代4-三氟甲基-苯-1，2-二胺，合成標題化合物。MS416.1(M+H)+，438.0(M+Na)+。
實施例78 3-[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺?；鵠-1-羥基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物78 以如在實施例74中描述的類似的方法，通過在步驟H中用4-氟-苯-1，2-二胺替代4-三氟甲基-苯-1，2-二胺，合成標題化合物。MS404.1(M+H)+，426.0(M+Na)+。
實施例79 3-(4-氟-苯磺?；?-1-羥基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物79 以如在實施例70中描述的類似的方法，不同的是省略了步驟G，合成標題化合物。MS288.0(M+H)+。
實施例80 1-羥基-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物80 步驟A.(4-溴-苯基硫基)-乙酸甲基酯 以如在實施例70步驟A中描述的類似的方法，不同的是通過用4-溴-苯硫酚替代4-氟-苯硫酚，合成標題化合物。
步驟B.(4-溴-苯基硫基)-乙酸 以如在實施例70步驟B中描述的類似的方法，合成標題化合物MS246.9(M-H)+。
步驟C.2-(4-溴-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 以如在實施例70步驟C中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS526.0(M+H)+。
步驟D.N-(4-溴-丁基)-2-(4-溴-苯基硫基)-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 以如在實施例70步驟D中描述的類似的方法，合成標題化合物。
步驟E.N-(4-溴-丁基)-2-(4-溴-苯磺?；?-N-三苯甲游基氧基-乙酰胺 以如在實施例70步驟E中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS693.9(M+Na)+。
步驟F.3-(4-溴-苯磺?；?-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 以如在實施例70步驟F中描述的類似的方法，合成標題化合物。MS612.0(M+Na)+。
步驟G.3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 向于2.0mL的甲苯中的、自步驟F制備的3-(4-溴-苯磺酰基)-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(10.1mg，0.0171mmol)、4-甲氧基苯硼酸(10.2mg，0.0671mmol)和Pd(PPh3)4(3.1mg，0.00268mmol)的混合物中，加入0.4mL的飽和的Na2CO3水溶液，并將得到的混合物攪拌和加熱至回流4小時。反應混合物通過硅藻土過濾并用EtOAc和水稀釋。有機相先后經用水和飽和的NaCl溶液洗滌，然后經無水Na2SO4干燥。減壓下濃縮EtOAc溶液，得到粗物質，其然后經柱層析(于正己烷中的0-30％ EtOAc)純化。MS618.2(M+H)+，640.2(M+Na)+。
步驟H.1-羥基-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 向0.75ml無水CH2Cl2中的、自步驟G制備的3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-1-三苯甲游基氧基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(5.1mg，0.00826mmol)中加入0.75mL TFA，并攪拌得到的溶液30min。TLC指示反應完全后(<30min)，減壓濃縮反應混合物，得到粗物質，然后經柱層析(CH2Cl2中的0-5％MeOH)純化。MS376.0(M+H)+，398.1(M+Na)+。
實施例81 3-(4-溴-苯磺酰基)-1-羥基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物81 以如在實施例80中描述的類似的方法，不同的是省略步驟G，合成標題化合物。MS348.0(M+H)+，370.0(M+Na)+。
實施例82 3-(4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺?；?-1-羥基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物82 以如在實施例80中描述的類似的方法，通過在步驟G中用4-氯苯硼酸替代4-甲氧基苯硼酸，合成標題化合物。MS380.1(M+H)+，402.0(M+Na)+。
實施例83 3-(聯(lián)苯基-4-磺酰基)-1-羥基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物83 以如在實施例80中描述的類似的方法，通過在步驟G中用苯基硼酸替代4-甲氧基苯硼酸，合成標題化合物。MS346.0(M+H)+，368.1(M+Na)+。
實施例84 4′-(1-羥基-2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-3-磺?；?-聯(lián)苯基-4-甲腈。

化合物84 以如在實施例80中描述的類似的方法，通過在步驟G中用4-氰基苯基硼酸替代4-甲氧基苯硼酸，合成標題化合物。MS371.1(M+H)+，393.0(M+Na)+。
實施例85 1-羥基-3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物85 以如在實施例80中描述的類似的方法，通過在步驟G中用4-(三氟甲氧基)苯硼酸替代4-甲氧基苯硼酸，合成標題化合物。MS430.0(M+H)+，452.1(M+Na)+。
實施例86 1-羥基-3-(4′-甲基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

化合物86 以如在實施例80中描述的類似的方法，通過在步驟G中用4-甲基苯硼酸替代4-甲氧基苯硼酸，合成標題化合物。MS360.1(M+H)+，382.0(M+Na)+。
實施例87 4-(4-氯-苯氧基)-N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺
化合物87 以如在實施例22中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯；和在步驟B中用4-(2-氯-乙基)-嗎啉替代芐基溴，合成標題化合物。MS506(M+H)+。
實施例88 N-(1-羥基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-(2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-4-對-甲苯氧基-苯磺酰胺
化合物98 以如在實施例22(以上)中描述的類似的方法，通過在步驟A中用4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氯替代4-苯氧基-苯磺酰氯；和如以下地修改的步驟B的方法，合成標題化合物。MS521(M+H)+。
步驟B.N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺 向無水DMF(10mL)中的、得自步驟A的N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-苯氧基-苯-磺酰胺(0.38g，0.94mmol)和Cs2CO3(0.92g，2.81mmol)的混懸液中，加入1，2-二溴乙烷(0.38g，2.0mmol)。將得到的混合物于50℃加熱過夜。用EtOAc和水稀釋冷卻的反應物。用EtOAc(x3)提取水層，合并的有機相經用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥和通過Celite過濾。減壓下濃縮濾液，并經層析(硅膠，10％ EtOAc/己烷)純化，得到N-(2-溴代乙基)-N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺。MS544，546(M+H)+。向無水DMF中的該中間體(0.4g，0.73mmol)溶液中，緩慢加入硫代嗎啉(0.19g，1.83mmol)，并將該混合物溫熱至40℃計2h。常規(guī)后處理，經層析(35％ EtOAc/己烷)純化，提供產物N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N-(2-溴-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺。MS567，569(M+H)+。
實施例89 4-(4-氯-苯氧基)-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-N-(2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
化合物99 以如在實施例88中描述的類似的方法，通過在步驟B中用1-甲基-哌嗪替代硫代嗎啉，合成標題化合物。MS518(M+H)+。
依照以上概述的通用合成方法和于實施例1-89中的具體步驟，制備下表1中的化合物。
表1











生物測定和活性 MMP酶法測定 試劑 -10X MMP測試緩沖液(500mM HEPES pH7.4，100mM CaCl2，0.5％Brij-35) -Trupoint肽[乙酰基-CyS(Eu)-Pro-Leu-Gly-Leu-Lys-(QSY7)-Ala-Arg-酰胺]，500μM儲存于DMSO中 -MMP酶 o人MMP-1催化結構域(aa 100-262)，3234μM儲備液 o人MMP-2全長(aa 1-660)，22.4μM儲備液 o人MMP-3催化結構域(aa 100-265)，72.8μM儲備液 o人MMP-9催化結構域(aa 107-446)，14.2μM儲備液 o人MMP-13催化結構域(aa 103-268)，663μM儲備液 o大鼠MMP-9催化結構域(aa 108-446)，18.7μM儲備液 通用孔準備方案20μl化合物溶液 20μl酶溶液 10μl底物溶液 50μl總體積 1)自10X儲備液制備適當?shù)?X MMP測試緩沖液。每塊384-孔板將需要～30ml。
2)將干的粉末化化合物再懸浮于100％ DMSO中至100mM。
3)想要使測試中最終最大濃度為1μM化合物。需要制備2.5X濃度儲備液(2.5μM)以在50μl中達到此濃度。將化合物于100％DMSO(1:40稀釋)中稀釋至2.5mM，然后將2.5mM化合物稀釋入1X測試緩沖液中至2.5μM(1:1000)。制成在測試緩沖液中的1ml 2.5μM化合物。
4)用測試緩沖液+0.1％ DMSO填充384-孔板的B至P行。
5)將30μl的于測試緩沖液中的2.5μM化合物加入板的頂行，每一個化合物做三份。板安排應該如下，使用GM6001作為板參考化合物 1，2，3 4，5，6 7，8，9 10，11，12 13，14，15 16，17，18 19，20，21 22，23，24 cmpd1cmpd2cmpd3cmpd4 cmpd5 cmpd6 GM6001 DMSO 6)沿板向下連續(xù)稀釋10μl以達到在隨后的孔中的1:3稀釋。每次稀釋后，更換吸管頭以避免化合物殘留。稀釋入最后行后，丟棄剩余的10μl。
7)以2.5X最終想要的濃度(見下)制備酶稀釋液。每板將需要10ml酶溶液。將酶加至板中，使每孔20μl。孵育1hr。

8)將500μM Trupoint肽以1:1000稀釋為測試緩沖液，以得到5X的500nM工作儲備液。制備每板總量5ml。加10μl的底物至每孔，以得到孔中的終濃度為100nM。還通過加入10μl 5X底物至每孔40μl測試緩沖液，制備背景扣除孔，典型地做～32孔。
9)室溫下孵育測試15min。用讀板器讀板。
讀板說明書 激發(fā)波長340nM 發(fā)射波長615nM 閃光次數(shù)100 讀數(shù)前延遲300msec 分析說明書 -自底物/測試緩沖液孔計算平均本底值 -自全部板減去該值 -計算每個酶的DMSO孔的平均值。此為陽性對照，100％值。
-對于每一個孔，通過用孔值除以以上得到的平均DMSO值，計算對照的百分率。
-將對照值的百分率粘貼入Graphpad Prism 4.0中。通過將值與由非線性回歸建立的曲線擬合計算IC50值。
o使用S形劑量-反應曲線，可變斜率 o將值限制在自0至100 在體缺血性中風模型中的活性 大鼠局灶性缺血模型 使用制度上認可的方案，依據(jù)國立衛(wèi)生研究院(National Institutesof Health)的飼養(yǎng)和使用實驗室動物指南(Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals)，進行所有實驗。Sprague-Dawley大鼠(雄性，體重250至280g，得自Charles River)，經于自發(fā)性吸入純氧下用異氟烷(2％至2.5％)麻醉。將動物面朝上固定并于腹側頸部中線切開。暴露并結扎右頸外動脈(ECA)和頸總動脈。臨時夾住右頸內動脈(ICA)。于ECA做小切口和將圓頭3-0縫線溫和插入ICA中直至感覺到輕微的阻力。于此點，右腦中動脈(MCA)被原位阻塞。2小時后，通過撤除阻塞絲線實現(xiàn)再灌注。
腦水腫評估 缺血后24小時，用5％異氟烷將大鼠作深部麻醉并去除腦。將腦樣本于真空電爐加熱24小時，并使用以下公式計算腦的水含量(濕重-干重)/濕重*100％。腦水腫被表示為腦半球同側與對側間的腦的水含量之差。
在以上分析中測試列于下表2的化合物 表2 本發(fā)明并不局限于本申請書中描述的、意欲作為本發(fā)明各個方面的單一說明的具體實施方案或實施例。如本領域技術人員應該明白的，可在不脫離本文的精神和范疇下，對本發(fā)明作出許多修改和變化。除了本文列舉的那些外，由前述的說明書、實施例和所附圖
表，本領域技術人員應該明白本發(fā)明的范疇內的功能上等價的方法和組合。這樣的修改和變化意欲納入所附權利要求書的范疇內。本發(fā)明僅局限于所附的權利要求書以及這樣的權利要求所授權的等價物的全部范圍。
引用的參考文獻 本文引用的所有參考文獻，其全部內容通過引用結合于本文，如同每一出版物或專利或專利申請被特定地和個別地指出，通過引用而在同樣程度上全文被結合于本文一樣并用于所有目的。
對本文參考文獻的討論，僅意欲概述由其作者提出的主張，且并不允許任何參考文獻構成在先技術。申請人保留對引用參考文獻準確性和相關性質疑的權利。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其光學異構體、對映體、非對映異構體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽
其中
環(huán)a是選自雜芳基和雜環(huán)基的6、7、8或9-元環(huán)，其中
X是O或S，
E選自sp2碳、
和N，其中
R5選自H、羥基、氨基、烷氧基、烷硫基、磺?；1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和
Q是N或sp2碳，條件是當E是sp2碳時，Q是N；
環(huán)b選自
芳基；
雜芳基；和
式
的雜環(huán)基，其中
G1和G2獨立選自N、C和CH；和
D1和D2各為選自CH、CH2、N、S和O的1-3個獨立成員，條件是當G1或G2是N時，D1和D2獨立選自CH和CH2；
R1選自鹵代、腈、羥基、硫氫基、氨基、烷氧基、烷硫基、磺?；1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基和-CHO；
R2是選自鹵代、腈、羥基、氨基、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、烷氧基、烷硫基、磺?；?、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)R3、-C(O)OR3和-C(O)NR3R4的0-2個獨立成員，其中
R3和R4獨立選自H、C1-10烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或
R3和R4與它們相連的N一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)基；
W選自共價鍵、-(CH2)P-O-、-O-(CH2)P-、-S(O)P-、-C(O)-、C1-3亞烷基、C2-3亞烯基、C2-3亞炔基和含一個或兩個氮的5-7元脂族環(huán)，其中
p是0、1或2；
Y選自O、S、S(O)、S(O)2、-SO2N(R6)-、-N(R6)SO2-、-N(R6)SO2N(R7)-、-N(R6)CO-、-N(R6)PO(OR8)-、-N(SO2R8)-、-N(COR8)-、-N(POOR8R9)-、-CH(OH)-、
和
其中
R6和R7獨立選自H、C1-10烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基羰基和芳基羰基，并且R8和R9獨立選自C1-6烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
Z是-CH(R10)-或-CH(R10)CH(R11)-，其中
R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
m是0、1或2；和
n是0或1，前提是當n為0時，E不是N和Y不是O。
2.權利要求1的化合物，其中環(huán)a選自
和
3.權利要求1的化合物，其中環(huán)b是5或6-元芳基或者5或6-元雜芳基。
4.權利要求1的化合物，其中環(huán)b是稠環(huán)芳基或稠環(huán)雜芳基，其中兩個連接點在兩個環(huán)上。
5.權利要求1的化合物，其中環(huán)b是苯基或
6.權利要求1的化合物，其中R1選自鹵代、烷氧基、C1-10烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
7.權利要求1的化合物，其中R2是選自鹵代、C1-10烷基和芳基的0-1個成員。
8.權利要求1的化合物，其中Q是N。
9.權利要求1的化合物，其中E選自sp2碳、
和N。
10.權利要求1的化合物，其中X是O。
11.權利要求1的化合物，其中Z是-CH(R10)-，其中R10是H或C1-6烷基。
12.權利要求1的化合物，其中Y選自O、S(O)2、-N(R6)SO2-、-N(SO2R8)-，其中R6是H或C1-10烷基和R8是C1-10烷基。
13.權利要求1的化合物，其中W選自共價鍵、O、-O-(CH2)-、C1-3亞烷基和C2-3亞炔基。
14.權利要求1的化合物，其中m是0或1。
15.權利要求1的化合物，其中n是0。
16.權利要求1的化合物，其中n是1。
17.權利要求1的化合物，其中
環(huán)a選自
和
環(huán)b是5或6-元芳基或5或6-元雜芳基；
R1選自鹵代、烷氧基、C1-10烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
R2是選自鹵代、C1-10烷基和芳基的0-1個成員；
Z是-CH(R10)-，其中R10是H或C1-6烷基；
Y選自O、S(O)2、-N(R6)SO2-和-N(SO2R8)-，其中R6是H或C1-10烷基和R8是C1-10烷基
W選自共價鍵、O、-O-(CH2)-、C1-3亞烷基和C2-3亞炔基；和
m是0或1。
18.權利要求1的化合物，其中
環(huán)a選自
和
環(huán)b是苯基或
R1選自Br、Cl、F、C1-4烷氧基、C1-4烷基、苯基、
和
R2是選自0-1個選自Br、C1-4烷基和苯基的成員；
Z是-CH(R10)-，其中R10是H或C1-4烷基；
Y選自O、S(O)2、-N(R6)SO2-和-N(SO2R8)-，其中R6是H或C1-4烷基和R8是C1-4烷基；
W選自共價鍵、O、-O-(CH2)-、C1-3亞烷基和-C≡C-；和
m是0或1。
19.權利要求18的化合物，其中n是1。
20.權利要求18的化合物，其中n是0。
21.權利要求18的化合物，其中m是0。
22.權利要求18的化合物，其中W是O或共價鍵。
23.權利要求18的化合物，其中環(huán)b是苯基。
24.權利要求18的化合物，其中R1是苯基。
25.權利要求18的化合物，其中n是1和Z是-CH2-。
26.權利要求18的化合物，其中Y是S(O)2、-N(S(O)2CH3)-或N(R6)SO2-，其中R6是H或C1-4烷基。
27.權利要求26的化合物，其中n是0。
28.權利要求18的化合物，其中
環(huán)a選自
和
R1選自Ph、-Ph-Br、-Ph-Cl、-Ph-CH3、-Ph-OCH3、-Ph-OCF3、-Ph-CF3和
R2是選自0-1個選自任選被
或
取代的C1-4烷基的成員；
Z是-CH2-；
Y選自S(O)2、-N(R6)SO2-和-N(SO2R8)-，其中R6是H或被氧代、
或
任選取代的C1-4烷基，和R8是C1-4烷基；
W選自共價鍵、O和-C≡C-；和
m是0。
29.權利要求28的化合物，其中Y選自S(O)2、-N(CH3)SO2-、-NH-SO2-和
30.權利要求1的化合物，所述化合物選自
和
31.權利要求1的化合物，所述化合物選自
和
32.一種藥用組合物，其包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
33.一種治療患有通過在患者的適當細胞中拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥的患者的方法，該方法包括給予所述患者有效治療劑量的權利要求1的化合物。
34.一種預防患有通過在患者的適當細胞中拮抗基質金屬蛋白酶而改善的病癥的患者的方法，該方法包括或者在預期引起病癥的事件之前或者之后給予所述患者有效預防劑量的權利要求1的化合物，所述病癥通過在患者的適當細胞中拮抗基質金屬蛋白酶而得以改善。
35.權利要求33或34的方法，其中所述病癥選自血管性和心肌組織形態(tài)發(fā)生、癌癥、心血管疾病、炎性疾病、急性和慢性CNS障礙、神經血管障礙、神經退行性疾病、脫髓鞘性疾病、運動障礙及其相關癥狀或并發(fā)癥。
36.權利要求33或34的方法，其中所述病癥選自缺血性或出血性中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣血管病、血管性癡呆、頭痛、偏頭痛、外傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、水腫、動脈粥樣硬化的斑塊破裂、動脈瘤、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、消化性潰瘍、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、牙周病、皮膚潰瘍、肝纖維化、肺氣腫、馬凡氏綜合征及其相關癥狀或并發(fā)癥。
37.權利要求33或34的方法，其中所述化合物或其光學異構體、對映體、非對映異構體、外消旋體、前藥或藥學上可接受的鹽，與一種或多種其它化合物或治療劑聯(lián)合給藥。
38.權利要求33或34的方法，其中所述患者是人。
39.權利要求33或34的方法，其中式(I)化合物的有效治療量的范圍從約0.001mg/kg患者體重至約200mg/kg患者體重。
40.權利要求35的方法，其中所述患者是人。
41.權利要求36的方法，其中所述患者是人。
42.一種試劑盒，其包含權利要求32的藥用組合物的一種或多種治療學上的有效劑型。
43.一種制備式(I)化合物的中間體，所述中間體具有下式
全文摘要
本發(fā)明提供新的式(I)雜環(huán)衍生的基質金屬蛋白酶抑制劑和包含相同化合物的藥用組合物，用于治療通過拮抗基質金屬蛋白酶而改善的疾患。本發(fā)明還提供使用本藥用組合物的治療和預防的方法。
文檔編號C07D225/02GK101547908SQ200780044535
公開日2009年9月30日 申請日期2007年9月21日 優(yōu)先權日2006年10月5日
發(fā)明者Y·張, B·向, S·楊, K·羅德斯, R·斯肯文, P·杰克遜, D·查克拉瓦蒂, X·范, L·J·威爾遜, P·卡納基 申請人:詹森藥業(yè)有限公司