專利名稱：治療或預(yù)防認(rèn)知障礙的新苯并呋喃型衍生物，包含它們的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療或預(yù)防認(rèn)知障礙疾病活性的新苯并呋喃型衍生物，包含 其的組合物及其用途。
背景技術(shù)：
由腦和脊髓組成的CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))在調(diào)節(jié)生命現(xiàn)象中充當(dāng)主要作用， 它是指揮人類功能的重要器官，從感覺和(非)自主運(yùn)動(dòng)到思維、記憶、運(yùn)動(dòng)、 語言等。因此，由中風(fēng)、創(chuàng)傷等引起的神經(jīng)細(xì)胞的快速進(jìn)展的凋亡以及慢性進(jìn)展 的凋亡，如由老年癡呆引起的發(fā)生在CNS中的退行性疾病，例如阿耳茨海默病或 帕金森病等，導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的不可逆的功能紊亂，這最終引起人類功能的永久 性障礙。這其中，由于延長的壽命和現(xiàn)代的福利設(shè)施，患有阿耳茨海默病、典型 老年癡呆的患者的比例增加了。根據(jù)韓國健康和社會(huì)事物協(xié)會(huì)(Korea Institute for Health and Social Affair)的公眾調(diào)查，在2000年韓國人口中老年人的比率超過7%， 到達(dá)8.3% (3,970,000)，并將在2019年達(dá)到14.4%。尤其是，在韓國患有老年癡 呆的超過65歲的老年患者的比率推測為8.2%。在西方國家，超過65歲的老年人 中大約10%和80歲老年患者中大約40-50%患者老年癡呆。由于超過五百萬患者 患有此疾病，由其引起的醫(yī)療花費(fèi)據(jù)估計(jì)一年有上千億美元。已發(fā)現(xiàn)在韓國超過 大約二十萬的人患有癡呆。在美洲，據(jù)預(yù)測到2030年患者的人數(shù)將比目前患者的 人數(shù)增加兩倍，到2050年為一千四百萬人(超過350%)。
由認(rèn)知功能紊亂開始的阿耳茨海默病是一種導(dǎo)致人性衰退的長期退行性疾 病，因此，直到現(xiàn)在人們都試圖開發(fā)有效的和預(yù)防的藥物，例如乙酰膽堿酯酶抑 制齊U如Aricept (Pfizer Co.), Exelon (Novartis Co.), Reiminyl (Janssen Co.),或 NMDA受體拮抗劑如Ebixa (Lundbeck Co.)。然而，乙酰膽堿酯酶抑制劑只能減輕 認(rèn)知能力的降低，并不能滿意地治療該疾病的病因。雖然該藥物對某些患者(大 約40-50%)顯示暫時(shí)減輕作用，但是它不能長期保持有效且在長期治療中顯示各 種不良反應(yīng)如肝毒性、嘔吐、食欲減退。因此，現(xiàn)在迫切需要開發(fā)新的治療劑來 預(yù)防和治療該疾病。許多跨國藥物公司已經(jīng)大范圍進(jìn)行研究開發(fā)，特別是集中于 降低(3-淀粉樣蛋白再生量的P或Y分泌酶抑制劑的開發(fā)，P-淀粉樣蛋白由大約40 種氨基酸組成，被認(rèn)為是阿爾茨海默病的致病因素。阿爾茨海默病的基礎(chǔ)研究已 在韓國積極開展，然而阿爾茨海默病治療劑的開發(fā)直到現(xiàn)在才開始進(jìn)行。已在動(dòng) 物模型試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Y分泌酶抑制劑的開發(fā)伴隨相當(dāng)?shù)亩拘?，因此其不?得推薦，然而通過基因缺陷轉(zhuǎn)化動(dòng)物模型試驗(yàn)證明P分泌酶抑制劑的開發(fā)值得推薦。靶向涉及p-淀粉樣蛋白聚集的因素被認(rèn)為是安全的工具。據(jù)報(bào)道美國Axonyx Co.開發(fā)的"苯羥基丙氨酸"已進(jìn)入臨床2期階段，它顯示抑制乙酰膽堿酯酶和(3-淀粉樣蛋白聚集的雙重活性(Greig等人, /C/ em.， 44,第4062-4071頁，2001; www.medicalnewstoday.com; www.alzforum.org/drg/drc)。
已知使用P-淀粉樣蛋白的疫苗的開發(fā)是另一種可行的方法。據(jù)報(bào)道Elan Co. 進(jìn)行的疫苗的系列研究已經(jīng)失敗，因?yàn)樗谂R床試驗(yàn)期不可預(yù)測的不良反應(yīng)，如 腦炎。然而，據(jù)報(bào)道(3-淀粉樣蛋白疫苗在動(dòng)物模型試驗(yàn)中能減輕認(rèn)知功能，并改 善腦細(xì)胞和受損腦神經(jīng)細(xì)胞的活性，導(dǎo)致減輕阿爾茨海默綜合癥(Janus等人, Atowe,豐，第979-982頁，2000; Morgan等人，A^wn ,遍，第982-985頁，2000)。
通過已知的篩選試驗(yàn)研究具有有效抑制認(rèn)知功能紊亂作用的新苯并呋喃衍生 物，本發(fā)明的發(fā)明人集中篩選顯示有效抑制P-淀粉樣蛋白聚集的活性的各種苯并 呋喃衍生物和使用被動(dòng)回避試驗(yàn)等篩選記憶學(xué)習(xí)恢復(fù)研究，最終完成本發(fā)明，證 實(shí)苯并呋喃衍生物抑制(3-淀粉樣蛋白聚集和細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致刺激神經(jīng)細(xì)胞增 殖和恢復(fù)由神經(jīng)細(xì)胞損傷引起的記憶學(xué)習(xí)損傷。
經(jīng)下文的本發(fā)明詳述說明后，本發(fā)明的這些和其它目的變得更明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了有效抑制認(rèn)知功能紊亂的新苯并呋喃衍生物及其藥學(xué)上可接受 的鹽。
本發(fā)明還提供了一種包含有效量的新苯并呋喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 的藥物組合物，新苯并呋喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分治療和預(yù) 防認(rèn)知功能紊亂。
本發(fā)明還提供了新苯并呋喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和預(yù)防 認(rèn)知功能紊亂的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物認(rèn)知功能紊亂的方法，該方法包括 給予所述哺乳動(dòng)物有效量的新苯并呋喃衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其藥 學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種包含新苯并呋喃衍生物的健康功能食品，用于預(yù)防或減 輕認(rèn)知功能紊亂。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供了下列通式(I)代表的新化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽 [化學(xué)式1](I)
A
其中
Ri是至少一個(gè)選自氫原子、CrC6烷基、C2-C6烷酮基或-(CH2)n-Q的基團(tuán)，其
中Q是Q-C6低級(jí)烷基取代的醚基或氨基；
R2是氫原子或CrC6烷基取代的醚基或硫代基；
R3是選自下列通式(Ia), (Ib), (Ic)或(Id)取代基的基團(tuán)，
卞《
X^R'
其中R'是氫原子或C,-C6烷基，
X是至少一個(gè)選自未取代的氨基或被O、 S或R"取代的氨基，其中R"是被酯 基或羧基取代的芐基， n是0-9的整數(shù)；
其中R"'是至少一個(gè)選自氫原子、Q-C6垸基或芐基的基團(tuán)， n是0-9的整數(shù)；
其中P,， P2獨(dú)立地是至少一個(gè)選自氫原子、d-C6垸基、苯基、芐基或2-甲基
-乙酰胺基的基團(tuán)，
n是0-9的整數(shù)；
11<formula>formula see original document page 12</formula>諷
其中X是C、 O、 S或N原子， m是0或1的整數(shù)，
Q是被CrC3垸基、鹵原子或硝基取代的苯基， n是O-9的整數(shù)。
作為通式(I)的優(yōu)選化合物，本發(fā)明化合物更優(yōu)選下列化合物，其中Ri是甲基、 乙基、甲基酮基或乙基酮基；Q是甲氧基、乙氧基、二甲基氨基或二乙基氨基； R2是氫原子或甲硫基；R3選自通式(Ia)其中X是氧原子或被芐基取代的酯基；選 自通式(Ib)其中R"'是甲基、乙基或芐基；選自通式(Ic)其中Pi， P2獨(dú)立地是甲基、 乙基、二甲基、二乙基或2-甲基-3-乙酰胺基；選自通式(Id)其中Q是被甲基或乙 基取代的苯基。
最優(yōu)選的通式(i:i化合物選自下列化合物
在通式(Ia)中，
3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇，
2-甲氧基4-[5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2-萄-l-苯酚，
2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，
2- 甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-2-基]-苯酚，
3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚，
2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，
3- [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃， 2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙醇，
2- (3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃，
3- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃， 2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙醇，
2- (3,4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃，
3- [2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇，
2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋
喃，
5-(2-甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃，
3-[2-{4-'[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3-'甲氧基-苯基}-3-苯并呋喃-5-基]-1-丙醇， 3-[2-{4'-羥基-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙基胺， 芐基忭3-[2-{4'-羥基-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙基氨基甲 酸酯，
2-[2-{4'-羥基-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-乙基胺， 芐基N-2-[2-H'-羥基-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙基氨基甲 酸酯，
2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸 5-烯丙氧基-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃， 2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-丙基苯并呋喃-5-胺，
2- (3，4-二甲氧基-苯基)-5-丙氧基-苯并呋喃；
在通式(Ib)中，
甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸酯， 芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸酯，
3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸，
甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-乙酸酯， 芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯，
2- [2-(4'羥基-3'甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸， [2-(3，4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸，
3- [2-(4'羥基-3'甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸，
甲基2-[2-(4努基-3'-甲氧基苯萄-苯并呋喃-5-萄乙酸酯，
2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-萄乙酸，
3- [2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-萄-丙酸， 3-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-丙酸甲酯， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]乙酸， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯， 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸，
3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸甲酯， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯，
甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫萄-苯并呋喃-5-萄-丙酸酯， 甲基2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯， 甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃 -5-基]-1-丙酸酯，
甲基2-[4-(乙酰氧基)-3-甲氧基苯基]-l-苯并呋喃-5-基-乙酸酯，甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯，
甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-苯并呋喃-5-基]-1-丙酸
酯，
甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯， 甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯；
在通式(Ic)中，
N,N-二乙基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， N，N-二甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， N-甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， N,N-二乙基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， N,N-二甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， N-甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-乙酰胺， (R)-2-(2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺-4-甲基 戊酰胺，
N-苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， N-芐基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫萄-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， (R)-3-(2-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲基磺?；?-l-苯并呋喃-5-基]-乙酰氨基 -4-甲基戊酰胺，
N-苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， N-芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，
2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺，
3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺， 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N，N-二丙基丙酰胺， 3-P-(3,4-二甲氧基苯基)3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺， N,N-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N-丙基乙酰胺， N，N-二乙基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， N,N-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基乙酰胺，
N,N-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二甲基丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N-丙基丙酰胺， N，N-二乙基-2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺，2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺， N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丁酰胺， 丁基-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-胺；
在通式(Id)中，
甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸酯，
2- [2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，
3- [2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚，
五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯，
五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸酯，
五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯，
五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸酯，
2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-嗎啉-l-乙酮，
2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-哌嗪-l-乙酮，
2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌嗪)-l-乙
酮，
2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌啶)-l-乙
酮，
3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-嗎啉-l-丙酮， 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-哌嗪-l-丙酮， 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌嗪)-l-丙
酮，
3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌啶)-l-丙
酮，
甲基3-{2-[4'-(3-氯丙氧基)-3'-甲氧基苯基]-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯，乙酸五氟苯基酯，
3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]丙酸五氟苯基酯，乙酸五氟苯基酯，
3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸五氟苯基酯，
2- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
3- [2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-l-丙酮，
1-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙酮，
1- (4-芐基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-l-丙酮，
2- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-苯基-哌嗪-l基)乙酮，
3- [2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-苯基-哌嗪-l基)1-丙酮，
1- (4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酮， 1畫(4-芐基-哌嗪-l-基)-3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙酮， 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)-l-丙酮，.
3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基H-丙酮， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)-l-丙酮，
2- (2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基
嗎啉)乙酮，
2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙
酮，
2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l -(哌啶-1 -基)-1 -丙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-l-基)乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶-l-基)乙酮，
2- (2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉) 乙酮，
3- (2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)-l-丙酮， 3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉l-丙酮， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2，6-二甲基嗎啉)-l-丙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2，6-二甲基嗎啉)乙酮，
1- (4-芐基哌啶-1-基)-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酮，
2- (2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-苯基哌嗪-l-基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶-l-基)-l-丙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉l-丙酮，
162-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎啉)-l-丙
酮，
2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)-l-丙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l -(4-甲基哌啶-1 -基)乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1-(吡咯烷-l-基)乙酮，
1- (4-芐基哌啶-l-基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酮，
2- (2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙酮，
3- (2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮。
通 過本領(lǐng)域己知的常規(guī)方法可以將通式(I)代表的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成它們藥 學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。對于鹽，通過其藥學(xué)上可接受的游離酸形成的酸加 成鹽是有用的，且能通過常規(guī)方法制備。例如，將化合物溶解在過量酸溶液后， 通過與水混溶的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀該鹽以制備其酸加成鹽， 進(jìn)一歩將等當(dāng)量的化合物和用水或醇如乙二醇單甲醚稀釋的酸的混合物加熱，接 著蒸發(fā)干燥或減壓過濾以得到其干燥的鹽形式。
對于上面所述方法的游離酸，可以使用有機(jī)酸或無機(jī)酸。例如本文可以使用. 有機(jī)酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草 酸、苯甲酸、乳酸、羥乙酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛 酸、門冬氨酸、抗壞血酸、羧酸、香草酸、氫碘酸等等，和無機(jī)酸如鹽酸、磷酸、 硫酸、硝酸、酒石酸等等。
進(jìn)一歩，可以通過使用堿制備本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的金屬鹽?？梢?通過常規(guī)方法制備其堿金屬或堿土金屬鹽，例如，將化合物溶解在過量堿金屬氫 氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液后，過濾不溶性鹽，將剩余濾液蒸發(fā)和干燥以得 到其金屬鹽。作為本發(fā)明的金屬鹽，鈉、鉀或鈣鹽在藥學(xué)上是合適的，其相應(yīng)的 銀鹽可以通過將堿金屬鹽或堿土金屬鹽與合適銀鹽如硝酸銀反應(yīng)制備。
如果沒有特殊指明，通式(I)代表的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括所有可以 出現(xiàn)在化合物中的酸性或堿性鹽。例如，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括羥基鹽 如其鈉、鈣和鉀鹽；氨基鹽如氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸鹽、氫磷酸鹽、 二氫磷酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲 磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等等，其可以通過本領(lǐng)域己知的常規(guī)方法制備。
由于通式(I)代表的化合物具有不對稱中心，因此存在不同光學(xué)非對映體，相 應(yīng)地本發(fā)明化合物包括所有光學(xué)活性異構(gòu)體，R或S立體異構(gòu)體和其混合物。本 發(fā)明還包括消旋混合物的所有用途，超過一種的光學(xué)活性異構(gòu)體或其混合物以及 本領(lǐng)域己知的所有非對映體的制備方法或分離方法。
17本發(fā)明式(I)的化合物可以通過下文所述的反應(yīng)方案所述的方法進(jìn)行化學(xué)合 成，這些反應(yīng)方案僅是示例性的，而絕非限制本發(fā)明。這些反應(yīng)方案顯示制備本 發(fā)明代表性化合物的歩驟，其它化合物也可以采用下列步驟合成，只需適當(dāng)調(diào)整 試劑和原料，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)想的。
常規(guī)合成方法
方案l
D
:餘
a. Ac20,吡啶，THF,當(dāng)量，b. Br2, 45% HBr(催化劑)，AcOH, 94%, c. NaSCH3, 三辛基甲基氯化銨(aliquat336)，苯氾20, 83%, d. N-氯-琥珀酰亞胺，CC14, 87%, e. 4-羥基苯基乙酸甲酉旨(n-O)或3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(11=1), ZnCl2, CH2C12, 81%(n=0), 84%(n=l)， f.蘭尼鎳，EtOH, 92%(n=0)， 94%(n=l)
如上面方案1所述，該方案提供從本領(lǐng)域已知的常規(guī)可得或容易制得的原料
制備新苯并呋喃衍生物(5-6)的方法，如下所示
在第1步，用溶劑乙酰化3-甲氧基-4-羥基-苯甲醛以得到乙?；闹虚g體化合 物(l)。不引起不良作用的溶劑如乙酸、吡啶、THF等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選 反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行，優(yōu)選室溫，但并不限于此。優(yōu)選反 應(yīng)中反應(yīng)進(jìn)行的時(shí)間在5小時(shí)至24小時(shí)，更優(yōu)選24小時(shí)，在攪拌下合成中間體(l)。
在第2步，將中間體(l)與合適的試劑如溴，45%氫溴酸和醋酸鹽反應(yīng)制備溴 化中間體化合物(2)。
在第3歩，將中間體(2)與合適的試劑如NaSCH3，三辛基甲基氯化銨和苯/1120 反應(yīng)制備中間體化合物(3)。
在第4步，將中間體(3)與合適的試劑如N-氯-琥珀酰亞胺和CCU反應(yīng)制備中 間體化合物(4)。
18在第5步，將中間體(4)與合適的試劑如氯化鋅，二氯甲垸，4-羥基苯基乙酸(n-0) 和3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(11=1)反應(yīng)制備中間體化合物(5)。
在第6步，將中間體(5)在合適的縮合條件如蘭尼鎳和乙醇等等反應(yīng)制備中間 體化合物(6)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲烷、醇溶劑如甲醇、乙醇等等，或丙酮等等， 優(yōu)選乙醇可以在反應(yīng)中使用。 方案2<formula>formula see original document page 19</formula>
如上面方案2所述，該方案提供從本領(lǐng)域已知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(11-12)的方法，如下所示
在第1步，在合適條件下如氫氧化鋰，水和THF等等中，上述步驟中制得的 化合物(5-6)發(fā)生反應(yīng)得到中間體化合物(7-8)。
在第2步，在合適條件下如碳酸鉀，水和乙醇等等中，上述歩驟中制得的化 合物(7-8)發(fā)生反應(yīng)得到中間體化合物(9-10)。
不引起不良作用的溶劑如二甲基甲酰胺、醇溶劑如甲醇、乙醇等等或丙酮可 以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行，優(yōu)選室溫， 但并不限于此。
在第3歩，將中間體(9-10)與合適的試劑如LAH (氫化鋁鋰)，THF等等反 應(yīng)制備中間體化合物(11-12)。 方案3<formula>formula see original document page 20</formula>
a. MOM-C1, K2C03,丙酮，90-91%; b. NaH, CH3I, THF, 96-99%; c.三氟乙酸, CH2C12, 75-87%; d.蘭尼鎳，EtOH, 94-96%
如上面方案3所述，該方案提供從本領(lǐng)域已知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(15-16)的方法，如下所示
在第1歩，在合適條件下如M0M-C1，碳酸鉀和丙酮等等中，上述歩驟中制 得的起始化合物(11)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(13)。
在第2歩，在合適條件下如氫氧化鈉，碘甲烷和THF等等，上述步驟中制得 的化合物(13)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(14:)。
在第3歩，在合適條件下如三氟乙酸和二氯甲垸等等中，上述步驟中制得的 化合物(14)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(15)。
在第4歩，將中間體(15)與合適反應(yīng)試劑如蘭尼鎳和乙醇等等反應(yīng)制備化合物
(16)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲醚、THF，或醇溶劑如甲醇、 乙醇等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行，
優(yōu)選室溫，但并不限于此。 方案43逸喊頁;咖％
如上面方案4所述，該方案提供從本領(lǐng)域己知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(17-18)的方法，如下所示
在合適條件下如氫化鈉、碘甲烷和THF等等中，上述步驟中制得的起始化合 物(l 1-12)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(17-18)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲垸、氯仿、二甲醚、THF,或醇溶劑如甲醇、 乙醇等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行， 優(yōu)選室溫，但并不限于此。 方案5
.0
b PFP0 WYjj^
、
8 :-.R.i'子H,' F 2 f,H
20R2=.SCH3 .21 :.R2=H
.2:"2 = SpH3
a.芐醇，EDC,DMAP,DMF, 97-98%; b.五氟苯船，EDC， CH2C12/DMF, 84-88%; c. 被取代的胺，各種方法，34-98%
如上面方案5所述，該方案提供從本領(lǐng)域已知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(22)的方法，如下所示
VSoH
11力2:=卿
1》':'R2 = H
21在第1步，在合適條件下如芐醇，二甲基氨基吡啶和EDC等等中，上述方案 2中制得的起始化合物(7)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(19)。
在第2歩，在合適條件下如五氟苯酚，EDC和溶解于DMF (二甲基甲酰胺) 的二氯甲烷等等中，上述步驟中制得的化合物(19)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(20-21)。
在第3歩，在合適條件下，將上述歩驟中制得的化合物(20-21)與具有各種取 代基的胺反應(yīng)得到化合物(22)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲垸、氯仿、二甲醚、THF，或醇溶劑如甲醇、 乙醇等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行， 優(yōu)選室溫，但并不限于此。 方案6
a. NH3, MeOH, 88-95%; b. LiAlH4, THF, 62-65%; c.節(jié)基氯甲酸酯，TEA， THF, 84-85%
如上面方案6所述，該方案提供從本領(lǐng)域已知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(25)的方法，如下所示
在第1歩，在合適條件下如氨水和甲醇等等中，上述方案5中制得的起始化 合物(20)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(23)。 在第2歩，在合適條件下如LAH和THF等等中，上述歩驟中制得的化合物(23) 發(fā)生反應(yīng)得到化合物(24)。
在第3歩，在合適條件下如芐基氯甲酸酯，TEA和THF等等中，上述步驟中 制得的化合物(24)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(25)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲垸、氯仿、二甲醚、THF，或醇溶劑如甲醇、 乙醇等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行， 優(yōu)選室溫，但并不限于此。 方案7酉同，85%; b. Et2NH, MeOH, 92%; c.蘭尼鎳，MeOH, 84%; d. LiAlH4, THF， 58-62%
如上面方案7所述，該方案提供從本領(lǐng)域已知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(29-30)的方法，如下所示
在第1歩，在合適條件下如l-溴-3-氯丙垸，碳酸鈣和甲醇等等中，上述方案 2中制得的起始化合物(9)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(26)。
在第2步，在合適條件下如二乙胺和甲醇等等中，上述步驟中制得的化合物(26) 發(fā)生反應(yīng)得到化合物(27)。
在第3歩，在合適條件下如蘭尼鎳和甲醇等等中，上述歩驟中制得的化合物(27) 發(fā)生反應(yīng)得到化合物(28)。
在第4步，在合適條件下如LAH和THF等等中，上述歩驟中制得的化合物(28) 發(fā)生反應(yīng)得到化合物(29-30)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲醚、THF，或醇溶劑如甲醇、 乙醇等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行， 優(yōu)選室溫，但并不限于此。 方案838:'R2- H.
a. K2C03, CH3I,丙酮，64-99%; b. LiOH H20, THF/H20, 94-98%; c.五氟苯船, EDC, CH2C12, 69-94%; d. 1-苯基哌嗪或l-芐基哌嗪，TEA, CH2C12, 92-99%
如上面方案8所述，該方案提供從本領(lǐng)域已知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(37-38)的方法，如下所示
在第1歩，在合適條件下如碳酸鉀，碘甲烷和丙酮等等中，上述方案2中制 得的起始化合物(7-8)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(31-32)。
在第2歩，在合適條件下如溶解在水中的氫氧化鋰和THF水溶液等等中，上 述歩驟中制得的化合物(31-32)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(33-34)。
在第3歩，在合適條件下如五氟苯酚，EDC和二氯甲烷等等中，上述^驟中 制得的化合物(33-34)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(35-36)。
在第4步，在合適條件下如l-苯基哌嗪、l-芐基哌嗪、TEA和二氯甲烷等等 中，上述歩驟中制得的化合物(35-36)發(fā)生反應(yīng)得到化合物(37-38)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲醚、THF，或醇溶劑如甲醇、 乙醇等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行， 優(yōu)選室溫，但并不限于此。 方案9
24<formula>formula see original document page 25</formula>
如上面方案9所述，該方案提供從本領(lǐng)域己知的常規(guī)可得或容易制得的原料 制備新苯并呋喃衍生物(39-40)的方法，如下所示
在合適條件下如LAH和THF等等中，上述方案8中制得的起始化合物(31-32) 發(fā)生反應(yīng)得到化合物(39-40)。
不引起不良作用的溶劑如二氯甲垸、氯仿、二甲醚、THF，或醇溶劑如甲醇、 乙醇等等可以在反應(yīng)中使用。優(yōu)選反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以在低溫至室溫中進(jìn)行， 優(yōu)選室溫，但并不限于此。
通過上述方法制備的以通式(I)代表的新苯并呋喃衍生物顯示有效抑制(3-淀粉 樣蛋白聚集和細(xì)胞毒性的活性，從而導(dǎo)致刺激神經(jīng)細(xì)胞增殖，和使用p-淀粉樣蛋 白前體基因的轉(zhuǎn)化動(dòng)物模型，恢復(fù)由神經(jīng)細(xì)胞損傷引起的記憶學(xué)習(xí)損傷的活性， 因此這些化合物可以用于治療或預(yù)防認(rèn)知功能紊亂。
相應(yīng)地，本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的 通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑， 有效量的通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分治療和預(yù)防認(rèn) 知功能紊亂。
本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的通式(I)代 表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，有效量的 通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分治療和預(yù)防認(rèn)知功能紊 亂。
本發(fā)明另一方面還提供了有效量的通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分在制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人類的認(rèn)知功能紊亂的藥物中的 用途。
本發(fā)明另一方面還提供了有效量的通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分在制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人類的認(rèn)知功能紊亂的藥物中的 用途。
本發(fā)明另一方面還提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物認(rèn)知功能紊亂的方法，該 方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的通式(I)代表的新衍生物和其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及其藥學(xué)上可接受的載體至遭受所述疾病的哺乳動(dòng)物包括人類。本發(fā)明另一方面還提供了一種抑制哺乳動(dòng)物p-淀粉樣蛋白聚集的方法，該方 法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的通式(I)代表的新衍生物和其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及其藥學(xué)上可接受的載體至遭受所述疾病的哺乳動(dòng)物包括人類。
本文公開的術(shù)語"認(rèn)知功能紊亂"包括由(3-淀粉樣蛋白聚集引起的各種認(rèn)知功 能紊亂，例如阿爾茨海默型癡呆、腦血管型癡呆、皮克病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各 布病(Creutzfeldt-jakob's disease)、由腦損傷引起的癡呆、帕金森病等等，優(yōu)選帕 金森病。
本發(fā)明的化合物可以制成包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或稀釋劑的藥物組 合物。例如本發(fā)明化合物可以溶解于油、丙二醇或其它常用于制備注射劑的溶劑。 合適的載體包括生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、十四酸異丙酯等等，但不 限于此。
下文中，下列制劑方法和賦形劑僅是示例性的，絕非限制本發(fā)明。
藥物劑型中的本發(fā)明化合物可以使用它們藥學(xué)上可接受的鹽，也可以單獨(dú)使 用或適當(dāng)?shù)穆?lián)合使用，以及與其它藥學(xué)活性化合物聯(lián)合使用。
通過溶解、混懸，或乳化本發(fā)明化合物于含水溶劑如生理鹽水、5%右旋糖， 或無水溶劑如植物油、合成的脂肪族酸甘油酯、高級(jí)脂肪酸或丙二醇的酯，本發(fā) 明化合物可以制成注射劑。所述制劑可包括常用的添加劑，例如增溶劑、等滲劑、 混懸劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
本發(fā)明化合物的所需劑量取決于患者的條件和體重、嚴(yán)重度、劑型、給藥途 徑和時(shí)間而變化，且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。然而，為了達(dá)到所需效果，通 常推薦給予量的范圍為本發(fā)明化合物以體重/天計(jì)0.0001 - 100毫克/千克，優(yōu)選 0.001-10毫克/千克。每天的劑量可以單次或分成幾次給藥。在組合物中，化合物 存在的量以組合物的總重量計(jì)為0.0001至10重量％，優(yōu)選0.0001至1重量％。
本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)各種途徑給予患病的動(dòng)物如哺乳動(dòng)物(大鼠、小 鼠、家畜或人類)。所有給藥方式都可以采用，例如，可以通過吸入、口服、直 腸給藥或通過靜脈、肌內(nèi)、皮下、膜內(nèi)、硬膜外或腦室內(nèi)注射給藥。
本發(fā)明通式(I)代表的新苯并呋喃衍生物可以作為主要成分或添加劑和佐劑用 于制備各種功能健康食品和衛(wèi)生保健食品。
相應(yīng)地，本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種功能健康食品，該功能健康食品包含 通式(I)代表的新苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于減輕或改善人或哺 乳動(dòng)物的認(rèn)知功能紊亂。
本文定義的術(shù)語"功能健康食品"是具有改善功能如身體功能或生理學(xué)功能的 功能食品，通過將本發(fā)明化合物加入到常規(guī)食品中以預(yù)防或治療人或哺乳動(dòng)物的 認(rèn)知功能紊亂。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種衛(wèi)生保健食品，該衛(wèi)生保健食品包含下列通式(I) 代表的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及營養(yǎng)學(xué)上可接受的添加劑，用于預(yù)防和減輕認(rèn)知功能紊亂。
本文所定義的術(shù)語"衛(wèi)生保健食品"是包含本發(fā)明化合物的食品，該食品以少量 添加劑或整個(gè)量的膠囊、丸劑、片劑等等形式顯示沒有特定預(yù)期效果但顯示整體 預(yù)期效果。
本文定義的術(shù)語"營養(yǎng)學(xué)上可接受的添加劑"是導(dǎo)致或有可能直接或非直接導(dǎo) 致其形成組分或其它影響任何食品特性的預(yù)期使用的任何物質(zhì)，例如，增稠劑、 催熟劑、漂白劑、掩蔽劑、濕潤劑、消結(jié)塊劑、澄清劑、熟化劑、乳化劑、穩(wěn)定 劑、增厚劑、堿和酸、發(fā)泡劑、營養(yǎng)素、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、抗 氧化劑等等，下面將詳細(xì)說明。
如果為了特定目的將物質(zhì)加入到食品中，是指直接添加劑和非直接食品添加 劑，其由于包裝、貯藏或其它處理以痕量成為食品的一部分。
上面所述的健康食品可以存在于食品、健康飲料、飲食治療等等中，且可以 粉末、顆粒、片劑、咀嚼片、膠囊、飲料等形式用于預(yù)防或改善認(rèn)知功能紊亂。
上面所述的化合物還可以加入到食品或飲料中預(yù)防和改善認(rèn)知功能紊亂。作 為功能健康食品或衛(wèi)生保健食品，在食品或飲料中的上面所述化合物的量通常范 圍是用于功能健康食品組合物的食品總重量的大約0.01至100 w/w %。特別是， 雖然在功能健康食品、衛(wèi)生健康食品或特定營養(yǎng)食品中的本發(fā)明化合物的優(yōu)選量 可以依據(jù)各種食品的預(yù)期目的變化，但是通常本發(fā)明化合物的量以食品組合物的 比率100%計(jì)，優(yōu)選作為添加劑的量在食品如面等等中為大約0.01至5%，是衛(wèi)生 保健食品的40至100%。
條件是本發(fā)明的健康飲料組合物包含所示比率的上面所述的化合物作為必要 組分，對其它液體組分沒有特定限制，其中其它組分可以是各種除臭劑或天然碳 水化合物如常規(guī)飲料。上面提及的天然碳水化合物的實(shí)例是單糖如葡萄糖、果糖 等等；雙糖如麥芽糖、庶糖等等；常規(guī)糖如糊精、環(huán)糊精；和糖醇如木糖醇和赤 蘚糖醇等等。作為除了上面提及的除臭劑，天然除臭劑如圖馬丁 (taumatin)，甜 菊提取物如甜菊苷A (levaudioside A)，甘草酸等等，和合成的除臭劑如甜精和 阿司帕坦等等，可以順利地使用。上述天然碳水化合物的量以100毫升本發(fā)明飲 料組合物的比率計(jì)，通常范圍是大約1至20克，優(yōu)選5至12克。
除了上面提及的組合物，其它組分是各種營養(yǎng)素、維生素、礦物質(zhì)或電解質(zhì)、 合成調(diào)味劑、著色劑和乳酪、巧克力等等中的改善劑、果膠酸及其鹽、褐藻酸及 其鹽、有機(jī)酸、保護(hù)膠體粘合劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、甘油、醇、使用 在碳酸飲料中碳化劑等等。除了上面提及的物質(zhì)，其它組分可以是制備天然果汁、 果汁飲料和植物飲料的果汁，其中該組分可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。組分的比率 不重要，但是通常范圍是每100 w/w %組合物的約0至20 w/w %。包含上面提及 提取物的添加食品的實(shí)例是各種食品、飲料、口香糖、維生素混合物、健康改善 食品等等。
27下面實(shí)施例將更具體說明本發(fā)明。但是，應(yīng)該理解本發(fā)明并不以任何方式局 限于這些實(shí)施例。
有益效果
如本發(fā)明所述，本發(fā)明的新苯并呋喃衍生物顯示有效抑制(3-淀粉樣蛋白聚集 和細(xì)胞毒性的活性，從而導(dǎo)致刺激神經(jīng)細(xì)胞增殖，和使用P-淀粉樣蛋白前體基因 的轉(zhuǎn)化動(dòng)物模型，恢復(fù)由神經(jīng)細(xì)胞損傷引起的記憶學(xué)習(xí)損傷的活性，因此這些化 合物可以用于治療或預(yù)防認(rèn)知功能紊亂。


通過下面的詳細(xì)說明并結(jié)合隨附的圖可以更清楚地理解本發(fā)明的上述和其它
目的、特征和其它優(yōu)點(diǎn)，其中
圖1顯示本發(fā)明化合物對P-淀粉樣蛋白聚集的抑制作用和溶解聚集的(3-淀粉 樣蛋白的作用，
圖2顯示在(3-淀粉樣蛋白和本發(fā)明化合物治療的動(dòng)物模型中Y迷津測試(maze test)的結(jié)果，
圖3顯示以劑量依賴方式在本發(fā)明化合物(18b)各種濃度治療的動(dòng)物模型中Y 迷津測試的結(jié)果，
圖4表示在(3-淀粉樣蛋白和本發(fā)明化合物治療的動(dòng)物模型中被動(dòng)回避測試的 結(jié)果，
圖5顯示以劑量依賴方式在本發(fā)明化合物(18b)各種濃度治療的動(dòng)物模型中被 動(dòng)回避測試的結(jié)果，
圖6顯示水迷津測試的結(jié)果以測定小鼠記憶學(xué)習(xí)能力，該小鼠的腦室注射有卩-淀粉樣蛋白，
圖7顯示在(3-淀粉樣蛋白和本發(fā)明化合物治療的小鼠中水迷津測試的結(jié)果以 測定記憶學(xué)習(xí)能力，
圖8描述在P-淀粉樣蛋白和本發(fā)明化合物治療的動(dòng)物模型中認(rèn)知能力測試記 憶的結(jié)果以測定學(xué)習(xí)研究的恢復(fù)活性，
圖9描述由P-淀粉樣蛋白治療引起的學(xué)習(xí)能力損傷的動(dòng)物模型中神經(jīng)元染色 的結(jié)果，
圖IO描述由P-淀粉樣蛋白治療引起的學(xué)習(xí)能力損傷的動(dòng)物模型中GFAP染色 的結(jié)果，
圖11描述由P-淀粉樣蛋白治療引起的學(xué)習(xí)能力損傷的動(dòng)物模型中chAT染色 的結(jié)果，
圖12表示實(shí)驗(yàn)例3-2-1的Y迷津測試的測定結(jié)果，
圖13表示實(shí)驗(yàn)例3-2-2的A(3-40 ELISA測試的測定結(jié)果，
28圖14表示在本發(fā)明化合物治療的轉(zhuǎn)基因小鼠中P-淀粉樣蛋白聚集面積的轉(zhuǎn)化 百分比(％)，
圖15表示在本發(fā)明化合物治療的轉(zhuǎn)基因小鼠中膽堿能神經(jīng)元的數(shù)值。 最佳方式
沒有脫離本發(fā)明精神和范圍的本發(fā)明組合物、用途和制備的各種變形和變化 對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。 下面實(shí)施例將更具體地說明本發(fā)明。
然而，應(yīng)該理解本發(fā)明并不以任何方式局限于這些實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式
下面的參考實(shí)施例、實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一歩說明本發(fā)明，但并不局限于該范圍。
參考例l、中間體(l): 4-乙?；?2-甲氧基苯基乙酸酯(l)的制備
如上述反應(yīng)式所示，將溶解在20毫升THF中的香莢蘭乙酮(500毫克，3mM) 與0.5毫升吡啶和0.6毫升的無水乙酸混合。在室溫?cái)嚢柙摶衔?小時(shí)。所得產(chǎn) 物用二乙醚萃取回收，并用無水硫酸鎂干燥以除去剩余的溶劑。采用硅膠柱層析， 流動(dòng)相(正己烷乙酸乙酯=4:1)處理剩余的殘余物，得到白色固體狀的4-乙酰基-2-甲氧基苯基乙酸酯(l;625毫克)。
熔點(diǎn)58.7°C;
'H NMR (CDC13) : 5 ppm 7.60 (d, 1 H, /= 1.8 Hz , H-3), 7.55 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.2 Hz, H-5)， 7.12 (d, 1 H, ■/ = 8.2 Hz, H誦6), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 2,59 (s， 3 H, OCOCH3), 2.33 (s, 3 H, COCH3)。
參考例2、中間體(2): 4-(2-溴乙?；?-2-甲氧基苯基乙酸酯(2)的制備
如上述反應(yīng)式所示，將含3.44克4-乙酰基-2-甲氧基苯基乙酸酯(16.5 mM)的溶液滴加至7毫升乙酸中。然后加入3滴45%氫溴酸，緩慢加入0.85毫升溴(16.5 mM)。
將混合溶液攪拌至產(chǎn)物變成無色，加入7毫升水冷卻反應(yīng)混合物。所得產(chǎn)物 用二氯甲垸萃取，用無水硫酸鎂干燥，并除去剩余的溶劑。采用硅膠柱層析，流 動(dòng)相(正己垸乙酸乙酯=4:1)處理剩余的殘余物，得到白色固體狀的4-(2-溴乙酰 基)-2-甲氧基苯基乙酸酯(2;4.73克)。
產(chǎn)率94%;
熔點(diǎn)82.0°C;
&麗R (CDC13) : S卯m 7.63 (d， 1 H, ■/= 2 Hz , H陽3), 7.58 (dd, 1 H, /= 2, 8 Hz, H誦5), 7.16 (d, 1 H, J= 8 Hz， H-6), 4.43 (s, 2 H, CH2Br), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 2.34 (s, 3 H, COCH3)。
參考例3、中間體(3):2-甲氧基-4-[-2-(甲硫基)乙?；鵠苯基乙酸酯(3)的制備
OMe
:'論 1
如上述反應(yīng)式所示，將600毫升的甲硫醇鈉(8.56毫升)和3滴三辛基甲基氯 化銨/5毫升水溶液的混合物加至含2.46克4-(2-溴乙?；?-2-甲氧基苯基乙酸酯 (8.56mM)的IO毫升苯溶液中。將混合物溶液攪拌20小時(shí)。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯 萃取，用無水硫酸鎂干燥，并除去剩余的溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己烷 乙酸乙酯=4:1)處理剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-甲氧基-4-[-2-(甲硫基)乙酰 基]苯基乙酸酯(3;2.18克)。
產(chǎn)率83%;
熔點(diǎn)=70.4°C;
雨R (CDC13) : 5 ppm 7.64 (d, 1 H， J= 1.8 Hz , H-3), 7.57 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.2 Hz, H-5)， 7.13 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-6), 3.90 (s, 3 H, OCH3), 3.74 (s, 2 H, SCH2CO> 2.34 (s, 3 H, COCH3), 2.15 (s, 3 H, SCH3)。
參考例4、中間體(4):4-[2-氯-2-(甲硫基)乙酰萄-2-甲氧基苯基乙酸酯(4)的制
備Br
如上述反應(yīng)式所示，在0°C，將10毫升四氯化碳和251毫克N-氯琥珀酰亞胺 (1.88 mM)的混合物中加入至478毫克2-甲氧基-4-[-2-(甲硫基)乙?；鵠苯基乙酸酯 (1.88mM)中。將混合溶液置于室溫并攪拌6小時(shí)。過濾所得產(chǎn)物并除去剩余的溶 劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(IH己烷乙酸乙酯=4:1)處理剩余的殘余物，得到無 色油狀的4-[2-氯-2-(甲硫基)乙酰基]-2-甲氧基苯基乙酸酯(4; 542毫克)。
產(chǎn)率87%;
麗R (CDC13): S卯m 7.65 (d, 1 H, /= 2 Hz ， H-3), 7.61 (dd, 1 H, /= 2, 8.2 Hz, H-5), 7.14 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-6), 6.31 (s, 1 H, SCHCl), 3.90 (s， 3 H, OCH3), 2.34 (s, 3 H, COC恥2.24 (s, 3 H, SCH3)。
實(shí)施例1、甲基2-[2-(4 乙酰氧基-3 甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5基] 乙酸酯(5a)
在氮?dú)夥沼?5"C，將1.17克氯化鋅(18.6 mM)加至溶解于40毫升二氯甲垸的 7.8毫升苯酚和2.25克4-[2-氯-2-(甲硫基)乙?；鵠-2-甲氧基苯基乙酸酯(7.8 mM) 的混合物中。
在-5'C，攪拌反應(yīng)混合物l小時(shí)，并緩慢加入水冷卻。過濾所得產(chǎn)物并除去剩 余的溶劑。采用硅膠杜層析，流動(dòng)相(TH己烷乙酸乙酯=4:1)處理剩余的殘余物， 得到白色固體狀的甲基2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5 基]乙酸酯(5a;3.12克)。
產(chǎn)率81%;
熔點(diǎn)103 °C;
麗R (CDC13) : 5 ppm 8.02 (d, 1 H, J= 1.8 Hz, H-2'), 7.93 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.61 (d, 1 H, /= 1.3 Hz, H-4), 7.47 (d， 1 H, /= 8.4 Hz, H-5 , 7.26 (dd， 1 H, J"= 1.3, 8.2 Hz, H-6), 7.15 (d, 1 H, /= 8,2 Hz, H-7), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.77 (s, 2 H, CH2Ar), 3.72 (s, 3 H, C02CH3), 2.39 (s, 3 H, COCH3), 2.36 (s, 3 H, SCH3);
IR(KBr): S卯m 2950, 1737， 1504, 1466, 1368, 1244, 1201, 1167， 1022 cm-1;
MS (EI)w/z400 [M+]。
實(shí)施例2、甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5基] 丙酸酯(5b)
通過與實(shí)施例1所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
31的甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5基]丙酸酯(5b; 9.87克)(產(chǎn)率84%)。 熔點(diǎn)105°C;
NMR (CDCW : 5 ppm 8.01 (d, 1 H, /= 1.8 Hz, H-2'), 7.92 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz， H-6)， 7.53 (d, 1 H, J= 1.8 Hz, H-4)， 7.42 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-5), 7.18 (dd, 1 H /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.14 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-7), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.69 (s, 3 H, C02CH3), 3.09 (t， 2 H, ■/= 7.5 Hz, Me02CCH2)， 2.71 (t, 2 H, /= 7.5 Hz, CH2Ar), 2.38 (s, 3 H, COCH3), 2.35 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 2947, 1764, 1736, 1601, 1500, 1468,1369,1242,199, 1168, 1031
cm—1)
MS (EI)附/z414 [M+]。
實(shí)施例3、甲基2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-l-苯并呋喃-5基]乙酸酯(6a)
在60-65°C，將溶解在2毫升乙醇中的305毫克2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯 基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(5a; 0.76 mM)與蘭尼鎳反應(yīng)2小時(shí)。過濾除 去剩余的試劑，然后除去溶劑。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己烷乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白 色固體狀的甲基2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-l-苯并呋喃-5基]乙酸酯(6a; 269毫克)。
產(chǎn)率92%;
熔點(diǎn)99.9°C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.20 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.11 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.72 (s, 2 H, CH2Ar), 3.71 (s, 3 H, C02CH3), 2.34 (s, 3 H, COCH3);
IR(KBr): Sppm 1765, 1736, 1507, 1469, 1368, 1246, 1196, 1166, 1021 cm.1;
MS (FAB)w/z354 [M+]。
實(shí)施例4、甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(6b) 通過與實(shí)施例3所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(6b; 8.62克)(產(chǎn)
率94%)。
熔點(diǎn)101.rc;
工HNMR (CDC13): S ppm 7.38-7.46 (m, 4 H, Ar), 7.13 (dd, 1 H, ■/= L8, 8 Hz, H-6): 7.10 (d, 1 H, >/= 8 Hz, H-7), 6.94 (d, 1 H, J= 0.9 Hz, H-3), 3.94 (s, 3 H， OCH3), 3.68 (s, 3 H, C02CH3), 3.05 (t, 2 H, /= 7.8 Hz, Me02CCH2), 2.68 (t, 2 H, /= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.34 (s, 3 H, COCH3); IR (KBr): S ppm 1765, 1735, 1607, 1505, 1470, 1245, 1196, 1121, 1028 cm";
MS (EI)附/z368 [M+]。實(shí)施例5、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-l-苯并呋喃-5-基]乙酸酯
(7a)
將溶解在200毫升THF中的7.58克2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫 基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(5a; 18.92 mM)與100毫升1N氫氧化鋰反應(yīng)。在室溫 攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，并用稀釋的鹽酸鹽酸化反應(yīng)產(chǎn)物。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯 萃取，用無水硫酸鎂干燥，并除去剩余的溶劑。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己烷乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白 色固體狀的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-l-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(7a ; 6.50克)。
產(chǎn)率99%;
熔點(diǎn)197°C;
& NMR (CDC13) : S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H， H-2和H-6), 7.59 (d, 1 H, /= 1.8 Hz, H-4), 7.46 (d, 1 H， J= 8.3 Hz, H-5), 7.23 (dd, 1 H， /= 1.8, 8.3 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, =8.3 Hz, H-7), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.80 (s, 2 H, CH2Ar), 2.36 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3533, 3433, 1698, 1511, 1443, 1281, 1194， 1068 cm" ; MS (EI) 附/z344 [M+]。
實(shí)施例6、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(7b) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(7b; 3.84克)(產(chǎn)
率94%)。
烙點(diǎn)163.3 °C;
NMR (CDC13) : S ppm 7.84-7.9 (m, 2 H, H墨2和H-6), 7.52 (d, 1 H, J= 1.7 Hz, H-4), 7.41 (d， 1 H, J= 8.4 Hz, H-5), 7.16 (dd, 1 H, /= 1.7, 8.4 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, / =8.4 Hz, H陽7), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.10 (t, 2 H, ■/= 7.7 Hz , H02CCH2) 2.77 (t， 2 H, =7.7 Hz, CH2Ar), 2.36 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3470, 2921, 1717, 1605, 1508, 1473， 1443, 1278, 1203, 1021
cm-1;
MS (EI)m/z358 [M+]。
實(shí)施例7、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(8a) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的2-[2-(4 羥基-3 甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(8a; 2.60克)(產(chǎn)率95%)。 熔點(diǎn)111.5。C;
), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.58 (s, 2 H,CH2Ar);
IR(KBr):卯m 3433, 1703, 1518, 1461, 1413, 1330, 1264, 1224, 1139, 1025 cm.1;MS (FAB) w/z 298 [M+]。
實(shí)施例8、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸(8b)通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸(8b; L73克)(產(chǎn)率99%)。熔點(diǎn)187.8°C ;
丄H NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar), 7.10 (dd， 1 H, J= 1.3, 8.3 Hz,H-7)， 6.99 (d, 1 H, /= 8.1 Hz， H-3), 6.83 (s, 1 H, H-6), 5.75 (s, 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H,OCH3), 3.06 (t, 2 H, 7.7 Hz , H02CCH2), 2.74 (t, 2 H， 7.7 Hz, CH2Ar);
IR (KBr): S ppm 3420, 1692, 1506， 1429, 1255, 1214, 1119, 1018 cm.1; MS (EI)附/z312 [M+]。
實(shí)施例9、甲基-2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯
(9a)
在0°C，將含98毫克碳酸鉀(0.71 mM)的2毫升水溶液加至含195.6毫克2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(5a; 0.47 mM)的5毫升甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物置于室溫并攪拌1小時(shí)。除去剩余的溶劑。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥，并除去剩余的溶劑。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己垸乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(9a; 254毫克)。
產(chǎn)率94%;
熔點(diǎn)197 °C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H， H-2和H-6), 7.58 (d, 1 H, J= 1.8 Hz,H-4), 7.44 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5, 7.23 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.3 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, / =8.3 Hz, H-7), 5.82 (s, 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.76 (s, 2 H, CH2Ar), 3.72 (s, 3 H,C02CH3)， 2.37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): 5卯m 3430, 1735, 1607, 1505， 1468， 1257, 1202, 1027 cm-1; MS (FAB)m/z359 [MH+]。
實(shí)施例10、甲基-3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(9b)
通過與實(shí)施例9所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(9b;1.73克)(產(chǎn)率93%)。
34熔點(diǎn)82.8°C;
'H NMR (CDC13): 5 ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6), 7.50 (d, 1 H, /= 1.8 Hz,H-4), 7.40 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-5', 7,15 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, J =8.4 Hz, H-7), 5.81 (s, 1 H, OH), 4.01 (s， 3 H, OCH3)， 3.69 (s, 3 H, C02CH3), 3.09 (t, 2H, /= 7.5 Hz, Me02CCH2)， 2.71 (t, 2 H, /= 7.5 Hz, CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3);
IR(KBr):Sppm 3433,2924, 1733, 1601, 1504, 1467, 1256, 1201, 1030 cm-1;
MS (FAB)附/z 372 [MH+]。
實(shí)施例ll、甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(10a)通過與實(shí)施例9所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(10a; 265毫克)(產(chǎn)率:
95%)。
熔點(diǎn)132°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.34-7.45 (m, 4 H, Ar), 7.15 (dd, 1 H, /= 1.7， 8.2 Hz，H-6), 6.98 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-7), 6.83 (s, 1 H, H-3), 3.99 (s, 3 H, OCH3), 3.70 (bs, 5H, C02CHJ CH2Ar);
IR(KBr): 5ppm 3401,2952, 1727, 1607， 1509, 1446, 1261, 1199， 1031 cm—1;
MS (FAB)m/z313 [MH+]。
實(shí)施例12、甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(10b)通過與實(shí)施例9所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(10b; 325毫克)(產(chǎn)率:
92%)。
熔點(diǎn)124.0°C;
& NMR (CDC13): Sppm 7.34-7.42 (m, 4 H, Ar), 7.08 (dd, 1 H， J" = 1.7, 8 Hz, H-6),6.98 (d, 1 H, /= 8 Hz, H-7)， 6,83 (s, 1 H, H-3), 5.75 (s, 1 H, OH), 4.00 (s, 3 H, OCH3),3.68 (s, 3 H, C02CH3)， 3.04 (t, 2 H, </= 7.8 Hz, Me02CCH2), 2.68 (t, 2 H, /= 7.8 Hz ,CH2Ar);
IR(KBr):Sppm 3435， 1718, 1606, 1508, 1442, 1374, 1262, 1199, 1032 cm-1;MS(EI)m/z326 [M+]。
實(shí)施例13、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇
(11a)
將含68毫克LAH(氫化鋁鋰；1.8 m)的1毫升THF混懸溶液加至含300毫克2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(9a ; 1.8 mM)的1
毫升THF溶液中。將反應(yīng)混合物置于室溫并攪拌5小時(shí)。緩慢加入15毫升水和15毫升10%硫酸冷卻反應(yīng)產(chǎn)物，用二乙醚萃取，用無水硫酸鎂干燥并除去剩余的溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己烷乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白
色固體狀的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇(lla;237毫克)。
產(chǎn)率55%;
熔點(diǎn)162.4 °C;
& NMR (CDC13) : S ppm 7.85-7.9 (m， 2 H, H-2和H陽6), 7.54 (d, 1 H， /= 1.8 Hz,H-4)， 7.44 (d, 1 H, ./= 8.3 Hz， H-5'), 7.17 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.1 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, /=8.1 Hz, H-7), 4.01 (s， 3 H, OCH3), 3.93 (t, 2 H, /= 6.5 Hz, HOCH2), 3.01 (t, 2 H， J =6.5 Hz, CH2Ar) 2.37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3398, 2948, 1600, 1499, 1463， 1405, 1287, 1236, 1130, 1085,1026 cm";
MS (FAB)附/z331 [MH+]。
實(shí)施例14、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙醇(lib)通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙醇(lib; 650毫克)(產(chǎn)
率51%)。
熔點(diǎn)106°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.75-7.82 (m， 2 H, H-2和H-6'), 7.42 (d, 1 H, /= 1.8 Hz,H-4), 7.32 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5'), 7.06 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 6.94 (d, 1 H, ■/=8.4 Hz， H-7)， 5.21 (s, 1 H, OH), 3.92 (s, 3 H, OCH3), 3.64 (t, 2 H, = 6.4 Hz,HOCH2), 2.77 (t, 2 H, / = 7.5 Hz, CH2Ar), 2.29 (s, 3 H, SCH3)， 1.84-1.97 (m, 2 H,HOCH2Cf/2);
IR (KBr): S ppm 3393, 2936, 1602, 1505, 1467, 1277, 1127, 1034 cm-1;MS (FAB) ot/z 344 [MH+]。
實(shí)施例15、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇(12a)通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇(12a; 365毫克)(產(chǎn)率
58%)。
熔點(diǎn)171.6°C;
& NMR (CDC13) : Sppm 7.36-7.46 (m, 4 H, Ar), 7.11 (dd, 1 H, /= 1.7, 8.2 Hz,H-6)， 6.99 (d, 1 H, /= 8.2 Hz, H-7), 6.84 (s, 1 H, H-3), 4.01 (s, 3 H, OCH3)， 3.90 (t， 2 H,J= 6.5 Hz, HOCH2)， 2.96 (t， 2 H, J = 6.5 Hz, CH2Ar);
IR (KBr): 5 ppm 3431,2952, 1732, 1608, 1510, 1469, 1261, 1201, 1024 cm—1;
MS (FAB)附/z 285 [MH+]。
實(shí)施例16、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇(12b)通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇(12b; 410毫克)(產(chǎn)率:53%)。
熔點(diǎn)156.6°C;
'H NMR (CD3OD): S ppm 7.22-7.32 (m, 4 H, Ar)， 6.98 (dd, 1 H, ■/= 1.7, 8.3 Hz)，6.81 (d, 1 H, /= 0.7 Hz, H-3), 6.77 (d, 1 H, 8.3 Hz, H-7), 3.83 (s, 3 H， OCH3), 3.49(t, 2 H, / = 6.4 Hz, HOCH2), 2.65 (t, 2 H, / = 7.5 Hz, CH2Ar), 1.72-1.82 (dt, 2 H,HOCH2C//2);
IR (KBr): 5 ppm 3444, 3123, 2932, 1606, 1514, 1419, 1276, 1239， 1130, 1047
cm—1;
MS (EI)m/z298 [M+]。
實(shí)施例17、 2-[2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-乙醇(13a)
將650毫克碳酸鉀(4.70 mM)和329毫克氯甲基甲醚(4.09 mM)加至含670毫克2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇(11a; 2.03 mM)的35毫升丙酮溶液中。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)并冷卻至室溫。過濾除去剩余的碳酸鉀并洗滌，真空濃縮濾液。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己烷乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-[2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙醇(13a; 605毫克)。
產(chǎn)率80%;
熔點(diǎn)80 82°C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.95(d, 1H, ,/=1.8Hz), 7.88(dd, 1H， ^8.4, 2.0Hz), 7.55(d1H), 7.45(d, 1H, J^8.3Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.19(dd, IH, J=8.4, 1.4Hz)， 5.31(s，2H), 4.00(s, 3H), 3.94(m, 2H), 3.55(s, 3H)， 3.02(t, 2H, J=6.1Hz), 2.38(s, 3H);IR (KBr): S ppm 3399, 2922, 1504, 1468, 1245, 1136, 1079,990 cm.1 。
實(shí)施例18、 3-[2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]陽l-丙墨l-醇(13b)
通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的3-[2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯萄-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-l-丙-l-醇(13b; 1.97克)(產(chǎn)率91%)。
熔點(diǎn)60~64°C;
NMR (CD3OD) : S ppm 7.94(d, 1H, ,/=2.0Hz), 7.87(dd， 1H, ^8.4, 2.0Hz),7.51(d, IH), 7.42(d, IH, J=8.2Hz), 7.26(d, IH,風(fēng)4Hz), 7.16(dd, 1H,聲8.4, L7Hz),5.31(s, 2H), 4.00(s， 3H)， 3.75(m, 2H), 3.55(s, 3H), 2.86(t, 2H, J=7.5Hz), 2.38(s, 3H),1.98(m， 2H);
37IR (KBr): S ppm 3396, 2924, 1504, 1468, 1245, 1136, 1079, 9卯cm.1 。
實(shí)施例19、 5-(2-甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃(14a)
將642毫克氫化物(16.1 mM)和2.26克碘甲烷(15.9 mM)加至含595毫克2-[2-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-乙醇(13a; 1.59 mM)的
40毫升THF溶液中。將反應(yīng)混合物回流16小時(shí)并冷卻至室溫。用50毫升水和乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物以分成水層和有機(jī)溶劑層。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶劑層，過濾且真空濃縮濾液。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己垸乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的5-(2-甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃(14a;410毫克)。
產(chǎn)率99%;
熔點(diǎn)7(TC;
NMR (CDC13): S ppm 7,94(d ,IH, J= 2.01Hz) 7.87(dd, 1H, /= 8.07Hz & J=2.01 Hz), 7.53(s, IH,) 7.42(d, 1H, J= 8.43 Hz,) , 7.26(m, 1H) 7.19(d, 1H, J= 8.43 Hz,5.29(s, 2H), 4.0(s, 3H)，3.67(t, 2H, ■/= 7.14Hz), 3.55(s,3H), 3.39(s,3H),3.02(t, 2H, / =6.6Hz), 2.38(s, 3H);
IR (KBr) : S ppm 2923, 1736, 1605， 1504, 1467, 1245, 1114, 1080, 993, 886, 809MS (FAB+)w/z388[M+]。
實(shí)施例20、 2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃(14b)
通過與實(shí)施例19所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃(14b; 1.86克)(產(chǎn)率96%)。
熔點(diǎn)50~52°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.94(d, 1H, J:2.0Hz), 7.87(dd, 1H, J^8.6, 2.0Hz), 7.5l(d1H), 7.42(d, 1H, J=8.3Hz), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz)， 5.31(s,2H), 4.00(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.43(t, 2H,風(fēng)4Hz), 3.37(s, 3H), 2.83(t, 2H, J=7.3Hz),2.38(s, 3H), 2.01-1.92(m, 2H);
IR(KBr): 5 ppm 2924, 1504， 1468, 1246, 1133， 1080, 992 cm";
MS (FAB+) w/z 402[M+]。
實(shí)施例21、 2-甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-2-基]-苯酚
(15a)
將含590毫克5-(2-甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃(14a; 1.52 mM)的8毫升二氯甲烷溶液冷卻至0°C。在0。C加入4.0毫升三氟乙酸并攪拌40分鐘。在O'C緩慢加入7.5克固體碳酸氫鈉和60毫升水。用二氯甲垸萃取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶劑層，過濾且真空濃縮濾液。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己垸乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2-基]-苯酚(15a; 455毫克)。
產(chǎn)率87%;
熔點(diǎn)67"C;
'H NMR (CDC13) : S ppm 7.87~7.84(m, 2H), 7.52(d, 1H, </= 1.29Hz), 7.40(d, 1 H, /= 8,25Hz)， 7.16(dd, 1H, J= 8.4 & 1.65Hz), 7.01(d, 1H, J= 8.07), 6.0(s, 1 H ), 3.98(s,3H), 3.67(t, 2H,h 7.14Hz), 3.39 (s, 3H), 3.02(t, 2H;</= 6.96), 2.37 (s, 3H);
IR(KBr) : 5ppm3398, 2923, 1603, 1505, 1468, 1256, 1200, 1113, 1033, 969, 861,813cm-1;
MS (FAB+) ot/z 344 [M+]。
實(shí)施例22、 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2基]-苯酚(15b)
通過與實(shí)施例21所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2基]-苯酚(15b; 1.22克)(產(chǎn)率75%)。
熔點(diǎn)57 59°C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.88 7.85(m ,2H), 7.49(d, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.3Hz，),7.14(dd， IH， _/=8.3, 1.8Hz), 7.03(d, 1H, J=8.4Hz), 5.82 (s, OH), 4.01 (s, 3H), 3.43 (t,2H, J=6.4Hz), 3.37 (s, 3H), 2.82(t, 2H, ".4Hz), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.92(m, 2H);
IR(KBr): S ppm 3396, 2923, 1505, 1468, 1256， 1201, 1118 cm";
MS (FAB+)m/z358 [M+]。
實(shí)施例23、 2-甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃-2基]-苯酚(16a)通過與實(shí)施例3所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的2-甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃-2基]-苯酚(16a; 330毫克)(產(chǎn)率:
94%)。
熔點(diǎn)180°C;
NMR (CDC13): S ppm d 7.87 7.84(m, 2H), 7.52(d, 1H, /= 1.29 Hz), 7.40(d, 1H，8.25 Hz), 7.16(dd, 1 H, J = 8.4 & 1.65Hz ), 7.01(d, 1H, J"= 8.07Hz), 6.0(s, 1H),
3.98 (s, 3H), 3.67(t, 2H, /= 7.14), 3.39 (s, 3H), 3.02(t, 2H, J= 6.96Hz), 2.37(s, 3H);IR (KBr): S ppm 3395, 2928, 1725, 1609, 1509, 1469, 1257, 1200, 1116, 1030, 995:
862, 805cm-1;
MS (FAB+) m/z 298 [M+]。
39實(shí)施例24、 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚(16b)
通過與實(shí)施例21所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚(16b; 750毫克)(產(chǎn)率 96%)。
熔點(diǎn)76 78'C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.41-7.36(m, 4H), 7.09(dd, 1H), 6.98(d, 1H, /=8.0Hz), 6.83(s, 1H), 5.75(s, OH),楊(s， 3H)， 3.41(t, 2H, J=6.4Hz), 3.36(s, 3H), 2.78(t, 2H， J-7.0Hz), 1.98-1.91(m, 2H);
IR (KBr): S ppm 3396, 2925, 1609, 1510, 1469, 1257, 1201, 1119 cm";
MS (FAB+)m/z312 [M+]。
實(shí)施例25、 2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃
(17a)
通過與實(shí)施例19所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃(17a; 674毫 克)(產(chǎn)率93.3%)。
熔點(diǎn)61'C;
NMR (CDC13) : S ppm 7.92 (s, IH), 7.89(d, 1H, /= 2.0Hz)， 7.53 (s, IH), 7.42(d, IH, /= 8.22Hz) , 7.17(dd, IH, /= 8.43 & 2.01Hz)， 6.98(d, IH, /= 8.04), 4.0(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.67(t, 2H, J= 7.14Hz), 3.39 (s, 3H), 3.02(t, 2H, J= 6.96Hz), 2.38(s, 3H);
IR(KBr): S ppm 2923, 2855,1507,1464, 1255,1144,1113, 1027, 807 cm.1;
MS(FAB+)附/z358 [M+]。
實(shí)施例26、 2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃 (17b)
通過與實(shí)施例19所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃(17b; 3.75克) (產(chǎn)率99.5%)。
熔點(diǎn)68 70。C;
^ NMR (CDC13): S卯m 7.92-7.89(m, 2H), 7.50(s, IH), 7.41(d, 1H， J=8.4Hz), 7.15(d, IH,片7Hz), 6.98(d, IH, J=8.5Hz), 4.01(s, 3H)， 3.96(s, 3H), 3.43(t, 2H, ^6.2Hz), 3.37(s, 3H), 2.83(t, 2H, J=7.5Hz), 2.38(s, 3H), 1.97(m, 2H);
IR (KBr): S ppm 2925, 1605, 1506, 1467, 1254, 1145, 1118, 1027 cm.1;
MS (FAB+) ot/z 372 [M+]。
實(shí)施例27、 2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃(18a)
通過與實(shí)施例19所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃(18a; 486毫克)(產(chǎn)率: 95.3%)。
熔點(diǎn)81°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.43-7.36 (m, 4H), 7.14 (dd， 1H, J = 8.25 & Hz J = 1.65Hz), 6.93 (d, IH, J= 8.43Hz), 6.85(s, 1H), 3.99(s, 3H)， 3,93(s, 3H), 3.64(t, 2H, J = 7.14Hz), 3.38(s, 3H), 2.97(t, 2H, J= 6.96Hz);
IR (KBr): S ppm 2924, 2855, 1730, 1608， 1511, 1463, 1377, 1255, 1115, 1028, 861， 804cm";
MS (FAB+) [M+]。
實(shí)施例28、 2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃(18b) 通過與實(shí)施例19所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的淡黃色固體
狀的2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃(18b; 2.65克)(產(chǎn)率:
97.7%)。
熔點(diǎn)93 95。C;
'H NMR (CDC13): 5卯m 7.45-7.36(m, 4H), 7.09(dd, IH, ^8,3, L7Hz), 6.94(d, IH, J=8.6Hz), 6.86(d, IH, J二0.7Hz), 4.00(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.41(t， 2H, J二6.2Hz), 3.36(s, 3H), 2.78(t, 2H,月.3Hz)， 1.99-1.89(m, 2H);
IR (KBr): S ppm 2927, 1608, 1511, 1468, 1254, 1170, 1119， 1026 cm"; MS (FAB+)附/z 326 [M+]。
實(shí)施例29、芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-乙酸 酯(19a)
將芐醇加至含128毫克2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-1-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(7a;0.37mM)的4毫升二甲基甲酰胺的溶液中，并將溶液冷卻至0。C。 加入107毫克二氯乙烷(0.56 mM)，然后加入作為催化劑的二甲基氨基吡啶。在 120'C加熱溶液過夜。用二乙醚萃取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶劑層，過濾 且真空濃縮濾液。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己垸乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白 色固體狀的芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯 (19a;160毫克)。
產(chǎn)率98%;
熔點(diǎn)94.2°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H畫6'), 7.60 (d, 1 H, /= 1.8 Hz, H-4), 7.44 (d, 1 H， J= 8.4 Hz, H-5，， 7.3')。 4 (m, 5 H, Ph), 7.23 (dd, 1 H， J= 1,8, 8.4 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H， 《/= 8.4 Hz, H-7), 5.83 (s, IH, OH), 5.16 (s, 2 H, PhCH2CO), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.80 (s, 2 H, CH2Ar), 2.34 (s, 3 H, SCH3);IR(KBr): Sppm 3443, 2924, 1732, 1602, 1505, 1467, 1257， 1080, 1029 cm.1; MS (FAB) m/z 435 [MH+]。
實(shí)施例30、芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5基]丙酸 酯(19b)
通過與實(shí)施例29所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5基]丙酸酯(1%; 145 毫克)(產(chǎn)率97%)。
熔點(diǎn)87°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.84-7.9 (m， 2 H, H-2和H-6'), 7,49 (d, 1 H, J= 1.8 Hz, H-4), 7.38 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-5，， 7.3-7.4 (m, 5 H, Ph), 7.13 (dd, 1 H, /= 1.8, 8 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, J = 8 Hz, H-7), 5.82 (s, 1 H, OH), 5.12 (s, 2 H, PhCH2CO), 4.01 (s, 3 H, OCH3)， 3.11 (t, 2 H, /= 7.7 Hz, Me02CCH2), 2.76 (t, 2 H, /= 7.7 Hz, CH2Ar)， 2.34 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): 8 ppm 3397, 2928, 1732, 1649, 1506, 1462, 1258, 1080, 1030 cm"; MS (FAB)附/z 449 [MH+]。
實(shí)施例31、五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a)
將95.55毫克五氟苯酚(0.52 mM)加至含154.7毫克2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯 基)-3-(甲硫基)-l-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(7a; 0.52 mM)的2毫升二氯甲烷溶液中， 其中二氯甲垸中加有2滴二甲基甲酰胺，將溶液冷卻至0。C。加入107毫克二氯乙 垸(0.56 mM)，然后將溶液置于室溫。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥 有機(jī)溶劑層，過濾且真空濃縮濾液。
采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己垸乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白 色固體狀的五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸 酯(20a; 241毫克)。
產(chǎn)率81%;
熔點(diǎn)109°C;
力NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.92 (m， 2 H， H-2和H-6'), 7.67 (d, 1 H, J= 1.8 Hz, H-4)， 7.50 (d, 1 H, /= 8.3 Hz， H隱5'), 7.28 (dd, 1 H, 1.8, 7.9 Hz, H-6), 7.04 (d， 1 H, J =7.9 Hz, H-7), 5.83 (s, 1 H, OH), 4.10 (s, 3 H, OCH3), 4.02 (s, 2 H, Ar02CCH2), 2.38 (s,3H, SCH3)。
實(shí)施例32、五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基] 丙酸酯(20b)
通過與實(shí)施例31所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀的五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(20b; 180毫克)(產(chǎn)率85%)。 熔點(diǎn)141°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.92 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.56 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, H-4), 7.44 (d, 1 H, >/= 8.2 Hz, H-5'), 7.19 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.3 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, J =8.3 Hz, H-7), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.23 (t, 2 H, J= 7.4 Hz, Ar02CCH2), 3.07 (t, 2 H, J = 7.4 Hz， CH2Ar), 2.37 0, 3 H， SCH3)。
實(shí)施例33、五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯
(21a)
通過與實(shí)施例31所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(21a; 684毫克)(產(chǎn) 率88%)。
熔點(diǎn)140.2°C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.54 (bs, 1 H, H-2'), 7.50 (bd, 1 H, H-6'), 7.35- 7.42 (m, 2 H, H-5和H-4), 7.24 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.3 Hz, H-6)， 7.00 (d， 1 H, /= 8.3 Hz, H-7), 6.88 (s, 1 H, H-3), 5.76 (s, 1 H, OH), 4.05 (s, 2 H, Ar02CCH2), 4.01 (s, 3 H, OCH3)。
實(shí)施例34、五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯 (21b)
通過與實(shí)施例31所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯(21b; 1.21克)(產(chǎn) 率87%)。
熔點(diǎn)138'C;
NMR (CDC13): S ppm 7.35-7.46 (m, 4 H, Ar), 7.13 (dd, 1 H, J= 1.7, 8.3 Hz, H-6), 6.99 (d, 1 H， ■/= 8.3 Hz, H-7), 6.85 (s, 1 H, H-3), 5.76 (s， 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.18 (t, 2 H， J = 7.4 Hz, Ar02CCH2), 3.03 (t, 2 H, J= 7.4 Hz, CH2Ar)。
實(shí)施例35、 WiV-二乙基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺(22a)
將0.06毫升二乙胺(0.6 mM)加至含213毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧 基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.4 mM)的0.6毫升二氯甲垸溶液 中，并將溶液冷卻至O'C。將反應(yīng)混合物置于室溫并攪拌1小時(shí)。除去有機(jī)溶劑， 采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲烷甲醇=8:1)純化剩佘的殘余物，得到白色固體 狀的〃iV-二乙基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-蜀乙酰胺 (22a; 160毫克)。
產(chǎn)率65%;熔點(diǎn)167°C;
力NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.55 (d, 1 H, /= 1.5 Hz, H-4), 7.43 (d, 1 H, /= 8.1 Hz， H誦5'), 7.22 (dd, 1 H, J= 1.5, 8.3 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, / =8,3 Hz， H-7), 5.82 (s, 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.83 (s, 2 H, CH2Ar), 3.39 (dq, 4 H, (CH3C//2)2N), 2.36 (s, 3 H, SCH3), 1.14 (dd, 6 H, (Ci/3CH2)2N);
IR (KBr): 5 ppm 3427， 2482, 1646, 1502, 1469， 1243, 1162, 1006 cm.1;
MS (FAB) m/z 400 [MH+]。
實(shí)施例36、 WiV-二甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺(22b)
將溶解在0.2毫升甲醇(0.38 mM)的2 N 二乙胺加至含127毫克五氟苯基 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.38 mM)的 2毫升冷卻至-78'C的甲醇溶液中。在80'C加熱反應(yīng)混合物且攪拌2小時(shí)。除去有 機(jī)溶劑，采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲烷甲醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到 白色固體狀的WiV-二甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基] 乙酰胺(22b;92毫克)。
產(chǎn)率98%;
熔點(diǎn)134.9°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.83-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.55 (d, 1 H, /= 1.8 Hz, H-4), 7.43 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5'), 7.21 (dd, 1 H， /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H, J =8.4 Hz, H-7), 5.89 (s, 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.85 (s, 2 H, CH2Ar), 3.05 (s, 3 H, (CH3)2N), 3.00 (s, 3 H, (CH3)2N), 2.35 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 2925, 1631, 1504, 1466, 1279, 1129， 1031 cm-1 ;
MS (EI)附/z371 [M+]。
實(shí)施例37、 iV-甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基] 乙酰胺(22c)
通過與實(shí)施例36所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的tV-甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺(22c; 157毫克)(產(chǎn)率60%)。
熔點(diǎn)157.5°C;
丄H NMR (CDC13): 5 ppm 7.86-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.56 (d, 1 H, ■/= 1.8 Hz, H-4), 7.48 (d, 1 H, 8.4 Hz, H-5'), 7.19 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.1 Hz, H-6), 7,04 (d, 1 H, </ =8.1 Hz, H墨7)， 5.38 (bs, 1 H, NH), 4.02 (s, 3 H, OCH3), 3.72 (s, 2 H, CH2Ar), 2.77 (d, 3 H， 《/= 4.95 Hz, C,H), 2.37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3742, 1646, 1507， 1465, 1279 cm-1;
MS (EI)附/z357 [M+]?；?3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-1-嗎啉-1-乙酮(22d)
將0.04毫升嗎啉(0.4mM)加至含137毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯 基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.27 mM)的2毫升二氯甲垸溶液中。 攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并除去溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲垸甲醇=8:1) 純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫萄-苯 并呋喃-5-基]-l-嗎啉-l-乙酮(22d; 112毫克)。
產(chǎn)率:'55%;
熔點(diǎn)170.5'C;
顧R (CDCb): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.53 (d, 1 H, /= 1.5 Hz， H-4), 7.45 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5'), 7.19 (dd, 1 H, ■/= 1.5, 8 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, / = 8 Hz, H-7), 5.84 (s， 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.86 (s, 2 H, CH2Ar), 3.67 (s, 4 H, CH2OCH2), 3.50 (s, 4 H, CH2NCH2), 2.35 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3280, 2920， 1633, 1505, 1464, 1276, 1117, 1034 cm-1;
MS (FAB)附/z 414 [MH+]。
實(shí)施例39、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-1-哌嗪-1-乙酮(22e)
將0.09毫升l-芐基哌嗪(0.52 mM)加至含17.88毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基 -3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.21 mM)的1毫升二甲基 亞砜溶液中。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘并除去溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯 甲垸甲醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯 基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-哌嗪-l-乙酮(22e; 87毫克)。
產(chǎn)率63%;
熔點(diǎn)88.5°C;
'H NMR (CDC13):S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.54 (d, 1 H, J = 2 Hz， H-4), 7.44 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.20 (dd, 1 H, /= 2， 8.4 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, H-7), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.86 (s, 2 H, CH2Ar), 3.67 (bt, 2 H， C//2N(C=0)CH2), 3.49 (bt, 2 H, C//2N(C=0)CH2), 2.85 (s， 2 H, C//2NHCH2), 2.69 (s, 2 H, C//2NHCH2), 2.35 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 2921, 1631, 1504, 1463, 1279, 1127, 1030 cm.1;
MS (FAB) w/z 413 [MH+]。
實(shí)施例40、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基 哌嗪)-l-乙酮(22f)
將0.09毫升l-芐基哌嗪(0.52 mM)加至含132毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-
45甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.26 mM)的2毫升二氯甲垸 溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并除去溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲垸: 甲醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯 基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌嗪)-l-乙酮(22f; 130毫克)。
產(chǎn)率34%;
熔點(diǎn)69.1°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m， 2 H, H-2和H-6'), 7.52 (bs, 1 H, H-4), 7.42 (d, 1 H, /= 8.4 Hz， H-5'), 7.24-7.3 (m, 5 H, Ph), 7.17 (dd, 1 H, /= 1.8, 8 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, J = 8 Hz, H墨7), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.85 (s, 2 H, CH2Ar)， 3.69 (bt, 2 H, C//2N(C=0)CH2), 3.50 (bt， 2 H, C//2N(O0)CH2), 3.48 (s, 2 H, PhCH2N), 2.44 (s, 2 H, C玩NCH2), 2.35 (s, 3 H, SCH3), 2.28 (s, 2 H, C//2NCH2);
IR(KBr): Sppm2921， 1638, 1506, 1462, 1279, 1128 cm-1;
MS (FAB)附/z 503 [MH+]。
實(shí)施例41、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基 哌啶)-l-乙酮(22g)
將0.035毫升4-芐基哌啶(0.2 mM)加至含103毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.2 mM)的2毫升二氯甲垸溶 液中。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘并除去溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲垸甲 醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲 硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌啶)-l-乙酮(22g; 101毫克)。
產(chǎn)率65%;
熔點(diǎn)206.8 °C;
NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.53 (d, 1 H, 1.5 Hz, H-4), 7.42 (d, 1 H, ■/= 8.4 Hz, H-5'), 7.05-7.3 (m, 6 H, Ph和H-6)， 7.02 (d, 1 H, ■/= 8.4 Hz, H-7), 5.82 (bs, 1 H, OH)， 4.66 (m, 1 H, C/f2NCH2), 4.01 (s, 3 H, OCH3)， 3.92 (m， 1 H, C玩NCH2), 3.85 (s, 2 H, CH2Ar), 2.93 (m, 1 H, C//2NCH2), 2.45-2.6 (m, 3 H， C//2NCH2和PhCH2), 2.35 (s, 3 H, SCH3), 1.58-1.72 (m， 4 H, CH2CH2NCH2C//2), 0.9-1.3 (m, 1 H, BnCH);
IR (KBr): S ppm 2922, 1618, 1507, 1461, 1278, 1028 cm-1 ;
MS (FAB) m/z 502 [MH+]。
實(shí)施例42、 (11)-3-(2-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲基磺?；?-1-苯并呋喃-5-基]乙酰氨基-4-甲基戊酰胺(22h)
將0.04毫升三乙胺(0.4 mM)和32毫克L-亮氨酸胺鹽酸鹽(0.4 mM)加至含98.8 毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯 (20a; 0.4 mM)的2毫升二甲基甲酰胺溶液中。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘并除去溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲烷甲醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到白色固 體狀的(R)-3-(2-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲基磺酰基)-l-苯并呋喃-5-基]乙酰 氨基-4-甲基戊酰胺(22h; 91毫克)。
產(chǎn)率98%;
熔點(diǎn)220.rC;
& NMR (CD3OD): S ppm 7.94 (d, 1 H, /= 1.8 Hz, H-2'), 7.77 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6'), 7.62 (d, 1 H, /= 1.5 Hz, H-4), 7.43 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5, 7.25 (dd, 1 H, /= 1.5, 8.4 Hz, H-6), 6.90 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-7), 5.48 (bs, 1 H, OH), 4.41 (m, 1 H, C麗H), 3.94 (s, 3 H, OCH3), 3.68 (ddAB, 2 H, 14, 21 Hz, CH2Ar), 2.36 (s, 3 H, SCH3), 1.55-1.7 (m, 3 H, CHMe2和CH2CONH2), 0.9 (dd, 6 H， / = 6, 16.5 Hz,
CH(C玩)2);
IR (KBr): S ppm 3855, 3742, 2955, 1651, 1541, 1509， 1464, 1278 cm.1 ; MS (FAB) w/z 457 |MH+], 479 [畫a+]。
實(shí)施例43、,苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙 酰胺(22i)
將0.05毫升苯胺(0.5 mM)加至含170.6毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基 苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.33 mM)的5毫升二氯甲烷溶液中。 在65"C加熱反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并除去溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲 烷甲醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的W-苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲 氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺(22i; 138毫克)。
產(chǎn)率40%; 熔點(diǎn)166.3。C;
'H NMR (CDC13) : 5 ppm 7.88-7.92 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.64 (d, 1 H, /= 1.5 Hz, H-4), 7.52 (d， 1 H， ■/= 8.4 Hz, H-5'), 7.41 (d, 2 H, Ph), 7.26-7.30 (m, 2 H, Ph和H-6), 7.09 (d， 2 H, Ph), 7.04 (d, 1 H, ■/= 8.4 Hz, H-7), 5.85 (s, 1 H, OH)， 4.02 (s, 3 H, OC恥 3.88 (s, 2 H, CH2Ar), 2.38 (s， 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3435, 1658, 1505, 1464, 1278 cm—1;
MS (EI)附/z419 [M+]。
實(shí)施例44、 7V-芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基] 乙酰胺(22j)
將0.06毫升節(jié)基胺(0.53 mM)加至含176.8毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲 氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.35 mM)的5毫升二氯甲垸溶 液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并除去溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二氯甲烷甲 醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的iV-芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯 基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺(22j; 151毫克)。產(chǎn)率61%; 熔點(diǎn)166.4°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.57 (d, 1 H, J= 1.5 Hz, H-4), 7.47 (d, 1 H, ■/= 8.3 Hz, H-5'), 7.17-7.4 (m, 6 H, Ph和H-6), 7.03 (d, 1 H, J= 8 Hz, H-7), 5.74 (bt, 1 H, NH), 4.44 (d, 2 H, J= 5.9 Hz, PhCH2NH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.77 (s， 2 H， CH2Ar), 2.34 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): 5ppm 3855, 3741, 1644, 1505, 1463, 1277, 1029 cm";
MS (FAB) m/z 434 [MH+]。
實(shí)施例45、 WiV-二乙基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺(22k)
通過與實(shí)施例35所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的tV，7V-二乙基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺 (22k; 140毫克)(產(chǎn)率63%)。
熔點(diǎn)108.4 °C ;
'HNMR (CDC13) : S ppm 7.84-7.9 (m， 2 H, H陽2和H-6'), 7.51 (d, 1 H, ■/= 1.5 Hz, H-4), 7.40 (d, 1 H, ■/= 8.2 Hz, H-5'), 7.17 (dd, 1 H, J= 1.7, 8.3 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, J =8.3 Hz, H-7), 5.93 (s, 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.39 (q， 2 H, J = 7.1 Hz, CH3Cf/2N), 3.24 (q, 2 H， /= 7.1 Hz, CH3C//2N), 3.12 (t, 2 H, /= 7.9 Hz, >NCOCH2), 2.67 (t, 2 H, /= 7.9 Hz, CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3), 1.12 (dt, 6 H, (C//3CH2)2N);
IR (KBr) : Sppm 2974, 1617, 1504, 1466, 1279, 1129, 1081, 1032 cm-1;
MS (FAB) w/z 414 [MH+]。
實(shí)施例46、 iV,7V-二甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺(221)
通過與實(shí)施例36所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的WW-二甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺 (221; 122毫克)(產(chǎn)率97%)。
熔點(diǎn)149.3 °C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.51 (d, 1 H, J= 1.8 Hz, H-4), 7.41 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-5')， 7.17 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.2 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, J =8.2 Hz, H-7), 4.01 (s, 3 H, OC恥3.11 (t， 2 H， ■/= 7.9 Hz, >NCOCH2)， 2.97 (s, 3 H, (CH3)2N), 2.95 (s, 3 H, (CH3)2N), 2.69 (t, 2 H, /= 7.9 Hz, CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr) : S ppm 2924, 1627, 1506， 1466, 1279 cm—1;
MS (FAB) w/z 386 [MH+], 408 [麗a+]。
實(shí)施例47、 W-甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基] 丙酰胺(22m)通過與實(shí)施例37所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的7V-甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺(22m; 98毫克)(產(chǎn)率62%)。
熔點(diǎn)145.4'C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H， H-2和H-6'), 7.50 (d, 1 H, /= 1.8 Hz， H-4)， 7.40 (d, 1 H, J= 8.4 Hz， H-5'), 7.14 (dd, 1 H, /= 1.8， 8.3 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, J =8.3 Hz， H-7), 5.83 (s, 1 H, OH), 5.33 (bs, 1 H, NH), 4.01 (s， 3 H, OCH3), 3.10 (t, 2 H, / = 7.8 Hz, HNCOCH2), 2.78 (d, 3 H, / = 5 Hz, CH3NH), 2.54 (t, 2 H, J = 7.8 Hz, CH2Ar)， 2,37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): 5 ppm 3301， 2925, 1644, 1507, 1466, 1279, 1127, 1082, 1030 cm-1;
MS (FAB)附/z 372 [MH+], 394 [麗a+]。
實(shí)施例48、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-嗎啉-l-丙酮(22n)
通過與實(shí)施例38所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-嗎啉-l-丙酮(22n; 95 毫克)(產(chǎn)率51%)。
熔點(diǎn)130.6°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H， H-2和H-6'), 7.50 (d, 1 H, 1.7 Hz, H-4), 7.41 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5'), 7.16 (dd, 1 H, /= 1.7, 8.1 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, / =8.1 Hz, H-7), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.65 (s, 4 H, CH2OCH2), 3.52 (t, 2 H, 4.7 Hz, C//2NCH2), 3.38 (t, 2 H, /= 4.7 Hz, C//2NCH2), 3.12 (t, 2 H, J= 7.8 Hz, 〉NCOCH2), 2.70 (t, 2 H, /= 7,8 Hz, CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): 5 ppm 3434, 1615, 1502, 1465, 1290， 1233, 1113, 1032 cm.1;
MS(EI)附/z427 [M+]。
實(shí)施例49、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-1-哌嗪-1-丙酮(22o)
通過與實(shí)施例39所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-哌嗪-l-丙酮(22o; 124毫克)(產(chǎn)率71%)。
熔點(diǎn)152.6 °C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.84-7.9 (m, 2 H， H-2和H-6'), 7.51 (d, 1 H, /= 1.6 Hz, H-4), 7.40 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5'), 7.16 (dd, 1 H， /= L6, 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H， / =8.4 Hz, H-7), 4.00 (s, 3 H, OCH3), 3.63 (t, 2 H, J= 5 Hz, C//2N(C=0)CH2), 3.39 (t, 2 H, /= 5 Hz, C//2N(C=0)CH2), 2.84 (t, 2 H, J= 5.3 Hz, C//2NHCH2)， 2.74 (t, 2 H, ■/ = 5.3 Hz, C//2NHCH2), 3.11 (t, 2 H, J= 7.9 Hz, >NCOCH2), 2.70 (t, 2 H, /= 7.9 Hz, CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3);
49IR (KBr): Sppm 3438, 2920, 1637, 1503, 1465， 1280, 1125, 1027 cm"; MS (EI) w/"26 [M+]。
實(shí)施例50、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-l-(4-芐基 哌嗪)-l-丙酮(22p)
通過與實(shí)施例40所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的無色油狀的 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌嗪)-l-丙酮 (22p; 136毫克)(產(chǎn)率71%)。
'H NMR (CDC13): 5卯m 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.50 (d, 1 H, J"= 1.8 Hz: H-4), 7.40 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5')， 7.24-7,3 (m, 5 H, Ph), 7.16 (dd, 1 H, J"= 1,8, 8.4 Hz, H-6)， 7,03 (d, 1 H, >/= 8.4 Hz, H-7), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.65 (t, 2 H, J= 4.8 Hz, CH2N(C=0)CH2), 3.45 (s, 2 H, PhCH2N), 3.39 (t, 2 H， /= 4.8 Hz, C//2N(O0)CH2), 3.10 (t, 2 H, J= 7.8 Hz, >NCOCH2), 2.68 (t, 2 H, /= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.38 (t, 2 H, / = 5.1 Hz, C//2NCH2), 2.36 (s, 3 H, SCH3), 2.25 (t, 2 H, J= 5.1 Hz, Ci/2NCH2);
IR(KBr): S ppm 2921, 1627, 1504， 1466, 1280, 1030 cm";
MS (EI)ot/z516 [M+]。
實(shí)施例51、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基 哌啶)-l-丙酮(22q)
通過與實(shí)施例41所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌啶)-l-丙酮 (22q; 84毫克)(產(chǎn)率47%)。
熔點(diǎn)156.6°C;
'HNMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H陽6'), 7.50 (bs, 1 H, H-4), 7.41 (d， 1 H, /= 8.4 Hz, H陽5'), 7.0-7.3 (m, 7 H, Ph, H-6和H-7), 5.86 (bs, 1 H, OH), 4.65 (bd 1 H, / = 12.8 Hz, Cf/2NCH2), 4.00 (s, 3 H, OCH3), 3.76 (bd, 1 H, / = 12,8 Hz, C//2NCH2), 3.10 (t， 2 H, J= 7.8 Hz, >NCOCH2), 2.84 (bt, 1 H, CH2NCH2)， 2.67 (t, 2 H, J= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.38-2.54 (m, 3 H, C湖CH2和PhCH2), 2.36 (s, 3 H, SCH3), 1.5-1.75 (m, 4 H, Cf/2CH2NCH2CF2)， 0.75-1.2 (m, 1 H, BnCH);
IR (KBr): S ppm 2922, 1616, 1504， 1466, 1280 cm-1;
MS (FAB)m/z516 [MH+]。
實(shí)施例52、 (R)-2-(2-(2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)乙 酰胺-4-甲基戊酰胺(22r)
通過與實(shí)施例42所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的(R)-2-(2-(2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)乙酰胺-4-甲基戊 酰胺(22r; 67毫克)(產(chǎn)率95%)。熔點(diǎn)179.0。C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.84-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.49 (d, 1 H, /= 1.5 Hz, H-4), 7.39 (d, 1 H， ■/= 8.4 Hz, H-5'), 7.13 (dd, 1 H, J= 1.5, 8.4 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, J =8.4 Hz， H-7), 6.12 (bs， 1 H, NH), 5.87 (bs, 1 H, OH), 5.86 (bs, 1 H, NH), 5.34 (bs， 1 H, NH), 4.45 (m, 1 H, C朋H), 34.01 (s, 3 H, OCH3), 3.10 (t, 2 H, J = 7.5 Hz, HNCOCH2), 2.60 (t, 2 H, /= 7.5 Hz, CH2Ar), 2.36 (s, 3 H, SCH3), 1.35-1.65 (m, 3 H, CHMe2和CH2CONH2), 0.86 (dd, 6 H, J = 2.2, 6.2Hz, CH(C//3)2);
IR (KBr): 5 ppm 3300, 2957, 1653, 1507, 1465, 1257， 1031 cm";
MS (FAB)附/z 471 [MH+], 493 [畫a+]。
實(shí)施例53、 W-苯基-3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙 酰胺(22s)
通過與實(shí)施例43所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的7V-苯基-3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酰胺(22s; 85 毫克)(產(chǎn)率48%)。
熔點(diǎn)180.4°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.84-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.54 (bs, 1 H, H-4)， 7.4-7.46 (m, 3 H, H-5'和Ph), 7.25-7.32 (m, 2 H, Ph), 7.19 (dd, 1 H, /= 1.5, 8.4 Hz, H-6)， 7.09 (m, 1 H, Ph), 7.02 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-7)， 6.99 (bs, 1 H, NH), 5,82 (s, 1 H, OH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.20 (t, 2 H, /= 7.5 Hz, HNCOCH2), 2.73 (t， 2 H, /= 7.5 Hz, CH2Ar), 2.32 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr) : 5 ppm 3303, 1660， 1599, 1504, 1442, 1254, 1030 cm.1 ;
MS (FAB)w/z434 [MH+]。
實(shí)施例54、 7V-芐基-3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙 酰胺(22t)
通過與實(shí)施例44所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的,芐基-3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酰胺(22t; 113 毫克)(產(chǎn)率60%)。
熔點(diǎn)147.6 °C;
!H NMR (CDC13): 5 ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.51 (d, 1 H, J= 1.5 Hz, H-4), 7.39 (d, 1 H, /= 8.3 Hz, H-5'), 7.1-7.3 (m, 6 H, Ph和H-6), 7.03 (d, 1 H, /= 8.3 Hz, H-7), 5.84 (s, 1 H, OH), 5.60 (bt， 1 H, NH)， 4.41 (d, 2 H, /= 5.7 Hz, PhCH2NH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.14 (t, 2 H, J = 7.5 Hz, HNCOCH2), 2.60 (t, 2 H, J = 7.5 Hz, CH2Ar),2.33 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3435, 1636, 1543， 1505, 1456, 1255 cm.1;
MS (FAB)附/z 448 [MH+]。
51實(shí)施例55、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺
(23a)
將溶解在0.5毫升甲醇中的2M氨水加至含192.6毫克五氟苯基2-[2-(4'-羥基 -3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯(20a; 0.38 mM)的2毫升冷卻至 -78"的甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物置于室溫，攪拌5分鐘并除去溶劑。采用硅膠 柱層析，流動(dòng)相(二氯甲烷甲醇=8:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄乙酰胺(23a;130毫克)。
產(chǎn)率98%;
熔點(diǎn)208t:;
'H雨R (CDC13): S ppm 7.85-7.91 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.58 (d, 1 H, J= 1.7 Hz, H-4), 7.49 (d, 1 H， /= 8.4 Hz, H-5'), 7.22 (dd, 1 H， ■/= 1.7, 8.4 Hz, H-6), 7.04 (d, 1 H, J =8.4 Hz, H-7), 5.85 (s, 1 H, OH), 5.37 (bs, 2 H， CONH2), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.74 (s, 2 H， CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 3753, 3432， 1650, 1507, 1470， 1276, 1209 cm.1;
MS (FAB)w/z343 [MH+]。
實(shí)施例56、 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酰胺 (23b)
通過與實(shí)施例55所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酰胺(23b; 141毫克) (產(chǎn)率95%)。
熔點(diǎn)172.9°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H陽2和H-6'), 7.51 (d, 1 H, 1.8 Hz, H-4), 7.41 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5')， 7.18 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.1 Hz, H-6), 7.02 (d, 1 H, / =8.1 Hz, H-7), 5.83 (s， 1 H, OH), 5.38 (bs, 2 H, CONH2), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.11 (t， 2 H, /= 7.6 Hz, H2NCOCH2), 2.62 (t, 2 H, J = 7.6 Hz， CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3); IR (KBr): S ppm 3346, 1659, 1604, 1506, 1466, 1278, 1127, 1030 cm"; MS (FAB) w/z 358 [MH+]。
實(shí)施例57、 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)乙胺(24a) 通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)乙胺(24a; 85毫克)(產(chǎn)
率62%)。
熔點(diǎn)180.9°C;
NMR (CD3OD): S ppm 7.96 (d, 1 H, /= 2 Hz, H-2')， 7.79 (dd, 1 H, /= 2, 8.4 Hz, H-6'), 7.59 (d, 1 H, /= 1,8 Hz, H-4), 7.50 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-5'), 7.23 (dd, 1 H, J =1.8, 8.4 Hz， H-6), 6.91 (d, 1 H, /= 8.1 Hz, H-7), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.23 (t, 2 H, / = 7.8 Hz, H2NC//2), 3.08 (t, 2 H, J= 7.8 Hz, CH2Ar)， 2.37 (s, 3 H, SCH3);IR (KBr): S卯m 3435, 1605, 1500, 1468, 1291, 1233, 1126, 1084, 1030 cm"; MS (FAB) w/z 330 [MH+]。
實(shí)施例58、 3-[2-(4"-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙基胺 (24b)
通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙基胺(24b; 96毫克) (產(chǎn)率65%)。
熔點(diǎn)163.1°C;
'H NMR (CD3OD): S卯m 7.95 (d, 1 H, J= 2 Hz, H-2')， 7.78 (dd, 1 H, ■/= 2, 8.4 Hz, H-6'), 7.52 (d， 1 H, 1.8 Hz, H-4)， 7.44 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-5 , 7.19 (dd， 1 H, / =1.8, 8.2 Hz, H-6), 6.91 (d, 1 H, /= 8.2 Hz, H-7), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 2,93 (t, 2 H, ■/= 7.6 Hz, H2NC//2), 2.85 (t, 2 H, /= 7.6 Hz, CH2Ar), 2.36 (s, 3 H, SCH3), 2,01 (dt, 2 H, H2NCH2C//2);
IR (KBr): S ppm 3395, 1555, 1464, 1279, 1128 cm-1;
MS (FAB)ot/z343 [M+]。
實(shí)施例59、芐基iV-2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]氨 基甲酸乙酯(25a)
將0.04毫升芐基氯仿(0.28 mM)加至含91,3毫克2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯 基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)乙胺(24a; 0.28 mM)的2毫升THF溶液中。在65°C 加熱反應(yīng)混合物并攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥并除去 溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(己烷乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到無 色油狀的芐基iV-2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]氨基甲 酸乙酯(25a; 130毫克)。
產(chǎn)率95%;
丄H NMR (CDC13): 5 ppm 7.85-7.9 (m, 2 H, H-2和H-6'), 7.49 (bs, 1 H, H-4), 7.41 (d, 1 H， /= 8.3 Hz, H陽5'), 7.3-7.37 (m, 5 H, Ph), 7.12 (bd, 1 H, 8.4 Hz, H-6), 7.03 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-7), 5.84 (s, 1 H, OH), 5.10 (s, 2 H, PhCH20), 4.79 (bs， 1 H, NH), 4.01 (s, 3 H, OCH3), 3.53 (dd, 2 H, CONHC場)，2.95 (t, 2 H, /= 7 Hz, CH2Ar), 2.34 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): S ppm 2927, 1765, 1605, 1502, 1466, 1243, 1207, 1175， 1035 cm-1; MS (FAB) m/z 486 [MNa+]。
實(shí)施例60、芐基iV-3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)氨 基甲酸丙酯(pnopylcarbomate) (25b)
通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的無色油狀的 芐基7V-3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)氨基甲酸丙酯(25b; 143毫克)(產(chǎn)率98%)。
NMR (CDC13): S ppm d 8.01 (d， 1 H, J= 1.8 Hz, H-2'), 7.92 (dd, 1 H, >/= 1.8, 8.4 Hz, H-6'), 7.53 (d, 1 H, /= 2 Hz, H-4), 7.35-7.48 (m, 6 H, H-5，和Ph)， 7.24 (d, 1 H, 8.4 Hz, H-7), 7.19 (dd, 1 H, J= 2, 8.4 Hz, H-6), 5.31 (s， 2 H, PhCH20), 3.93 (s, 3 H, OCH3), 3.73 (t, 2 H, CONHC場),2.86 (t, 2 H, ■/= 7.6 Hz, CH2Ar), 2.38 (s, 3 H, SCH3)， L97 (dt, 2 H, CONHCH2C//2);
IR (KBr): S ppm 2928, 1765, 1605, 1502, 1465, 1243, 1207, 1175, 1035 cm"; MS (FAB) m/z 501.0 [麗a+]。
實(shí)施例61、甲基3-[2-(4'-(3-氯丙氧基)-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酸酯(26)
將991.2毫克l-溴-3-氯丙烷(6.3 mM)加至含343毫克2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基 苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(9a; 0.28 mM)和522.43毫克碳酸鉀(3.78 mM)的7毫升丙酮溶液中。在60-65'C加熱反應(yīng)混合物2-3天并除去剩余的碳酸鉀 和溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己垸乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得 到白色固體狀的甲基3-[2-(4'-(3-氯丙氧基)-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酸酯(26;565毫克)。
產(chǎn)率85%;
熔點(diǎn)85.5°C;
&雨R (CDC13): S ppm d 7.92 (d, 1 H, /= 2 Hz , H-2'), 7.88 (dd, 1 H, /= 2, 8.3 Hz, H-6'),7.51 (d, 1 1.5 Hz, H-4), 7.41 (d, 1 !!, /= 8.3 Hz, H-5'), 7.15 (dd, 1 H, J
=1.5, 8.4 Hz， H-6), 7.01 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-7), 4.25 (t, 2 6.0 Hz, ArOCH2),
3.97 (s, 3 H, OCH3), 3.80 (t, 2 H, J= 6.3 Hz, CH2C1)， 3.69 (s, 3 H, C02CH3), 3.09 (t, 2 7.8 Hz, Me02CCH2), 2.71 (t, 2 H， J= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SC恥2.33 (m,2H, ArOCH2C//2)。
實(shí)施例62、甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酸酯(27)
將0.1毫升二乙胺(1.05 mM)加至含315.9毫克3-[2-(4'-(3-氯丙氧基)-3'-甲氧基 苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酸酯(26; 0.7 mM)的7毫升甲醇溶液中。在 7(TC加熱反應(yīng)混合物2-3天并除去剩余溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己烷 乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨萄 丙氧基]-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙酸酯(27; 341毫克)。
產(chǎn)率92%;
熔點(diǎn)66.1°C;
& NMR (CDC13): S ppm d 7.91 (d, 1 H, J= 2 Hz , H-2'), 7.87 (dd, 1 H, /= 2, 8.3 Hz, H-6'), 7.50 (d, 1 H, /= 1.8 Hz, H-4), 7.41 (d, 1 H, /= 8.3 Hz, H陽5')， 7.14 (dd， 1 H, /= 1.8, 8.6 Hz, H-6), 7.00 (d, 1 H , /= 8.6 Hz, H-7), 4.15 (t, 2 H， /= 6.7 Hz, ArOCH2),3.97 (s， 3 H, OCH3), 3.69 (s, 3 H， C02CH3), 3.09 (t, 2 H, /= 7.8 Hz, Me02CCH2), 2.71 (t, 2 H, /= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.64 (t, 2 H, J"= 7.1 Hz, CH2NEt2), 2.55 (q, 4 H, J= 7.1 Hz， 2 x NC//2CH3), 2.37 (s， 3 H, SCH3)， 2.02 (m, 2 H, ArOCH2Ci/2), 1.04 (t， 6 H, /= 7.1 Hz,2xNCH2C//3);
IR(KBr): 5ppm2965， 1738, 1506， 1466， 1251， 1144, 1032 cm.1;
MS (FAB)附/z 486 [MH+]。
實(shí)施例63、甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基)丙酸酯(28)
通過與實(shí)施例3所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的iV-甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基)丙酸酯 (28;350毫克)(產(chǎn)率84%)。
熔點(diǎn)168.8°C;
力NMR (CDC13): S ppm d 7.36-7.44 (m, 4 H， Ar), 7.10 (dd, 1 H， J= 1.8, 8.3 Hz, H-6), 6.94 (d, 1 H , / = 8.3 Hz, H-7), 6.87 (s, 1 H, H-3)， 4.18 (t, 2 H， / = 5.5 Hz, ArOCH2), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.68 (s, 3 H, C02CH3), 3.27 (t, 2 H, / = 7,8 Hz, CH2NEt2), 3.15 (q, 4 H, J = 7.3 Hz, 2 x NC//2CH3), 3.04 (t, 2 H, J = 7.7 Hz, Me02CCH2), 2.68 (t, 2 H, /= 7.7 Hz， CH2Ar)， 2,42 (m, 2 H, ArOCH2C//2), 1.44 (t, 6 H: 7=7.3 Hz, 2xNCH2C//3);
IR(KBr):Sppm 3741, 3395, 2952, 1734, 1513, 1460, 1227, 1142, 1026 cm-1;
MS (FAB) ot/z 440 [MH+]。
實(shí)施例64、3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋 喃-5-基)丙醇(29)
通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基)丙醇 (29; 270毫克)(產(chǎn)率62%)。
熔點(diǎn)114.2°C;
& NMR (CDC13): 5 ppm d 7.91 (d, 1 H, /= 1.8 Hz , H-2'), 7.88 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6'), 7.50 (d, 1 H, J= 1.5 Hz, H-4), 7.41 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-5'), 7.16 (dd, 1 H, /= L5, 8.4 Hz, H-6), 6.97 (d, 1 H , J= 8.4 Hz, H-7), 4.20 (t, 2 H, /= 5 Hz， ArOCH2): 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.72 (t, 2 H, J = 6.3 Hz, HOCH2), 3.29 (t， 2 H, / = 7.8 Hz, CH2NEt2), 3.17 (q, 4 H, >/= 7.2 Hz, 2 x NCi/2CH3), 2.85 (t, 2 H, J= 7.7 Hz, CH2Ar), 2.42 (m, 2 H, ArOCH2C//2), 2.38 (s, 3 H, SCH3), 1.97 (m, 2 H, HOCH2C//2), 1.45 (t, 6 H, J = 7.2 Hz, 2 x NCH2C//3);
IR(KBr): Sppm 3393, 2941, 1648, 1506, 1467, 1249, 1143, 1034 cm"; MS (FAB) m/z458 [MH+]。
55實(shí)施例65、 3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基苯基}-3-苯并呋喃-5-基) 丙醇(30)
通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3—[2_{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基苯基}-3-苯并呋喃-5-基)丙醇(30; 220 毫克)(產(chǎn)率58%)。
熔點(diǎn)149.8°C;
'H NMR (CDC13): 5 ppm d 7.36-7,44 (m, 4 H, Ar), 7.10 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.3 Hz, H-6), 6.94 (d, 1 H , /= 8.3 Hz, H-7), 6.87 (s, 1 H, H-3), 4.18 (t, 2 H, J= 5 Hz, ArOCH2), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.71 (t, 2 H, J = 6.4 Hz, HOCH2)， 3.28 (t, 2 H, J = 7.7 Hz, CH2NEt2), 3.17 (q, 4 H, J= 7.3 Hz, 2 x NC//2CH3), 2.81 (t, 2 H, J= 7.7 Hz, CH2Ar), 2.43 (m, 2 H, ArOCH2C/f2)， 1.95 (m, 2 H, HOCH2Cf/2), 1.45 (t, 6 H, 7.3 Hz, 2 x NCH2C//3);
IR (KBr): S卯m 3366, 2947, 2618, 1511, 1471, 1253， 1140, 1059 cm" ; MS (FAB) ot/z412 [MH+]。
實(shí)施例66、 [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(甲基磺酰基)-苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯
(31a)
將174毫克碳酸鉀(1.26 mM)禾卩298毫克碘甲烷(2.1 mM)加至含145毫升 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-l-苯并呋喃-5-基]乙酸酯(7a; 0.42 mM)的
l毫升丙酮溶液中?；亓鞣磻?yīng)混合物3小時(shí)，且過濾除去剩余的無機(jī)物。除去剩余 的溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(正己烷乙酸乙酯=4:1)純化剩余的殘余物，得 到白色固體狀的[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(甲基磺?；?-苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯 (31a; 100毫克)。
產(chǎn)率64%;
熔點(diǎn)9rC;
& NMR (CDC13) : S ppm d 7.92 (s ,IH), 7.88 (d, 1 H, J= 2.0 z), 7.58 (d, 1 H, J = 1.7 z,), 7.44(d, 1 H, /= 8.3 Hz),7.22 (dd, 1 , J = 8.4 & 1.7 Hz , 6.96(d, 1H， J= 8.3), 3.99 (s， 3 )， 3.93 (s， 3H), 3.75(s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.37(s, 3H);
IR (KBr): 5 ppm 2922, 1737, 1605, 1507, 1467, 1253, 1144, 1024, 808 cm.1;
MS (FAB+) m/z 372 [M+]。
實(shí)施例67、 3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]丙酸甲酯 (31b)
通過與實(shí)施例66所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]丙酸甲酯(31b; 130毫克) (產(chǎn)率98.9%)。
熔點(diǎn)85~87°C;
& NMR (CDC13): S卯m d 7.92 -7.88(m， 2H), 7.51(d, 1H, J=1.3Hz), 7.42(d, 1H,J=8.4Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.99(d, IH, J=7.0Hz)， 4.00(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.09(t， 2H, J=7.5Hz), 2.71(t, 2H, J=8.0Hz), 2.38(s, 3H);
IR (KBr): S ppm 2924, 1737, 1507, 1467, 1254, 1146, 1027 cm.1;
MS(FAB+)ot/z 386 [M+]。
實(shí)施例68、 [2-(3,4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯(32a) 通過與實(shí)施例66所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的[2-(3,4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯(32a; 136毫克)(產(chǎn)率95.8%)。 熔點(diǎn)119°C;
'H NMR (CDC13): 5 ppm d 7.45-7.34 (m, 4H), 7.15 (d， IH, /= 8,43Hz), 6.90 (dd, IH, /= 8.43Hz & J = 1.83Hz), 6.84 (d, IH, J= 1.29), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.7~3.66 (m, 5H);
IR (KBr): S ppm 2927, 1736, 1609, 1511, 1466, 1255, 1144, 1024, 939, 860, 802 MS (FAB+) m/z 326 [M+]。
實(shí)施例69、 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸甲酯(32b) 通過與實(shí)施例66所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸甲酯(32b; 155毫克)(產(chǎn)率
98.8%)。
熔點(diǎn)105 107°C;
'HNMR (CDC13): S ppm d 7.45-7.36(m， 4H), 7.09(dd, IH), 6.94(d, IH, J=8.4Hz), 6,86(d, IH), 4.00(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.05(t， 2H), 2.68(t, 2H);
IR (KBr): S ppm 2927, 1737, 1511, 1468, 1254, 1170, 1144， 1026 cm.1 ; MS (FAB+)w/z340 [M+]。
實(shí)施例70、 [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙酸(33a) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙酸(33a;260毫克)(產(chǎn)
率94.3%)。
熔點(diǎn)165°C;
'H NMR (CDC13): S ppm d 7.91(s, IH), 7.88 (d, IH, J"= 2.0Hz ), 7.58 (d， 1 H, / =1.29Hz), 7.45 (d, 1 H， J= 8.4Hz), 7.23 (dd, IH, /= 8.43Hz & ■/= 1.65Hz), 6.97 (d, IH, J = 8.25), 4.0 (s， 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.36 (s, 3H);
IR (KBr): 5 ppm 2920, 1706， 1506, 1466, 1253, 1145, 1090, 1026， 965, 802, 760
cm-1;
MS (FAB+) m/z 355 [M+]。實(shí)施例71、3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-丙酸(33b) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3-3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-丙酸(33b; 320毫克)
(產(chǎn)率97.6%)。
烙點(diǎn)164~166°C;
& NMR CCD3OD): S ppm d 7.97(d， IH, J=2.0Hz), 7.87(dd, IH, J=8.6，2.2Hz), 7.53(d, 1H， J=l.lHz), 7.41(d, IH, J=8.4Hz), 7.20(dd, IH, J=8.4, 1.8Hz), 7.07(d, IH, J=8.6Hz)， 3.92(s, 3H)， 3.89(s, 3H)， 3.04(t， 2H， J=7.5Hz), 2.66(t, 2H, J=7.5Hz), 2.36(s, 3H);
IR (KBr): S ppm 2921, 1706, 1502, 1445, 1246, 1145， IO卯，1026 cm-1; MS (FAB+) m/z 372 [M+]。
實(shí)施例72、 [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸(34a) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸(34a; 554毫克)(產(chǎn)率96.1%)。 熔點(diǎn)202'C;
'H NMR (CD3OD): S ppm d 7.46(m, 4H), 7.20(m, IH), 7.03(m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.65(s, 3H);
IR (KBr): 5 ppm 2482, 1727,〗602, 1503, 1462, 1250, 1134, 1014, 931, 853 cm.1; MS (FAB+)附/z312 [M+]。
實(shí)施例73、 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸(34b) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸(34b; 554毫克)(產(chǎn)率95.8%)。 熔點(diǎn)105 107°C;
'H NMR (CD30D): S ppm d 7.47-7.37(m, 4H), 7.12(dd， IH, J=8.4, 1.8Hz), 7.02(d， IH, J=8.3Hz), 6,99(d, IH, J=0.8Hz), 3.91(s， 3H), 3.87(s, 3H), 2.99(t， 2H, J=7.7Hz)， 2.63(t, 2H, J=7.7Hz);
MS (FAB+)w/z340[M+]。
實(shí)施例74、 [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙酸(35a) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙酸(35a; 720毫克)(產(chǎn)
率80%)。
熔點(diǎn)90 92";
& NMR (CDC13): S ppm 7.54(s，lH), 7.51 (d, 1 H， /= 8.4 Hz )， 7.46 (dd， 1 H, / = 8.43 Hz & , J" = 2.01), 7.37 (d, 1 H, / = 2.04 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 8.43 Hz & J = 2.01Hz), 6,95 (d, IH, /= 8.4), 6,90 (s,lH) 4.06 (s, 2 H), 4.0(s， 3 H)， 3.95 (s， 3 H);IR (KBr): S ppm 2928, 2856， 1790, 1718, 1518， 1466, 1254, 1141, 1088, 999, 801 cm-1 o
實(shí)施例75、 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-丙酸五氟 苯基酯(35b)
通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-丙酸五氟苯基酯(35b; 710毫克)(產(chǎn)率79%)。
熔點(diǎn)111 113°C;
^ NMR (CDC13): S ppm d 7.98-7.卯(m, 2H), 7.57(d, IH, J=1.6Hz), 7.45(d, IH, J=8.3Hz), 7.20(dd, IH, J=8.4, 1.8Hz), 6.99(d, IH, J=8.3Hz), 4.01(s, 3H), 3.96(s， 3H), 3.23(t, 2H, J=7.5Hz), 3.07(t, 2H, J=7.7Hz), 2.38(s, 3H);
IR (KBr): S ppm 2926, 1789, 1520, 1469, 1254， 1145, 1096, 999 cm.1 。
實(shí)施例76、 [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸五氟苯基酯(36a) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸五氟苯基酯(36a; 540毫克)(產(chǎn)率:
69,4%)。
熔點(diǎn)127°C;
'H NMR (CDC13): S卯m d 7.54(s, IH), 7.51 (d, IH, 8.4Hz), 7.46 (dd, IH, J = 8.43Hz & , /= 2.01), 7.37(d， IH, J = 2.04Hz), 7.23(dd, IH, J= 8.43Hz & /= 2.01Hz), 6.95 (d, IH, /= 8.4), 6.90 (s,lH) 4.06 (s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.95 (s, 3H);
IR (KBr): S ppm 2928, 2856， 1790, 1718, 1518, 1466, 1254, 1141, 1088， 999, 801
-i
cm j
MS (FAB+)附/z388 [M+]。
實(shí)施例77、 3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸五氟苯基酯(36b) 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的3-3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸五氟苯基酯(Mb; 毫克)(產(chǎn)
率99%) o
熔點(diǎn)98 10(TC;
力NMR (CDC13): S ppm d 7.47-7.37(m, 4H), 7.14(dd, IH, J=8.4, 1.8Hz), 6.95(d, 1H， J=8.4Hz), 6.87(d, 1H)，楊(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.18(t, 2H, J=7.7Hz), 3.04(t, 2H, J=7.1Hz);
IR (KBr): S ppm 2926， 1787, 1520, 1469, 1254, 1143, 1098, 998 cm.1 ; MS (FAB+)附/z 326 [M+]。
實(shí)施例78、 2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基)-1-(4-苯基-
59哌嗪-l-基)-乙酮(37a)
將三乙胺和12.992毫克1-苯基-哌嗪(0.080 mM)加至含35毫克3[2-(3,4-二甲 氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-乙酸(35a; 0.068 mM)的2毫升二氯甲烷 溶液中。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)并除去剩余的溶劑。采用硅膠柱層析，流動(dòng)相(二 氯甲烷甲醇=20:1)純化剩余的殘余物，得到白色固體狀的2-[2-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基)-l-(4-苯基-哌嗪-l-基)-乙酮(37a;223毫克)。
產(chǎn)率95.7%;
熔點(diǎn)160°C;
NMR (CDC13): 5 ppm d 7.91 (S, 1H), d 7.88(d,lH, J = 2.01) d 7.55(d,lH, J = 1.29), 7.44 (d, 1H, 8..43 Hz), 7.28~7,17 (m, 3H), 6.96 (d, 1H， 8.79), 6.89 (m, 3H),3.99 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.85(t, 2H, /= 6)， 3.67(t, 2H, J = 4.77), 3.16(t,2H,5.13), 2.98(t, 2H，h 5.13), 2.34(s， 3H);
IR (KBr): S ppm 2921, 1643, 1600， 1509, 1464, 1253, 1230, 1145, 1024, 758, 694cm-1;
MS (FAB+) m/z 503 [MH+]。
實(shí)施例79、 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1基)-l-丙酮(37b)
通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-萄-l-(4-苯基-哌嗪-l基)-l-丙酮(37b;250毫克)(產(chǎn)率99。/0)。
熔點(diǎn)118 120°C;
'H NMR (CDC13): S ppm d 7.91-7.89(m, 2H)， 7.53(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8.3Hz)， 7.26-7.17(m, 3H), 6.98(d, 1H， J=9.2Hz), 6.90-6.86(m, 3H), 4.00(s, 3H)， 3.96(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.17-3.12(m, 4H), 2.99(m， 2H), 2.75(t, 2H, J=8.3Hz), 2.36(s, 3H);
IR (KBr): 5 ppm 2923, 1644, 1601, 1504, 1466， 1253, 1146， 1023, 758 cm"; MS (FAB+) w/z 516 [MH+]。
實(shí)施例80、 l-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并 呋喃-5-基]-乙酮(37c)
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的l-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙 酮(37c; 114毫克)(產(chǎn)率98.2%)。
熔點(diǎn)70°C;
*H NMR (CDC13): S ppm d 7.91 (m， 2H)， d 7.50(d,lH, 1.44), 7.42(d, 1 H， = 8..43Hz), 7.3 7.2(m, 5H), 7.15(dd, 1 H, ■/= 8.4 & /= 81.83 Hz)， 6.99 (d, 1H, /= 8.22Hz),4,0(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.86(s, 2H), 3.73(t, 2H， ■/= 4,59), 3.55(m, 4H), 2.52(t，2H,^4.77),2.35(m, 5H);
IR (KBr): S ppm 2922, 1642,, 1509, 1465, 1348， 1253, 1144, 989, 754, 699cm"; MS (FAB+) w/z 517 [MH+]。
實(shí)施例81、 l-(4-芐基-哌嗪-l-基)-3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并 呋喃-5-基]-l-丙酮(37d)
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的1-(4-芐基-哌嗪-1-基)—3-[2-(3,4-二甲氧基-苯萄-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-1-丙酮(37d; 102毫克)(產(chǎn)率97%)。
熔點(diǎn)100~102°C;
'H NMR (CDC13 + CD3OD): S卯m d 7.99(d, 1H, J=1.8Hz), 7.95(dd, IH, J=8.4, 2.0Hz), 7.51(d, IH), 7.45(d, IH, J=8.4Hz), 7.27-7.17(m, 6H), 7.06(d, IH, J=8.4Hz)， 3.99(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.61(m, 2H), 3.37(m, 4H), 3.10(t, 2H, J=7.1Hz), 2.38(m, 5H), 2.04(m, 2H);
IR(KBr): S卯m 2925, 1642, 1509, 1467, 1347, 1254, 1145, 1000, 753cm.1; MS (FAB+) m/z 531 [MH+]。
實(shí)施例82、 2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-苯基-哌嗪-l-基)-乙 酮(38a)
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-苯基-哌嗪-l-基)-乙酮(38a; 95毫 克)(產(chǎn)率92%)。
熔點(diǎn)54°C;
NMR (CDC13): 5 ppm d 7.4 7.2 (m, 9H), 7.07(d, 1 ， ■/= 6.96 Hz), 6.4(d, IH, J =8.43 Hz ), 6.82(s, IH), 3.99(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.81(s, 2H)， 3.73(s， 2H)， 3.55(s, 4H), 2.54(s,2H), 2.33(s,2H);
IR (KBr): S ppm 2936, 1640, 1511， 1465, 1346, 1253, 1142, 989, 862, 801, 754, 701cm-1;
MS (FAB+) ot/z 471 [MH+]。
實(shí)施例83、 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1-丙酮(38b)
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-苯基-哌嗪-l-基)-l-丙酮(38b; 86 毫克)(產(chǎn)率98%)。
熔點(diǎn)122 124°C;
& NMR (CDC13): S ppm d 7.44-7.35(m, 4H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.12(dd， IH), 6.96-6.84(m, 5H), 3.99(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.79(t, 2H), 3.53(t， 2H), 3.12-3.06(m, 4H),
612.97(t, 2H), 2.72(t， 2H, J=8,3Hz);
IR (KBr): S ppm 2924, 1645, 1510, 1464, 1253, 1144, 1023 cm—1; MS (FAB+) m/z 471 [MH+]。
實(shí)施例84、 l-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙 酮(38c)
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酮(38c; 97 毫克)(產(chǎn)率93.4%)。
熔點(diǎn)129°C;
NMR (CDC13): S卯m d 7.42 (m, 3H), d 7.24 (m,2H) 7,15 (m,lH), 6.94(d, 1H, J= 8.61 Hz), 6.88(s, 2H)， 6.86(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.88(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.16(s, 2H)， 2.98(s, 2H);
IR (KBr): S ppm 2917, 1601, 1512, 1466, 1342, 1252, 1143, 1022, 862， 758, 694cm-1;
MS (FAB+) w/z 457 [MH+]。
實(shí)施例85、 1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-1-丙酮(38d)
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的l-(4-芐基-哌嗪-l-基)-3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙酮(38d; 96 毫克)(產(chǎn)率98%)。
熔點(diǎn)87~89°C;
'H NMR (CDC13): S ppm d 7.45-7.23(m, 9H), 7.09(dd, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.6Hz), 6.85(s, 1H),楊(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.64(t， 2H), 3.44(s， 2H), 3.37(t, 2H), 3.06(t， 2H, J=7.0Hz), 2.66(t, 2H, J=7.9Hz), 2.40(t, 2H), 2.20(t, 2H);
IR (KBr): S ppm 2928, 1643, 1511, 1465, 1254, 1142, 1023 cm-1;
MS (FAB+) ot/z 485 [MH+]。
實(shí)施例86、2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙醇(39a) 通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀
的2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-乙醇(39a; 164毫克)(產(chǎn)
率90%)。
熔點(diǎn)96"C;
'H NMR (CDC13): 5卯m d 7.92 (s, 1H), 7.89(d, 1H, 1.83Hz), 7.53(d, 1H, / = 1.65Hz), 7.44(d, 1H, /= 8.25Hz) , 7.17(dd, 1H, J= 8.43 & 1.65Hz ), 6.97(d, 1H， / = 8.04), 4.0(s, 3H), 3.95(s, 3H)， 3.92(t, 2H, /= 6.6Hz), 3.0( t, 2H, /= 6.42), 2.38(s, 3H);
IR (KBr): 5 ppm 3499, 2925, 1507, 1466, 1253, 1144, 1026, 860， 807, 760 cm—1;MS (FAB+)w/z344 [M十]。
實(shí)施例87、 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-l-丙醇 (39b)
通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇(39b, 184毫克) (產(chǎn)率99%)。
熔點(diǎn)87 89°C;
丄H麗R (CDC13): 5 ppm d 7.92-7.89(m, 2H), 7'51(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8.4Hz), 7.16(d, 1H, J=8.0Hz), 6.98(d, 1H, J=8.3Hz), 4.00(s, 3H)，3.96(s, 3H), 3.73(t, 2H, J=6.1Hz), 2.85(t, 2H, J=7.3Hz), 2.38(s, 3H), 1.98(m, 2H);
IR (KBr): S ppm 3365, 2926, 1605, 1506, 1467, 1254， 1174， 1145, 1027 cm.1;
MS (FAB+)附/z358 [M+]。
實(shí)施例88、 2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙醇(40a) 通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙醇(40a, 225毫克)(產(chǎn)率97%)。 熔點(diǎn)122°C;
& NMR (CDC13): 5 ppm d 7.47陽7.41(m, 3H)， 7.38(m， 1H), 7.14(m, 1H), 6.95(d, 1 H, /= 8.25 Hz)， 6.87(s, 1H), 4.0(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.85(t, 2 H, J= 7.1Hz), 2.96(t,2H, /= 6.6Hz);
IR (KBr): 5 ppm 3394, 2933, 1608, 1511, 1466, 1252, 1142, 1025, 941, 860， 804, 762 cm";
MS(FAB+)m/z， [M+]。
實(shí)施例89、 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇(40b) 通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的白色固體狀 的3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇(40b, 235毫克)(產(chǎn)率76%)。 熔點(diǎn)99~101°C;
力NMR (CDC13): S ppm d 7.45-7.36(m, 4H), 7.10(dd, 1H), 6.94(d, 1H, J=8.4Hz), 6.86(d, IH)， 4.00(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.71(m, 2H), 2.81(t, 2H, J=7.5Hz), 2.00-1.90(m, 2H);
IR(KBr): S ppm 3339, 2926, 1513， 1469, 1256, 1228, 1169, 1143, 1023 cm"; MS (FAB+)ot/z312 [M+]0
實(shí)施例90、 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基
丙酰胺
通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N,N二丙基丙酰胺。 產(chǎn)率81%; 熔點(diǎn)185°C;'H NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.89 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.4 Hz, H-6'), 7.51 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.17 (dd, 1 H, J 8.2 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5. 85 (s， 1 H), 4.01(s, 3 H, OCH3), 3.27 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.08-3.15 (m, 4 H), 2.67 (t, 2 H, J =8.7 Hz), 3.08-3.15 (m, 4 H), 2.66 (t, 2 H, J = 6.3 Hz)， 2.36 (s， 3 H)， 1.49-1.58 (m, 4 H)， 0.84-0.90 (m, 6H)0實(shí)施例91、 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)-l-丙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(4-羥基 -3誦甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)-1-丙酮。 產(chǎn)率71%; 熔點(diǎn)147 °C;'H NMR (CDC13): 5 ppm 7.85-7.89 (dd, 1 H, /= 1,8, 8.4 Hz, H-6'), 7.51 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, >/= 8.4 Hz， H-5'), 7.17 (dd, 1 H， J8.2 Hz), 7.02 (d, 1 H， J= 8.2 Hz), 5. 82 (s, 1 H)， 4.01(s, 3 H, OCH3), 3.57 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 3.36 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.08 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.69 (t, 2 H， J = 6.3 Hz), 2.36 (s, 3 H), 1.56 (m, 6 H)。實(shí)施例92、 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷 -l-基)小丙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)-3-(甲硫萄苯并呋喃-5-基)-1-(吡咯烷-1-基)-1-丙酮。 產(chǎn)率75%; 熔點(diǎn)155 °C;& NMR (CDC13): S ppm 7.85-7.89 (dd, 1 H, J= 1.8， 8.4 Hz, H-6')， 7.51 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J= 8.4 Hz, H-5'), 7.17 (dd, 1 H, Hz), 7.02 (d， 1 H, /= 8.2 Hz), 5. 83 (s， 1 H), 4.01(s, 3 H, OCH3), 3.50 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.30 (t， 2 H, J = 8.7 Hz), 3.12 (t， 2 H, J = 6.3 Hz), 2.64 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.37 (s, 3 H), 1.84 (m, 4 H)。實(shí)施例93、 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基丙酰胺通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基丙酰胺。 產(chǎn)率84%; 熔點(diǎn)116°C;'H NMR (CDC13): 5 ppm 7.90 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6')， 7.52 (s, 1 H), 7.4164(d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-5'), 7.17 (dd, 1 H, Hz), 6.98 (d, 1 H， /= 8.2 Hz)， 4.00 (s, 3 H, OCH3), 3.95 (s, 3 H)， 3.28 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.08-3.12 (m, 4 H), 2.67 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.08-3.15 (m, 4 H), 2.66 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.37 (s, 3 H), 1.49-1.54 (m, 4 H), 0.84-0.90 (m, 6 H)。實(shí)施例94、 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基) -l-丙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-1 -基)-1 -丙酮。 產(chǎn)率78%; 熔點(diǎn)124 °C;NMR (CDC13): S ppm 7.90 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6'), 7.52 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J= 8.4 Hz， H陽5'), 7.17 (dd, 1 H, J8.2 Hz), 6.98 (d, 1 H, J= 8.2 Hz), 4.00 (s, 3 H, OCH3), 3.95 (s, 3 H), 3.57 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.36 (t， 2 H, J = 8.7 Hz), 3.10 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.69 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.37 (s, 3 H), 1.56 (m, 6 H)。實(shí)施例95、3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基) -l-丙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(3,4--二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)-l-丙酮。 產(chǎn)率79%; 熔點(diǎn)117°C;'H NMR (CDC13): 5卯m 7.90 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6'), 7.52 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 8.4 Hz, H-5'), 7.17 (dd, 1 H, Hz), 6.98 (d, 1 H, /= 8.2 Hz)， 4.00 (s， 3H, OCH3), 3.95 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.31 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.12 (t， 2 H, J = 6.3 Hz), 2.63 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.37 (s， 3 H), 1.84 (m, 4 H)。實(shí)施例96、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮。 產(chǎn)率80%; 熔點(diǎn)143.5°C;NMR (CDC13): 5 ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.20 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.11 (d, 1 H， J = 8.2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 H, H-3), 5.85 (bs, 1 H), 4,40 (d, 1 H, 6.3 Hz), 4.00 (s, 3 H), 3.92-3.86 (m, 3 H), 2.96 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H, SCH3),I. 57-1.69 (m, 2 H), 1.08 (m, 1 H), 0.88-0.90 (m， 4 H)。實(shí)施例97 、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)乙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2，6-二甲基嗎啉)乙酮。產(chǎn)率75 %;熔點(diǎn)82°C;'H NMR (CDC13): S ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.20 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.11 (d, 1 H, /= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 5.84 (bs, 1 H), 4.51 (d, 1 H, 13.3 Hz), 4.01 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.72 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.49 (m， 1 H), 3.26 (m， 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.31-2.39 (m， 4 H), 1.18 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.08 (d, 3 H, J = 6.3 Hz)。實(shí)施例98、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二甲基 乙酰胺通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。 產(chǎn)率75%; 熔點(diǎn)154.2°C;'H NMR (CDC13): S ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.20 (dd， 1 H, J= l.S， 8.4 Hz, H-6), 7.11 (d, 1 H， ■/= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 5.89 (bs， 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。實(shí)施例99、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌 嗪-l-基)乙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。 產(chǎn)率65 %; 熔點(diǎn)167.9 °C;工H NMR (CDC13): S ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.20 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7,11 (d, 1 H， </= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H， H-3)， 5.89 (bs, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.71-3.75 (m, 2 H)， 3.48-3.58 (m, 2 H), 2.35-2.40 (m, 5 H), 2.26 (m, 4 H), 0.77-0.89 (m, 3 H)。實(shí)施例100、甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯。1H NMR (CDC13): 5 ppm 7.90-8.01 (m, 3 H, Ar)， 7.62 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 8.2 Hz， H-7), 7.25-7.30 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H,, /= 8.4 Hz), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 3.68 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H, SCH3), 2.35 (s, 3 H), 1.59 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.08 (m, 1 H), 0.88-0.90 (m, 4 H)。實(shí)施例101、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)-l-丙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)-l-丙酮。 產(chǎn)率55 %; 熔點(diǎn)168°C;'H NMR (CDC13): S卯m 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.21 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H, ■/= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 5.88 (bs, 1 H), 4.00-4.06 (m, 4 H), 3.77 (m， 1 H)， 3.32-3.43 (m， 3 H), 2.35 (s， 3 H), 1.51 (d, 3 H, J = 6.9 Hz)。實(shí)施例102、 N，N-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的N，N-二乙基. -2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺。 產(chǎn)率65 %; 熔點(diǎn)20(TC;& NMR (CDC13): 5 ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.21 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H， /= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3)， 5.88 (bs, 1 H), 3.93-4.00 (m, 4 H), 3.38 (m, 1 H), 3.07-3.28 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.51 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.10 (t， 3 H, J = 6.9 Hz), 1.01 (t， 3 H, J = 6.9 Hz)。實(shí)施例103、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l -(哌啶-1 -基)乙酮。 產(chǎn)率72 %; 熔點(diǎn)126°C;工H NMR (CDC13): S ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar)， 7.21 (dd, 1 H， /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H, /= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.86 (s， 2 H), 3.60 (m, 2 H)， 3.43 (m, 2 H), 2.36 (s， 3 H), 1.36 (m, 2 H)。實(shí)施例104、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-1-(吡咯垸陽1-基)乙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-萄-l-(吡咯垸-l-萄乙酮。 產(chǎn)率80%; 熔點(diǎn)138。C;
NMR (CDC13): 5卯m 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.21 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H墨6), 7.01 (d, 1 H, ■/= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 1.89 (m， 4 H)。
實(shí)施例105、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉乙酮。 產(chǎn)率62%; 熔點(diǎn)155°C;
'H NMR (CDC13): 5 ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.21 (dd, 1 H, J= 1.8， 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 3.99 (s, 3 H)， 3.93 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.67 (bs, 4 H), 3.50 (bs, 4 H), 2.37 (s, 3 H)。
實(shí)施例106、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶 -l-基)乙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶-l-基)乙酮。 產(chǎn)率82 %; 熔點(diǎn)83°C;
& NMR (CDC13): S ppm 7,42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.21 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H, >/= 8.2 Hz, H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3), 4.65(m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H)， 3.86 (s, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.58 (m, 1 H)， 2,36 (s, 3 H), 1.53-1.69 (m, 8 H), 1.11 (m, 1 H), 0.88 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
實(shí)施例107、2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2，6-二甲基嗎啉)乙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)乙酮。 產(chǎn)率52 %; 熔點(diǎn)147°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.21 (dd, 1 H, >/= 1.8, 8.4 Hz， H-6), 7.01 (d, 1 H, J= 8.2 Hz， H-7), 6.96 (S, 1 H, H-3)， 4.51 (d, 1 H, 13.3 Hz), 3.99 (s， 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.72 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.49 (m, 1 H), 3.26 (m, 1
68H), 2.75 (m, 1 H), 2.31-2.39 (m, 1 H), 1.18 (d, 3 H, ■/= 6.3 Hz), 1.08 (d, 3 H, 6.3 Hz)。
實(shí)施例108、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N-丙基乙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-萄-N-丙基乙酰胺。 產(chǎn)率78%;
& NMR (CDC13): 5 ppm 7.42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7.21 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 7.01 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-7)， 6.96 (S, 1 H, H-3), 4.73(d, 1 H, J= 6.9 Hz), 3.99 (s: 3 H), 3.93 (s， 3 H), 3.84 (s, 2 H), 2.45-2.93 (m， 4H), 2.36 (s, 3 H), 1,60-1.77 (m, 4 H)。
實(shí)施例109、 N,N-二乙基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺 通過與實(shí)施例13所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的N,N-二乙基 -3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺。 產(chǎn)率64%; 熔點(diǎn)164.3°C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.44 (m, 4 H, Ar), 7.09 (dd, 1 H, /= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 6.93 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-7)， 6.84 (S, 1 H， H-3), 3.98 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.36 (q, 2 H, /= 6.9 Hz), 3.19 (q, 2 H, /= 6.9 Hz), 3.05 (t, 2 H, /= 8.4 Hz), 2.65 (t, 2 H, /= 8.4 Hz), 1.08 (m,6H)。
實(shí)施例110、 N3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)-l-丙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)-l-丙酮。 產(chǎn)率54%; 熔點(diǎn)157.2°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.44 (m, 4 H, Ar), 7.09 (dd, 1 H, J"= 1.8， 8.4 Hz, H-6), 6.93 (d, 1 H， /= 8.2 Hz, H-7), 6.84 (S, 1 H, H-3), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H)， 3.45 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 3.05 (t, 2 H, J= 8.4 Hz), 2.62 (t, 2 H， /= 8.4 Hz), 1.77-1.86 (m, 4H)。
實(shí)施例111、 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮。 產(chǎn)率65%; 熔點(diǎn)129.6°C;
丄H NMR (CDC13): 5 ppm 7.36-7.44 (m, 4 H, Ar), 7.09 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 6.93 (d, 1 H, /= 8.2 Hz, H-7), 6,85 (S, 1 H， H-3), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.57(m, 2 H), 3.33 (m， 2 H), 3.06 (t, 2 H， J= 8.4 Hz), 2.70 (t， 2 H, J= 8.4 Hz), 1.43-1.59 (m: 6H)。
實(shí)施例112、 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉-l-丙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉-l-丙酮。 產(chǎn)率58%; 熔點(diǎn)139.2°C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.36-7.44 (m, 4 H, Ar), 7.09 (dd， 1 H, >/= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 6.93 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-7), 6.85 (S, 1 H, H-3), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.61 (bs, 4 H), 3.47 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.06 (t, 2 H, /= 8.4 Hz), 2.70 (t, 2 H, J= 8.4 Hz)。
實(shí)施例113、 3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎 啉)-l-丙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l -((2S,6R)-2,6-=甲基嗎啉)-1 -丙酮。 產(chǎn)率59 %; 烙點(diǎn)163.2。C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.36-7.44 (m, 4 H, Ar), 7.09 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 6.93 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-7), 6.85 (S， 1 H, H-3), 4.46 (d, 1 H, 13.3 Hz), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3,86 (s， 2 H)， 4.45-4.53 (m, 3 H), 3.23 (m, 1 H), 2.62-3.08 (m, 7 H), 2,27 (m, 1 H), 1.18 (d, 3 H;t/= 6.3 Hz), 1.08 (d, 3 H;</= 6.3 Hz)。
實(shí)施例114、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮。 產(chǎn)率59%; 熔點(diǎn)151 °C;
'H NMR (CDC13) : S ppm 7.35-7.44 (m, 4 H, Ar), 7.13 (dd, 1 H, /= 1.8， 8.4 Hz, H-6), 6.98 (d, 1 H, /= 8.2 Hz, H-7), 6.82 (S, 1 H, H-3), 5.78 (s， 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H)， 1.55 (m, 2 H)， 1.33-1.35 (m, 3 H)。
實(shí)施例115、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯萄苯并呋喃-5-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮。 產(chǎn)率65%; 熔點(diǎn).193 °C;
70, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.43-3.53 (m, 4 H), 1.81-1.91 (m, 4 H)。
實(shí)施例116、 N,N-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的N,N-二乙基 -2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺。 產(chǎn)率73 %; 熔點(diǎn)180°C;
NMR (CDC13) : S ppm 7.35-7.44 (m, 4 H, Ar)， 7.13 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz， H-6), 6.98 (d, 1 H, J= 8.2 Hz, H-7), 6.82 (S, 1 H, H-3), 5.84 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.78 (s， 2 H), 3.30-3.49 (m, 4 H), 1.07-L16 (m, 6 H)。
實(shí)施例117、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基乙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基乙酰胺。 產(chǎn)率77%; 熔點(diǎn)122 °C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.35-7.44 (m, 4 H, Ar), 7.13 (dd， 1 H, ■/= 1.8, 8.4 Hz， H-6), 6.98 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, H-7), 6.82 (S, 1 H, H-3), 5.84 (s， 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H)， 3.19-3.33 (m, 4 H), 1.25-1.61 (m, 4 H), 0.85-0.卯Cm， 6 H)。
實(shí)施例118、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基 嗎啉)乙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1 -((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)乙酮。 產(chǎn)率78 %; 熔點(diǎn)189°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.35-7.44 (m, 4 H， Ar), 7.13 (dd, 1 H, ■/= 1.8, 8.4 Hz, H-6), 6.98 (d, 1 H, / = 8.2 Hz, H-7)， 6.82 (S, 1 H, H-3), 5.80 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.48 (m， 1 H)， 3.23 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 1.18 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.08 (d, 3 H, J= 6.3 Hz)。
實(shí)施例119、 l-(4-芐基哌啶-l-基)-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)
乙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的l-(4-節(jié)基哌 啶-l-基)-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酮。 產(chǎn)率73%;熔點(diǎn)198 °C;
NMR (CDC13): S ppm 7.43-7.45 (m, 2 H, Ar)， 7.25-7.39 (m, 2 H)， 7.22-7.27 (m， 3 H), 7.14 (dd, 1 H， 《/= 1.8, 8.4 Hz), 6.97 (d, 1 H, /= 8.4 Hz, H-7), 6.82-6.90 (m, 4 H)， 4.00 (s, 3 H), 3.80-3.87 (m, 4 H), 3.64 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 0.86 (m, 1 H)。
實(shí)施例120、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-苯基哌嗪-l-基)
乙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1 -(4-苯基哌嗪-1 -基)乙酮。 產(chǎn)率74%; 熔點(diǎn)145°C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar), 7.06-7.23 (m, 5 H)， 6.98 (d, 1 H, /= 8.4 Hz),6.82 (s,lH)， 4.68 (m, 1 H), 4.01(s, 3 H), 3.85 (m, 1 H), 3.80 (s, 2 H)， 3.74 (m， 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.48-2.52 (m, 3H)， 1.85 (m, 1 H)。
實(shí)施例121、甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯 通過與實(shí)施例5所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯。 產(chǎn)率76%;
丄H NMR (CDC13): S ppm 7.38-7.50 (m, 4 H, Ar), 7.20-7.24 (m, 2 H), 7.09 (d, 1 H, /= 8.4 Hz), 6.94 (s,l H), 3.91(s， 3 H), 3,80 (q, 1 H, ■/= 6.3 Hz)， 3.66 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.55 (d, 3 H, 7=6.3 Hz)。
實(shí)施例122、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1-(哌啶-1-基)-1-丙酮。 產(chǎn)率76 %; 熔點(diǎn)199°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.35-7.43 (m, 4 H, Ar)， 7.13 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.98 (d,l H, /= 8.4 Hz), 6.82 (s, 1 H), 5.78 (bs, 1 H), 3.93-4.00 (m, 5 H), 3.74 (m, 1 H), 3.32-3.46 (m, 4 H), 1.48 (d, 3 H, 6.9Hz), 1.25-1.29 (m, 4 H)。
實(shí)施例123、2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)-1-
丙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)-1-丙酮。 產(chǎn)率79%;熔點(diǎn)>200 °C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar), 7.06-7.23 (m, 5 H), 4.64 (m, 1 H), 3,74-4.00 (m, 5 H), 2.91 (m, IH)， 2.50-2.62 (m, 2 H), 1.25-1.59 (m, 4 H), 0.93 (d, 3 H, 7 =6.6Hz), 0.73 (d, 3 H， J= 6.6 Hz)。
實(shí)施例124、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉l-丙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1-嗎啉l-丙酮。 產(chǎn)率63 %; 熔點(diǎn)188°C;
NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar), 7.06-7.23 (m, 5 H), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (q, 1 H, J= 6.6 Hz), 3.62-3.83 (m, 2 H ), 3.37-3.57 (m, 6 H )，1.50 (d， 3 H, J= 6.9
Hz)。
實(shí)施例125、 N,N-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的N,N-二乙基 -2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺。 產(chǎn)率73%; 熔點(diǎn)192'C;
]H NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.43 (m， 4 H, Ar), 7.06-7.23 (m, 5 H), 5.76 (s, 1 H)， 4.00 (s， 3 H), 3.91 (q, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.48-3.11 (m, 3 H), 1.48 (d, 3 H), 1.09 (t, 3 H), 0.99 (t, 3H,J=6.3 Hz)。
實(shí)施例126、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二甲基丙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 —3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二甲基丙酰胺。 產(chǎn)率66%; 熔點(diǎn)173 °C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.43 (m, 4 H， Ar), 7.06-7.23 (m， 5 H)， 5.76 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.47 (q, 1 HJ= 6.9 Hz), 2.97 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 1.48 (d, 3 H, J= 6,3 Hz)。
實(shí)施例127、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N，N-二丙基丙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 —3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二丙基丙酰胺。 產(chǎn)率73%; 熔點(diǎn)160 °C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar), 7.06-7.23 (m, 5 H), 3.89-4.00 (m,
734 H), 3.46 (m， 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.93-3.15 (m, 2 H)， 1.25-1.55 (m, 5H), 0.84 (q, 6 H, ■7=7.5 Hz)。
實(shí)施例128、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基H-((2S,6R)-2,6-二甲基 嗎啉)-l-丙酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 —3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎啉)-l-丙酮。 產(chǎn)率53 %; 熔點(diǎn)115°C;
NMR (CDC13) : S ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar), 7.06-7.23 (m, 5 H), 5.76 (s, 1 H): 4.54 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.90 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.45-3.80 (m, 2H) 2.70 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H) 1.56 (d, 3 H, J= 6,3 Hz)， 1.18 (d， 3 H, >/- 6.3 Hz)， 1.08 (d, 3 H, J = 6.3 Hz)。
實(shí)施例129、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)-l-丙
酮
通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1-(吡咯烷-1-基)-1-丙酮。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)172°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar), 7.06-7.23 (m, 5 H), 4.00 (s, 3 H)， 3.80 (q. 1 H, /= 6.6 Hz)， 3.21-3.56 (m, 4 H), 1.76-1,89 (m， 4 H), 1.26 (d, 3 H， 《/= 6.9
Hz)。
實(shí)施例130、 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N-丙基丙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程,得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基^^-丙基丙酰胺。 產(chǎn)率89 %; 熔點(diǎn)146.9 °C;
'H NMR (CDC13): 5 ppm 7.36-7.43 (m, 4 H, Ar)， 7.06-7.23 (m, 5 H), 5.78 (s, 1H) ,5.33 (bs, 1H), 4.01 (s， 3 H)， 3.64(q, 1H), 3.15(q, 2H), 1.57 (d, 3H)， 1,41 (m， 2H), 0.80 (t， 3H,)。
實(shí)施例131、 N,N-二乙基-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的N,N-二乙基 -2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺。 產(chǎn)率77%;熔點(diǎn)134 °C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.36-7,45 (m, 4 H， Ar), 7.14 (d, 1 H, 8.4 Hz), 6.90 (d 1 H, ■/= 8.4 Hz ), 6.85 (s, 1H), 3.99-3.93 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.30-3.47 (m, 4 H): 1.02-1.16 (d, 6 H)。
實(shí)施例132、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基傳并呋喃-5-萄-l-(哌啶-l-萄乙酮。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)115 °C;
NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.45 (m, 4 H, Ar), 7.14 (d, 1 H, ■/= 8.4 Hz), 6.90 (d, 1 H, /= 8.4 Hz ), 6.85 (s, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H)， 3.57-3.63 (m, 2 H), 3.38-3.48 (m, 2 H), 1.48-1.72 (m, 4 H), 1.3-1.4 (m, 2 H)。
實(shí)施例133、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶-l-基)乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1 -(4-甲基哌啶-1 -基)乙酮。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)139 °C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.45 (m, 4 H， Ar)， 7.14 (d, 1 H， /= 8.4 Hz), 6.90 (d, 1 H, /= 8.4 Hz ), 6.85 (s, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 2.94 (t, 1 H), 2.98 (t, 1 H), 1.47-1.72 (m, 5 H), 1.00-1.03 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H)。
實(shí)施例134、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l -嗎啉乙酮。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)130 °C;
NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.45 (m, 4 H， Ar), 7.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.90 (d, 1 H, /= 8.4 Hz ), 6.85 (s, 1 H)， 4.00 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.66 (s, 4 H), 3.48 (s,4H)。
實(shí)施例135、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-.甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)175 °C;
力NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.45 (m, 4 H, Ar), 7.14 (d, 1 H, /= 8.4 Hz)， 6.90 (d，1 H， 《/= 8.4 Hz )， 6.85 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s， 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s,3H)。
實(shí)施例136、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1 -(吡咯垸-1 -基)乙酮。 產(chǎn)率77%; 熔點(diǎn)>200 。C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.45 (m, 4 H, Ar), 7.14 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.90 (d, 1 8.4 Hz )， 6.85 (s， 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.43-3.53 (m, 4H), L81-1.96 (m, 4 H)。
實(shí)施例137、 l-(4-芐基哌啶-l-基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的l-(4-節(jié)基哌 啶-l-基)-2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酮。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)115 °C;
NMR (CDC13): 5 ppm 7.36-7.45 (m, 4 H, Ar), 7.14 (d, 1 H, /= 8.4 Hz), 6.90 (d,
1 H, /= 8,4 Hz ), 6.85 (s, 1 H)， 4.57-4.72 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.94 (s， 3 H), 3.83 (s,
2 H), 3.80 (s, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.42-2.60 (m, 4 H), 2,00 (s, 1 H ), 1.60-1.73 (m, 2H)。
實(shí)施例138、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙酮。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)130°C;
^NMR (CDC13): S ppm 7.36-7.45 (m, 4 H, Ar), 7.14 (d, 1 H, /= 8.4 Hz)， 6.90 (d,
1 8.4 Hz ), 6.85 (s, 1 H), 3.68 (t, 2 H), 3.50 (t, 2 H), 2.36 (t， 2 H), 2.19-2.24 (m, 5H)。
實(shí)施例139、 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮 通過與實(shí)施例78所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的3-(2-(4-羥基 -3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1 -(哌啶-l -基)-1 -丙酮。 產(chǎn)率77 %; 熔點(diǎn)197°C;
'H NMR (CDC13): S ppm 7.38 (t, 4 H, Ar), 7.10 (d, 1 H, ■/= 8.4 Hz), 6.90 (d, 1 H, J= 8.4 Hz ), 6.81 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.56 (t, 2 H, /= 8.7 Hz), 3.33 (t,
2 H, /= 8.7 Hz), 3.05 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.66 (t, 2 H， ■/= 6.9 Hz)， 1.52 (m, 6 H)。實(shí)施例140、 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸 通過與實(shí)施例70所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-萄丙酸。 產(chǎn)率:75%; 熔點(diǎn)〉200。C;
丄H NMR (CD3OD): 5 ppm 7.98 (d, 1 H， /= 1.8 Hz), 7.88 (dd, 1 H， >/= 1.8， 8.4 Hz), 7.62 (d, 1 H, /= 1.8 Hz ), 7.47 (d, 1 H, ^8.4 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.4 Hz), 7.08 (d, 1 H, ■/= 8.4 Hz), 3.92 (s， 3 H), 3"0 (s, 3 H), 3.85 (q, 1 H, /= 6.9 Hz)2.37 (s, 3 H),2.52 (d, 3H,J=6.9 Hz)。
實(shí)施例141、 N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的N-[2-(3,4-二甲氧基-苯萄-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺。 產(chǎn)率79%; 熔點(diǎn)187 °C;
丄H NMR (CDC13) : S卯m 7.88 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H, /= 8.6 Hz), 7.35 (d, 1 H, / = 1.7 Hz), 7.20 (dd, 1 H, /= 8.6 Hz, J= 1.8 Hz), 6.94 (d， 1 H, /= 8.4 Hz), 6.86 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H， J = 7.5 Hz)。
實(shí)施例142、 N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丁酰胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丁酰胺。 產(chǎn)率55%; 熔點(diǎn)〉200。C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.89 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H, /= 8.6 Hz), 7.36 (d, 1 H, ■/ = 2.0 Hz), 7.20 (m， 1 H)， 6.94 (d， 1 H, J= 8.3 Hz)， 6.87 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H)， 3.94 (s, 3 H)， 2.37 (t, 2 H, J= 7.3Hz), 1.80 (m, 2 H), 1.04 (t, 3 H,J= 7.4Hz)。
實(shí)施例143、 2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-丙基苯并呋喃-5-胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(3,4-二甲 氧基苯基)-N-丙基苯并呋喃-5-胺。 產(chǎn)率44%; 熔點(diǎn)88 °C;
NMR (CDC13) : S ppm 7.39 (dd, 1 H, J= 8.2 Hz, /= 1.8 Hz), 7.34 (d, 1 H, / = 2.0 Hz), 7.30 (d, 1H， ■/ = 8,8 Hz), 6.91 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.73 (d, 1H, J =2.4 Hz), 6.58 (dd, 1 H, /= 8.6 Hz, /= 2.4 Hz), 3.98 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 3.11 (t, 2 H,J".OHz), 1.69 (m, 2 H), 1.03 (t, 3 H, /= 7.5Hz)。MS (FAB)m/z311 (M+H)。
實(shí)施例144、 丁基-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-胺 通過與實(shí)施例59所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的丁基-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-胺。 產(chǎn)率18%;
NMR (CDC13): S ppm 7.40 (dd, 1 H, /= 8.4 Hz， /= 2.0 Hz), 7.35 (d, 1 H, / = 2.0 Hz), 7.30 (d, 1 H, ■/= 8.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.79 (s, 1H)， 6.73 (d, 1H, / =2.4 Hz), 6.59 (dd, 1 H, /= 8.8 Hz, /= 2.4 Hz), 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.15 (t, 2 H,J: 7.0Hz), 1.53 (m, 4H), 0.98 (t, 3 H,J= 7.3 Hz)。 MS (FAB)附/z 325 (M+H)。
實(shí)施例145、 5-烯丙氧基-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃 通過與實(shí)施例70所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的5-烯丙氧基 -2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃。 產(chǎn)率21%; 熔點(diǎn)118 °C;
& NMR (CDC13): S ppm 7.39 (m, 3 H), 7.04 (d， 1 H, /= 2.6 Hz), 6.94 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J= 8.8 Hz， J= 2.6 Hz)， 6.85 (s, 1 H), 6,11 (m， 1 H), 5.43 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H)， 3.99 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H)。
實(shí)施例146、 52-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-丙氧基-苯并呋喃
通過與實(shí)施例70所述方法的類似過程，得到顯示下列理化性質(zhì)的2-(3，4-二甲 氧基-苯基)-5-丙氧基-苯并呋喃。 產(chǎn)率4%; 熔點(diǎn)114°C;
顧R (CDC13): S ppm.7.88 (dd, 1 H, J= 8.4 Hz, J= 2.0 Hz), 7.68 (d, 1 H, ■/ = 2.0 Hz)， 7.35 (m, 1 H)， 7.02 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 6.96 (d, 1 H, /= 8.6 Hz), 6.77 (m, 2 H)， 3.93 (m, 8 H), 1.82 (m, 2 H), 1.04 (t， 3 7.3Hz)。
實(shí)驗(yàn)例1、體外活性測試
1-1、 B-淀粉樣蛋白聚集的抑制試驗(yàn)
將合成的p-淀粉樣蛋白1-42 (BACHEM)溶解在DMSO中形成250pm溶液， 在熒光黑板上用PBS稀釋成1/10以產(chǎn)生聚集。與實(shí)施例1制備的丹參酮化合物抑 制卩-淀粉樣蛋白聚集的活性相比，選擇使用10微克/毫升時(shí)顯示超過50%抑制活 性的試樣，在室溫將其加至反應(yīng)持續(xù)1小時(shí)。50mM甘氨酸緩沖液稀釋ThT(硫磺 素T)，并將稀釋溶液加至平板每孔150/孔。通過酶標(biāo)儀(SAFIRE, TECAN)在450
78納米激發(fā)波長/480納米發(fā)射波長測定吸光度，并將試樣對(3-淀粉樣蛋白聚集的抑 制活性轉(zhuǎn)換成IC5()。
如圖1所示，化合物18b (實(shí)施例28)顯示對P-淀粉樣蛋白聚集的最強(qiáng)有效抑 制作用。
1-2、 |3-淀粉樣蛋白聚集溶解的抑制試驗(yàn)
將合成的(3-淀粉樣蛋白，Ab(l-42) [Bachem Cat. No. HI368; H-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val陽His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe -Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Va l-Val-Ile-Ala-OH])溶解在DMSO中1周以在25 的濃度產(chǎn)生聚集。在熒光黑板 上，將加有聚集的(3-淀粉樣蛋白的測試組和抑制聚集抑制的試樣和僅加有A的對 照組在室溫一起反應(yīng)1小時(shí)。用50mM甘氨酸緩沖液稀釋ThT(硫磺素T)成5微 升，并將稀釋溶液加至平板每孔150微升/ L。 一起震搖10秒后，通過酶標(biāo)儀 (SAFIRE, TECAN)在450納米激發(fā)波長/480納米發(fā)射波長測定各組熒光強(qiáng)度。
1-3、 (J-淀粉樣蛋白毒性的抑制試驗(yàn)
為了測定實(shí)施例制備的化合物對(3-淀粉樣蛋白毒性的抑制活性，依據(jù)文獻(xiàn) (Gillardon, F.等人，i ^eflrc/z' 706(1),第169-172頁，1996)公開的方法進(jìn)行下
列試驗(yàn)。
在補(bǔ)充10% FBS (胎牛血清，Hyclone)和1%盤尼西林/鏈霉素(Sigma Co.)的 DMEM (達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基，Gibco-BRL)培養(yǎng)基中培養(yǎng)HT22小鼠神經(jīng)細(xì) 胞系。先于試驗(yàn)，在加入試樣治療前，將HT22細(xì)胞在96孔板上以5xl()S細(xì)胞/孔 的密度培養(yǎng)，進(jìn)一步在無血清DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)1小時(shí)。將實(shí)施例制備的各種 濃度的化合物作為試樣加至其中并培養(yǎng)1小時(shí)。將聚集的P-淀粉樣蛋白25-35 (US 肽)處理成濃度25pm，并培養(yǎng)18小時(shí)以誘發(fā)細(xì)胞死亡。將5毫克/毫升MTT (溴化 3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基-2H-四唑)溶液加至平板每孔15微升/ L，各孔培 養(yǎng)4小時(shí)。將溶解緩沖液(10。/。SDS,50n/。 二甲基甲酰胺，pH4.7)加至平板每孔100 微升/孔，反應(yīng)過夜。反應(yīng)18小時(shí)后，通過酶標(biāo)儀(SAFIRE, TECAN)在570納米/630 納米波長測定溶液的吸光度(Gillardon， F.等人，Bra化i ^earc/z, 706")第169-172 頁，1996)。
1-4、細(xì)胞毒性的測定
為了測定試樣的毒性，依據(jù)1-3公開的類似方法培養(yǎng)HT22細(xì)胞，將實(shí)施例1-89 制備的各種濃度的試樣加至所述細(xì)胞培養(yǎng)18小時(shí)。將MTT溶液和溶解緩沖液連 續(xù)加至所述細(xì)胞，通過酶標(biāo)儀(SAFIRE, TECAN)在570納米測定吸光度。
如圖1所示，化合物15a、 15b、 16和18b顯示對P-淀粉樣蛋白聚集和p-淀粉 樣蛋白毒性的有效抑制作用，特別是其中的化合物18b (實(shí)施例28)顯示對p-淀粉樣蛋白聚集的最有效抑制作用和p-淀粉樣蛋白的有效增溶活性。
實(shí)驗(yàn)例2、體內(nèi)活性試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
為了被動(dòng)回避測試，從Samtaco Co.購買體重25克的雄性ICR小鼠，每籠飼 養(yǎng)五只小鼠，飼養(yǎng)籠置于下列條件保持溫度22士2'C，相對濕度50i5C規(guī)則控 制光/暗條件，每12小時(shí)交替一次。
將合成的p-淀粉樣蛋白1-42 (BACHEM)溶解在DMSO中形成250pm溶液， 用PBS稀釋成10 nM，且在37。C聚集四天(被動(dòng)回避測試)或六天(Y迷津測試)。
依據(jù)文獻(xiàn)(Lausen & Belknap, ■/ i^arwaco/. JV/"/wtfe, M第355-357頁，1986)公 丌的方法將聚集的p-淀粉樣蛋白l-42給予小鼠。
使用裝有26號(hào)針的50微升哈密頓微量注射器，將50微升聚集的卩-淀粉樣蛋 白1-42給予至2.4毫米深度的前図區(qū)域。給予(3-淀粉樣蛋白后，行為測試被分成 Y迷津測試和PA (被動(dòng)回避)測試。給藥后Y迷津測試進(jìn)行2天，給藥后PA測 試進(jìn)行3天。各個(gè)測試使用超過10只小鼠。
在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，取出動(dòng)物的腦，并置于10%福爾馬林溶液中染色。
藥物治療
給予P-淀粉樣蛋白后，在Y迷津測試，將實(shí)施例制備的測試化合物，即15a、 15b、 16和18b每間隔一天給藥至小鼠，在被動(dòng)回避測試，測試樣品連續(xù)給藥三天。 口服給藥組的試樣濃度為100毫克/千克治療組，特別是使用各種濃度的化合物 18b， 50毫克/千克、100毫克/千克和200毫克/千克以測定其藥物劑量依賴性。在 Y迷津測試，使用顆粒詞料喂食8天，這些顆粒詞料中的一種被設(shè)計(jì)成包含3毫 克藥物。
行為過程
AD急性模型實(shí)驗(yàn)-Y迷津測試
為了測定四個(gè)化合物，即選自實(shí)驗(yàn)例1的化合物15a、 15b、 16和18b的認(rèn)知 能力作用，依據(jù)文獻(xiàn)(iVc/2c^armaco/ogy, M,第491-95頁，1998)公開的方法進(jìn)行 下列Y迷津測試。
給予P-淀粉樣蛋白兩天后進(jìn)行Y迷津測試。Y迷津盒由黑色丙烯酸制成，由
具有各自角度相同的三臂構(gòu)成(長度40厘米，高度10厘米，寬度5厘米)。 將小鼠置于迷津的中心，讓其在迷津中自由移動(dòng)八分鐘。之后，觀測小鼠進(jìn)入通
路的進(jìn)入次序(entering order)，當(dāng)小鼠的四肢進(jìn)入通路時(shí)測定進(jìn)入時(shí)間。為了測 定空間記憶，應(yīng)用下列經(jīng)驗(yàn)公式1測定的變更頻率以計(jì)算自發(fā)變換行為的百分比， 當(dāng)小鼠已經(jīng)連續(xù)進(jìn)入三個(gè)通路的時(shí)間被指定為實(shí)際變換行為的頻率。
80[數(shù)學(xué)公式1]
自發(fā)變換(％)=[實(shí)際變換/總臂進(jìn)入數(shù)(total arm entries)-2] x100 圖2顯示選自實(shí)驗(yàn)例1的四個(gè)化合物的Y迷津測試結(jié)果(參見圖2)。 如圖2所示，化合物18b以劑量依賴方式對由(3-淀粉樣蛋白損傷的記憶學(xué)習(xí) 能力顯示有效的恢復(fù)作用。圖3也顯示化合物的恢復(fù)作用以劑量依賴的方式增強(qiáng)。 超過100毫克/千克的治療組顯示對記憶學(xué)習(xí)能力最有效的作用(皿圖3)。
2-2-2、 AD急性模型實(shí)驗(yàn)-被動(dòng)回避測試
為了測定四個(gè)化合物，即選自實(shí)驗(yàn)例1的化合物15a、 15b、 16和18b的認(rèn)知 能力作用，依據(jù)文獻(xiàn)(乂 A^WTOcAew., 21,第875-878頁，1998)公開的方法進(jìn)行下列 被動(dòng)回避測試。
給予P-淀粉樣蛋白三天后，進(jìn)行被動(dòng)回避測試測定每個(gè)小鼠從光室進(jìn)入暗室 的時(shí)間(步入潛伏期)。被動(dòng)回避箱分成兩個(gè)室，即一個(gè)是白色室且另一個(gè)是裝 有提供不可避免的電擊的網(wǎng)格地板的黑色室。
在第一次采集試驗(yàn)期間，將各個(gè)小鼠置于光室； 一旦它們進(jìn)入暗室，關(guān)閉門， 通過網(wǎng)格地板電擊小鼠(0.6Ma,3s)。之后，將小鼠轉(zhuǎn)移至它們的居住籠。訓(xùn)練試驗(yàn) 24小時(shí)后，將小鼠再次置于光室，計(jì)算它們再次進(jìn)入暗室的時(shí)間(歩入潛伏期)。 在這次試驗(yàn)，結(jié)束潛伏期被設(shè)定為300秒。
在上述試驗(yàn)的結(jié)果中，化合物18b對由P-淀粉樣蛋白損傷的記憶學(xué)習(xí)顯示有 效的恢復(fù)作用(皿圖4)。圖3也顯示化合物的恢復(fù)作用以劑量依賴的方式增強(qiáng)。 超過100毫克/千克的治療組顯示對記憶學(xué)習(xí)能力最有效的作用(皿圖5)。
2-3-3、水迷津測試
為了測定兩個(gè)化合物，即選自實(shí)驗(yàn)例的化合物15a和18b的認(rèn)知能力作用， 依據(jù)文獻(xiàn)(J. A^wrosd. MeAotk， il,第47-60頁，1984)公開的方法進(jìn)行下列水迷津測試。
使用圓形玻璃缸進(jìn)行水迷津測試。玻璃缸中的水溫保持在23°C，水的高度比 平臺(tái)水平高出1厘米。將平臺(tái)置于玻璃缸任意四分體之一的中間，將脫脂乳粉倒 入水中以使小鼠看不到平臺(tái)。在環(huán)繞玻璃缸的墻表面給予小鼠尋找平臺(tái)位置的空 間證據(jù)并進(jìn)行試驗(yàn)。
該試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行5天， 一天四次且每次試驗(yàn)的間隔被設(shè)定為30秒。在各個(gè)試 驗(yàn)期間，讓小鼠從四個(gè)起始點(diǎn)隨機(jī)開始，測定它們發(fā)現(xiàn)隱藏的平臺(tái)60秒的時(shí)間(潛 伏期)。使用Noldus程序(Etho版軟件)作為跟蹤系統(tǒng)。
如圖6所示，證明其腦室注射入P-淀粉樣蛋白的小鼠的記憶學(xué)習(xí)能力降低(參 見圖6)。
如圖7所示，其顯示本發(fā)明化合物15a和18b治療的小鼠的記憶學(xué)習(xí)能力的結(jié)果(#&圖7)。
已證明本發(fā)明化合物能在體內(nèi)恢復(fù)(3-淀粉樣蛋白治療的小鼠的降低的記憶學(xué) 習(xí)能力，該結(jié)果與體外抑制(3-淀粉樣蛋白聚集的試驗(yàn)和P-淀粉樣蛋白毒性的試驗(yàn)
結(jié)果一致。
2-3-4認(rèn)知能力測試
為了測定四個(gè)化合物，即選自實(shí)驗(yàn)例的化合物15a、 15b、 16和18b的認(rèn)知能 力作用，依據(jù)文獻(xiàn)CSe/zav. Bra/"i e&, H,第47-59頁.1988J公開的方法進(jìn)行下列認(rèn) 知能力測試。
使用由黑色丙烯酸制成的開闊視野(open field)盒50x50x30 (高度)進(jìn)行認(rèn) 知能力測試，將相互間顯示類似表現(xiàn)的兩個(gè)相似對象置于相反方向離墻5厘米遠(yuǎn)。
在試驗(yàn)前允許小鼠三次探索所述的盒，每次3分鐘(適應(yīng)性鍛煉)。在鍛煉 期間，測定發(fā)現(xiàn)置于盒內(nèi)的兩個(gè)對象的探索時(shí)間，持續(xù)3分鐘。試驗(yàn)期24小時(shí)后， 將兩個(gè)對象中的一個(gè)換成新的對象，然后在盒中再次測定探索時(shí)間，持續(xù)3分鐘。 通過下列數(shù)學(xué)公式2計(jì)算探索行為，且如下定義觸摸對象或在距對象頭部2厘 米處嗅聞對象。
優(yōu)先指數(shù)(Preference index)=對新對象的探索時(shí)間/全體對象的探索時(shí)間 作為上述試驗(yàn)的結(jié)果，已證明本發(fā)明化合物治療的組增強(qiáng)記憶學(xué)習(xí)能力導(dǎo)致
優(yōu)先指數(shù)增高，而p-淀粉樣蛋白治療組不能集中于任一對象或者不能對新對象好
奇(#&圖8)。
2-4、 AD急性模型小鼠恢復(fù)認(rèn)知能力的免疫化學(xué)染色法 2-4-1、腦傳遞(brain delivery)和染色前的預(yù)處理
行為試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，取出小鼠的腦，保存于10%福爾馬林溶液中24小時(shí)，并轉(zhuǎn) 移至30%蔗糖溶液。固定腦后，使用恒冷切片機(jī)將腦切成40微米寬的冠狀縫切面。 用甲酚紫對切面腦進(jìn)行染色以確定腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷，用ChAT染色以確定膽堿 能神經(jīng)元的損傷，并用GFAP染色以確定星形細(xì)胞的活化。
2-4-2、甲酚紫染色
將所述組織置于明膠涂布的載玻片，用甲酚紫染色后，使用乙醇對組織進(jìn)行 脫水。培養(yǎng)組織大約3分鐘，并將其浸泡入0.5%甲酚紫溶液中30分鐘。用乙醇對 溶液進(jìn)行再水化后，將切片浸泡入二甲苯3分鐘。將干燥組織用加拿大樹膠封固 劑固定。2- 4-3、免疫組織化學(xué)
在所有抗體培養(yǎng)中的洗滌過程，使用PBST洗滌組織。為了降低內(nèi)源性過氧化 物酶的活性，用0.5%11202預(yù)處理所述組織，然后在室溫用5%FBS處理1小時(shí)以 除去非特異性結(jié)合。在4"使用小鼠抗-GFAP (1:200)單克隆抗體和山羊-抗-ChAT (l:200)多克隆抗體培養(yǎng)所述組織過夜。在室溫培養(yǎng)辣根過氧化物酶結(jié)合的抗-小鼠 IgG和抗-山羊IgG第二抗體(1:600) 1小時(shí)，培養(yǎng)后使用DAB試劑盒檢測。
為了觀測神經(jīng)元損傷和恢復(fù)，進(jìn)行N-乙酰神經(jīng)氨酸染色，且進(jìn)行GFAP染色 以觀測星形細(xì)胞的活化。進(jìn)行ChAT染色以觀測膽堿能神經(jīng)元的損傷和恢復(fù)，結(jié) 果如圖9至11所示。
如圖9所示，已證明在由(3-淀粉樣蛋白治療引起的學(xué)習(xí)記憶損傷的小鼠模型 中，通過本發(fā)明化合物治療，記憶學(xué)習(xí)能力恢復(fù)情況下，海馬的CA區(qū)域的神經(jīng)細(xì) 胞的密度增加。
圖10顯示本發(fā)明化合物治療組降低星形細(xì)胞的活化，且圖11顯示記憶學(xué)習(xí) 恢復(fù)組增加膽堿能神經(jīng)元的面積。
實(shí)驗(yàn)例3、體內(nèi)生理活性
3- 1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
在實(shí)驗(yàn)中使用表達(dá)APPswe的13個(gè)月的老年癡呆型雄性小鼠，且小鼠被分成 兩組，即由2只小鼠組成的對照組和由4只小鼠組成的試驗(yàn)組。各個(gè)小鼠用混有3 毫克化合物llb的飼料每天喂食，持續(xù)4個(gè)月。
3-2、行為過程
3-2-1、 Y迷津測試
為了測定選自實(shí)驗(yàn)例1結(jié)果的化合物lib的認(rèn)知能力作用，依據(jù)文獻(xiàn) (i^yc/w;^a，aco/ogy, 24,第491-95頁，1998)公開的方法進(jìn)行下列Y迷津測試。 給予(3-淀粉樣蛋白兩天后進(jìn)行Y迷津測試。Y迷津盒由黑色丙烯酸制成，由
具有各自角度相同的三臂構(gòu)成(長度40厘米，高度IO厘米，寬度5厘米)。
將小鼠置于迷津的中心，讓其在迷津自由移動(dòng)八分鐘。之后，觀測小鼠進(jìn)入通路 的進(jìn)入次序，當(dāng)小鼠的四肢進(jìn)入通路時(shí)測定進(jìn)入時(shí)間。為了測定空間記憶，應(yīng)用 下列數(shù)學(xué)公式1測定的變更頻率以計(jì)算自發(fā)變換行為的百分比，當(dāng)小鼠已經(jīng)連續(xù) 進(jìn)入三個(gè)通路的時(shí)間被指定為實(shí)際變換行為的頻率。
如圖12所示，化合物llb治療的轉(zhuǎn)基因小鼠相比對照組顯示對新對象更多的 增加的好奇心(皿圖12)。
3 3-2-2、 3-淀粉樣蛋白空斑形成的抑制活性(a) 、使用RIPA(放射免疫沉淀測定)緩沖液的腦傳遞
行為試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，取出小鼠的腦，左半球被冷凍用作冷凍切片材料。剩余的 右半球用于測定P-淀粉樣蛋白的形成，依據(jù)文獻(xiàn)W A^^o^d, 21(12),第4183-4187 頁，2001)公開的方法。
為了得到RIPA緩沖液部分，將小鼠一半的腦超聲(2x25碰撞，輸出功率20%) 浸漬于含150毫克/毫升蛋白激酶抑制劑混合物(cocktail)的1毫升RIPA緩沖液 中，且在20.000 g離心所述組織5分鐘。
(b) 、 ELISA分析
依據(jù)Biosource Co提供的手冊，使用A'C-特異ELISA方法測定小鼠腦內(nèi)|3-淀粉樣蛋白的量，且在實(shí)驗(yàn)中使用ELISA試劑盒(KHB 3482, Biosource Co.)。將作 為標(biāo)準(zhǔn)肽的Ab(l-40&42)溶解在給定的緩沖液中(55mM碳酸氫鈉，pH 9.0)，并被 稀釋成數(shù)個(gè)濃度，范圍從0至1000皮克/毫升，以得到標(biāo)準(zhǔn)曲線。將25克或50 克從小鼠取出的腦用緩沖液稀釋成IO(TCI，將稀釋的腦加至ELISA條。培養(yǎng)2小 時(shí)后，各個(gè)孔用洗滌緩沖液洗滌4次，將檢測抗體加至各個(gè)孔以培養(yǎng)2小時(shí)。培 養(yǎng)后，所有孔再次洗滌4次，加入由HRP聚合物形成的第二抗體以培養(yǎng)2小時(shí)。 洗滌培養(yǎng)孔五次，加入穩(wěn)定的色原體以產(chǎn)生顏色反應(yīng)。30分鐘后，將終止溶液加 至各孔以終止反應(yīng)。使用分光光度計(jì)在450納米測定顏色反應(yīng)的水平，通過與標(biāo) 準(zhǔn)值比較，轉(zhuǎn)換樣品中(3-淀粉樣蛋白的絕對量。取出化合物18b治療4個(gè)月的小 鼠的腦，根據(jù)ELISA法測定從溶解的腦組織得到的上清液中的p-淀粉樣蛋白的量。
作為結(jié)果，通過A 40 ELISA試驗(yàn)顯示在A 42的量變化和A 40的量變化沒有 差異輕微減少，其顯示沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(參見圖13)。
(c) 、使用低溫保藏設(shè)備的腦切片染色法。
染色前，取出的腦的左半球置于10%福爾馬林溶液中過夜，轉(zhuǎn)移至20%蔗糖 溶液2天以除去組織中剩余的水。通過使用低溫保藏設(shè)備，所述組織被切成冠狀 的厚度4(TCm的片，并于貯藏液中貯藏。
(d) 、剛果紅染色法。
將每個(gè)小鼠的六個(gè)組織切片置于載物玻片，然后用0.2%剛果紅堿溶液染色。 之后，使用100%乙醇對染色組織進(jìn)行脫水，用二甲苯處理以除去脫水劑。然后將 組織用樹脂的蓋玻片覆蓋以避免形成氣泡。通過連接有數(shù)碼照相機(jī)的光學(xué)顯微鏡 觀測組織中斑點(diǎn)的存在，圖14顯示腦組織中斑點(diǎn)的計(jì)算值、大小和面積。
如圖14所示，化合物18b治療的轉(zhuǎn)基因小鼠中的斑點(diǎn)的數(shù)值、大小和面積顯 著降低(皿圖14)。
Ab負(fù)荷百分比顯示從比較斑點(diǎn)面積和總面積計(jì)算的比例，結(jié)果顯示在圖15中。
(e)、 ChAT抗體染色
將每個(gè)小鼠的四個(gè)組織切片加至PBST中絮凝，然后以1: 100比率加入抗-ChAT。在4"C溶液一起反應(yīng)過夜，用PBST洗滌組織。加入第二抗體(HRP結(jié)合 的"C-山羊IgG抗體)，在反應(yīng)前一小時(shí)于室溫以1:1000的混合比率混合在一起。
再次用PBST洗滌后，用作為染色劑的DAB試劑盒將所述組織染成棕色。使 用連接有數(shù)碼照相機(jī)的光學(xué)顯微鏡攝影染色組織，然后測定組織中ChAT陽性神 經(jīng)元的數(shù)值。
如圖15所示，已證明，化合物18b治療的轉(zhuǎn)基因小鼠中的神經(jīng)元數(shù)值略有降 低(參見圖15)。
在下文中，將描述配制方法和賦形劑的種類，但是本發(fā)明并不局限于此。下 面描述代表性制劑的實(shí)施例。
雖然本發(fā)明如此描述，但是很明顯在很多方面一樣可以變化。這類變化不應(yīng) 認(rèn)為脫離本發(fā)明的精神和范圍，且對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的所有這類變化都 包含在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
在下文中，將描述配制方法和賦形劑的種類，但是本發(fā)明并不局限于此。下 面描述代表性制劑的實(shí)施例。
粉末的制備
化合物(18b) 20毫克
乳糖 100毫克
滑石粉 10毫克 通過混合上述組分并填裝進(jìn)封閉包裝來制備粉末制劑。
片劑的制備
化合物(llb) 10毫克
玉米淀粉 100毫克
乳糖 100毫克
硬脂酸鎂 2毫克 通過混合上述組分并壓片來制備片劑。
膠囊的制備
化合物(18b) 10毫克
玉米淀粉 100毫克
乳糖 100毫克
硬脂酸鎂 2毫克通過混合上述組分并提供常規(guī)明膠制備方法填裝進(jìn)明膠膠囊來制備片劑。
注射劑的制備
化合物(llb) 10毫克
注射用蒸餾水 最適量 PH調(diào)節(jié)劑 最適量 通過溶解活性組分，調(diào)節(jié)pH至大約7.5,然后將所有組分填裝進(jìn)2 瓶，并通過常規(guī)注射劑的制備方法滅菌來制備注射劑。
;升安瓿
液體的制備
化合物(18b)20毫克
糖5 10克
檸檬酸0.05 0.3%
焦糖0.005~0.02%
維生素C0.1~1%
蒸餾水79 94%
C02氣0.5 0.82%
通過溶解活性組分，填裝所有組分，并通過常規(guī)液體的制備方法滅菌來制備 液體制劑。
衛(wèi)生保健食品的制備
化合物(llb) 1000毫克
維生素混合物 最適量
維生素A乙酸酯 70毫克
維生素E 1.0毫克
維生素B, 0.13毫克
維生素B2 0.15毫克
維生素B6 0.5毫克
維生素B12 0.2毫克
維生素C 10毫克
維生素H 10毫克
煙酸酰胺 1.7毫克
葉酸 50毫克
泛酸鈣 0.5毫克
礦物混合物 最適量
硫酸亞鐵 1.75毫克氧化鋅 0.82毫克
碳酸鎂 25.3毫克
磷酸二氫鉀 15毫克
磷酸二轉(zhuǎn) 55毫克
枸櫞酸鉀 90毫克
碳酸鈣 100毫克
氯化鎂 24.8毫克 上面提及的維生素和礦物混合物可以在許多方面變化。這類變化不應(yīng)認(rèn)為脫 離本發(fā)明的精神和范圍。
健康飲料的制備
化合物(18b) 1000毫克
檸檬酸 1000毫克
低聚糖 100克
杏濃縮物 2克
?；撬?1克
蒸餾水 900毫升
通過溶解活性組分，混合，在85"C攪拌1小時(shí)，過濾，然后將所有組分裝填 進(jìn)1000毫升安瓿瓶，并通過常規(guī)健康飲料的制備方法滅菌來制備健康飲料制劑。
雖然本發(fā)明如此描述，但是很明顯在很多方面一樣可以變化。這類變化不應(yīng) 認(rèn)為脫離本發(fā)明的精神和范圍，且對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的所有這類變化都 包含在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
工業(yè)實(shí)用性
如本發(fā)明所述，本發(fā)明的新苯并呋喃衍生物顯示有效抑制p-淀粉樣蛋白聚集 和細(xì)胞毒性的活性，從而導(dǎo)致刺激神經(jīng)細(xì)胞增殖，和使用(3-淀粉樣蛋白前體基因 的轉(zhuǎn)化動(dòng)物模型，恢復(fù)由神經(jīng)細(xì)胞損傷引起的記憶學(xué)習(xí)損傷，因此這些化合物可 以治療或預(yù)防認(rèn)知功能紊亂。
權(quán)利要求
1、下列通式(I)代表的新化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽[化學(xué)式1]其中R1是至少一個(gè)選自氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烷酮基或-(CH2)n-Q的基團(tuán)，其中Q是C1-C6低級(jí)烷基取代的醚基或氨基；R2是氫原子或C1-C6烷基取代的醚基或硫代基；R3是選自下列通式(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的取代基的基團(tuán)，其中R′是氫原子或C1-C6烷基，X是至少一個(gè)選自未取代的氨基或被O、S或R＂取代的氨基，其中R＂是被酯基或羧基取代的芐基，n是0-9的整數(shù)；其中R＂′是至少一個(gè)選自氫原子、C1-C6烷基或芐基的基團(tuán)，n是0-9的整數(shù)；其中P1，P2獨(dú)立地是至少一個(gè)選自氫原子、C1-C6烷基、苯基、芐基或2-甲基-3-乙酰胺基的基團(tuán)，n是0-9的整數(shù)；其中X是C、O、S或N原子，m是0或1的整數(shù)，Q是被C1-C3烷基、鹵原子或硝基取代的苯基，n是0-9的整數(shù)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,是甲基、乙基、甲基酮基或乙基酮 基；Q是甲氧基、乙氧基、二甲基氨基或二乙基氨基；R2是氫原子或甲硫基；R3 選自通式(Ia)其中X是氧原子或被芐基取代的酯基；選自通式(Ib)其中R"'是甲基、 乙基或芐基；選自通式(Ic)其中Pp P2獨(dú)立地是甲基、乙基、二甲基、二乙基或 2-甲基-3-乙酰胺基；選自通式(Id)其中Q是被甲基或乙基取代的苯基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下列化合物 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-2-基]-l-苯船， 2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，2- 甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-2-基]-苯酚，3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚，2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，3- [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃， 2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-蜀-乙醇，2- (3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃，3- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃， 2-丄2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基l-乙醇，2- (3,4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃，3- [2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇，2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃，5-(2-甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃，3-[2-{4-'[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3-'甲氧基-苯基}-3-苯并呋喃-5-萄-1-丙醇， 3-[2-{4'-羥基-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙基胺， 芐基,3-[2-{4'-羥基-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙基氨基甲 酸酯，2-[2-{4'-羥基-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙基胺， 芐基豕2-[2-{4'-羥基-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙基氨基甲 酸酯，2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸5-烯丙氧基-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃，2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-丙基苯并呋喃-5-胺，2- (3,4-二甲氧基-苯基)-5-丙氧基-苯并呋喃；甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸酯， 芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸酯，3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸，.甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯， 芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯，2- [2-(4努基-3'甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸， [2-(3，4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸，3- [2-(4'-輕基-3'甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸，甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯，2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸，3- [2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-丙酸， 3-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-丙酸甲酯， [2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]乙酸， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯， 3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸，3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸甲酯， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯，甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯S)-3-(甲ii^)-，l&Bi-5-基4-邁酸鵬4 甲基2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯， 甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃 -5-基]-1-丙酸酯，甲基2-[4-(乙酰氧基)-3-甲氧基苯基]-l-苯并呋喃-5-基-乙酸酯，甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯，甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-苯并呋喃-5-基]-1-丙酸酯，甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯， 甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯； iV，iV-二乙基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， WiV-二甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， iV-甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， WtV-二乙基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， WW-二甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， AL甲基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-乙酰胺， (R)-2-(2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺-4-甲基 戊酰胺，iV-苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， iV-芐基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， (R)-3-(2-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲基磺?；?-l-苯并呋喃-5-基]-乙酰氨基 -4-甲基戊酰胺，W-苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， iV-芐基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺，3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺， 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N， N-二丙基丙酰胺， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-見iV-二丙基丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-見7V-二甲基乙酰胺， 見iV-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-iV-丙基乙酰胺，見iV-二乙基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 見7V-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯萄苯并呋喃-5-基)乙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-見iV-二丙基乙酰胺， W， W-二乙基-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-iV， iV-二甲基丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-iV, iV-二丙基丙酰胺， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-iV-丙基丙酰胺， 見7V-二乙基-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-iV， iV-二甲基乙酰胺， A42-C3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基;i-丙酰胺，琴[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丁酰胺，丁基-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-胺，甲基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸酯，2- [2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，3- [2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚，五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯，五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸酯，五氟苯基2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯，五氟苯基3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸酯，2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-嗎啉-l-乙酮，2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-哌嗪-l-乙酮，2-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌嗪)-l-乙酮，2- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌啶)-l-乙酮，3- [2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-嗎啉-l-丙酮， 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-哌嗪-l-丙酮， 3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌嗪)-l-丙酮，3-[2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-芐基哌啶)-l-丙酮，甲基3-{2-[4'-(3-氯丙氧萄-3'-甲氧基苯基]-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]乙酸五氟苯基酯， 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]丙酸五氟苯基酯， [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸五氟苯基酯， 3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸五氟苯基酯，2- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，3- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺?；?苯并呋喃-5-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-l-丙酮，1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-乙酮，1- (4-芐基-哌嗪-1-基>3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-l-丙酮，2- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1基)乙酮，3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-(4-苯基-哌嗪-l基)1-丙酮， l-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酮，1- (4-芐基-哌嗪-l-基)-3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙酮， 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 3-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)-l-丙酮，3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)-l-丙酮，2- (2-(4-羥基-3-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基H-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)乙酮，2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙酮，2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基H-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯垸-l-基)乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶-l-基)乙酮，2- (2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉) 乙酮，3- (2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)-l-丙酮， 3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉l-丙酮， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)-l-丙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-1 -(哌啶-l -基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-灘咯焼-l-基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)乙酮，1- (4-節(jié)基哌啶-l-基)-2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酮，2- (2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-苯基哌嗪-l-基)乙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶-l-基)-l-丙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l -嗎啉1 -丙酮， 2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)-l-丙酮，2-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基沐并呋喃-5-萄-l-(吡咯垸-l-基)-l-丙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)乙酮，2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌啶-l-基)乙酮， 2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-嗎啉乙酮， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(吡咯烷-l-基)乙酮，1- (4-芐基哌啶-l-基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)乙酮，2- (2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙酮，3- (2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-l-(哌啶-l-基)-l-丙酮。
4、 一種藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1所述的通式(I)代 表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，所述通式(I) 代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分治療和預(yù)防認(rèn)知功能紊亂。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述認(rèn)知功能紊亂選自阿爾茨海 默型癡呆、腦血管型癡呆、皮克病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、由腦損傷引起的 癡呆或帕金森病。
6、 一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物認(rèn)知功能紊亂的方法，該方法包括給予所述哺乳 動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1所述的通式(I)代表的新衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽， 以及其藥學(xué)上可接受的載體至遭受所述疾病的哺乳動(dòng)物包括人類。
7、 有效量的權(quán)利要求1所述的通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作 為活性成分在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人類的認(rèn)知功能紊亂的藥物中的 用途。
8、 一種衛(wèi)生保健食品，該衛(wèi)生保健食品包含權(quán)利要求1所述的通式(I)代表的 苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及營養(yǎng)學(xué)上可接受的添加劑，用于預(yù) 防和減輕認(rèn)知功能紊亂。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的衛(wèi)生保健食品，其中所述衛(wèi)生保健食品為粉末、顆 粒、片劑、膠囊或飲料的形式。
10、 一種抑制哺乳動(dòng)物p-淀粉樣蛋白聚集的方法，該方法包括給予所述哺乳 動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1所述的通式(I)代表的新衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽， 以及其藥學(xué)上可接受的載體至遭受所述疾病的哺乳動(dòng)物包括人類。
全文摘要
本發(fā)明涉及新苯并呋喃衍生物，其制劑以及包含它們的組合物。本發(fā)明的苯并呋喃衍生物顯示有效抑制β-淀粉樣蛋白聚集和細(xì)胞毒性的活性，從而導(dǎo)致刺激神經(jīng)細(xì)胞增殖，和使用β-淀粉樣蛋白前體基因的轉(zhuǎn)化動(dòng)物模型，恢復(fù)由神經(jīng)細(xì)胞損傷引起的記憶學(xué)習(xí)損傷的活性，因此這些化合物可以治療或預(yù)防認(rèn)知功能紊亂。
文檔編號(hào)C07D307/80GK101535285SQ200780036324
公開日2009年9月16日 申請日期2007年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月2日
發(fā)明者南銀珠, 姜東旭, 李智雨, 河凞珍, 鄭燦美, 喜 金, 金永湖 申請人:數(shù)字生物技術(shù)有限公司;大熊制藥株式會(huì)社