專利名稱：：具有血小板降低性質(zhì)的氨基喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及選擇性血小板降低劑阿那格雷的3-和5-取代類似物的前藥，其具有降低心血管副作用的潛力并因此導(dǎo)致在骨髓增生性疾病的治療中改善患者的順應(yīng)性和安全性。更具體地，本發(fā)明涉及在人類中具有作為血小板降低劑效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物的前藥。本發(fā)明化合物通過抑制血小板形成來發(fā)揮作用。
背景技術(shù)：
：鹽酸阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)是新穎的口服給藥的咪唑并喹唑啉，其在人類中選擇性地減少血小板計數(shù)，并在諸如特發(fā)性血小板增多癥(ET)的骨髓增生性疾病(MPD)的治療中用于這種目的，在所述疾病中血小板計數(shù)升高可使患者血栓形成的風(fēng)險增加。阿那格雷，6,7-二氯-1,5-二氫咪唑并[2，1-6]-喹唑淋-2(3//)-酮(鹽酸鹽一水合物)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示6，7-二氯-l，5-二氫咪唑并[2，l-W-喹唑啉-2(3用-酮鹽酸鹽一水合物阿那格雷的主要副作用實(shí)際上是心血管副作用、心動過速、心悸等等，并限制了藥物的效用。這些副作用在很大程度上歸因于阿那格雷被代謝為3-羥基阿那格雷。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)該化合物作為PDEIII抑制劑和因此的正性肌力劑的效力比阿那格雷本身高40倍。此外，在用阿那格雷治療后，暴露至該代謝物的血漿通常比與暴露至藥物本身的血漿多三倍，證實(shí)了它的關(guān)鍵作用。因此，已經(jīng)研究了一系列3-取6代阿那格雷類似物，并已經(jīng)表明可以在該位置引入代謝阻斷基團(tuán)，并仍然保持藥物的抗巨核細(xì)胞作用。此外，這些化合物的心血管副作用顯著低于3-羥基阿那格雷。對3-羥基代謝物形成的間接位阻還可以通過在5-位取代來實(shí)現(xiàn)。以二曱基或螺環(huán)丙基類似物為代表的3-取代化合物在生理pH(約7)下的溶解性顯著低于母體化合物，這向它們的有效吸收提出重大挑戰(zhàn)。鹽酸阿那格雷本身是溶解性差的藥物。在4-8的pH范圍內(nèi)，其溶解度低于10/xg/mL。當(dāng)pH值超過和低于該范圍時溶解度增加；例如在0.1MHC1中，溶解度為約170jng/mL,在pH11.4下約為1mg/mL。從鹽酸阿那格雷的溶解度/pH曲線來估算，離解常數(shù)(pKal和pKa2)為2.9和9.8。因此，在大部分生理pH范圍內(nèi)，藥物水溶性非常差。即使溶解在pH為l-2的胃中的材料也會沉淀在pH為5-6的十二指腸中。這提出從最可能的吸收位點(diǎn)，也就是小腸上段進(jìn)行定量吸收的潛在問題。因此，將阿那格雷在填充到臨床使用的膠嚢中之前微粉化以確保最大吸收。這和阿那格雷作為抗巨核細(xì)胞劑的固有效力-體外ICso為約27nM以及體內(nèi)劑量僅為1mg-2mg-限制了不完全吸收的潛在問題。事實(shí)上，在人類中的放射性標(biāo)記研究表明，在口服給予1mg"C標(biāo)記的藥物后，在尿中回收了75%以上所給予的放射性，這暗示出至少在給予該劑量后，吸收〉75%。然而，對于那些由于對藥物相對不敏感、首過系統(tǒng)前代謝較高或體重較大而要求更大劑量的患者，存在不完全吸收的可能性。預(yù)期這會導(dǎo)致獲得的血漿藥物濃度變化性和因此的患者響應(yīng)變化性增加。此外，對于阿那格雷的〗氐效類似物，即^f吏它們可以具有更好的心血管曲線，也可能遇到不完全吸收的問題。因此，通過使用適當(dāng)?shù)陌⒛歉窭椎拈_環(huán)前藥而改善水溶性可以在使該風(fēng)險最小化方面提供顯著優(yōu)勢。WO2004/063172涉及2-氨基-2H-喹唑啉衍生物在制備用于治療骨髓增生性疾病、高血壓和支氣管舒張的治療劑中的用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供3-或5-位取代的阿那格雷衍生物的前藥。在這些阿那格雷衍生物中，代謝為作用于心臟的3-羥基阿那格雷的類似物被直接(3-取代)或間接(5-取代)阻斷。前藥的體外(并在期望的體內(nèi)條件下)的溶解性顯著大于它們的閉環(huán)類似物，這提供更好地從胃腸道吸收的潛力。這樣的化合物在pH為7或以上時會自發(fā)并完全地閉環(huán)，因此提供將這些閉環(huán)抗巨核細(xì)胞(血小板降低)劑遞送至體循環(huán)的便利方式。由于阿那格雷的優(yōu)選代謝位點(diǎn)為3-位，因此這樣的化合物可以改善藥物動力學(xué)曲線，并因此改善患者的順應(yīng)性和便利性，使更廣范圍的患者獲得有效治療。在5-取代化合物的情況下，當(dāng)環(huán)化成'閉環(huán)，阿那格雷類似物時，預(yù)期大體積基團(tuán)比較小基團(tuán)更有效。因此，當(dāng)在5-位發(fā)生取代時，預(yù)期諸如叔丁基和其他大體積阻斷基團(tuán)的基團(tuán)最有效。預(yù)期在5-位包含大基團(tuán)的取代基在空間上阻礙代謝細(xì)胞色素的活性位點(diǎn)接近3-位。這應(yīng)當(dāng)抑制作用于心臟的代謝物3-輕基阿那格雷的形成。本發(fā)明的閉環(huán)化合物特別有益，因?yàn)榱钊梭@訝的是，它們的PDEIII抑制活性(以及由此產(chǎn)生的作用于心臟的潛力)顯著低于阿那格雷的活性代謝物3-羥基阿那格雷，并且還令人驚訝地保持它們的抗巨核細(xì)胞活性。事實(shí)上，這些化合物的治療指數(shù)比阿那格雷本身有利得多。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括阿那格雷類似物的前藥，所述阿那格雷類似物包括3-、5-、3，3-或5，5-取代阿那格雷化合物。因此，在例如3-取代衍生物中，直接阻斷(迅速閉環(huán)的類似物)轉(zhuǎn)化成3-羥基阿那格雷的首過代謝。具體地，本發(fā)明涉及阿那格雷類似物的前藥，其中有效地阻斷轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-幾基阿那格雷類似物的首過代謝。本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中:R1、R2、113和R"蟲立地表示氬或具有直接或間接防止在3-位發(fā)生代謝反應(yīng)的作用的阻斷基團(tuán)；或者W和R2,和/或W和R"同與它們連接的碳一起形成具有直接或間接防止在3-或5-位取代處發(fā)生代謝反應(yīng)的作用的阻斷基團(tuán)，基團(tuán)Ri至R"的其余基團(tuán)為氫；Rs選自氟、氯、溴和碘；Rs選自氟、氯、溴和碘；并且!^和R8獨(dú)立地選自H;卣素；氰基；(^.6烷基、C^鹵代烷基、CM烷氧基和C"鹵代烷氧基；并且R9是H或d.e烷基；R^選自氫；d—6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8環(huán)烷基，其中每一上述基團(tuán)均可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代鹵素、羥基、氰基、硝基、d-4烷基磺?；虲OOH;或R"是藥物可接受的陽離子；并且x是o或s，前提條件是R1、R2、RS和R"不全部是氫。在實(shí)施方案中，當(dāng)W和！^之一是曱基且113和R"是氫時，W和W中的另一個不是氫。在一實(shí)施方案中R/和R2獨(dú)立地選自H;卣素；氰基；d-6烷基、C^烯基、C2-6炔基、C3.8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4烷基磺?；虲OOH;d—6羥烷基；C"6羧烷基；以及碌u化物；或者R/和R2同與它們連接的碳一起形成C3-8碳環(huán)，其可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4囟代烷基、d—4烷基磺酰基和COOH;或者W和f同與它們連接的碳一起表示C2-6烯基或C2—6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環(huán)結(jié)合，并被1至3個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、d—4卣代烷基和COOH,前提條件是當(dāng)另一個是曱基時，W和ie之一不是羥基。在一組優(yōu)選化合物中，RM壬選地-陂CM烷基或Q.8環(huán)烷基取代。在一組優(yōu)選化合物中，R"壬選地被CL4烷基或C3—8環(huán)烷基取代。其它優(yōu)選化合物是其中R1和R2中的至少一個是-C(H)n(F)m或國C(H)n(F)m-C(H)p(F)q的化合物，其中111=2或3,且n:(3隱m);并且p=2或3，JLq=(3-p)。更優(yōu)選地，W和W中的至少一個是CF3或CHF2。最優(yōu)選地，R1和R2中的至少一個是CF3。在實(shí)施方案中，Ri優(yōu)選曱基、環(huán)丙基、CFs或CHF2。最優(yōu)選地，Rt是曱基。在實(shí)施方案中，R"優(yōu)選曱基、環(huán)丙基、CF3或CHF2。最優(yōu)選地，f是曱基。在另一組優(yōu)選化合物中，R/和R"—起形成任選取代的C3-s環(huán)烷基。最優(yōu)選的是環(huán)丙基。在實(shí)施方案中R3和R4獨(dú)立地選自H;囟素；氰基；d-6烷基、(:2-6烯基、C2-6炔基、C3.8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、CM烷基磺酰基和COOH;CL6羥烷基；C"羧烷基；以及硫化物；或者W和R4同與它們連接的碳一起形成Cw碳環(huán)，其可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4卣代烷基、CL4烷基磺酰基和COOH;或者P和R"—起表示(32-6烯基或C2-6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環(huán)結(jié)合，并被1至3個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代鹵素、羥基、氰基、d.4鹵代烷基和COOH。在實(shí)施方案中，R是H或d-6烷基。優(yōu)選地，RS是H。在實(shí)施方案中，！^是H或d-6烷基。優(yōu)選地，W是H。在實(shí)施方案中，R5是氯。在實(shí)施方案中，R"是氯。在實(shí)施方案中，W是H。在實(shí)施方案中，RS是H。10在實(shí)施方案中，W是H或Me。在一實(shí)施方案中，119是11，并且其中W是H的化合物具有良好的溶解性。當(dāng)119是諸如Me的d,6烷基時，有效地消除了PDEIII抑制活性。Me是特別優(yōu)選的烷基取代基。在實(shí)施方案中，R"是H或任選取代的d-6烷基。最優(yōu)選地，R1G是Cw烷基。在可選實(shí)施方案中，R"是Na或K，Na是優(yōu)選的。在實(shí)施方案中，X是O。在另一實(shí)施方案中，Ri和R2獨(dú)立地選自H;氰基；d.6烷基、(:2-6烯基、(:2-6炔基、CV8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、C^烷基磺?；虲OOH;C^羥烷基；C^羧烷基；以及石危化物；或者W和R2同與它們連接的碳一起形成(:3.8碳環(huán)，其可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4卣代烷基、CL4烷基磺?；虲OOH;或者W和R"—起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環(huán)結(jié)合，并被1至3個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代囟素、羥基、氰基、CM卣代烷基和COOH;R3和R4是氫；R5選自氟、氯、溴和械；W選自氟、氯、溴和碘；并且R7、R8、R9和R"是氫。另一組優(yōu)選化合物是其中1^和112均不為氫的那些。其中當(dāng)R/和W均獨(dú)立地選自氰基、d，6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基時是優(yōu)選的，其中所述烷基、烯基和炔基可被任選地取代；或者其中W和R"同與它們連接的碳一起形成任選取代的C3-8碳環(huán)，或者其中W和！^一起表示任選取代的C2-6烯基或C2-6炔基。本發(fā)明特別優(yōu)選的各個化合物包括3-甲基阿那格雷衍生物iiIMe0^、QMe3，3-二曱基阿那格雷衍生物工，M8以及相應(yīng)的螺3-環(huán)丙基衍生物關(guān)于本發(fā)明化合物在人類中的用途，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物和藥物可接受的稀釋劑或載體，其可用于口服、腸胃外或局部給藥；用作藥物的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或包含任何上述成分的藥物組合物；式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療選自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。治療人類選自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，其包括用有效量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或用包含任何上述成分的藥物組合物來治療所述人類。本發(fā)明還包括治療患有特發(fā)性血小板增多癥或其它骨髓增生性疾病或血栓形成性心血管疾病或高血小板計數(shù)的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括在患者中減少血小板計數(shù)的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明包括提供用于上述方法的本發(fā)明化合物，尤其是，其中與使用阿那格雷相比心臟毒性降低。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體。式(I)化合物的藥物可接受的鹽包括酸加成鹽。實(shí)例包括鹽酸鹽和氫渙酸鹽。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及已確立的血小板降低劑阿那格雷的3-或5-取代類似物的新前藥。這些化合物在pH為7或以上時自發(fā)閉環(huán)以獲得3-或5-取代阿那格雷，其保持阿那格雷的抗巨核細(xì)胞性質(zhì)(因此的血小板降低活性)，但PDEIII抑制性質(zhì)降低，并且因此有害的心血管和抗聚集副作用潛力更低。阿那格雷分子3-位的適當(dāng)取代有效地阻斷代謝的主要位點(diǎn)，并因此阻止高效PDEIII抑制劑3-OH阿那格雷的形成。5-取代類似物潛在地在空間上間接阻礙在優(yōu)選的3-位的代謝。由于已知阿那格雷分子中的3-位是作為藥物清除的主要機(jī)制的代謝的主要位點(diǎn)，這些阿那格雷的3-或5-取代類似物還具有改善藥物動力學(xué)特征的潛力。這些3-或5-取代類似物的相應(yīng)"開環(huán)"前藥的使用能夠提供改善溶出速率和水溶性的額外價值，使得較易制劑。例如阿那格雷在pH為7下的水溶解度〈10/xg/ml。對于5,6-二氯-3，4-二氫-2-(lH)-亞氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr-這些開環(huán)前藥的未取代但典型的實(shí)例-在蒸餾水中的溶解度為約5.5mg/ml。這樣的前藥在血漿中可以極其迅速并完全地環(huán)化成閉環(huán)3-娩基阿那格雷類似物。例如使用LC/MS-MS分析技術(shù)證實(shí)了在人類血漿中5，6-二氯-3，4-二氫-2-(lH)-亞氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr-這些開環(huán)前藥的未取代但典型的實(shí)例-迅速并定量地轉(zhuǎn)化為阿那格雷。人類血漿中阿那格雷前藥達(dá)到峰值(終濃度100ng/mL)?；旌虾罅⒓矗约霸诖撕?5、30、45和60分鐘分析樣品的阿那格雷前藥和阿那格雷。甚至在13測量的第一點(diǎn)都沒有發(fā)現(xiàn)前藥，這證實(shí)了該前藥迅速并完全地轉(zhuǎn)換為阿那格雷本身。圖1顯示在室溫下經(jīng)1小時孵育的人類血漿樣品中觀察到的阿那格雷前藥5，6-二氯-3,4-二氫-2-(111)-亞氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯和阿那格雷的水平。改善的水溶性對這些開環(huán)類似物的吸收的潛在益處如在犬中的對比生物利用度研究所示。使用未取代的5，6-二氯-3,4-二氫-2-(lH)-亞氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr作為模型化合物，當(dāng)以等摩爾劑量(分別為7.7mg/kg&6.1mg/kg)給予該化合物或阿那格雷本身時，比較阿那格雷的系統(tǒng)利用度。前藥的藥物動力學(xué)參數(shù)檢測表明，與給予阿那格雷本身時相比，C^x高約17倍，AUC平均高16倍。這些結(jié)果暗示出在該劑量下(6.1mg/kg，雖然超過臨床劑量200倍)阿那格雷的固有吸收較差(<6.25%),可能的備選解釋是由于幾乎沒有證據(jù)表明代謝的顯著變化。與給予前藥后代謝物與藥物的暴露比為0.9相比較，給予阿那格雷后的代謝物與藥物的暴露比為1.5。該研究(見下表)還表明，給予前藥后0^和AUC變化性相當(dāng)?shù)?。例如與給予阿那格雷本身后阿那格雷的Cmax為9.5ngmL"至44.3ngml/1(RSD為62.5%)相比較，給予前藥后阿那格雷的Cmax為170ngmL"至418ngmL"(相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，RSD,26%)。類似地，與給予阿那格雷本身后阿那格雷的AUC為21.6ng.hml/1至188ng.hmL"(RSD為71%)相比較，給予前藥后阿那格雷的AUC為367ng.hmL-1至1470ng.hml/1(RSD為34%)。4交小的變化性與更有效的吸收一致。該研究例示了開環(huán)前藥對改善吸收的潛在益處。表1以等摩爾劑量單次口服(膠囊)給予雄性犬阿那格雷或阿那格雷的酯開環(huán)前藥后的阿那格雷的藥物動力學(xué)參數(shù)阿那格雷(6.1mg/kg)___^_^_犬ID號CmaxTm3xAUC。-tAUCinfinktl/2(ng/mL)(小時)(ng.h/mL)(ng.h/mL)(小時—1)(小時)115.716141-6-314.81.542.042.3C0.4459c1.6C1125.02188193e0.3119c2.2C239.501.521.623.ld0.1953d3.5d2944.3188.989.30.30312.314平均21.91.5b96.3---SD13.768.9--阿那格雷的酯前藥(7.5mg/kg)犬ID號C服xTmaxAUC0-tktl/2(ng/mL)(小時)(ng.h/mL)(ng.h/mL)(小時")(小時)121336786790.19693.53a17013673690.30712.311418414401440d0.1789d3.9d2333439519520.49411.4293536147014700.48571.4平均值3303.5b113010300.39221.8fSD863904000.1692a用藥后約1小時嘔吐的動物，從平均值的計算中排除b中值C僅基于兩數(shù)據(jù)點(diǎn)的估算，因此不符合接受標(biāo)準(zhǔn)，從平均值的計算中排除d根據(jù)所有接受標(biāo)準(zhǔn)均不能被估算，從平均值的計算中排除e不能由可獲得的數(shù)據(jù)估算f作為In2/(平均速率常數(shù))計算表2等摩爾劑量單次口服(膠囊)給予雄性犬阿那格雷或阿那格雷的酯前藥后的3-羥基阿那格雷的藥物動力學(xué)參數(shù)阿那格雷(6.1mg/kg)__^_^_^_犬ID號Cmax(ng/mL)Tmax(小時)AUCo-t(ng.h/mL)AUCinfin(ng.h/mL)k(小時")tl/2(小時)114.116131-d-318.01.564.665.00.28542.41129.916274-d-2319.41.550.751.80.23143.02943.01.51221230.29662.3平均值24.91.5b12879.90.27112.6eSD11.78937.90.0349阿那纟各雷#5酯前藥(7.5mg/kg)犬ID號Cmax(ng/mL)Tmax(小時)AUC0-t(ng.h/mL)(ng.h/mL)k(小時力tl/2(小時)118535645660.15694.43a1061.53033030.25102.811347412801290c0.1235e5.6C2326938768780.44251.6292416124012400.37761.815<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>a用藥后約1小時嘔吐的動物，從平均值的計算中排除b中值e根據(jù)所有接受標(biāo)準(zhǔn)均不能估算，從平均值的計算中排除d不能由可獲得的數(shù)據(jù)估算f作為In2/(平均速率常數(shù))計算對于治療效力(但不是固有活性)低于阿那格雷本身的那些3-或5-取代阿那格雷類似物，可能需要較高的絕對劑量，這存在吸收的問題。例如3，3,二曱基阿那格雷(抗巨核細(xì)胞的ICso為約160nM,作為對比，阿那格雷為27nM)可能需要以目前阿那格雷的臨床劑量的6倍給藥。在這種情況下，吸收可能不完全，可能需要確保前藥從胃腸道的有效吸收。能夠以與US4256748和US6388073中描述的那些方法類似的方式制備式I化合物。將在這些文獻(xiàn)的每一文獻(xiàn)中使用的合成方法的具體內(nèi)容合并到本文中，并形成本
發(fā)明內(nèi)容的一部分。為了簡潔，該內(nèi)容并未完整地在本文中列出，但技術(shù)人員可具體地參考這些文獻(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道關(guān)于US4256748中涉及的那些方法的變化和替換，所述方法允許獲得當(dāng)前已經(jīng)揭示為期望目標(biāo)的式(I)定義的各個化合物。因此，本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法，其程度為這樣的方法制備新穎的中間體和/或使用新穎的方法特征。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物能夠通過本文描述的方法的改動和/或諸如本文描述的技術(shù)的領(lǐng)域公知的方法的改動來制備，或使用標(biāo)準(zhǔn)教科書和其中的參考文獻(xiàn)作為指導(dǎo)，所述標(biāo)準(zhǔn)教科書例^口"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupTransformations(廣泛有機(jī)轉(zhuǎn)化-官能團(tuán)轉(zhuǎn)化指導(dǎo))"，RCLarock，Wiley-VCH(1999或以后的版本)、"March'sAdvancedOrganicChemistry-Reactions,MechanismsandStructure(March高等有機(jī)化學(xué)-反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu))"，MBSmith,J.March,Wiley,(第5版或以后)、"AdvancedOrganicChemistry,PartB,ReactionsandSynthesis(高等有機(jī)化學(xué)，B部分，反應(yīng)與合成)"，F(xiàn)ACarey,RJSundberg,KluwerAcademic/PlenumPublications,(2001或以后的片反本)、"OrganicSynthesis-TheDisconnectionApproach(有機(jī)合成-斷開方法)"，SWarren(Wiley),(1982或以后的版本)、"DesigningOrganicSyntheses(有機(jī)合成設(shè)計)"SWarren(Wiley)(1983或以后的版本)、"GuidebookToOrganicSynthesis(有機(jī)合成指南)"RKMackie和DMSmith(Longman)(1982或以后的版本)等等。敏感官能團(tuán)在本發(fā)明化合物的合成過程中需要被保護(hù)和去保護(hù)對本領(lǐng)域技術(shù)人員也是顯而易見的。這可以通過常身見方法來實(shí)現(xiàn)，例如如TWGreene和PGMWuts，JohnWiley&SonsInc(1999)在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)"和其中的參考文獻(xiàn)中所述的方法。定義卣素是指選自氟、氯、溴和碘的基團(tuán)。本文中作為基團(tuán)或部分基團(tuán)使用的術(shù)語"烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，Cwo烷基是指包含至少1個且最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文使用的"烷基"的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。CM烷基是一實(shí)施方案，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指3至8個碳原子的非芳香族單環(huán)烴環(huán)，例如但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。本文中使用的術(shù)語"螺環(huán)"是指在一個碳原子處與第二環(huán)體系結(jié)合的環(huán)體系。本文中使用的術(shù)語"烷氧基"是指包含氧和指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)。例如C"烷氧基是指包含至少1個且最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。本文中使用的"烷氧基"的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-曱基丙-l-氧基、2-曱基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。CM烷氧基是一實(shí)施方案，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-曱基丙-2-氧基。本文中作為基團(tuán)使用的術(shù)語"羥烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其被1至3個羥基取代。例如d-4羥烷基是指包含1至4個碳原子和至少一個羥基的直鏈或支鏈烷基鏈；這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括羥曱基、羥乙基、羥丙基、羥異丙基、羥丁基等。本文中作為基團(tuán)或部分基團(tuán)使用的術(shù)語"烯基"是指包含指定數(shù)目碳原子并包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如術(shù)語"(:2_6烯基"是指包含至少2個且最多6個碳原子并包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。本文中使用的"烯基"的實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-2-丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、3-己烯基和1,1-二曱基丁-2-烯基。應(yīng)當(dāng)理解，在-0《2-6烯基形式的基團(tuán)中，雙鍵優(yōu)選不與氧相鄰。本文中作為基團(tuán)或部分基團(tuán)使用的術(shù)語"炔基"是指包含指定數(shù)目碳原子并包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術(shù)語"C2-6炔基"是指包含至少2個且最多6個碳原子并包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈炔基。本文中使用的"炔基"的實(shí)例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-曱基-2-丁炔基、3-曱基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二曱基丁-2-炔基。應(yīng)當(dāng)理解，在-0-C2-6炔基形式的基團(tuán)中，三鍵優(yōu)選不與氧相鄰。術(shù)語"鹵素"是指諸如氟、氯、溴或碘原子的卣素。術(shù)語"硫化物"是指Ra-S-Rb自由基，其中硫原子與兩烴鏈&和Rb共價結(jié)合，其中所述兩烴鏈可以是例如但不限于以上討論的任何烴鏈。本發(fā)明化合物，即式(I)的那些化合物被環(huán)化后可以在人類中具有抗巨核細(xì)胞活性?？墒褂靡汛_立的模型評估這種活性。能夠使用巨核細(xì)胞生成模型來測定阿那格雷前藥的體外抗巨核細(xì)胞活性-以及因此的潛在的血小板降低能力的評估(Cohen-SolalWfl/.,Thromb.Haemost.1997,78:37-41和CramerWa/.,Blood,1997，89:2336-46)。這包括測試人CD34+干細(xì)胞向巨核細(xì)胞的分化，所述巨核細(xì)胞最終產(chǎn)生血小板。本發(fā)明化合物可以具體用于治療骨髓增生性疾病。還發(fā)現(xiàn)這些化合物在全身性血栓性疾病的治療中有效。應(yīng)當(dāng)理解，治療的含義包括疾病狀態(tài)的已確定癥狀的預(yù)防以及緩18解和/或治愈。狀態(tài)、病癥或疾病狀態(tài)的"治療(Treating)"和"治療(treatment)"包括(1)預(yù)防或延遲在人類中發(fā)展的狀態(tài)、病癥或疾病狀態(tài)的臨床癥狀的出現(xiàn)，所述人類可能受到或易受狀態(tài)、病癥或疾病狀態(tài)折磨，^f旦尚未經(jīng)歷或顯示狀態(tài)、病癥或疾病狀態(tài)的臨床或亞臨床癥狀，(2)抑制狀態(tài)、病癥或疾病狀態(tài)，即防止、降j氐或延遲疾病的發(fā)展或其復(fù)發(fā)(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床癥狀，或者(3)解除或緩解疾病，即引起狀態(tài)、病癥或疾病狀態(tài)或至少一種臨床或亞臨床癥狀的衰退。可用本發(fā)明化合物治療的骨髓增生性疾病包括特發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥、慢性特發(fā)性骨髓纖維變性、殘留血小板增多的慢性髓細(xì)胞性白血病、術(shù)前的反應(yīng)性血小板增多癥、作為使手術(shù)期間或術(shù)后的血栓形成的風(fēng)險最小化的即刻或術(shù)后預(yù)防措施?？捎帽景l(fā)明化合物治療的血栓性心血管疾病(TCVD)(即，患者全身性血栓形成風(fēng)險增加)包括心肌梗塞(心臟病發(fā)作)血栓性卒中，已進(jìn)行冠狀動脈支架置入患者。本發(fā)明化合物還可用于減少如下的動脈粥樣石更化血栓性事件近期MI、近期卒中或已確定的外周動脈疾病、急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定的心絞痛/非Q波MI)、心血管死亡、MI、卒中和不應(yīng)缺血。實(shí)施例1能夠根據(jù)如下反應(yīng)方案使用如上所述的已確立的化學(xué)制備螺環(huán)丙基阿那格雷衍生物。能夠以類似方式制備其它衍生物。通過在溴化氰和乙醇的存在下環(huán)化環(huán)丙基前體來獲得終產(chǎn)物。實(shí)施例2在三種溶劑[蒸餾水(pH5.0)、50mM曱酸4耍(pH7.9)和0.1M鹽酸19(pH0.6)]中研究各種鹽的溶解性。將過量的鹽懸浮在所選擇的介質(zhì)中并超聲處理3分鐘。將混合物離心10分鐘，收集上清液并測量溶解度。表3顯示測量的結(jié)果。2，2-二取代2-(2-氨基-5，6-二氯-4好-喹唑淋-3-基)-丙酸酯_Qtgm1/"，在約20°C下)的溶解度_<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>該圖表明，本發(fā)明化合物與它們相應(yīng)的閉環(huán)對應(yīng)物相比顯著地改善了溶解度。這意味著該化合物能夠以高于閉環(huán)形式的可能劑量來制劑和給藥。這代表了主要的臨床優(yōu)勢。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地表示氫或具有直接或間接防止在3-位處發(fā)生代謝反應(yīng)的作用的阻斷基團(tuán)；或者其中R1和R2，和/或R3和R4同與它們連接的碳一起形成具有防止在3-位處發(fā)生代謝反應(yīng)的作用的阻斷基團(tuán)，基團(tuán)R1至R4中的其余基團(tuán)為氫；R5選自氟、氯、溴和碘；R6選自氟、氯、溴和碘；并且R7和R8獨(dú)立地選自H；鹵素；氰基；C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷氧基；并且R9是H或C1-6烷基，R10選自氫；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8環(huán)烷基，其中每一上述基團(tuán)均可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-4烷基磺?；虲OOH；或R10是藥物可接受的陽離子；并且X是O或S，前提條件是R1、R2、R3和R4不全部是氫。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R^和R2獨(dú)立地選自H;卣素；氰基；C!—6烷基、(^2.6烯基、C2-6炔基、C3.8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4烷基磺?；虲OOH;d.e輕烷基；C,.6羧烷基；以及硫化物；或者R1和R2同與它們連接的碳一起形成C3，8碳環(huán)，其可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、CM囟代烷基、C"4烷基磺?；虲OOH;或者W和R"同與它們連接的碳一起表示C2—6烯基或C2-6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環(huán)結(jié)合，并被1至3個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、d.4卣代烷基和COOH，前提條件是當(dāng)另一個是曱基時，W和I^之一不是羥基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W和R"獨(dú)立地選自H;鹵素；氰基；d.6烷基、(32.6烯基、<^2-6炔基、<^3.8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、d-4烷基磺?；虲OOH;d.6羥烷基；d.e羧烷基；以及硫化物；或者R3和R4同與它們連接的碳一起形成(:3.8碳環(huán)，其可被1至5個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、硝基、Cm囟代烷基、d，4烷基磺酰基和COOH;或者W和R"—起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通過雙鍵與同其連接的環(huán)結(jié)合，并被1至3個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)任選地取代卣素、羥基、氰基、Cm鹵代烷基和COOH。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中W是H或d-6烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R"是H或d.6烷基。6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中115是氯。7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是氯。8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是H。9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是H。10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是H。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R"是曱基。12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1Q是C"6坑基。13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是任選取代的CM烷基或Cw環(huán)烷基。14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R"是任選取代的d—4烷基或C3—8環(huán)烷基。15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是曱基、環(huán)丙基、CF3或CHF2。16.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是甲基、環(huán)丙基、CF3或CHF2。17.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1和f一起形成任選取代的C3.8環(huán)烷基。18.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-17中任一權(quán)利要求定義的式(I)或式(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物和藥物可接受的稀釋劑或載體，其可用于口服、腸胃外或局部給藥。19.用作藥物的權(quán)利要求1-17中任一權(quán)利要求定義的式(I)或式(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或包含任何上述成分的藥物組合物。20.權(quán)利要求1-17中任一權(quán)利要求定義的式(I)或式(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療選自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。21.治療人類選自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，其包括用有效量的權(quán)利要求1-17中任一權(quán)利要求定義的式(I)或式(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，或用包含任何上述成分的藥物組合物來治療所述人類。22.權(quán)利要求1-17中任一權(quán)利要求定義的式(I)或式(II)化合物在減少血小板計數(shù)中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及選擇性血小板降低劑阿那格雷的3-和5-取代類似物的前藥，其具有降低心血管副作用潛力并因此導(dǎo)致在骨髓增生性疾病的治療中改善患者的順應(yīng)性和安全性。更具體地，本發(fā)明涉及在人類中具有作為血小板降低劑效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物的前藥。本發(fā)明化合物通過抑制血小板形成來發(fā)揮作用。文檔編號C07D239/84GK101558048SQ200780044222公開日2009年10月14日申請日期2007年11月19日優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日發(fā)明者伯納德·戈?duì)柖?理查德·富蘭克林申請人:夏爾有限責(zé)任公司