專利名稱：作為免疫調(diào)制劑的吡啶-3-基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于式(I)的S1P1/EDG1受體催動(dòng)劑，及其在醫(yī)藥組合物制備上作為活性成份的用途。本發(fā)明亦關(guān)于相關(guān)方面，包括制備此等化合物的方法，含有式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，及其作為改善血管功能的化合物與作為免疫調(diào)制劑的用途，無論單獨(dú)或并用其它活性化合物或療法。本發(fā)明的進(jìn)一步方面關(guān)于新穎式(II)化合物，其充作制備式(I)化合物的中間物。

背景技術(shù)：
人類免疫系統(tǒng)經(jīng)設(shè)計(jì)以防御身體抵抗外來微生物及會(huì)造成感染或疾病的物質(zhì)。復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制確保免疫響應(yīng)以抵抗突入物質(zhì)或生物體，而非以抵抗宿主作為標(biāo)的。在一些情況中，此等控制機(jī)制未經(jīng)調(diào)節(jié)，且自身免疫響應(yīng)可展開。未經(jīng)控制炎性響應(yīng)的結(jié)果為嚴(yán)重器官、細(xì)胞、組織或關(guān)節(jié)傷害。在現(xiàn)行治療下，整體免疫系統(tǒng)經(jīng)常被壓抑，且身體對感染反應(yīng)的能力亦嚴(yán)重地被危害。在此種類中的典型藥物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或胺甲喋呤。會(huì)降低發(fā)炎與壓抑免疫響應(yīng)的皮質(zhì)類固醇，當(dāng)被使用于長期治療時(shí)，可造成副作用。非類固醇消炎藥物(NSAID)可降低疼痛與發(fā)炎，但是，其顯示大量的副作用。替代治療藥品包括會(huì)活化或阻斷細(xì)胞活素發(fā)出訊息的藥劑。
具有免疫調(diào)制性質(zhì)、不會(huì)危害免疫響應(yīng)及具有減少副作用的口服活性化合物，將顯著地改善未經(jīng)控制炎性疾病的現(xiàn)行治療法。
在器官移植領(lǐng)域中，宿主免疫響應(yīng)必須被壓抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能歷經(jīng)若干排斥，即使當(dāng)其服用免疫抑制藥物時(shí)亦然。排斥最頻繁地發(fā)生于移植后的最初數(shù)周內(nèi)，但排斥偶發(fā)事件亦可在移植后數(shù)個(gè)月或甚至數(shù)年發(fā)生。經(jīng)常使用高達(dá)三種或四種藥物的組合，以獲得最高保護(hù)以抵抗排斥，同時(shí)使副作用降至最低。用以治療經(jīng)移植器官排斥的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)藥物，會(huì)干擾T型或B型白血球活化作用中的分立胞內(nèi)途徑。此種藥物的實(shí)例為環(huán)孢素、達(dá)可利諸伯(daclizumab)、巴西利馬伯(basiliximab)、約洛利莫斯(everolimus)或FK506，其會(huì)干擾細(xì)胞活素釋出或發(fā)出訊息；硝基咪唑硫嘌呤或列弗諾酰胺(leflunomide)，其會(huì)抑制核苷酸合成；或15-去氧史伯加林(deoxyspergualin)，一種白血球分化的抑制劑。
廣義免疫抑制療法的有利作用關(guān)于其作用；但是，此等藥物所產(chǎn)生之一般化免疫抑制，會(huì)減少免疫系統(tǒng)抵抗感染與惡性病癥的防御。再者，標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物經(jīng)常在高劑量下使用，且可能造成或加速器官傷害。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎式(I)化合物，其為G蛋白質(zhì)偶合受體S1P1/EDG1的催動(dòng)劑，并具有強(qiáng)力且長效免疫調(diào)制作用，其藉由降低循環(huán)與浸潤T-與B-淋巴細(xì)胞的數(shù)目而達(dá)成，不會(huì)影響其成熟、存儲(chǔ)或擴(kuò)張。由于S1P1/EDG1催動(dòng)作用所造成循環(huán)T-/B-淋巴細(xì)胞的降低，且可能伴隨著與S1P1/EDG1活化作用有關(guān)聯(lián)內(nèi)皮細(xì)胞層功能的所發(fā)現(xiàn)改善，使得此種化合物可用以治療未經(jīng)控制炎性疾病，及改善血管功能性。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或并用會(huì)抑制T-細(xì)胞活化作用的標(biāo)準(zhǔn)藥物，以提供新穎免疫調(diào)制療法，當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法比較時(shí)，具有降低感染的傾向。再者，本發(fā)明化合物可并用降低劑量的傳系統(tǒng)免疫抑制療法，一方面提供有效免疫調(diào)制活性，同時(shí)另一方面降低與較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物有關(guān)聯(lián)的末端器官傷害。與S1P1/EDG1活化作用有關(guān)聯(lián)的經(jīng)改善內(nèi)皮細(xì)胞層功能的觀察，提供化合物改善血管功能的附加利益。
關(guān)于人類S1P1/EDG1受體的核苷酸順序與胺基酸順序，為此項(xiàng)技藝中已知，且被發(fā)表于例如Hla，T.與Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277中。式(I)化合物的藥效與功效，在大白鼠中，于口服投藥后，使用GTPγS檢測以測定EC50值，及藉由度量循環(huán)淋巴細(xì)胞個(gè)別評估(參閱實(shí)例)。
于前文與后文所使用之一般術(shù)語，在本揭示內(nèi)容內(nèi)，較佳具有下述意義，除非另有指明 在對化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病等使用復(fù)數(shù)形式的情況下，其亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
前文或后文對式(I)化合物的任何指稱，應(yīng)明了亦指稱鹽，尤其是式(I)化合物的藥學(xué)上可接受鹽，按適當(dāng)與權(quán)宜方式。
C1-5-烷基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)并用，意謂飽和、分枝狀或直鏈基團(tuán)，具有一至五個(gè)碳原子。C1-5-烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、正-戊基及異戊基。
同樣地，C1-4-烷基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)并用，意謂飽和、分枝狀或直鏈基團(tuán)，具有一至四個(gè)碳原子。C1-4-烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基。
同樣地，C1-3-烷基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)并用，意謂飽和、分枝狀或直鏈基團(tuán)，具有一至三個(gè)碳原子，且表示甲基、乙基、正-丙基或異-丙基；較佳為甲基與乙基。
同樣地，C2-5-烷基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)并用，意謂飽和、分枝狀或直鏈基團(tuán)，具有二至五個(gè)碳原子。
同樣地，C2-4-烷基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)并用，意謂飽和、分枝狀或直鏈基團(tuán)，具有二至四個(gè)碳原子。C2-4-烷基的實(shí)例為乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基。
C1-4-烷氧基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)并用，意謂R-O基團(tuán)，其中R為C1-4-烷基。C1-4-烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及異丁氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
C2-5-烷氧基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)并用，意謂R-O基團(tuán)，其中R為C2-5-烷基。C2-5-烷氧基的實(shí)例為乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基及異戊氧基。
鹵素一詞意謂氟基、氯基、溴基或碘基，較佳為氟基或氯基，最佳為氯基。
鹽較佳為式(I)化合物的藥學(xué)上可接受鹽。
＂藥學(xué)上可接受的鹽＂　一詞，指無毒性、無機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽，文獻(xiàn)例如＂堿性藥物的鹽選擇＂　，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)化合物可含有一或多個(gè)立體原或不對稱中心，譬如一或多個(gè)不對稱碳原子。于雙鍵或環(huán)上的取代基可以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以立體異構(gòu)物的混合物，或較佳以純立體異構(gòu)物存在。立體異構(gòu)物的混合物可以熟諳此技術(shù)者已知的方式分離。
i)本發(fā)明關(guān)于式(I)吡啶-3-基衍生物，
式(I) 其中 A表示*-CONH-CH2-、*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、


或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵； R1表示氫、C1-4-烷基或氯基； R2表示C1-5-烷基或C1-4-烷氧基； R3表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或鹵素； R4表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基； R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙?；?-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54； R51表示氫、C1-3-烷基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基； R52表示氫、甲基或乙基； R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基； R54表示羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基； k表示整數(shù)1，2或3； m表示整數(shù)1或2； n表示0，1或2；且 R6表示氫、C1-4-烷基或鹵素。
ii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示


或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵。
iii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示


或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵。
iv)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示

或
(尤其是A表示

或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵。
v)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示

或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵。
vi)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵。
vii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
viii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至vii)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示C1-4-烷基或氯基。
ix)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至vii)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示C1-4-烷基。
x)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至vi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示甲基或乙基。
xi)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至vi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示甲基。
xii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示C1-5-烷基。
xiii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示C2-4-烷基。
xiv)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示乙基、正-丙基、異丙基或異丁基。
xv)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示正-丙基或異丁基。
xvi)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示C1-4-烷氧基。
xvii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3、R4及R6的至少一個(gè)表示氫以外的基團(tuán)。
xviii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示甲基或甲氧基(尤其是甲氧基)，且R4與R6表示氫。
xix)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氫。
xx)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氫；且R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及R6表示C1-4-烷基或鹵素。
xxi)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氫，R4表示C1-3-烷基或甲氧基(尤其是甲基、乙基或甲氧基)；且R6表示甲基、乙基或鹵素(尤其是氯基)。
xxii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氫，且R4與R6表示甲基。
xxiii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氫，R4表示甲基，且R6表示乙基。
xxiv)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氫，R4表示甲氧基，且R6表示氯基。
xxv)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xvi)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氫，R4表示甲基，且R6表示氯基。
xxvi)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xxv)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。
xxvii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xxv)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54)。
xxviii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xxv)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。
xxix)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xxv)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54，其中R54表示羥甲基)。
xxx)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xxv)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54，其中R54表示羥甲基。
xxxi)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)至xxv)的任一項(xiàng)的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示2，3-二羥基-丙氧基。
xxxii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示

或
(尤其是A表示

或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵； R1表示甲基、乙基或氯基(尤其是甲基或乙基)； R2表示正-丙基、異丁基或異丙氧基(尤其是正-丙基或異丁基)； R3表示氫、甲基或甲氧基(尤其是氫或甲氧基)； R4表示氫、甲基、乙基或甲氧基； R5表示羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54)； R54表示羥甲基、甲胺基甲基或2-甲胺基-乙基；且 R6表示氫、甲基、乙基或氯基； 其中關(guān)于本發(fā)明具體實(shí)施例，一或多個(gè)取代基或基團(tuán)的意義可被關(guān)于該具體實(shí)施例v)至vii)、x)、xi)、xv)、xvii)至xix)、xxii)至xxv)及xxix)至xxxi)的任一項(xiàng)中的取代基或基團(tuán)所予的意義置換。
xxxiii)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施例關(guān)于根據(jù)具體實(shí)施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中 A表示

或
(尤其是A表示

或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵； R1表示氫、C1-4-烷基或氯基； R2表示C1-5-烷基或C1-4-烷氧基； R3表示氫； R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基； R5表示羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54； R51表示氫、2-羥乙基或2-羥基-1-羥甲基-乙基(尤其是氫)； R52表示氫； R54表示羥甲基；且 R6表示C1-4-烷基或鹵素； 其中關(guān)于本發(fā)明具體實(shí)施例，一或多個(gè)取代基或基團(tuán)的意義可被關(guān)于該具體實(shí)施例vi)至xvi)、xxi)至xxv)及xxix)至xxxi)的任一項(xiàng)中的取代基或基團(tuán)所予的意義置換。
xxxiv)根據(jù)式(I)的吡啶-3-基衍生物的實(shí)例選自 3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{4-[5-(5，6-二異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-(3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基1-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及 3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸。
xxxv)于另一項(xiàng)具體實(shí)施例中，根據(jù)式(I)的吡啶-3-基衍生物的實(shí)例選自 (R)-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{4-[5-(5，6-二異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(5，6-二異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺； (R)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及 3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸。
xxxvi)本發(fā)明的進(jìn)一步方面關(guān)于新穎式(II)吡啶-3-基衍生物
式(II) 其中A，R1，R2及n均如權(quán)利要求1中的定義；R3表示氫；R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；且R6表示C1-4-烷基或鹵素。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可作為藥劑使用，例如呈醫(yī)藥組合物形式，供經(jīng)腸或非經(jīng)腸投藥。
醫(yī)藥組合物的制造可以任何熟諳此技術(shù)者所熟悉的方式達(dá)成(參閱，例如Mark Gibson編輯的醫(yī)藥預(yù)調(diào)配與配方，IHS保健集團(tuán)，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制藥科學(xué)與實(shí)務(wù)，第20版，Philadelphia藥學(xué)與科學(xué)學(xué)院)，其方式是致使所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，視情況并用其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，成為蓋倫投藥形式，伴隨著適當(dāng)無毒性惰性治療上可兼容固體或液體載劑物質(zhì)，及若需要?jiǎng)t包含常用醫(yī)藥佐劑。
包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物可用于預(yù)防及/或治療與經(jīng)活化免疫系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的疾病或病癥。
此種疾病或病癥選自包括經(jīng)移植器官、組織或細(xì)胞的排斥；因移植所導(dǎo)致的移植物-對-宿主疾??；自身免疫征候簇，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)紅斑狼瘡；抗磷脂征候簇；橋本氏?。涣馨颓蚣谞钕傺?；多發(fā)性硬化；重癥肌無力；第I型糖尿?。黄咸涯ぱ?；上鞏膜炎；鞏膜炎；Kawasaki氏疾病、葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；后葡萄膜炎；與Behcet氏疾病有關(guān)聯(lián)的葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎征候簇；過敏性腦脊髓炎；慢性同種移植脈管病；感染后自身免疫疾病，包括風(fēng)濕熱與感染后絲球體性腎炎；炎性與過高增生性皮膚病；牛皮癬；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；異位性皮炎；肌??；肌炎；骨髓炎；接觸性皮膚炎；濕疹性皮膚炎；皮脂漏皮炎；扁平苔蘚；天皰瘡；大泡類天皰瘡；大泡性表皮松懈；蕁麻疹；血管神經(jīng)性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚嗜伊紅血球過多；粉刺；硬皮??；簇狀禿發(fā)；角膜結(jié)膜炎；春季結(jié)合膜炎；角膜炎；單皰疹角膜炎；營養(yǎng)不良上皮角膜；角膜白斑?。谎劬μ彀挴?；Mooren氏潰瘍；潰瘍角膜炎；鞏膜炎；格雷武司(Graves)氏眼??；Vogt-Koyanagi-Harada征候簇；肉狀瘤??；花粉過敏反應(yīng)；可逆阻塞氣道疾??；枝氣管性氣喘；過敏性氣喘；內(nèi)因性氣喘；外因性氣喘；粉塵氣喘；慢性或痼疾氣喘；晚期氣喘與氣道高響應(yīng)性；細(xì)枝氣管炎；枝氣管炎；子宮內(nèi)膜組織異位形成；睪丸炎；胃潰瘍；絕血性腸疾病；炎性腸疾?。粔乃佬孕∧c結(jié)腸炎；與熱灼傷有關(guān)聯(lián)的腸損傷；腹腔疾??；直腸炎；嗜伊紅胃腸炎；著色性蕁麻疹；克隆氏??；潰瘍性結(jié)腸炎；因絕血性疾病與血栓形成所造成的血管傷害；動(dòng)脈粥瘤硬化；多脂肪心臟；心肌炎；心梗塞形成；主動(dòng)脈炎征候簇；由于病毒疾病所致的惡病質(zhì)；血管血栓形成；偏頭痛；鼻炎；濕疹；組織間隙腎炎；IgA-所引致的腎病；Goodpasture氏征候簇；溶血-尿毒癥征候簇；糖尿病患者的腎??；向管球硬化；絲球體性腎炎；管狀組織間隙腎炎；間質(zhì)性膀胱炎；多發(fā)性肌炎；Guillain-Barre征候簇；Meniere氏疾病；多發(fā)性神經(jīng)炎；多發(fā)性神經(jīng)炎；脊髓炎；單神經(jīng)炎；神經(jīng)根?。患谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)；巴塞杜氏病；甲狀腺毒癥；純紅血球發(fā)育不全；再生障礙性貧血；發(fā)育不全貧血；原發(fā)性血小板減少紫癜?。蛔陨砻庖呷苎载氀?；自身免疫血小板減少癥；粒性白血球缺乏癥；惡性貧血癥；巨胚紅血球貧血；紅血球成形不能；骨質(zhì)疏松癥；纖維性肺；自發(fā)性間質(zhì)性肺炎；皮肌炎；尋常白斑?。粚こｔ~鱗癬；敏感光過敏性；皮膚T細(xì)胞淋巴瘤；節(jié)結(jié)性多動(dòng)脈炎；亨丁頓氏舞蹈癥；Sydenham氏舞蹈?。恍募∽冃圆。恍募⊙?；硬皮病；Wegener氏肉芽腫；Sjogren氏征候簇；肥胖??；嗜伊紅筋膜炎；齒齦、齒周膜、齒槽骨、齒骨質(zhì)的損害；雄性型式禿發(fā)或老年禿發(fā)；肌肉營養(yǎng)不良；膿皮病；發(fā)音異常征候簇；腦垂體炎；慢性腎上腺機(jī)能不全；阿狄森氏?。话l(fā)生在保存時(shí)的器官絕血-再灌注損傷；內(nèi)毒素休克；假膜性結(jié)腸炎；因藥物或輻射所造成的結(jié)腸炎；絕血性急性腎機(jī)能不全；慢性腎機(jī)能不全；肺癌；淋巴樣起源的惡性病癥；急性或慢性淋巴球白血??；淋巴瘤；肺氣腫；白內(nèi)障；鐵質(zhì)沉著；色素性視網(wǎng)膜炎；老年斑點(diǎn)變性；玻璃狀體傷疤；角膜堿灼傷；皮炎紅斑；大泡性皮炎；泥狀皮炎；齒齦炎；齒周膜炎；敗血??；胰腺炎；末梢動(dòng)脈疾病；致癌作用；固態(tài)癌癥腫瘤；癌瘤轉(zhuǎn)移；低氣壓病；自身免疫肝炎；原發(fā)性膽硬化；硬化性膽管炎；部份肝臟切除；急性肝臟壞死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴發(fā)性肝衰竭；晚期展開肝衰竭；及＂　慢性外延急性＂肝衰竭。
欲使用式(I)化合物治療或預(yù)防的較佳疾病或病癥選自包括經(jīng)移植器官的排斥，譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細(xì)胞移植所導(dǎo)致的移植物-對-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結(jié)腸炎，牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，譬如橋本氏病、葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結(jié)合膜炎、皮膚炎；氣喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括風(fēng)濕熱與感染后絲球體性腎炎；固態(tài)癌癥與腫瘤轉(zhuǎn)移。
欲使用式(I)化合物治療及/或預(yù)防的特佳疾病或病癥選自包括經(jīng)移植器官的排斥，選自腎臟、肝臟、心臟及肺臟；因干細(xì)胞移植所導(dǎo)致的移植物-對-宿主疾病；自身免疫征候簇，選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本氏病；及異位性皮炎。
本發(fā)明亦關(guān)于預(yù)防或治療本文中所提及疾病或病癥的方法，其包括對病患投予醫(yī)藥活性量的式(I)化合物。
再者，式(I)化合物亦可并用一或數(shù)種免疫調(diào)制劑，用于預(yù)防及/或治療本文中所提及的疾病與病癥。根據(jù)本發(fā)明之一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例，該藥劑選自包括免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、NSAID、細(xì)胞毒性藥物、黏連分子抑制劑、細(xì)胞活素、細(xì)胞活素抑制劑、細(xì)胞活素受體拮抗劑及重組細(xì)胞活素受體。
本發(fā)明亦關(guān)于利用式(I)化合物以制備醫(yī)藥組合物，視情況與一或數(shù)種免疫調(diào)制劑合并使用，以預(yù)防或治療本文中所提及的疾病與病癥。
式(I)化合物可藉由下文所予的方法，藉由實(shí)例中所予的方法，或藉由類似方法制造。最適宜反應(yīng)條件可隨著所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但此種條件可由熟諳此技術(shù)者，藉由例行最佳化程序測定。
本發(fā)明的式(I)化合物可根據(jù)下文所概述反應(yīng)之一般順序制備。只有少數(shù)會(huì)導(dǎo)致式(I)化合物的合成可能性經(jīng)描述。

若A表示-CO-CH＝CH-，則式(I)化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)1化合物與結(jié)構(gòu)2化合物，于堿或酸存在下反應(yīng)而制成。存在于殘基R3至R6中的官能基可能需要暫時(shí)保護(hù)，或甚至可在縮合反應(yīng)后的其它步驟中引進(jìn)。式(I)化合物，其中A表示-CO-CH2-CH2-，可經(jīng)由使式(I)化合物，其中A表示-CO-CH＝CH-，與氫，于觸媒存在下，譬如Pd/C、Pt/C、PtO2等，在溶劑譬如EtOH、MeOH、THF等或其混合物中反應(yīng)而制成。

結(jié)構(gòu)3 結(jié)構(gòu)4 結(jié)構(gòu)1的化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)3化合物與甲基Grignard試劑反應(yīng)，或藉由以2當(dāng)量的甲基鋰，在溶劑中，譬如醚、THF等，于-20與50℃間的溫度下處理結(jié)構(gòu)4化合物而制成。結(jié)構(gòu)3的Weinreb酰胺化合物經(jīng)由以N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽處理結(jié)構(gòu)4化合物，于偶合試劑譬如EDC、DCC等存在下而制成(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，于現(xiàn)代有機(jī)合成中的N-甲氧基N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，Weinreb酰胺的成長中合成利用性，Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，N，O-二烷基羥基胺類于有機(jī)化學(xué)應(yīng)用上的最近進(jìn)展，現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)7(2003)，967-993)。

式(I)化合物，其中A表示-CO-NH-CH2-，可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)5化合物與具有結(jié)構(gòu)4的化合物，利用偶合試劑譬如EDC、DCC、TBTU、PyBOP等偶合，或經(jīng)由使結(jié)構(gòu)5化合物與結(jié)構(gòu)4化合物的相應(yīng)氯化?；蜾寤Ｅ己隙瞥?。
式(I)化合物，其表示5-吡啶-3-基-[1，2，4]惡二唑衍生物，經(jīng)由使結(jié)構(gòu)6化合物，于溶劑中，譬如二惡烷、THF、DME、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、DCM、醋酸、TFA等，在室溫或經(jīng)提高的溫度下，于輔助劑存在或不存在下反應(yīng)而制成，該輔助劑譬如酸類(例如TFA、醋酸、HCl等)、堿類(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3等)、四烷基銨鹽或水移除劑(例如氯化草酰、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子篩、Burgess試劑等)(文獻(xiàn)例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.LTartar，B.P.Deprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F(xiàn).J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，SyntheticCommun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，無機(jī)化學(xué)27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

結(jié)構(gòu)6化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)4化合物與結(jié)構(gòu)7化合物，在溶劑中，譬如DMF、THF、DCM等，于一或多種偶合劑存在或不存在下，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等，且于堿譬如NEt3、DIPEA、NaH、K2CO3等存在或不存在下反應(yīng)而制成(文獻(xiàn)例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文引述的文獻(xiàn))。

式(I)化合物，其表示3-吡啶-3-基-[1，2，4]惡二唑衍生物，以類似方式制成(文獻(xiàn)，例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)，其方式是使結(jié)構(gòu)8化合物與結(jié)構(gòu)9化合物反應(yīng)，及其相應(yīng)的羥基脒酯中間物的后續(xù)環(huán)化。

結(jié)構(gòu)8 結(jié)構(gòu)9 結(jié)構(gòu)7與8的化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)10與11的化合物，個(gè)別與羥胺或其鹽之一，在溶劑中，譬如MeOH、EtOH、吡啶等，于堿譬如Na2CO3、K2CO3、NEt3、KOtBu等存在或不存在下反應(yīng)而制成(文獻(xiàn)例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F(xiàn).Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO2004/035538(Merck公司，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

依存在于結(jié)構(gòu)2、5、6、7、9及10中的殘基R3至R6中的官能基性質(zhì)而定，此等官能基可能需要暫時(shí)保護(hù)。適當(dāng)保護(hù)基為熟諳此技術(shù)者所已知，且包括例如基或三烷基硅烷基以保護(hù)醇，縮酮以保護(hù)二醇等。此等保護(hù)基可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有機(jī)合成的保護(hù)基，第3版，Wiley，New York，1991；P.J.Kocienski，保護(hù)基，Thieme Stuttgart，1994)采用?；蛘?，所要的殘基R3至R6，特別是R5，亦可在結(jié)構(gòu)1、4、8或11的吡啶化合物與結(jié)構(gòu)2、5、7、9或10的苯基衍生物，利用結(jié)構(gòu)2、5、7、9及10化合物的適當(dāng)先質(zhì)偶合后，于稍后步驟中引進(jìn)。結(jié)構(gòu)2、5、7、9及10的苯基化合物或其先質(zhì)為無論是市購可得，或根據(jù)熟諳此技術(shù)者已知的程序制成。

式(I)化合物，其表示2-吡啶-3-基-[1，3，4]惡二唑或2-吡啶-3-基-[1，3，4]惡二唑衍生物，以類似方式制成，經(jīng)由使結(jié)構(gòu)4化合物與反應(yīng)(利用偶合試劑，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyPOB、HOBt、CDI等)，以形成結(jié)構(gòu)12化合物，然后，使其與結(jié)構(gòu)9化合物偶合，獲得結(jié)構(gòu)13化合物。結(jié)構(gòu)13化合物亦可按照逆反應(yīng)順序制成，意即首先經(jīng)由使結(jié)構(gòu)9化合物與肼偶合，接著使其相應(yīng)的酰肼中間物與結(jié)構(gòu)4化合物反應(yīng)。結(jié)構(gòu)13化合物的脫水作用以形成所要的2-吡啶-3-基-[1，3，4]惡二唑衍生物，經(jīng)由以試劑譬如POCl3、CCl4或CBr4，且并用PPh3、P2O5、Burgess試劑等，于溶劑中，譬如甲苯、MeCN、二惡烷、THF、CHCl3等，在20與120℃間的溫度下，于微波照射存在或不存在下，處理結(jié)構(gòu)13化合物而達(dá)成(文獻(xiàn)，例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F(xiàn).Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.DePascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075，C.T.Brain，J.M.Paul，Y Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同樣地，2-吡啶-3-基-[1，3，4]惡二唑衍生物經(jīng)由使結(jié)構(gòu)13化合物以Lawesson氏試劑，視情況并用P2S5，于溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高溫下，使用或未使用微波照射，進(jìn)行環(huán)化而獲得(文獻(xiàn)，例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929)。

結(jié)構(gòu)14 式(I)化合物，其表示5-吡啶-3-基-惡唑或5-吡啶-3-基-噻唑衍生物，以下述方式制成，將結(jié)構(gòu)14化合物無論是以POCl3、PCl5、I2，且并用PPh3與NEt3、三氟醋酸酐、Burgess試劑等，在溶劑中，譬如甲苯、苯、二惡烷、THF等，于20與120℃間的溫度下，或以Lawesson氏試劑，視情況并用P2S5，于溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高溫下，使用或未使用如上文所提及的微波照射進(jìn)行處理(文獻(xiàn)，例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。結(jié)構(gòu)14化合物經(jīng)由使結(jié)構(gòu)15化合物與結(jié)構(gòu)9化合物反應(yīng)而制成。結(jié)構(gòu)15的胺基酮基可制自結(jié)構(gòu)1化合物，藉由文獻(xiàn)上所予的程序(例如J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.De Lajudie，S.Patte，F(xiàn).Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。式(I)化合物，其表示2-吡啶-3-基-惡唑或2-吡啶-3-基-噻唑衍生物，以類似方式制自結(jié)構(gòu)16化合物與結(jié)構(gòu)4化合物。

結(jié)構(gòu)15 結(jié)構(gòu)16 或者，在吡啶或苯環(huán)與中心5-員雜芳族環(huán)間的鍵亦可藉由施加鈀催化交叉偶合反應(yīng)而形成。
會(huì)達(dá)成結(jié)構(gòu)4化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)11化合物或相反的方法，為熟諳此技術(shù)者所已知。
結(jié)構(gòu)4化合物可經(jīng)由使5，6-二氯煙堿酸酯與烷基Grignard試劑，于Fe(acac)3存在下，在溶劑中，譬如THF、二惡烷、DMF、NMP等或其組合，于溫度范圍為-78至25℃下反應(yīng)而制成(Furstner條件，文獻(xiàn)例如A.Furstner，A.Leitner，M.Mendez，H.Krause J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Furstner，A.Leitner Angew.Chem.114(2002)632-635)。反應(yīng)條件可經(jīng)選擇，以致獲得無論是5-氯基-6-烷基-煙堿酸酯或5，6-二烷基-煙堿酸酯，為主產(chǎn)物。在5，6-二氯煙堿酸酯中的兩個(gè)氯原子亦可無論是相繼地或在單步驟中，被兩個(gè)可為相同或不同的烷-1-烯基取代，其方式是將5，6-二氯煙堿酸酯以適當(dāng)烯基硼衍生物，于熟諳此技術(shù)者已知的Suzuki偶合條件下處理。使所獲得的5，6-二-烯基-煙堿酸酯氫化成其相應(yīng)的5，6-二烷基煙堿酸酯。此外，可設(shè)想到其中Furstner與Suzuki條件相繼地被采用的程序。5，6-二氯-煙堿酸酯亦可以醇或醇化物，在高溫下處理，以獲得其相應(yīng)的5-氯基-6-烷氧基-煙堿酸酯類。最后，酯官能基的分裂釋出結(jié)構(gòu)4化合物。
或者，結(jié)構(gòu)4化合物，其中R1表示甲基，可制自結(jié)構(gòu)17化合物，經(jīng)由其相應(yīng)的6-氯基-5-甲基-煙堿酸酯類的形成，使用此項(xiàng)技藝中所習(xí)知的方法，接著為使用如上文所述的Furstner或Suzuki條件的衍化作用，及酯官能基的后續(xù)分裂。結(jié)構(gòu)17化合物可制自已知的6-氯基-3-甲?；?5-甲基-吡啶(文獻(xiàn)例如EP-0702003)，藉由甲酰基的氧化成羧酸，使用此項(xiàng)技藝中所習(xí)知的氧化作用試劑，譬如H2O2水溶液，在甲酸、KMnO4等中，于溶劑存在或不存在下，譬如甲苯、THF、MeCN、丙酮等，在0與120℃間的溫度下。結(jié)構(gòu)11化合物，其中R1表示甲基，可替代地按上述制自結(jié)構(gòu)4化合物，其中R1表示甲基；或根據(jù)文獻(xiàn)方法(文獻(xiàn)例如J.B.Paine III，J.Heterocyclic Chem.1987，351-355)。

結(jié)構(gòu)17 無論何時(shí)式(I)化合物以手性異構(gòu)物的混合物形式獲得，該手性異構(gòu)物可使用熟諳此技術(shù)者已知的方法分離例如藉由非對映異構(gòu)鹽的形成與分離，或藉由手性固定相上的HPLC，譬如RegisWhelk-O1(R，R)(10微米)管柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)管柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)管柱。手性性HPLC的典型條件為溶離劑A(EtOH，于胺存在或不存在下，譬如NEt3、二乙胺)與溶離劑B(己烷)的恒定組成混合物，在0.8至150毫升/分鐘的流率下。
實(shí)施方式 實(shí)驗(yàn)部份 I)化學(xué) 下述實(shí)例說明本發(fā)明，但絕非限制其范圍。
所有溫度均以攝氏度數(shù)敘述。化合物藉由1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化學(xué)位移以相對于所使用溶劑的ppm表示；多重性s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝寬廣，偶合常數(shù)以Hz表示)；藉LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵與DAD，管柱4.6 x 50毫米，Zorbax SB-AQ，5微米，120

，梯度液水中的5-95％乙腈，1分鐘，具有0.04％TFA，流量4.5毫升/分鐘)，tR以分鐘表示；(以*或以LC-MS*標(biāo)示的滯留時(shí)間指在堿性條件下的LC操作，意即以MeCN在含有13mM氫氧化銨的水中的梯度液溶離，在其它方面相同條件)；藉TLC(TLC-板，得自Merck，硅膠60F254)；或藉由熔點(diǎn)表現(xiàn)其特征?；衔锝孱A(yù)備的HPLC(管柱X-terra RP18，50 x 19毫米，5微米，梯度液水中的10-95％ MeCN，含有0.5％甲酸)，或藉MPLC(Labomatic MD-80-100泵，線性UVIS-201偵測器，管柱350 x 18毫米，L abogel-RP-18-5s-100，梯度液水中的10％ MeOH至100％ MeOH)純化。外消旋物可藉預(yù)備的HPLC(管柱ChiralPaK AD 20 x 250毫米，5微米，己烷中的15％ EtOH)分離成其手性異構(gòu)物。
縮寫(當(dāng)于本文中使用時(shí)) aq. 水溶液 atm 大氣壓 BSA 牛血清白蛋白 Burgess試劑 甲氧羰基胺磺?；一鶜溲趸@ CC 管柱層析 CDI 羰基二咪唑 DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DEAD 重氮基二羧酸二乙酯 DIPEAHunig氏堿，二乙基異丙胺 DMF 1，2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞 dppf 1，1′-雙(二苯基膦基)二環(huán)戊二烯鐵 EA 醋酸乙酯 EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基-碳化二亞胺 ether乙醚 EtOH 乙醇 Fe(acac)3鐵(III)乙酰丙酮-復(fù)合物 h小時(shí) HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 HOBt 1-羥基-苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 HV 高真空條件 Lawesson氏試劑 2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二硫二磷四環(huán)-2，4-二硫化物 LC-MS液相層析法-質(zhì)量光譜法 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 NaOAc 醋酸鈉 NEt3 三乙胺 NMON-甲基-嗎啉-N-氧化物 NMP1-甲基-2-吡咯烷酮 OAc醋酸鹽 org. 有機(jī) Ph 苯基 PPh3 三苯膦 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯烷-鏻 prep. 預(yù)備 rac外消旋 rt 室溫 sat. 飽和 S1P神經(jīng)鞘胺醇1-磷酸鹽 TBME 第三-丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基 脲 tert. 第三 TFA三氟醋酸 THF四氫喃 TLC薄層層析法 tR 滯留時(shí)間 中間物的合成 煙堿酸1
將5，6-二氯煙堿酸(1.95克，10毫摩爾)添加至KOtBu(2.28克，20毫摩爾)在異丙醇(20毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于80℃下加熱15小時(shí)。以水(60毫升)稀釋混合物，并以1M HCl水溶液酸化。以醚(5 x 50毫升)萃取水溶液，并使合并的有機(jī)萃液脫水干燥(Na2SO4)，過濾，及蒸發(fā)，提供5-氯基-6-異丙氧基-煙堿酸；1H NMR(d6-DMSO)δ 1.38(d，J＝6.2Hz，7H)，5.44(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H) 煙堿酸2
a)將5，6-二氯煙堿酸(5.25克，27.3毫摩爾)在甲苯(200毫升)中的懸浮液加熱至80℃，接著慢慢以N，N-二甲基甲酰胺二-第三丁基縮醛(20.0克，98.0毫摩爾)處理?；旌衔镒兂缮晕ⅫS色且透明。持續(xù)加熱并攪拌3小時(shí)，然后，使溶液冷卻至室溫，以醚稀釋，且以飽和Na2CO3水溶液洗滌。將有機(jī)相以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)溶劑。使殘留物藉MPLC(SiO2)純化，而得5，6-二氯煙堿酸第三-丁酯(5.13克)。1HNMR(CDCl3)δ 1.62(s，9H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H). b)在78℃下，于5，6-二氯煙堿酸第三-丁酯(3.37克，13.6毫摩爾)、Fe(acac)3(719毫克，2.04毫摩爾)及NMP(1.95毫升，20毫摩爾)在THF(300毫升)中的溶液內(nèi)，慢慢添加氯化甲基鎂在THF中的溶液(3M，5.4毫升，16.3毫摩爾)。褐色溶液轉(zhuǎn)變成混濁且黑色。在-75℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后，使其溫?zé)嶂?℃。反應(yīng)未完成，并使混合物于-70℃下再一次冷卻。在-70℃下，慢慢添加另一批次的THF中的溴化甲基鎂(3M，5.4毫升，16.3毫摩爾)。使深綠色混合物慢慢溫?zé)嶂?20℃，并以0.7N HCl水溶液(150毫升)小心地使反應(yīng)淬滅。以醚(5 x 60毫升)萃取混合物。使合并的有機(jī)萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)，而得粗制5-氯基-6-甲基-煙堿酸第三-丁酯，為黃色油(4.66克)；LC-MStR＝1.03分鐘，[M+1]+＝228.22. c)使5-氯基-6-甲基-煙堿酸第三-丁酯(3.09克，13.5毫摩爾)、Fe(acac)3(719毫克，2.04毫摩爾)及NMP(1.95毫升，20毫摩爾)溶于THF(3M，500毫升)中，并在-78℃下冷卻。于-75℃下，慢慢添加異丁基溴化鎂在THF中的溶液(2M，13.6毫摩爾)。褐色溶液轉(zhuǎn)變成混濁且黃色。在-75℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后，使其慢慢溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)未完成，添加另外的Fe(acac)3(719毫克，2.04毫摩爾)，并使混合物于-70℃下再一次冷卻。在-70℃下，慢慢添加另外的THF中的溴化甲基鎂(2M，13.6毫摩爾)。使深綠色混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，并攪?5小時(shí)。以0.7N HCl水溶液(150毫升)小心地使混合物淬滅。以EA(6 x 60毫升)萃取混合物。使合并的有機(jī)萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。將殘留物藉逆相MPLC純化，而得6-甲基-5-異丁基-煙堿酸第三-丁酯，為黑色油(0.50克)；LC-MStR＝0.84分鐘，[M+1]+＝250.14. d)使6-甲基-5-異丁基-煙堿酸第三-丁酯溶液(0.50克，2毫摩爾)溶于二惡烷(20毫升)中，并添加二惡烷中的4N HCl(30毫升)。將混合物攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，獲得6-甲基-5-異丁基-煙堿酸鹽酸鹽(0.52克)；LC-MStR＝0.54分鐘；[M+1]+＝194.29；1H NMR(d6-DMSO)δ　0.91(d，J＝6.5Hz，6H)，1.91(七重峰，J＝6.5Hz)，2.68(d，J＝7.3Hz，2H)，2.73(s，3H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H). 煙堿酸3
a)于5，6-二氯煙堿酸第三-丁酯(5.00克，20.0毫摩爾)與2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物(9.700毫克，40毫摩爾)在二惡烷(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加2M K2CO3水溶液(6毫升)，接著為Pd(PPh3)4(620毫克，0.38毫摩爾)與PPh3(620毫克，3.8毫摩爾)。將混合物在100℃下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，并以醚(200毫升)稀釋。以1M NaOH水溶液(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)萃取混合物。使有機(jī)相脫水干燥(Na2SO4)，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物藉FC(SiO2，EA-庚烷)純化，而得5-氯基-6-乙烯基-煙堿酸第三-丁酯(4.0克)，為黃色油；LC-MStR＝1.05分鐘，[M+1+CH3CN]+＝281.36. b)使5-氯基-6-乙烯基-煙堿酸第三-丁酯(2.0克)、Cs2CO3(3.4克)、三(第三-丁基)膦(0.04當(dāng)量)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.02當(dāng)量)及2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物(2.0克)在二惡烷(30毫升)中的混合物脫氣，并于100℃下加熱15小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并以醚(200毫升)稀釋。以1M NaOH水溶液(2x 50毫升)與鹽水(50毫升)萃取混合物。使有機(jī)相脫水干燥(Na2SO4)，過濾，并蒸發(fā)。將殘留物藉FC(SiO2，EA-庚烷)純化，而得5，6-二乙烯基-煙堿酸第三-丁酯(0.89克)，為油狀物。LC-MStR＝1.01分鐘，[M+1]+＝232.04. c)于5，6-二乙烯基-煙堿酸第三-丁酯(890毫克，3.8毫摩爾)在含有一些MeOH的THF(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(100毫克，10％ Pd)，并將混合物在1大氣壓的H2及室溫下攪拌3小時(shí)。濾出觸媒，及蒸發(fā)濾液。使其余殘留物藉FC(SiO2，EA-庚烷)純化，而得5，6-二乙基-煙堿酸第三-丁酯(860毫克)，為油狀物；LC-MStR＝0.79分鐘，[M+1]+＝236.14. d)將5，6-二乙基-煙堿酸第三-丁酯(860毫克，3.65毫摩爾)在6N HCl水溶液(15毫升)中的溶液，于65℃下攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物在HV下干燥，獲得5，6-二乙基-煙堿酸鹽酸鹽(923毫克)，為油狀物；LC-MStR＝0.50分鐘，[M+1]+＝180.05. 煙堿酸4
6-乙基-5-異丁基-煙堿酸類似煙堿酸3，制自5-氯基-6-乙烯基-煙堿酸第三-丁酯與2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)硼氧烷吡啶復(fù)合物，后者類似由F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971)所予的程序制成；LC-MStR＝0.64分鐘，[M+1]+＝207.98. 煙堿酸5
a)將5，6-二氯煙堿酸(5.0克，26毫摩爾)在無水EtOH(300毫升)與氯基三甲基硅烷(33毫升，10當(dāng)量)中的溶液，于室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于醚(200毫升)中，并以飽和Na2CO3水溶液(75毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機(jī)相以Na2SO4脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)，獲得5，6-二氯煙堿酸乙酯(5.8克)，為固體；LC-MStR＝0.96分鐘，[M+1]+＝219.93. b)于5，6-二氯煙堿酸乙酯(0.8克，3.6毫摩爾)與2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)硼氧烷吡啶復(fù)合物(1.78克，5.49毫摩爾)在DME(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加2M K2CO3水溶液(5毫升)，接著為Pd(PPh3)4(50毫克，0.068毫摩爾)與PPh3(110毫克，0.68毫摩爾)。將混合物在100℃下攪拌2天，然后，使其冷卻至室溫，并以醚(100毫升)稀釋。分離液相，并以醚(50毫升)再萃取水相。以1M NaOH水溶液(2 x 40毫升)與鹽水(40毫升)洗滌合并的有機(jī)萃液，脫水干燥(Na2SO4)，過濾，及蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物藉FC(SiO2，EA-庚烷)純化，而得5，6-二(2-甲基-丙烯基)-煙堿酸乙酯(52毫克)，為無色油；LC-MStR＝1.11分鐘，[M+1]+＝260.24. c)使5，6-二(2-甲基-丙烯基)-煙堿酸乙酯(52毫克，0.3毫摩爾)溶于THF(10毫升)中，添加Pd/C(20毫克，10％Pd)，并將混合物在1大氣壓H2及室溫下攪拌15小時(shí)。濾出觸媒，并蒸發(fā)濾液，而得5，6-二異丁基-煙堿酸乙酯(52毫克)，為油狀物；LC-MStR＝1.12分鐘，[M+1]+＝264.19. d)將5，6-二異丁基-煙堿酸乙酯(52毫克，0.2毫摩爾)在6NHCl水溶液(2毫升)中的溶液于65℃下攪拌15小時(shí)，然后，使其冷卻至室溫，并以醚(2 x 10毫升)萃取。蒸發(fā)水相，并使殘留物在HV下干燥，而得5，6-二異丁基-煙堿酸鹽酸鹽(0.12克)，為無色固體；LC-MStR＝0.73分鐘；[M+1]+＝236.40. 煙堿酸6
a)將氯化磷酰(183毫升，2摩爾)在90℃下加熱，并慢慢添加市購可得的2-甲基-2-丁烯(73克，0.9摩爾)與DMF(154毫升，2摩爾)的混合物，同時(shí)保持溫度在100至110℃下。將混合物于110℃下攪拌15小時(shí)，冷卻至室溫，并以DCM(500毫升)稀釋。使混合物在0℃下冷卻，并以水(500毫升)小心地使反應(yīng)淬滅。分離液相，并以DCM(總共800毫升)萃取水相，使合并的有機(jī)萃液脫水干燥(Na2SO4)，過濾，及蒸發(fā)。使殘留物自環(huán)己烷結(jié)晶，提供6-氯基-3-甲酰基-5-甲基-吡啶(28.3克)，為微黃色晶體；LC-MStR＝0.76分鐘，[M+1]+＝156.14. b)使6-氯基-3-甲?；?5-甲基-吡啶(10克，64毫摩爾)在甲酸(200毫升)中的溶液在0℃下冷卻，并在此溫度下，添加H2O2在水中的50重量％水溶液(9.6毫升，360毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌15小時(shí)，以水(200毫升)小心地稀釋，并以DCM(8 x100毫升)萃取。將合并的有機(jī)萃液以1M HCl水溶液(100毫升)洗滌(檢查殘留過氧化物)，脫水干燥(MgSO4)，過濾，及蒸發(fā)。使殘留物干燥，獲得6-氯基-5-甲基-煙堿酸(9.56克)；LC-MStR＝0.72分鐘，[M+1]+＝172.0. c)將6-氯基-5-甲基-煙堿酸(13.85克，80.75毫摩爾)在含有一些濃H2SO4的無水EtOH(200毫升)中的溶液，于回流下攪拌2天。使溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于EA(200毫升)中，并以飽和Na2CO3水溶液(2 x 80毫升)、1M KHSO4水溶液(2 x 80毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。使有機(jī)相以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)，而得6-氯基-5-甲基-煙堿酸乙酯(12.65克)，為固體；LC-MStR＝0.92分鐘；[M+1]+＝200.10；1H NMR(CDCl3)δ 1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，8.16(m，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H). d)于6-氯基-5-甲基-煙堿酸乙酯(4.98克，24.9毫摩爾)、2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)硼氧烷吡啶復(fù)合物(5.74克，17.7毫摩爾，類似由F.Kerins D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971所予的程序制成)及PPh3(1.15克，4.4毫摩爾)在DME(60毫升)中的溶液內(nèi)，添加2M K2CO3水溶液(20毫升)。使混合物脫氣，并以N2沖洗，然后添加Pd(PPh3)4(460毫克，0.4毫摩爾)。將混合物于90℃下攪拌20小時(shí)，接著，使其冷卻至室溫，以EA(150毫升)稀釋，并以飽和NaHCO3水溶液(2 x 50毫升)洗滌。使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物藉FC(SiO2，庚烷-EA)純化，獲得5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-煙堿酸乙酯(3.98克)，為橘色油；LC-MStR＝0.72分鐘，[M+1]+＝220.15. e)使5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-煙堿酸乙酯(3.98克，18.2毫摩爾)溶于THF(100毫升)與MeOH(100毫升)中，添加Pd/C(500毫克，10％ Pd)，并將混合物在1大氣壓H2及室溫下攪拌15小時(shí)。濾出觸媒，并蒸發(fā)濾液，獲得6-異丁基-5-甲基-煙堿腈酸乙酯(3.76克)，為無色油；LC-MStR＝0.75分鐘；[M+1]+＝222.15；1H NMR(CDCl3)δ 0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.75(d，J＝7.0Hz，2H)，4.41(q，J＝7.3Hz，2H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H). f)將6-異丁基-5-甲基-煙堿腈酸乙酯(3.75克，16.95毫摩爾)在12.5％ HCl水溶液(50毫升)中的溶液，于65℃下攪拌24小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物在HV下干燥，獲得6-異丁基-5-甲基-煙堿腈酸鹽酸鹽(3.55克)，為白色粉末；LC-MStR＝0.57分鐘，[M+1]+＝194.25. 煙堿酸7
5-甲基-6-丙基-煙堿酸(1.85克，為鹽酸鹽)類似煙堿酸6，制自6-氯基-5-甲基-煙堿酸乙酯(2.0克)與市購可得的反式-1-丙烯-1-基二羥基硼烷(1.3克)；1H NMR(d6-DMSO)δ 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.72(m，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，8.66(m，1H)，8.86(d，J＝1.5Hz，1H). 煙堿酸8
6-異丁基-煙堿酸類似煙堿酸2，制自市購可得的6-氯基煙堿酸乙酯與異丁基氯化鎂；LC-MStR＝0.52分鐘，[M+1]+＝180.30. 煙堿酸9
a)于5，6-二氯煙堿酸乙酯(2.40克，10.9毫摩爾)與2，4，6-參-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物(2.02克，6.22毫摩爾，類似由F.Kerins D.F.O′Shea J.OrgChem.67(2002)4968-4971所予的程序制成)在二惡烷(40毫升)與2M K2CO3水溶液(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加PPh3(114毫克，0.436毫摩爾)。使混合物脫氣，并放置于N2下，然后添加Pd(PPh3)4(160毫克，0.218毫摩爾)。將混合物在100℃下攪拌1.5小時(shí)，接著添加另一份2，4，6-參-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物(1.01克，3.11毫摩爾)。于100℃下持續(xù)攪拌3小時(shí)，然后，使混合物冷卻至室溫，以醚稀釋，以1N NaOH水溶液，接著以水洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得5-氯基-6-(2-甲基-丙烯基)-煙堿酸乙酯(2.4克)，為油狀物；LC-MStR＝1.05分鐘，[M+1]+＝240.02。于此物質(zhì)在二惡烷中的溶液(40毫升)內(nèi)，添加2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物(1.84克，7.63毫摩爾)、Cs2CO3(4.62克，14.2毫摩爾)，接著為三-第三-丁基膦(88毫克，0.436毫摩爾)。使混合物脫氣，并放置于N2下，然后添加Pd2(dba)3(200毫克，0.218毫摩爾)。將混合物在100℃下攪拌16小時(shí)，接著添加另一份2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物(1.84克，7.63毫摩爾)與Pd2(dba)3(200毫克，0.218毫摩爾)。于100℃下持續(xù)攪拌24小時(shí)，然后以EA稀釋混合物，以1N NaOH水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 101溶離，獲得第一份6-(2-甲基-丙烯基)-5-乙烯基-煙堿酸乙酯。此外，單離未反應(yīng)的5-氯基-6-(2-甲基-丙烯基)-煙堿酸乙酯。將此物質(zhì)按先前所述，以2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物再一次處理。處理，純化，及合并兩個(gè)部份，獲得6-(2-甲基-丙烯基)-5-乙烯基-煙堿酸乙酯(1.37克)，為油狀物；LC-MStR＝0.87分鐘，[M+1]+＝232.13. b)于6-(2-甲基-丙烯基)-5-乙烯基-煙堿酸乙酯(1.37克，6.74毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(100毫克，10％Pd)，接著為EtOH(20毫升)。將混合物在1大氣壓的H2及室溫下攪拌24小時(shí)。藉過濾移除觸媒，及濃縮濾液。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 41溶離，獲得5-乙基-6-異丁基-煙堿酸乙酯(970毫克)，為無色油。LC-MStR＝0.79分鐘，[M+1]+＝236.20；1H NMR(CDCl3)δ 0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，2.17-2.28(m，1H)，2.69-2.78(m，4H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，8.07(s，1H)，9.00(s，1H). c)將5-乙基-6-異丁基-煙堿酸乙酯(970毫克，4.12毫摩爾)在25％HCl水溶液中的溶液于95℃下攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物在高真空下干燥，而得5-乙基-6-異丁基-煙堿酸鹽酸鹽(1.15克，假定為水合物)，為無色樹脂，LC-MStR＝0.62分鐘，[M+1]+＝208.35. 煙堿酸10
6-(3-甲基-丁基)-煙堿酸按關(guān)于煙堿酸2所述，經(jīng)由使6-氯-煙堿酸第三-丁酯與3-甲基-丁基溴化鎂在Furstner條件下反應(yīng)而制成；LC-MStR＝0.58分鐘，[M+1]+＝194.30. 煙堿酸11
a)于第三-丁醇鉀(1.26克，11.3毫摩爾)在異丙醇(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加2，5-二溴基-3-甲基吡啶(2.89克，11.3毫摩爾)。將混合物于80℃下攪拌15小時(shí)，然后添加另一份第三-丁基化鉀(2.53克，27.5毫摩爾)。于80℃下持續(xù)攪拌24小時(shí)，然后以飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物。以醚萃取混合物，使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得5-溴基-2-異丙氧基-3-甲基-吡啶(1.24克)，為無色油；LC-MStR＝1.06分鐘；[M+1]+＝230.00；1H NMR(CDCl3)δ 1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，2.16(s，3H)，5.27(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H). b)使5-溴基-2-異丙氧基-3-甲基-吡啶(1.24克，5.39毫摩爾)與2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復(fù)合物(1.27克，5.26毫摩爾)在DME(12毫升)與2M K2CO3水溶液(5毫升)中的溶液脫氣，并放置于氬氣下，然后添加Pd(PPh3)4(112毫克，0.097毫摩爾)。將混合物在80℃下攪拌15小時(shí)，然后，使其冷卻至室溫，以醚(50毫升)稀釋，以飽和NaHCO3水溶液(2 x 30毫升)洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得2-異丙氧基-3-甲基-5-乙烯基-吡啶(703毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝1.01分鐘；[M+1]+＝178.11. c)于2-異丙氧基-3-甲基-5-乙烯基-吡啶(703毫克，3.97毫摩爾)在丙酮(80毫升)中的溶液內(nèi)，添加KMnO4(1.60克，10.1毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。過濾深褐色懸浮液，并使透明無色濾液蒸發(fā)至干涸，獲得6-異丙氧基-5-甲基-煙堿酸(1.06克，為鉀鹽)，為灰白色固體；LC-MStR＝0.86分鐘；[M+1]+＝196.09；1H NMR(D2O)δ 1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，2.14(s，3H)，5.15(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.34(s，1H). N-羥基-6-異丁基-5-甲基-煙堿脒
a)將6-異丁基-5-甲基-煙堿酸乙酯(2.86克，12.9毫摩爾)在MeOH中的7N NH3(80毫升)中的溶液于60℃下攪拌20小時(shí)，然后在真空中移除溶劑。使殘留物干燥，而得6-異丁基-5-甲基-煙堿酰胺(1.89克)，為黃色油；LC-MStR＝0.66分鐘，[M+1]+＝193.29；1H NMR(D6-DMSC)δ 0.91(d，J＝6.5Hz，6H[)，2.08-2.20(m，1H)，2.32(s，3H)，2.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.95(s，1H)，8.01(m，lH)，8.78(s，1H). b)于6-異丁基-5-甲基-煙堿酰胺(1.89克，9.85毫摩爾)在DCM(40毫升)與吡啶(2.83克，39.4毫摩爾)中的溶液內(nèi)，在0℃下分次添加TFA酐(5.17克，24.6毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，以DCM稀釋，并以水、4％檸檬酸水溶液，接著以飽和NaHCO3水溶液洗滌。使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得6-異丁基-5-甲基-煙堿腈(1.35克)，為白色固體；LC-MStR＝0.89分鐘，[M+1]+＝175.11. c)于第三-丁酸鉀(3.04克，27.1毫摩爾)在MeOH(60毫升)中的溶液內(nèi)，在0℃下添加羥胺鹽酸鹽(1.62克，23.2毫摩爾)。于此懸浮液中，添加6-異丁基-5-甲基-煙堿腈(1.35克，7.75毫摩爾)。使混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，并使濾液蒸發(fā)至干涸。使殘留物懸浮于少量水中，接著以EA萃取。濃縮有機(jī)萃液，并在高真空下干燥，獲得N-羥基-6-異丁基-5-甲基-煙堿脒(1.53克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.68分鐘，[M+1]+＝208.22；1H NMR(D6-DMSO)δ 0.91(d，J＝6.8Hz，6H)，2.06-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.61(d，J＝7.0Hz，2H)，5.85(s br，2H)，7.76(s，1H)，8.60(s，1H)，9.68(s，1H). N-羥基-6-異丙氧基-5-甲基-煙堿脒
標(biāo)題化合物類似N-羥基-6-異丁基-5-甲基-煙堿腈，制自煙堿酸11；LC-MStR＝0.64分鐘，[M+1]+＝210.08. 4-烯丙氧基-N-羥基-苯甲脒
標(biāo)題化合物類似4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒，經(jīng)由使市購可得的4-羥基-苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉(zhuǎn)變成羥基脒而制成；LC-MStR＝0.59分鐘，[M+1]+＝193.58. 4-烯丙氧基-N-羥基-2-甲基-苯甲脒
標(biāo)題化合物類似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒，自市購可得的4-羥基-2-甲基-苯甲醛開始而制成；LC-MStR＝0.62分鐘，[M+1]+＝207.10；13CNMR(CDCl3)δ 20.72，68.91，104.72，112.75，116.45，118.32，118.53，132.25，134.19，144.09，161.71. 4-烯丙氧基-N-羥基-2-甲氧基-苯甲脒
標(biāo)題化合物按照文獻(xiàn)程序(關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的參考資料)，制自市購可得的4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛；LC-MStR＝0.64分鐘；[M+1]+＝223.24；1H NMR(D6-DMSO)δ 9.33(s br，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H). 4-烯丙氧基-N-羥基-3-甲氧基-苯甲脒
標(biāo)題化合物類似4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒，經(jīng)由使市購可得的4-羥基-3-甲氧基-苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉(zhuǎn)變成羥基脒而制成；LC-MStR＝0.59分鐘，[M+1]+＝223.18. 4-烯丙氧基-3-溴-N-羥基-苯甲脒
標(biāo)題化合物類似4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒，經(jīng)由使市購可得的3-溴-4-羥基-苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉(zhuǎn)變成羥基脒而制成；LC-MStR＝0.68分鐘，[M+1]+＝270.96. 4-烯丙氧基-3-氯-N-羥基-5-甲基-苯甲脒
標(biāo)題化合物類似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒，自市購可得的3-氯基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛開始而制成；LC-MStR＝0.69分鐘，[M+1]+＝241.10. 4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒
標(biāo)題化合物經(jīng)由使市購可得的4-羥基-3，5-二甲基-苯甲腈在NaOH存在下，于異丙醇中，在室溫下，以3-溴丙烯進(jìn)行烯丙基化而制成。然后，根據(jù)文獻(xiàn)程序(例如E.Meyer A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，使腈轉(zhuǎn)變成羥基脒；1H NMR(CD3OD)δ 7.27(s，2H)，6.10(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.31(dt，J＝5.6，1.5Hz，2H)，2.29(s，6H). 4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒
標(biāo)題化合物經(jīng)由使3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛烯丙基化而制成，其按照文獻(xiàn)程序(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，制自2-乙基-6-甲基-酚。然后，根據(jù)文獻(xiàn)程序(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，使醛轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的羥基；LC-MStR＝0.72分鐘；[M+1]+＝235.09；1H NMRR(CD3OD)δ 7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.10(m，1H)，5.43(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.81(sbr，3H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，4H). 4-烯丙氧基-3-氯-N-羥基-5-甲氧基-苯甲脒
標(biāo)題化合物經(jīng)由使市購可得的3-氯基-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛烯丙基化而制成(參閱4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒)。然后，根據(jù)文獻(xiàn)程序(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，使醛轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的羥基； LC-MStR＝0.69分鐘；[M+1]+＝257.26. 4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒
標(biāo)題化合物根據(jù)文獻(xiàn)程序(例如E.Meyer A.C.Joussef H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，制自市購可得的4-羥基-3，5-二甲基-苯甲腈；1H NMR(CD3OD)δ 7.20(s，2H)，2.20(s，6H). 3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒
標(biāo)題化合物按照文獻(xiàn)程序(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，制自市購可得的2-乙基-6-甲基-酚；LC-MStR＝0.55分鐘；1H NMR(d6-DMSO)δ 9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H). 3，5-二乙基-4，N-二羥基-苯甲脒
標(biāo)題化合物按照文獻(xiàn)程序(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.Org.Chem.22(1957)639-642；及關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的文獻(xiàn))，制自市購可得的2，6-二乙基苯胺；LC-MStR＝60分鐘；[M+1]+＝209.46. 3-氯基-4，N-二羥基-5-甲氧基-苯甲脒
標(biāo)題化合物類似關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引述的文獻(xiàn)，制自市購可得的3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛；LC-MStR＝0.49分鐘；[M+1]+＝216.96；1H NMR(D6-DMSO)δ 3.84(s，3H)，5.79(s，2H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.58(s br，1H). [4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸
a)于(4-氰基苯基)醋酸甲酯(4.00克，27.8毫摩爾)在MeOH(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加羥胺鹽酸鹽(3.17克，45.7毫摩爾)與NaHCO3(3.84克，45.7毫摩爾)。將此懸浮液于60℃下攪拌18小時(shí)，然后，將其過濾，并濃縮濾液。使殘留物溶于DCM中，以水，接著以鹽水洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，濃縮，并干燥，獲得[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克)，為無色油；LC-MStR＝0.50分鐘，[M+1]+＝209.05. b)將[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克，17.6毫摩爾)在25％ HCl水溶液(15毫升)中的溶液，于65℃下攪拌4小時(shí)。在真空中移除溶劑，并使殘留物于高真空下干燥，獲得[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸(3.80克，假定為鹽酸鹽)，為黃色固體；LC-MStR＝0.34分鐘，[M+1]+＝195.05. {4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸
標(biāo)題化合物類似實(shí)例13，自煙堿酸6與[4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-苯基]-醋酸開始而制成；LC-MStR＝0.96分鐘，[M+1]+＝352.39. 3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯
a)于3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸(80.3克，0.446摩爾)在DMF(500毫升)中的溶液內(nèi)，添加KHCO3(53.5克，0.535摩爾)，接著為溴化(114.3克，0.668摩爾)。將混合物于50℃下攪拌18小時(shí)，然后，使其冷卻至室溫，以水(250毫升)稀釋，并以TBME(2 x250毫升)萃取。以水洗滌有機(jī)萃液，然后濃縮。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 191至91溶離，獲得3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸芐酯(108.5克)，為米黃色固體；1HNMR(CDCl3)δ 1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，5.37(s，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.45-7.50(m，2H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H). b)在0℃下，于3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸芐酯(97.5克，0.361摩爾)與吡啶(57.1克，0.721摩爾)在DCM(1000毫升)中的溶液內(nèi)，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(122.1克，0.433摩爾)在DCM(100毫升)中的溶液。在添加完成后，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后，將其以2N HCl水溶液(500毫升)，接著以水(500毫升)洗滌。濃縮有機(jī)萃液，并干燥，獲得3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(140.5克)，為橘色油；1H NMR δ 1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.35-7.50(m，5H)，7.87(s，1H)，7.91(s，1H). c)在N2大氣下，于3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(10.0克，25毫摩爾)、第三-丙烯酸丁酯(6.37克，50毫摩爾)、NEt3(5.03克，50毫摩爾)及DPPP(0.82克，2毫摩爾)在DMF(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd(OAc)2(0.45克，2毫摩爾)。將混合物于115℃下攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫，在硅藻土墊上過濾。以TBME(250毫升)洗滌墊片，并將水(500毫升)添加至濾液中。分離液層，并將有機(jī)層以水(2 x 500毫升)洗滌兩次，以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)至干涸。于粗產(chǎn)物中，添加EtOH(100毫升)。形成濃稠懸浮液。收集固體物質(zhì)，以冰冷EtOH(10毫升)洗滌，獲得4-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸芐酯(3.8克)，為灰白色固體。
d)在氮?dú)庀拢?-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酯(10.0克，26毫摩爾)在THF(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(0.5克，20％Pd)。將混合物在1巴H2及室溫下攪拌48小時(shí)。于硅藻土墊上濾出觸媒，并使濾液濃縮至干涸，獲得4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(7.64克)，為白色固體；1H NMR δ 1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.36-2.41(m，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99-3.05(m，2H)，7.77(s，1H)，7.80(s，1H). e)于4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(36.0克，123毫摩爾)在異丙醇(400毫升)中的溶液內(nèi)，添加HOBT(18.3克，135毫摩爾)，接著為EDC HCl(27.1克，142毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后添加氨水溶液(69毫升，25％溶液)。持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后以DCM(500毫升)稀釋混合物，并以半飽和NaHCO3水溶液(3 x 400毫升)，接著以水(400毫升)洗滌。使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物以TBME(8250毫升)研制。收集固體物質(zhì)，以另外的TBME(50毫升)洗滌，并在高真空下干燥，獲得3-(4-胺甲?；?2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(31.91克)，為白色固體。
f)于3-(4-胺甲?；?2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(30.0克，103毫摩爾)與NEt3(31.3克，309毫摩爾)在DCM(300毫升)中的溶液內(nèi)，慢慢添加三氟醋酸酐(23.8克，113毫摩爾)。以冷卻使放熱反應(yīng)保持低于5℃。在添加完成后，將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物以水(2 x 300毫升)洗滌兩次，并使有機(jī)萃液蒸發(fā)至干涸，獲得3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(28.4克)，為淡黃色油；1H NMR δ 1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.32-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，2.95-3.02(m，2H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H). g)將3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(37.0克，135毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽(14.1克，203毫摩爾)及NEt3(27.4克，271毫摩爾)在MeOH(400毫升)中的溶液加熱至回流，歷經(jīng)7小時(shí)，然后，使其冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于醋酸異丙酯(500毫升)中，并以水(500毫升)洗滌兩次。使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，蒸發(fā)，及干燥，獲得3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯(40.8克)，為淡黃色固體；1H NMR δ 1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.33-2.41(m，5H)，2.66-2.74(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，4.85(s，1H)，7.28(s，2H). 3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸
a)3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯類似3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯制成；1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.31(m，6H)，2.37(s，3H)，2.41-2.47(m，2H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99-3.05(m，2H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.33(s，1H). b)將3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯(55.0克，224毫摩爾)在THF(220毫升)與1N NaOH水溶液(220毫升)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后，將其以水(200毫升)稀釋，并以DCM(2 x 200毫升)萃取。于15-30℃下，將水相添加至32％HCl水溶液(50毫升)中。形成沉淀物。收集固體物質(zhì)，以水洗滌，并在高真空下干燥，獲得3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(40.87克)，為淡褐色晶體；1H NMR(D6-DMSO)δ 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30-2.39(m，5H)，2.67(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87-2.94(m，2H)，7.47(s，2H)，12.30(s，1H). c)于3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(10.0克，46.0毫摩爾)在EtOH(80毫升)中的溶液內(nèi)，添加NEt3(13.97克，138.1毫摩爾)，接著為羥胺鹽酸鹽(6.40克，92.1毫摩爾)。使混合物回流7小時(shí)，然后使其冷卻至室溫。在真空中移除溶劑。使殘留物溶于2N HCl水溶液中，并藉由添加32％ NaOH水溶液調(diào)整pH至5。收集所形成的沉淀物，以水洗滌，并于高真空下，在40℃下干燥18小時(shí)，獲得3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸(11.7克)，為米黃色結(jié)晶性粉末；LC-MStR＝0.60分鐘，[M+1]+＝251.09. 3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸
標(biāo)題化合物類似實(shí)例13，制自煙堿酸11與3-[2-乙基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸；LC-MStR＝1.15分鐘，[M+1]+＝410.10. 3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸
a)于H2SO4(150毫升)在水(250毫升)中的冰冷溶液內(nèi)，添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0克，111毫摩爾)。將溶液以冰(150克)處理，然后，逐滴添加NaNO2(10.7克，155毫摩爾)在水(150毫升)與冰(50克)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。添加50％H2SO4水溶液(200毫升)，并于室溫下持續(xù)攪拌18小時(shí)。以DCM萃取混合物，使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，及蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物于硅膠上藉CC純化，以庚烷EA 91溶離，獲得2-乙基-6-甲基-酚(8.6克)，為深紅油；LC-MStR＝0.89分鐘；1H NMR(CDCl3)δ 7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H). b)將2-乙基-6-甲基-酚(8.40克，61.7毫摩爾)與六亞甲基四胺(12.97克，92.5毫摩爾)在醋酸(60毫升)與水(14毫升)中的溶液加熱至115℃。于117℃下，蒸餾出水，并使用Dean-Stark裝置收集。然后，以回流冷凝器置換水分離器，并使混合物回流3小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，以水稀釋(100毫升)，及以EA萃取。將有機(jī)萃液以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，且蒸發(fā)。使殘留固體溶于EA中，并以庚烷處理，以引發(fā)結(jié)晶化作用。收集固體物質(zhì)，并干燥，獲得3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(3.13克)，為無色結(jié)晶性粉末，1H NMR(CDCl3)δ 9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H). c)于3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(78.8克，0.48摩爾)在DMSO(585毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaH2PO4二水合物(17.3克，0.144摩爾)在水(160毫升)中的溶液，歷經(jīng)13分鐘期間。將混合物在室溫下攪拌，并添加NaClO2(65.17克，0.577摩爾)在水(160毫升)中的溶液，同時(shí)使混合物以冰浴冷卻。將混合物攪拌1小時(shí)，然后添加第二份水(100毫升)中的NaClO2(43.44克，0.480摩爾)，同時(shí)以冰浴使溫度保持在25與40℃的間。將黃色懸浮液于室溫下攪拌24小時(shí)，然后，使其以32％ HCl水溶液酸化至pH 2-3。以TBME(250毫升)萃取混合物，以水洗滌有機(jī)萃液，并將洗液以TBME逆萃取。使合并的有機(jī)萃液的溶劑蒸發(fā)，而得粗制3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸(80.3克)，為黃色固體。
4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼
于4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(文獻(xiàn)參閱US 3,262,946)(5.26克，25.5毫摩爾)在CHCl3(75毫升)中的溶液內(nèi)，添加二氯化亞硫酰(7.5毫升)，并將混合物于回流下加熱2小時(shí)。蒸發(fā)混合物，并將已溶于DCM(50毫升)中的殘留物添加至THF(75毫升)中的1M在DCM(250毫升)中的經(jīng)冷卻(0℃)溶液內(nèi)。于15小時(shí)期間，使混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝兀悦?150毫升)稀釋，并以1M HCl水溶液(5 x 50毫升)洗滌。將含水萃液以醚(50毫升)洗滌，并拋棄有機(jī)相。使含水萃液以33％KOH水溶液堿化，且以DCM(5 x 50毫升)萃取。使有機(jī)萃液脫水干燥(Na2SO4)，過濾，及蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物(5.39克)，為白色固體；LC-MStR＝0.71分鐘；[M+1]+＝221.20. 甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-5-基甲酯
標(biāo)題化合物按照B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所示的程序制成。
實(shí)例的合成 實(shí)例1
a)將5-氯基-6-異丙氧基-煙堿酸(202.9毫克，0.94毫摩爾)、TBTU(332毫克，1.04毫摩爾)、Hunig氏堿(607毫克，4.70毫摩爾)及4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒(230毫克，1.04毫摩爾)在DCM(7毫升)中的溶液，于室溫下攪拌24小時(shí)。以醚(150毫升)稀釋混合物，以1N HCl水溶液(2 x 20毫升)、1N KHSO4水溶液(20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產(chǎn)物于硅膠上藉MPLC純化，以EA在庚烷中的梯度液溶離，而得5-氯基-6-異丙氧基-煙堿酸(4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(258毫克)，為白色粉末；LC-MStR＝1.12分鐘，[M+1]+＝418.07. b)將5-氯基-6-異丙氧基-煙堿酸(4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(200毫克，0.48毫摩爾)在二惡烷(6毫升)中的溶液于90℃下攪拌2天。蒸發(fā)溶劑，獲得粗制3-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-5-氯基-6-異丙氧基-吡啶(279毫克)；LC-MStR＝1.27分鐘. c)于3-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-5-氯基-6-異丙氧基-吡啶(191毫克，0.48毫摩爾)在丙酮(10毫升)與水(1毫升)中的溶液內(nèi)，添加NMO(97毫克，0.72毫摩爾)，接著為OsO4(12毫克，0.048毫摩爾)。將混合物于45℃下攪拌16小時(shí)，然后，將其以1N KHSO4水溶液稀釋，并以醚(3 x 50毫升)萃取。使合并的有機(jī)萃液以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物(299毫克)的試樣(15毫克)于預(yù)備的TLC板上藉層析純化，使用庚烷EA 12，獲得(RS)-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(10.6毫克)；LC-MStR＝1.06分鐘，[M+1]+＝434.06. 實(shí)例2
在0℃下，于粗制(RS)-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(265毫克，0.61毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加Hunig氏堿(158毫克，1.22毫摩爾)，接著為氯化甲烷磺酰(77毫克，0.67毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后添加MeOH中的7MNH3(2毫升)。將混合物于65℃下攪拌16小時(shí)，然后在真空中移除溶劑，而得粗制(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇；LC-MStR＝0.92分鐘，[M+1+CH3CN]+＝474.44. 實(shí)例3
于(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇(313毫克，0.6毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加乙醇酸(95毫克，1.25毫摩爾)與Hunig氏堿(233毫克，1.8毫摩爾)。使混合物冷卻至0℃，并添加TBTU(236毫克，0.74毫摩爾)。將混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，接著在室溫下16小時(shí)，然后，將其以EA(250毫升)稀釋，以1NNaOH水溶液(3 x 25毫升)、1N KHSO4水溶液(25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，且濃縮。將粗產(chǎn)物藉預(yù)備的HPLC純化，獲得N-((RS)-3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺(42毫克)，為白色粉末；LC-MStR＝1.06分鐘；[M+1]+＝491.48；1H NMR(CD3Od)δ 1.45(d，J＝6.3Hz，6H)，2.38(s，6H)，3.47(dd，J＝13.6，7.3Hz，1H)，3.66(dd，J＝13.6，4.5Hz，1H)，3.87(m，2H)，4.04(s，2H)，4.14(m，1H)，5.52(m，1H)，7.78(s，2H)，8.43(s，1H)，8.85(s，1H) 實(shí)例4
(RS)-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝0.92分鐘，[M+1]+＝412.21. 實(shí)例5
2-羥基-N-((RS)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實(shí)例2與3制成；LC-MStR＝0.89分鐘，[M+1]+＝469.57. 實(shí)例6
(RS)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝0.95分鐘，[M+1]+＝426.14. 實(shí)例7
(RS)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實(shí)例2制成；LC-MStR＝0.82分鐘，[M+1]+＝425.17. 實(shí)例8
N-((RS)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺類似實(shí)例3制成；LC-MStR＝0.91分鐘，[M+1]+＝483.21. 實(shí)例9
(RS)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝0.96分鐘，[M+1]+＝426.12. 實(shí)例10
(RS)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(5-甲基-6-丙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝0.87分鐘，[M+1]+＝398.54. 實(shí)例11
(RS)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(5-甲基-6-丙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝0.91分鐘，[M+1]+＝412.56. 實(shí)例12
(RS)-3-{4-[5-(5，6-二異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝1.01分鐘；[M+1]+＝454.56. 實(shí)例13
于5，6-二乙基-煙堿酸鹽酸鹽(920毫克，4.3毫摩爾)與Hunig氏堿(2.76克，21毫摩爾)在DCM(50毫升)中的溶液內(nèi)，添加TBTU(1.785克，5.55毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒(1.14克，4.7毫摩爾)，并將混合物攪拌0.5小時(shí)。以DCM稀釋混合物，以飽和NaHCO3水溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗制5，6-二乙基-煙堿酸(3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)酯(LC-MStR＝0.79分鐘)溶于二惡烷(50毫升)中，并加熱至100℃，歷經(jīng)18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，且使粗產(chǎn)物于硅膠上藉FC純化，以庚烷EA 101溶離，獲得4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(0.42克)，為固體；LC-MStR＝1.03分鐘，[M+1]+＝338.09. 實(shí)例14
于4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(100毫克，0.296毫摩爾)在異丙醇(10毫升)與3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加(S)-3-氯基-1，2-丙二醇(98毫克，0.89毫摩爾)。將混合物于60℃下攪拌24小時(shí)，然后添加另一份(S)-3-氯基-1，2-丙二醇(98毫克，0.89毫摩爾)。于60℃下持續(xù)攪拌2天。以EA稀釋混合物，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上，藉層析以EA-庚烷純化，而得(S)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(14毫克)，為紅色油；LC-MStR＝0.93分鐘，[M+1]+＝412.16. 實(shí)例15
2-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇以類似實(shí)例14的兩步驟，使用甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-5-基甲酯作為烷基化劑而制成。使所獲得的經(jīng)保護(hù)二醇(32毫克)溶于THF(5毫升)中，并添加水(0.5毫升)與TFA(0.25毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，以EA稀釋，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相，并使殘留物于預(yù)備的TLC板上，以DCM-MeOH藉層析純化，而得2-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇；LC-MStR＝0.95分鐘，[M+1]+＝426.09. 實(shí)例16
2-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇類似實(shí)例14，使用溴基乙醇作為烷基化劑而制成；LC-MStR＝1.01分鐘；[M+1]+＝382.17；1HNMR(CDCl3)δ1.22-1.45(m，9H)，2.42(s，3H)，2.72-2.87(m，4H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，4.00(m，5H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H)，8.24(s，1H)，9.21(s，1H). 實(shí)例17
a)于4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(150毫克，0.445毫摩爾)在異丙醇(10毫升)與3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加環(huán)氧氯丙烷(164毫克，1.78毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。以EA稀釋混合物，并以飽和NaHCO3水溶液洗滌。使有機(jī)萃液以MgSO4脫水干燥，過濾，及蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上，藉層析以EA-庚烷純化，而得(RS)-2，3-二乙基-5-[3-(3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-吡啶(92毫克)，為油狀物。
b)使(RS)-2，3-二乙基-5-[3-(3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-吡啶(92毫克)溶于MeOH中的7NNH3(20毫升)內(nèi)，并在60℃下，于螺帽瓶中加熱15小時(shí)。蒸發(fā)混合物，而得粗制(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(99毫克)；LC-MStR＝0.80分鐘，[M+1]+＝411.09. 實(shí)例18
于(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(99毫克，0.24毫摩爾)、乙醇酸(18.5毫克，0.244毫摩爾)及Hunig氏堿(78毫克，0.61毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加PyBOP(126.7毫克，0.24毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。以EA稀釋混合物，以飽和NaHCO3水溶液洗滌以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮。使粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上藉層析純化，以DCMMeOH 101溶離，獲得N-((RS)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺(90毫克)，為油狀物；LC-MStR＝0.88分鐘，[M+1]+＝469.25. 實(shí)例19
2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-酚類似實(shí)例13制成；LC-MStR＝1.09分鐘，[M+1]+＝366.19. 實(shí)例20
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例14制成；LC-MStR＝1.00分鐘，[M+1]+＝440.20. 實(shí)例21
(S)-2-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇類似實(shí)例16制成；LC-MStR＝1.08分鐘，[M+1]+＝410.15. 實(shí)例22
(RS)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實(shí)例17制成；LC-MStR＝0.85分鐘，[M+1]+＝439.17. 實(shí)例23
N-((RS)-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺類似實(shí)例18制成；LC-MStR＝0.95分鐘，[M+1]+＝497.17. 實(shí)例24
4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚類似實(shí)例13制成；LC-MStR＝1.04分鐘，[M+1]+＝324.36. 實(shí)例25
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實(shí)例17制成；LC-MStR＝0.8分鐘. 實(shí)例26
2-羥基-N-((RS)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實(shí)例18制成；LC-MStR＝0.89分鐘，[M+1]+＝455.48. 實(shí)例27
(RS)-3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝0.94分鐘，[M+1]+＝448.21. 實(shí)例28
a)在0℃下，于6-異丁基-5-甲基-煙堿腈酸鹽酸鹽(50毫克，0.22毫摩爾)、DIPEA(0.12毫升，0.7毫摩爾)及TBTU(97毫克，0.30毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰(50.6毫克，0.23毫摩爾)，并將混合物在0℃下攪拌4小時(shí)。以EA(15毫升)稀釋混合物，并以1M NaH2PO4水溶液(5毫升)、1M NaOH水溶液(5毫升)及水(5毫升)洗滌。使有機(jī)相脫水干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，提供6-異丁基-5-甲基-煙堿腈酸N′-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲?；?-酰(85毫克)；LC-MStR＝0.81分鐘，[M+1]+＝396.20. b)將6-異丁基-5-甲基-煙堿腈酸N′-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲?；?-酰(89毫克，0.224毫摩爾)與Burgess試劑(162毫克，0.68毫摩爾)在THF(4毫升)中的溶液，于微波爐中，在110℃下加熱6分鐘。以EA(15毫升)稀釋混合物，并以1M NaH2PO4水溶液(5毫升)、1M NaOH水溶液(5毫升)及水(5毫升)洗滌。使有機(jī)相脫水干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，提供粗制5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2-異丁基-3-甲基-吡啶(80毫克)；LC-MStR＝1.07分鐘，[M+1]+＝378.3. c)(RS)-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1，制自5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2-異丁基-3-甲基-吡啶；LC-MStR＝0.83分鐘；[M+1]+＝412.23；1H NMR(D6-DMSO)δ 0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，2.36(s，6H)，2.42(s，3H)，2.73(d，J＝7.3Hz，2H)，3.50(t，J＝5.5Hz，2H)，3.76(m，1H)，3.84(m，1H)，3.89(m，1H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，4.97(d，J＝5.0Hz，1H)，7.84(s，2H)，8.24(d，J＝1.0Hz，1H)，9.05(d，J＝1.5Hz，1H). 實(shí)例29
自煙堿酸2開始，(RS)-3-{4-[5-(5-異丁基-6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例1制成；LC-MStR＝0.93分鐘；[M+1]+＝412.18. 實(shí)例30至34
外消旋 下列實(shí)例類似實(shí)例1，自煙堿酸6開始而制成。

實(shí)例34 1H NMR(CDCl3)δ 1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，2.18-2.31(m，1H)，2.45(s，3H)，2.46(s，3H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.96(m，2H)，4.06-4.13(m，2H)，4.15-4.23(m，1H)，7.95(d，J＝0.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.19(s，1H). 實(shí)例35至39
外消旋 下列實(shí)例類似實(shí)例2制自先前實(shí)例。

實(shí)例40至43
外消旋 下列實(shí)例類似實(shí)例3制自先前實(shí)例。

實(shí)例40 1H NMR(CDCl3)δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.17-2.30(m，1H)，2.46(s，3H)，2.68(s，3H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.47-3.56(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.99-4.08(m，2H)，4.17-4.24(m，3H)，6.85-6.90(m，2H)，7.08(t br，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.20(s，1H) 實(shí)例44
(RS)-1-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙胺基)-丙-2-醇類似實(shí)例2，經(jīng)由使甲烷磺?；虚g物與乙醇胺反應(yīng)，制自實(shí)例27，LC-MStR＝0.82分鐘，[M+1]+＝491.06；1H NMR(CDCl3)δ 1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，2.18-2.29(m，1H)，2.46(s，3H)，2.79(d，J＝7.3Hz，2H)，2.83-2.92(m，4H)，3.68-3.73(m，2H)，4.01(s，3H)，4.04-4.16(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，7.64(s，1H)，7.87(s，1H)，8.21(s，1H)，9.18(s，1H). 實(shí)例45與46
使實(shí)例8的外消旋化合物于手性固定相(ChiralPak ADH 4.6 x250毫米，5微米，20％ EtOH，含有庚烷中的0.1％二乙胺，40分鐘，流率0.8毫升/分鐘)上，藉預(yù)備的HPLC解析成純手性異構(gòu)物。
實(shí)例47
2-乙基-4-[3-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-酚類似實(shí)例13，制自N-羥基-6-異丁基-5-甲基-煙堿脒與3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸，LC-MStR＝1.02分鐘，[M+1]+＝352.09. 實(shí)例48至53
自實(shí)例47開始，下列實(shí)例類似先前實(shí)例制成。

實(shí)例49 1H NMR(CDCl3)δ 1.00(d，J＝6.3Hz，6H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.17-2.27(m，2H)，2.43(s，6H)，2.79(m，4H)，2.90(s br，1H)，3.82-4.01(m，4H)，4.15-4.24(m，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)，8.18(s，1H)，9.15(s，1H). 實(shí)例53 1H NMR(CDCl3)δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.16-2.28(m，1H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，2.74-2.82(m，4H)，3.39(s br，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.77-3.95(m，3H)，4.20-4.27(m，3H)，7.01(s br，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)，8.19(s，1H)，9.15(s，1H). 實(shí)例54
a)于煙堿酸6(50毫克，0.218毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加TBTU(97毫克，0.301毫摩爾)與DIPEA(90毫克，0.696毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液。將混合物攪拌，并冷卻至0℃，然后添加4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰(51毫克，0.232毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌16小時(shí)，然后，將其以EA(15毫升)稀釋，以飽和NaHCO3水溶液(5毫升)與1M NaOH水溶液(5毫升)洗滌，以MgSO4脫水干燥，過濾，及濃縮，并在真空下干燥，而得酰肼中間物；LC-MStR＝0.81分鐘，[M+1]+＝396.37。于此物質(zhì)在THF中的溶液(3毫升)內(nèi)，添加Lawesson氏試劑(129毫克，0.318毫摩爾)，并將混合物在微波中，于110℃下加熱5分鐘。以EA(30毫升)稀釋混合物，以飽和Na2CO3水溶液洗滌，以Na2SO4脫水干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上，以含有10％ MeOH中的7N NH3的DCM純化，而得5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2-異丁基-3-甲基-吡啶(67毫克)，為黃色固體，LC-MStR＝1.04分鐘，[M+1]+＝394.10. b)將5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2-異丁基-3-甲基-吡啶按實(shí)例1的步驟c)中所述以O(shè)sO4處理，獲得(RS)-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；LC-MStR＝0.78分鐘，[M+1]+＝428.50；1H NMR(CDC13)δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.17-2.28(m，1H)，2.39(s，6H)，2.43(s，3H)，2.76(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.99(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，7.70(s，2H)，8.13(s，1H)，8.90(s，1H). 實(shí)例55
于{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸(50毫克，142微摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加EDCHCl(33毫克，171微摩爾)、HOBt(23毫克，171微摩爾)及DIPEA(28毫克，213微摩爾)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后添加乙醇胺(10毫克，157微摩爾)。于室溫下持續(xù)攪拌72小時(shí)。以EA稀釋混合物，以水洗滌，及濃縮。將粗產(chǎn)物在預(yù)備的TLC板上，以含有10％ MeOH的DCM純化，而得N-(2-羥基-乙基)-2-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺(26毫克)，為白色固體；LC-MStR＝0.82分鐘，[M+1]+＝395.15；1H NMR(CDCl3)δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19-2.29(m，1H)，2.46(s，3H)，2.53(s br，1H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，3.44(q，J＝4.8Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.71-3.75(m，2H)，5.96(s br，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，8.17(s)，8.19(s)，8.22(s，1H)，9.20(s，1H). 實(shí)例56
N-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-2-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺類似實(shí)例55，使用2-胺基-丙烷-1，3-二醇而制成；tR＝0.78分鐘，[M+1]+＝425.19. 實(shí)例57
1-(2-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-乙?；?-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸類似實(shí)例55，制自{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-苯基}-醋酸與氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯；將此物質(zhì)在3N NaOH水溶液/二惡烷中，于室溫下攪拌20小時(shí)，獲得所要的化合物；LC-MStR＝0.60，[M+1]+＝434.96. 實(shí)例58
(RS)-3-{4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇類似實(shí)例28，自煙堿酸8開始而制成；LC-MStR＝0.85，[M+1]+＝398.36. 實(shí)例59
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇類似實(shí)例2制自實(shí)例58；LC-MStR＝0.75，[M+1]+＝397.29. 實(shí)例60
(RS)-2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，3，4]惡二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺類似實(shí)例3制自實(shí)例59；LC-MStR＝0.80，[M+1]+＝455.19；1H NMR(CD3OD)δ 0.97(d，J＝6.7Hz，6H)，2.06-2.20(m，1H)，2.38(s，6H)，2.76(d，J＝7.0Hz，2H)，3.38-3.57(m，1H)，3.59-3.73(m，1H)，3.78-3.94(m，2H)，4.01(s，2H)，4.05_4.16(m，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(s，2H)，8.41(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，9.16(d，J＝2.1Hz，1H). 實(shí)例61至70
下列實(shí)例類似先前實(shí)例，自煙堿酸8開始而制成。

實(shí)例66 1H NMR(CDCl3)δ 0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15-2.26(m，1H)，2.40(s，3H)，2.72-2.83(m，4H)，3.49-3.58(m，1H)，3.78-3.94(m，3H)，4.17-4.26(m，3H)，6.98(s br，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)，8.39(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，9.37(d，J＝1.3Hz，1H). 實(shí)例71至77
下列實(shí)例類似先前實(shí)例，制自煙堿酸9與3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒。

實(shí)例75 1H NMR(CDCl3)δ 1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，1.33(m，6H)，2.15(s br，1H)，2.22-2.34(m，2H)，2.42(s，3H)，2.73-2.85(m，4H)，3.51(s，1H)，3.96-4.09(m，5H)，7.89(s，1H)，7.92(s，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，9.21(d，J＝2.0Hz，1H). 實(shí)例78至81
下列實(shí)例類似先前實(shí)例，制自煙堿酸10與3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒。

實(shí)例81 1H NMR(CDCl3)δ 1.01(d，J＝6.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.8Hz，3H)，1.67-1.77(m，2H)，2.14(s br，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.42(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.93-2.99(m，2H)，3.99-4.09(m，5H)，7.86-7.91(m，3H)，7.94(s，1H)，8.79(d，J＝5.0Hz，1H). 實(shí)例82至88
下文實(shí)例類似先前實(shí)例，自煙堿酸11與3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒開始而制成。


實(shí)例88 1H NMR(CDCl3)δ 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)，2.28(s，3H)，2.39(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，3.41(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.76-3.93(m，3H)，4.17-4.25(m，3H)，5.43-5.52(m，1H)，7.03(t br，J＝4.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)，8.14(s，1H)，8.84(s，1H). 實(shí)例89
3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺類似實(shí)例55，制自3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸；LC-MStR＝1.07，[M+1]+＝453.23；1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42(d，J＝5.5Hz，6H)，2.28(s，3H)，2.38-2.48(m，5H)，2.53(s br，1H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，5.42-5.52(m，1H)，5.89(s br，1H)，7.82(s，1H)，7.85(s，1H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H). 實(shí)例90至92
下列實(shí)例類似實(shí)例13，自3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸與N-羥基-6-異丙氧基-5-甲基-煙堿脒開始而制成。

實(shí)例92 1H NMR(CDCl3)δ 1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(d，J＝6.0Hz，6H)，2.03(t，J＝6.0Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，2.70(d，J＝5.0Hz，1H)，2.79(q，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.99(m，4H)，4.15-4.21(m，1H)，5.41-5.49(m，1H)，7.92(s，1H)，7.96(s，1H)，8.11(s，1H)，8.79(s，1H). II)生物學(xué) i)GTPγS檢測以測定EC50值 GTPγS結(jié)合檢測在96井微滴定板(Nunc，442587)中，于最后體積200微升中，使用表現(xiàn)重組人類S1P1受體的CHO細(xì)胞的細(xì)胞膜制劑進(jìn)行。檢測條件為20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％ BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％ DMSO(Fluka，41644)，50pM35S-GTP γS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值為7.4。使待測化合物溶解，并稀釋于100％ DMSO中，及在150微升上述檢測緩沖劑中，于35S-GTP γS不存在下，在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。于添加50微升35S-GTP γS后，使檢測物在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。經(jīng)由反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使檢測終止，使用得自Packard Bioscienee的細(xì)胞采集器，并將板以冰冷10mM Na2 HPO4/NaH2 PO4(70％/30％)洗滌，干燥，于底部密封，并于添加25微升Microscint20(Packard Bioscience，訂單#6013621)后，于頂部密封。細(xì)胞膜結(jié)合的35S-GTP γS以得自Packard Bioscience的TopCount度量。
EC50為引致最高專一35S-GTP γS結(jié)合的50％的催動(dòng)劑濃度。專一性結(jié)合經(jīng)由從最高結(jié)合減去非專一性結(jié)合而測得。最高結(jié)合為于10μM S1P存在下，結(jié)合至Multiscreen板的化合物量。非專一性結(jié)合為在此檢測中，于催動(dòng)劑不存在下的結(jié)合量。
得自92種舉例化合物中的62種的催動(dòng)劑活性(EC50值)已被度量。經(jīng)度量的EC50值在0.1至9410nM的范圍內(nèi)，具有平均為492nM。經(jīng)選擇化合物的催動(dòng)劑活性顯示于表1中。
表1 活體內(nèi)功效的評估 式(I)化合物的功效在口服投予3至30毫克/公斤式(I)化合物至血壓正常雄性Wistar大白鼠之后，藉由度量循環(huán)淋巴細(xì)胞進(jìn)行評估。動(dòng)物被飼養(yǎng)在氣候控制條件中，具有12小時(shí)-亮/暗循環(huán)，且具有自由獲取的大白鼠食物與飲用水。于藥物投藥的前及3、6及24小時(shí)后，收集血液。使全血液接受血液學(xué)檢測，使用Advia血液學(xué)系統(tǒng)(Bayer診斷劑，Zurich，Switzerland)。
所有數(shù)據(jù)均以平均值±SEM呈現(xiàn)。系統(tǒng)計(jì)分析藉由方差分析(ANOVA)，使用Statistica(StatSoft)與Student-Newman-Keuls程序進(jìn)行，供多重比較。當(dāng)p<0.05時(shí)，解消假設(shè)被舍棄。
作為實(shí)例，表2顯示在口服投予10毫克/公斤本發(fā)明化合物至血壓正常雄性Wistar大白鼠后6小時(shí)，當(dāng)與僅以媒劑處理的動(dòng)物組群比較時(shí)，對于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的作用。在口服投藥后6小時(shí)的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，已針對6種舉例的化合物進(jìn)行度量，且在-77％至-61％的范圍內(nèi)，具有平均為-68％。
表權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物，
式(I)
其中
A表示*-CONH-CH2-、*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、
或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵；
R1表示氫、C1-4-烷基或氯基；
R2表示C1-5-烷基或C1-4-烷氧基；
R3表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或鹵素；
R4表示氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-2-乙?；?、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；R51表示氫、C1-3-烷基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；
R52表示氫、甲基或乙基；
R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；
R54表示羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；
k表示整數(shù)1，2或3；
m表示整數(shù)1或2；
n表示0，1或2；且
R6表示氫、C1-4-烷基或鹵素；
及此種化合物的鹽。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中A表示
或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵；及此種化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中A表示
或
其中星號表示經(jīng)連結(jié)至式(I)吡啶基團(tuán)的鍵；及此種化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中A表示
及此種化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示C1-4-烷基或氯基；及此種化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示C1-4-烷基；及此種化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示C1-5-烷基；及此種化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示正-丙基或異丁基；及此種化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示C1-4-烷氧基；及此種化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示氫；及此種化合物的鹽。
11.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示氫；且R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及R6表示C1-4-烷基或鹵素；及此種化合物的鹽。
12.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示氫，R4表示C1-3-烷基或甲氧基，且R6表示甲基、乙基或鹵素；及此種化合物的鹽。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此種化合物的鹽。
14.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此種化合物的鹽。
15.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此種化合物的鹽。
16.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此種化合物的鹽。
17.如權(quán)利要求1的化合物，其選自包括
3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{4-[5-(5，6-二異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及
3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]惡二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸；
及此種化合物的鹽。
18.一種式(II)化合物
式(II)
其中A，R1，R2及n均如權(quán)利要求1中的定義；R3表示氫；R4表示
C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；且R6表示C1-4-烷基或鹵素。
19.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載劑。
20.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或如權(quán)利要求19的醫(yī)藥組合物，其作為藥劑使用。
21.一種如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽于醫(yī)藥組合物制備上的用途，該組合物用于預(yù)防或治療與經(jīng)活化免疫系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的疾病或病癥。
22.如權(quán)利要求21的用途，其用于預(yù)防或治療疾病或病癥，選自包括經(jīng)移植器官的排斥，該器官譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細(xì)胞移植所導(dǎo)致的移植物-對-宿主疾??；自身免疫征候簇，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結(jié)腸炎，牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，譬如橋本氏病，葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結(jié)合膜炎、皮膚炎；氣喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括風(fēng)濕熱與感染后絲球體性腎炎；固態(tài)癌癥及腫瘤轉(zhuǎn)移。
23.一種如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽于醫(yī)藥組合物制備上的用途，該組合物并用一或數(shù)種藥劑，選自包括免疫壓抑劑、皮質(zhì)類固醇、NSAID、細(xì)胞毒性藥物、粘連分子抑制劑、細(xì)胞活素、細(xì)胞活素抑制劑、細(xì)胞活素受體拮抗劑及重組細(xì)胞活素受體，以預(yù)防或治療與經(jīng)活化免疫系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的疾病或病癥，
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于式(I)吡啶-3-基衍生物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6及A均如說明文中所描述，其制備，及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。該化合物特別充作免疫調(diào)制劑。
文檔編號C07D413/04GK101522670SQ200780033335
公開日2009年9月2日 申請日期2007年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者馬丁·博利, 大衛(wèi)·萊曼, 博里斯·馬蒂斯, 克勞斯·米勒, 奧利弗·內(nèi)勒, 比特·斯蒂內(nèi), 約爾格·韋爾克 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司