專利名稱：用于制備谷氨酸衍生物和其中間物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備谷氨酸衍生物和其中間物的新穎方法。谷氨酸衍生物適用作金 屬蛋白酶抑制劑。
背景技術(shù)：
據(jù)了解，金屬蛋白酶(包括基質(zhì)金屬蛋白酶和聚蛋白多糖酶)具有破壞結(jié)締組織的 作用。基質(zhì)金屬蛋白酶("MMP")構(gòu)成蛋白水解酶超家族，其在遺傳上相關(guān)并且能夠降 解幾乎所有限制細(xì)胞移動(dòng)的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分。聚蛋白多糖酶是ADAMTS (具有 凝血栓蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs))蛋白質(zhì)家族的成員。聚蛋白多糖酶-1和聚蛋白多糖酶-2分別稱 為ADAMTS-4和ADAMTS-5(唐B丄.(TangB丄.)，國際生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)雜志(/"f /別o由m Ce諸o/) 2001, 33， 33-44)。
ADAMTS家族涉及裂解聚蛋白多糖(一種軟骨組分，也稱為大聚集硫酸軟骨素蛋白 多糖)(阿貝扎德I. (Abbaszade I.)等人，生物化學(xué)雜志( /歷o/ CAem) 1999, 274， 23443-23450)、前膠原加工(克利格A. (Colige A.)等人，美國國家科學(xué)院院刊(尸racA^" /4cadSd C/SA) 1997,94,2374-2379)、血管生成(瓦茲科茲F. (VazquezF.)等人，生物 化學(xué)雜志(/編C/iem) 1999,274,23349-23357)、發(fā)炎(庫努K. (KunoK.)等人，生 物化學(xué)雜志(Jfi^/C/iem) 1997， 272， 556-562)和腫瘤侵襲(增井T. (Masui T.)等人，生 物化學(xué)雜志(/6!'o〖C^m) 1997,272,556-562)。已證實(shí)MMP還裂解聚蛋白多糖。
聚蛋白多糖的損失已涉及關(guān)節(jié)炎性疾病中關(guān)節(jié)軟骨的降解，舉例來說，骨關(guān)節(jié)炎是 一種影響至少三千萬美國人的使人衰弱的疾病。關(guān)節(jié)軟骨降解和由此引起的慢性疼痛會(huì) 極大降低生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎過程的早期重要特征為細(xì)胞外基質(zhì)中聚蛋白多糖的損失，從而導(dǎo)致軟骨生物力學(xué)特征的缺乏。同樣，已知MMP和聚蛋白多糖酶在發(fā)生細(xì)胞外蛋 白降解或破壞的許多病癥中起作用，諸如癌癥、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、動(dòng)脈 粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗死、角膜潰瘍和其它眼表疾病、肝炎、主動(dòng)脈 瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、異常創(chuàng)傷愈合、血管生成、再狹窄、硬化、多發(fā)性硬 化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、發(fā)炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、 骨質(zhì)缺乏癥和牙周病。
谷氨酸衍生物和其制備揭示于共同轉(zhuǎn)讓的2005年7月11日申請的美國專利申請案 第60/697,590號和2005年10月13日申請的60〃26，441以及WO2007/008994和 WO/2007/044腦中。
在嘗試根據(jù)方案1合成關(guān)鍵中間物XIVa的過程中，發(fā)現(xiàn)難以控制格利雅步驟 (Grignardstep)。舉例來說，格利雅試劑i的形成有時(shí)是不穩(wěn)定的。此外，難以防止或限 制同偶聯(lián)產(chǎn)物2_的形成。因此，仍需要發(fā)現(xiàn)一種適于工業(yè)制造谷氨酸衍生物和其中間物 的更為有效的方法。
絲/
O

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供如隨附權(quán)利要求書中所述的用于制備式(I)化合物和其中間物 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的新穎方法，<formula>formula see original document page 15</formula>
其中
R,為苯基、雜芳基、聯(lián)苯基、雙環(huán)芳基、三環(huán)芳基、雙環(huán)雜芳基或三環(huán)雜芳基，其 各自視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R5或R6取代，并且當(dāng)R,經(jīng)一個(gè)以上R5或R6取代時(shí)，取代基 可相同或不同；
R2為氫、(C廣C6)烷基、(CVC6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR 、 -OH或-0-(C廣C6)垸
基；
R5為芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-S-芳基、
-S-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-C(-O)-(C廣C6)烷基、-C卜O)-芳基、-C卜O)-雜芳基、 陽S02-(C,-C6)垸基、-S02-芳基、-S02-雜芳基、-S02NH-芳基、-S02NH-雜芳基、-NHS02-(C,-C6) 烷基、-NHS02-芳基、-NHS02-雜芳基、-NHC一O)-芳基、-NHC卜O)-雜芳基、-C(-O)NH-芳基、-C(-O)NH-雜芳基、(C廣C6)烷基、-0-(d-C6)烷基、.S-(C,-C6)烷基、-NH-(C,-C6) 垸基、-NHC(-0)-(C,-C6)烷基、.C(-0)NH-(d-C6)烷基、-O-(C,-Ce)環(huán)垸基、-S-(C,-C6)環(huán) 垸基、-NH-(C廣C6)環(huán)烷基、-NHC^O)-(C,-C6)環(huán)烷基或-C(-0)NH-(CVC6)環(huán)垸基；各烷基、
芳基、環(huán)烷基或雜芳基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R6取代，并且當(dāng)R5經(jīng)一個(gè)以上R6取代時(shí)，
取代基可相同或不同；
R6為氫、鹵素、-CN、 -OCF3、 -CF3、 -N02、 -OH、 -SH、 -NR7R8、 -C(=0)NR7R8、 -NR8C(=0)R7、 -NR8C02R7、 -C02R7、 -C(=0)R7、 -S02-(C廣C6)烷基、-S(V芳基、-SCV雜 芳基、-S02R7、 -NR7S02R8、 -S02NR7Rs、 (C廣C6)垸基、.0-(C廣C6)垸基、-S-(d-C6)垸基、 -NH-(C廣C6)烷基、-NHC(-0)-(d-C6)烷基、-C(-0)NH-(d-C6)烷基、-0-(d-C6)環(huán)烷基、 -S-(C廣C6)環(huán)烷基、-NH-(d-Q)環(huán)垸基、-1^(:(=0)-(<:1-0))環(huán)垸基、-C(:0)NH-(d陽C6)環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、-(CrC6)垸基-OR7、 (C2-C6)炔基、(CVC6)烯基、-0-((:1-(:6)烷基-環(huán)烷基、
-O-烯基、經(jīng)芳基取代的-0-(C廣C6)垸基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH^-雜芳基、 -O-芳基、-O-雜芳基、-S-芳基或-S-雜芳基；各烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、雜芳基、烯基或炔基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R,3取代，并且當(dāng)R6經(jīng)一個(gè)以上R,3取代時(shí)，取代基可 相同或不同；
R7和R8各自獨(dú)立地為氫、(C廣C6)垸基、芳基、雜芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 環(huán)烷基、-(CH2V芳基或-(CH2V雜芳基；或R7和R8與其所連接的氮原子 一起可形成含有
至多3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、 0或S的雜原子的5元到7元環(huán)基；
Rn為鹵素、-0-(d-C6)烷基、-C02H、 -OH、 -CF3、氫、(C,-C6)垸基、芳基、雜芳基、 (CVC6)烯基、(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、經(jīng)-OH取代的環(huán)烷基、經(jīng)-NH2取代的芳基、經(jīng)-O-(Ci-C6)
垸基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2V雜芳基；
Rn和R,s各自獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、 -OCF3、 -CF3、 -N02、 (d-C6)烷基、(C2-C6)
烯基、(cvc6)炔基、芳基、雜芳基、環(huán)垸基、-(012)1^11或-0-(<:1-(:6)烷基；
Rn為芳基、雜芳基或環(huán)垸基且 n為0、 1、 2、 3或4。
另一方面，本發(fā)明提供由所述新穎方法制備的谷氨酸衍生物和其中間物或其醫(yī)藥學(xué) 上可接受的鹽。


無
具體實(shí)施例方式
定乂
應(yīng)了解，出于本說明書的目的，所有關(guān)于基團(tuán)(諸如垸基)的敘述都涵蓋經(jīng)取代和 未經(jīng)取代形式。
除非另作清楚說明，否則如本文所使用，術(shù)語"垸基"無論單獨(dú)使用或作為另一基 團(tuán)的一部分使用，都指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和脂肪族烴鏈并且包括(但不限于)含有 1到12個(gè)碳原子或在一些情況下1到6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈。舉例來說，術(shù)語"烷基" 涵蓋甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。(CrC6)垸基包括具有1到6 個(gè)碳的直鏈和支鏈脂肪族基團(tuán)。"烷基"定義內(nèi)特別包括視情況經(jīng)取代的脂肪族烴鏈。在 一個(gè)實(shí)施例中，烷基視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵素、-V-(CVC6)
垸基、-v-(C2-C6)烯基、^-(<:2-(:6)炔基、-V-N(R')2、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、
-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、
-^<:(=0)1^'、-^(:0211'、-￥-(:(=0)>}(1^)2或-^0^，其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng)取代的(c廣C6)
垸基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(d-C6)垸基。充當(dāng)可選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文的定義中所使用，碳原子數(shù)量是指碳主鏈和碳分枝，但不包括取代基的碳原 子，諸如垸氧基取代等。
如本文所使用，術(shù)語"烯基"無論單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用，都指經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的烯系不飽和烴鏈并且包括(但不限于)具有2到8個(gè)碳原子且含有至 少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈。在一個(gè)實(shí)施例中，烯基部分具有1或2個(gè)雙鍵。所述烯基部 分可以E或Z構(gòu)型存在并且本發(fā)明化合物包括兩種構(gòu)型。(C2-C6)烯基包括具有至少一個(gè) 碳碳雙鍵的具2到6個(gè)碳的直鏈或支鏈。"烯基"定義內(nèi)特別包括視情況經(jīng)取代的脂肪族 烴鏈。在一個(gè)實(shí)施例中，與烯基連接的雜原子(諸如O、 S或N)不與鍵結(jié)到雙鍵的碳原 子連接。在一個(gè)實(shí)施例中，烯基視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵素、 -V-(d-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R')2、亞甲基二氧代基、亞乙基
二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'COR'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN，其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng) 取代的(C,-C6)烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(d-C6)烷基。充當(dāng)可 選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語"炔基"無論單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用，都指含 有至少一個(gè)碳碳三鍵的烴部分。(C2-C6)炔基包括具有至少一個(gè)碳碳三鍵的具2到6個(gè)碳 的直鏈或支鏈。在一個(gè)實(shí)施例中，炔基視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-v-
鹵素、-^(<:1-(:6)烷基、-v-(C2-C6)烯基、-v-(C2-C6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、
亞乙基二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN，其中各R'獨(dú)立地為 氫、未經(jīng)取代的(d-C6)烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(CVC6)烷基。 充當(dāng)可選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
術(shù)語"環(huán)烷基"是指例如具有3-15個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、橋接或螺 式單價(jià)飽和烴環(huán)系統(tǒng)，其中碳原子是位于所述環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)部或外部。環(huán)烷基部分的任何 適當(dāng)環(huán)位置都可與指定化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)鍵接。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、 環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、降莰基、 金剛烷基、螺[4.5]癸基和同系物、異構(gòu)體等。CVC6環(huán)烷基包括具有3到6個(gè)碳的單環(huán)飽 和環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)烷基視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵素、
-v-(d-C6)垸基、-v-(C2-C6)烯基、-^(<:2-<:6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN，其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng)
取代的(C,-C6)烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(d-C6)烷基。充當(dāng)可
選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
"雜芳基"是指5元到6元芳香族雜環(huán)，其在環(huán)中含有1到4個(gè)選自由氧、氮和硫原 子組成的群組的雜原子并且可在任何可能位置處與碳環(huán)或雜環(huán)稠合(例如，與一個(gè)或多 個(gè)各自具有5-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)稠合，所述稠合雜環(huán)在環(huán)中含有1到4個(gè)選自由 氧、氮和硫原子組成的群組的雜原子)。例示性雜芳基包括(但不限于)呋喃基、呋吖基、 高哌嗪基、咪唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、菲啶基、吡 喃基、吡嗪基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻 吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基和三唑基。在一個(gè)實(shí)施例中，雜芳基視情
況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵素、-^((:1-0))烷基、-V-(C2-C6)烯基、
-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R')2、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、-V-NHS02R'、 .V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -￥^(=0)1^(11')2或-￥-CN,其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng)取代的(C廣C6)烷基或未 經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(d-C6)垸基。充當(dāng)可選取代基的各所述基團(tuán) 可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
"雜環(huán)垸基"是指含有碳原子和1到4個(gè)選自N、O和S的雜原子的飽和環(huán)或環(huán)系統(tǒng)， 所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)各自為5元到7元環(huán)。例示性雜環(huán)垸基包括(但不限于)氮雜環(huán)庚院基、 氮雜環(huán)丁烷基、氮丙啶基、咪哇啉基、嗎啉基、噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、 吡咯啉基、奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)、四氫呋喃基和硫嗎啉基。在一個(gè)實(shí)施例中，雜環(huán) 烷基視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵素、-^((^-(:6)烷基、-V-(C2-C6) 烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R')2、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -￥-(:(=0)^11')2或-￥(&其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng)取代的(C廣C6)烷基或未 經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(C,-C6)烷基。充當(dāng)可選取代基的各所述基團(tuán) 可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分的術(shù)語"芳基"是指例如具有6 到14個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)系統(tǒng)，諸如苯基，其可視情況經(jīng)取代。芳基可在任何可能位置處與碳環(huán)或雜環(huán)稠合(例如，與一個(gè)或多個(gè)各自具有5-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)稠合， 所述稠合雜環(huán)在環(huán)中含有1到4個(gè)選自由氧、氮和硫原子組成的群組的雜原子)。如本文 所使用，"苯基"無論單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用，都指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 苯基。在一個(gè)實(shí)施例中，芳基(諸如苯基)視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代 -V-鹵素、-V-(d-C6)垸基、-V-(CrC6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R')2、亞甲基二氧代基、 亞乙基二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN，其中各R'獨(dú)立地為
氫、未經(jīng)取代的(d-C6)烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(Cf-C6)烷基。
充當(dāng)可選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語"聯(lián)苯基"是指各環(huán)在一個(gè)碳位點(diǎn)處連接的兩個(gè)苯基。在一個(gè)
實(shí)施例中， 一個(gè)或兩個(gè)苯基獨(dú)立地視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵素、
-^((:1-(:6)垸基、-^(<:2-0:6)烯基、-^((:2-(:6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、亞乙基
二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN,其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng) 取代的(d-C6)烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(d-C6)烷基。充當(dāng)可 選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語"聯(lián)芳基"是指各環(huán)在一個(gè)碳位點(diǎn)處連接的兩個(gè)芳基。在一個(gè)
實(shí)施例中， 一個(gè)或兩個(gè)芳基獨(dú)立地視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵素、
-v-(c,-C6)烷基、-^(<:2-(:6)烯基、-v-(C2-C6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、亞乙基
二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN,其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng) 取代的(C,-C6)垸基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(d-C6)烷基。充當(dāng)可 選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語"雙環(huán)芳基"是指兩個(gè)稠合碳環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)碳環(huán)基 團(tuán)為芳香族基團(tuán)。舉例來說，雙環(huán)芳基可含有8到12個(gè)環(huán)原子。在一個(gè)實(shí)施例中，雙環(huán) 芳基中的一個(gè)或兩個(gè)碳環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-V-鹵 素、-V-(d-C6)烷基、-^(<:2(6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R')2、亞甲基二氧代基、亞 乙基二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(=0)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R'、 -V-C02R'、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN,其中各R'獨(dú)立地為 氫、未經(jīng)取代的(d-C6)烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(C,-C6)垸基。充當(dāng)可選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語"三環(huán)芳基"是指三個(gè)稠合碳環(huán)基團(tuán)，其中兩個(gè)或三個(gè)碳環(huán)基 團(tuán)為芳香族基團(tuán)。舉例來說，三環(huán)芳基可含有13到18個(gè)環(huán)原子。在一個(gè)實(shí)施例中，三 環(huán)芳基中的一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-v-鹵素、-v-(c廣C6)垸基、-v-(CVC6)烯基、-v-(C2-C6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、 亞乙基二氧代基、-v-nhs02r'、 -v-nr'c(-o)r'、 -v-nhc02r'、 -v-n02、 -v-s02n(r')2、 -v-s02r'、 -v-or'、 -v-c(-o)r'、 -v-c02r'、 -v-c(=0)n(r')2或-v匿cn，其中各r'獨(dú)立地為
氫、未經(jīng)取代的(c,-C6)烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各v獨(dú)立地為鍵結(jié)或(c,-C6)垸基。
充當(dāng)可選取代基的各所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語"雙環(huán)雜芳基"是指兩個(gè)稠合環(huán)基，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)基為芳 香族基團(tuán)并且含有1到4個(gè)選自o、 s和n的雜原子。舉例來說，雙環(huán)雜芳基可在各環(huán) 中含有8到12個(gè)環(huán)原子和1到3個(gè)選自o、 n和s的雜原子。在一個(gè)實(shí)施例中， 一個(gè)或 兩個(gè)環(huán)基獨(dú)立地視情況經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-v-鹵素、-v-(c,-C6)烷基、 -v-(CVC6)烯基、-v-(C2-C6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、 -v-nhs02r'、 -v-nr'c(=0)r'、 -v-nhc02r'、 -v-n02、 -v-s02n(r')2、 -v-s02r'、 -v-or'、 -v-c(=0)r'、 -v-c02r'、 -v-c(=0)n(r')2或-v-cn，其中各r'獨(dú)立地為氫、未經(jīng)取代的(c,-c6) 垸基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各v獨(dú)立地為鍵結(jié)或(c-C6)烷基。充當(dāng)可選取代基的各 所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語"三環(huán)雜芳基"是指三個(gè)稠合環(huán)基，其中兩個(gè)或三個(gè)環(huán)基為芳 香族基團(tuán)并且至少一個(gè)芳香族基團(tuán)含有1到4個(gè)選自o、 s和n的雜原子。舉例來說' 三環(huán)芳基可在各環(huán)中含有13到18個(gè)環(huán)原子和1到3個(gè)選自o、 n和s的雜原子。在一 個(gè)實(shí)施例中，環(huán)基獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-v-鹵素、-v-(c,-C6)垸基、 -v-(C2-C6)烯基、-v-(CVC6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、 -v-nhs02r'、 -v-nr'c(=0)r'、 -v-nhc02r'、 -v-n02、 -v-s02n(r')2、 -v-s02r'、 -v-or'、 -v-c(=0)r'、 -v-c02r'、 -v-c(=0)n(r')2或-v-cn，其中各r'獨(dú)立地為氫、未經(jīng)取代的(c,-c6) 烷基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各v獨(dú)立地為鍵結(jié)或(CrC6)烷基。充當(dāng)可選取代基的各 所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
視情況經(jīng)取代部分可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其實(shí)例如本文中所述。在一個(gè)實(shí)施 例中，"視情況經(jīng)取代"部分是經(jīng)以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-v-鹵素、-v-(c,-C6)
垸基、-v-(C2-C6)烯基、-^(<:2-(:6)炔基、-v-n(r')2、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、-V-NHS02R'、 -V-NR'C(-O)R'、 -V-NHC02R'、 -V-N02、 -V-S02N(R')2、 -V-S02R'、 -V-OR'、 -V-C(=0)R' 、 -V-C02R' 、 -V-C(=0)N(R')2或-V-CN ，其中各R'獨(dú)立地為氫、未經(jīng)取代的(C, -C6)
垸基或未經(jīng)取代的芳基；且其中各V獨(dú)立地為鍵結(jié)或(d-C6)烷基。充當(dāng)可選取代基的各 所述基團(tuán)可含有至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子。
當(dāng)所述部分經(jīng)取代時(shí)，例如其通?？山?jīng)單取代、二取代、三取代或全取代。卣素取 代基的實(shí)例包括l-溴乙烯基、l-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟 乙烯基、1,2-二溴乙烷、1,2-二氟乙烷、l-氟-2-溴乙垸、CF2F3、 CF2CF2CF3等。
術(shù)語囪素包括溴、氯、氟和碘。
為簡單起見，未描述連接點(diǎn)("-")。當(dāng)描述原子或化合物以定義變量時(shí)，應(yīng)了解預(yù) 期將以滿足所述原子或化合物的價(jià)態(tài)的方式替換變量。舉例來說，如果"X*"為 C(R*)=C(R*)，那么兩個(gè)碳原子形成所述環(huán)的一部分以便滿足其個(gè)別價(jià)態(tài)。同樣，當(dāng)存在 二價(jià)取代基時(shí)，應(yīng)了解其不限于所列次序，例如，如本說明書中所使用的"OCH2"涵蓋 CH20和OCH2。
如本文所使用，術(shù)語"胺保護(hù)基"是指臨時(shí)阻斷化合物中胺反應(yīng)性位點(diǎn)的部分。一 般來說，這樣做便于使化學(xué)反應(yīng)能夠在多官能化合物中的另一反應(yīng)性位點(diǎn)進(jìn)行或另外使 胺穩(wěn)定。在一個(gè)實(shí)施例中，可通過化學(xué)反應(yīng)選擇性去除胺保護(hù)基。例示性胺保護(hù)基為9-荷基甲氧基羰基保護(hù)基。另一例示性胺保護(hù)基為有機(jī)氧基羰基，即胺是以氨基甲酸酯的 形式保護(hù)的情形。氨基甲酸酯包括(不限于)氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲 酸乙酯、氨基甲酸2,2，2-三氯乙酯、氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、氨基甲酸l，l-二甲 基-2,2,2-三氯乙酯、氨基甲酸苯甲酯、氨基甲酸對甲氧基苯甲酯、氨基甲酸對硝基苯甲酯、 氨基甲酸對溴苯甲酯、氨基甲酸對氯苯甲酯和氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯。參看格林尼 (Greene)和伍茲(Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Prafec""g Graw戸(9rgam'c Sy"f/iew\s), 第三版，約翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons) (1999)。
如本文所使用，術(shù)語"羧酸保護(hù)基"是指臨時(shí)阻斷化合物中羧酸反應(yīng)性位點(diǎn)的部分。 一般來說，這樣做便于使化學(xué)反應(yīng)能夠在多官能化合物中的另一反應(yīng)性位點(diǎn)進(jìn)行或另外 使羧酸穩(wěn)定。在一個(gè)實(shí)施例中，可通過化學(xué)反應(yīng)選擇性去除羧酸保護(hù)基。例示性羧酸保 護(hù)基為垸基酯保護(hù)基，諸如叔丁基酯。參看格林尼(Greene)和伍茲(Wuts)，有機(jī)合成 中的保護(hù)基(尸ro e"/"g Gtom戸，第三版，約翰威立父子出版公司 (John Wiley & Sons) (1999)。
本文中所使用的術(shù)語"金屬蛋白酶相關(guān)病癥"是指調(diào)節(jié)金屬蛋白酶活性將有益的病狀。例示性金屬蛋白酶相關(guān)病癥包括(不限于)關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動(dòng)脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗死、 角膜潰瘍和其它眼表疾病、肝炎、主動(dòng)脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、異常創(chuàng)傷愈 合、血管生成、再狹窄、硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、 炎癥性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)缺乏癥和牙周病。
術(shù)語"金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑"是指能夠調(diào)節(jié)金屬蛋白酶的表達(dá)的化合物。舉例來說， 金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)金屬蛋白酶表達(dá)。金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑也可以為金屬蛋白酶抑制 劑。
如本文所使用，術(shù)語"經(jīng)分離和純化"是指與反應(yīng)混合物或天然來源的其它組分分 開的分離物。在某些實(shí)施例中，分離物含有以所述分離物的重量計(jì)至少約50%、至少約 55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、 至少約90%、至少約95%或至少約98%的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
如本文所使用，本發(fā)明化合物包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。如本文所使用，術(shù)語"醫(yī) 藥學(xué)上可接受的鹽"是指酸與本發(fā)明化合物的堿性氮原子形成的鹽。例示性鹽包括(但 不限于)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、溴化物、氫溴酸鹽、 碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸 式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸 鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽 (glucaronate)、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲垸磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺 酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、萘磺酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、鄰苯二甲酸鹽和雙羥萘酸鹽。如本文所 使用，術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"還指具有酸性官能團(tuán)(諸如羧酸官能團(tuán))的本發(fā)明 化合物與堿形成的鹽。例示性堿包括(但不限于)堿金屬(包括鈉、鉀和鋰)氫氧化物； 堿土金屬(諸如鈣和鎂)氫氧化物；其它金屬(諸如鋁和鋅)氫氧化物；氨、有機(jī)胺， 諸如未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代的單-、二-或三-烷基胺、二環(huán)己基胺、三丁基胺、吡啶、N-甲基胺、N-乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、單-、雙-或三-(2-OH-(C廣C6)烷基胺)(諸如 N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺)、N-甲基-D-葡糖胺；嗎啉；硫嗎啉；哌 啶；吡咯垸；和氨基酸，諸如精氨酸、賴氨酸等。術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"還包括 本發(fā)明化合物的水合物。
如本文所使用，術(shù)語"實(shí)質(zhì)上不含其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體"意思指所述化合物含有僅約10重量％的其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體。在其它實(shí)施例中，實(shí)質(zhì)上不含其相應(yīng)的相 反對映異構(gòu)體的化合物含有僅約5重量％、僅約1重量％、僅約0.5重量％或僅約0.1%其 相應(yīng)相反對映異構(gòu)體。實(shí)質(zhì)上不含其相應(yīng)相反對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體包括已經(jīng)分離和 純化或已經(jīng)制備而不含其相應(yīng)相反對映異構(gòu)體的化合物。
如本文所使用，術(shù)語"互變異構(gòu)體"是指由分子中一個(gè)原子的質(zhì)子移位到另一原子 的現(xiàn)象所產(chǎn)生的化合物。參看杰瑞.馬奇(Jerry March),高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)制和 結(jié)構(gòu)(Ac/v"fi"d Orgam'c C7ie/m'W/7-'尺eac"'o叫MecAam'訓(xùn)s朋rf 5VracZwre51)，第4版，約翰 威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，第69-74頁(1992)。
如本文所使用，以下縮寫意謂-
AC為乙酸鹽； ACN為乙腈；
Boc為叔丁基氨基甲酸酯；
BU為丁基；
DMF為二甲基甲酰胺； DMSO為二甲亞砜；
Et為乙基;
HPLC為高效液相色譜； IPA為異丙醇；
Me為甲基；
NMM為N-甲基嗎啉；
NMR為核磁共振；
TBME為叔丁基甲基醚；
TFA為三氟乙酸；且
THF為四氫呋喃。
才發(fā)敏戯會(huì)餘必#激艦資學(xué)J: W遂f雄
本發(fā)明的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可含有不對稱碳原子，并且本發(fā)明 的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中有一些可含有一個(gè)以上不對稱中心或無不對 稱中心，且因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋混合物。盡管關(guān)于或未關(guān)于 本發(fā)明的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中的特定不對稱中心加以描述，但本發(fā) 明包括所述光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及外消旋物和經(jīng)拆分的對映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體，和其它R和S立體異構(gòu)體混合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)提供立體異 構(gòu)體時(shí)，在一些實(shí)施例中，其可以實(shí)質(zhì)上無其相應(yīng)相反對映異構(gòu)體的形式提供。
此外，本發(fā)明化合物和化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以互變異構(gòu)體形式存在。所 述互變異構(gòu)體可為瞬時(shí)的或可以穩(wěn)定產(chǎn)物形式分離。這些互變異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。
化合物的前藥或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 儒方式
除非另作指示，否則對于式(I)到(XIV)化合物和其制備過程中所使用的所有試 劑以及在本說明書通篇，符號都定義如下
R,為苯基、雜芳基、聯(lián)苯基、雙環(huán)芳基、三環(huán)芳基、雙環(huán)雜芳基或三環(huán)雜芳基，其
各自視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Rs或R6取代，并且當(dāng)R,經(jīng)一個(gè)以上R5或R6取代時(shí)，取代基
可相同或不同；
R2為氫、(C廣C6)垸基、(C2-Q0烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nRu、 -OH或-O-(C,-(36)烷
基；
R5為芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-S-芳基、
-S-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-C(-0)-(C,-C6)烷基、-C卜O)-芳基、-C(-O)-雜芳基、 -302-((:廣(:6)烷基、-502-芳基、-302-雜芳基、-S02NH-芳基、-S02NH-雜芳基、-NHS02-(C廣C6) 烷基、.NHS02-芳基、.NHS02-雜芳基、-NHC(二O)-芳基、-NHC(-O)-雜芳基、-C(=0)NH-芳基、-C(-O)NH-雜芳基、(C,-C6)烷基、'0-(C,-C6)烷基、-S-(C廣C6)烷基、-NH-(Ct-C6) 烷基、-NHC^OHCrC6)烷基、-<:(=0^11-((:1-(:6)烷基、-O-(C,-Q)環(huán)烷基、.S-(C,-C6)環(huán)烷基、-NH-(cvc6)環(huán)垸基、-^^<:(=0)-((:1-(:6)環(huán)烷基或-(:(=0)1^11-((:1-(:6)環(huán)烷基；各烷基、
芳基、環(huán)垸基或雜芳基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R6取代，并且當(dāng)R5經(jīng)一個(gè)以上R6取代時(shí)，
取代基可相同或不同；
R6為氫、鹵素、-CN、 -OCF3、 -CF3、 -N02、 -OH、 -SH、 -NR7R8、 -C(=0)NR7R8、 -NR8C(-0)R7、 NRsC02R7、 -C02R7、 -C(=0)R7、 -S02-(C,-C6)烷基、-502-芳基、-SOr雜 芳基、-S02R7、 -NR7S02R8、 -S02NR7R8、 (d-C6)烷基、.0-(d-C6)烷基、-3-(<:1-(:6)垸基、
小11-((:1-(:6)垸基、-NHC(-o)-(c廣C6)烷基、-<:(=0)1 1-((:1-<:6)烷基、-o-(d-C6)環(huán)烷基、
-S-(d-C6)環(huán)烷基、-NH-(CrC6)環(huán)烷基、-NHC(-O)-(d-C6)環(huán)烷基、-C(-0)NH-(C廣C6)環(huán)
烷基、雜環(huán)垸基、-(c,-C6)烷基-OR7、 (C2-C6)炔基、(cvc6)烯基、-0-(^-<:6)烷基-環(huán)烷基、
-O-烯基、經(jīng)芳基取代的-0-(C,-C6)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-S-芳基或-S-雜芳基；各烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、 烯基或炔基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Ru取代，并且當(dāng)Re經(jīng)一個(gè)以上Ru取代時(shí)，取代基可 相同或不同；
R7和RS各自獨(dú)立地為氫、(C,-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 環(huán)烷基、-(CH2V芳基或-(CH2V雜芳基；或R7和R8與其所連接的氮原子一起可形成含有
至多3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、 0或S的雜原子的5元到7元環(huán)基； Rn為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；
R,3為鹵素、-0-(d-C6)烷基、-C02H、 -OH、 -CF3、氫、(C，-Q)垸基、芳基、雜芳基、 (C2-C6)烯基、(CVC6)炔基、環(huán)烷基、經(jīng)-OH取代的環(huán)烷基、經(jīng)-NH2取代的芳基、經(jīng)-O-(d-C6)
烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2V雜芳基-, Rl6為(C!-C6)烷基；
Rn和R,s各自獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、 -OCF3、 -CF3、 -N02、 (C廣C6)垸基、(C2-C6)
烯基、(C2-C6)炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-(CH2)nRu或-0-(C'-C6)烷基；
01為胺保護(hù)基； PG2為羧酸保護(hù)基；且 n為0、 1、 2、 3或4。
式(I)到(XIV)化合物包括對映異構(gòu)體純化合物和/或可對某些反應(yīng)條件不穩(wěn)定的 敏感保護(hù)基。有利地，本發(fā)明提供用于制備所述實(shí)質(zhì)上無其相應(yīng)相反對映異構(gòu)體的化合 物的方法，并且當(dāng)需要保護(hù)基時(shí)，其不會(huì)妨礙所述基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種制備式(I)化合物的方法，<formula>formula see original document page 25</formula>
其包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIII)化合物，
(VIII)
提供式(X)化合物;
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)(Ritter reaction)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(X) 化合物(涵蓋所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)，
得到式(xin)化合物，
(c)用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物;
(d) 視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIV)化合物，提供式(XIV)化合物的 相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；
(e) 將具有式(XIV)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成式(I)化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；且視情況步驟(e)另外包含以下步驟
(f) 用選自由以下組成的群組的化合物處理式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的
(xm)
(XIV)鹽:
(i)式(IV)化合物，
<formula>formula see original document page 27</formula>
(ii)式(IVb)化合物，和
<formula>formula see original document page 27</formula>(IVb)
(iii)式(II)化合物，
<formula>formula see original document page 27</formula>(II)
得到式(V)化合物;
(g)去除式(V)化合物的胺保護(hù)基'得到式(VI)化合物;(h)在堿存在下，用具有式R,C(-O)Cl的酰氯處理式(VI)化合物，得到式(VII) 化合物；和
<formula>formula see original document page 28</formula>
(i)去除式(vn)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(i)化合物。 在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種制備式(xin)化合物的方法，
<formula>formula see original document page 28</formula>
其包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的
有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(vm)化合物，O
(vin)
提供式(X)化合物；和
OH
R17 (X〉
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(X)化合物(涵蓋所 述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種制備式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽 的方法，
NH2
R" (XIV)
其包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的 有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIII)化合物，
R17 (vni)
提供式(X)化合物；和(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(X)化合物(涵蓋無 所述酸和氯乙腈的特定次序的依次投與和二者的共投與)， 得到式(XIII)化合物；
(xm)
(c) 用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(XIII)化合物'得到式(XIV)化合物'，和
(d) 視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIV)化合物'以提供式(XIV)化合物
的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種制備式(XIIIa)化合物的方法'
(XlIIa)
其包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的 有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIIIa)化合物'
H
(VIIIa)
以提供式(Xa)化合物；和(Xa)
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(Xa)化合物(涵蓋 所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種制備式(XIVa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽 的方法，
NH2
(XIVa)
其包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的 有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(Villa)化合物'
以提供式(Xa)化合物;
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(Xa)化合物(涵蓋 所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)， 得到式(XIIIa)化合物；(xma)
(c) 用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物；
和
F^"^ (XIVa)
(d) 視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合 物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種制備式(Ia)化合物的方法，
其包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的 有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIIIa)化合物，
以提供式(Xa)化合物;(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(Xa)化合物(涵蓋 所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)， 得到式(XIIIa)化合物；
(c)用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物;
和
(d) 視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合 物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
(e) 將具有式(XIVa)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成式(Ia)化合物或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；且視情況步驟(e)另外包含以下步驟
(f) 用選自由以下組成的群組的化合物處理式(XIVa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽
(i)式(IVa)化合物，<formula>formula see original document page 33</formula>(ii)式(IVc)化合物，和
A 一
CI
-OPG2 O' (IVc)
(iii)式(IIa)化合物，
Q、
f11 一
-OH
O
-0-PG2
(Ha)
得到式(Va)化合物;
(g)去除式(Va)化合物的胺保護(hù)基'得到式(Via)化合物;CI
O的酰氯處理式(Via)化合物，得到
(i)去除式(Vila)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(la)化合物。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種式(XIIIa)化合物
H
O (XIIIa)
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種由以下方法制備的式(XIII)化合物，
R17 (XIII)
所述方法包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIII)化合物，
(h)在堿存在下，用具有式式(Vila)化合物；和以提供式(X)化合物；和
OH
R17 (X)
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(X)化合物(涵蓋所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種由以下方法制備的式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽， '
NH2
R" (XIV)
所述方法包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIII)化合物，
O
R17 (vm)
以提供式(X)化合物；和
OH
(x)
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(x)化合物(涵蓋所
述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)，得到式(XIII)化合物；<formula>formula see original document page 37</formula>
(C)用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；和
(b)視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIV)化合物，以提供式(XIV)化合物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種由以下方法制備的式(I)化合物，
<formula>formula see original document page 37</formula>
所述萬法包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的
有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(vm)化合物，
<formula>formula see original document page 37</formula> (vm)
以提供式(X)化合物;
<formula>formula see original document page 37</formula> (X)
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(X)化合物(涵蓋所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)，以提供式(XIII)化合物;
(C)用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物;
(d) 視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIV)化合物，以提供式(XIV)化合物 的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；
(e) 將具有式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成式(I)化合物或其醫(yī) 藥學(xué)上可接受的鹽；且視情況步驟(e)另外包含以下步驟
(f) 用選自由以下組成的群組的化合物處理式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的
(i)式(iv)化合物，
(XIV)
(ii)式(IVb)化合物(iii)式(II)化合物，
得到式(V)化合物;
(g)去除式(V)化合物的胺保護(hù)基，得到式(VI)化合物;
(h)在堿存在下，用具有式R,C(-0)C1的酰氯處理式(VI)化合物'得到式(VII) 化合物；和(i)去除式(VII)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(I)化合物。 在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種由以下方法制備的式(XIIIa)化合物，
(xnia)
所述方法包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的 有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(Villa)化合物，
O
以提供式(Xa)化合物；和
(Xa)
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(Xa)化合物(涵蓋 所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種由以下方法制備的式(XIVa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，
NH2
(XIVa)
所述方法包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的 有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(Villa)化合物，
以提供式(Xa)化合物;
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(Xa)化合物(涵蓋 所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)，得到式(XIIIa)化合物；
(XIIIa)
(c)用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(Xma)化合物'得到式(XIVa)化合物;
和
,NH2
(xrva)(d)視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合 物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明針對一種由以下方法制備的式(Ia)化合物，
所述方法包含
(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組的 有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIIIa)化合物，
以提供式(Xa)化合物;
(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下利用至少一種酸和氯乙腈處理式(Xa)化合物(涵蓋 所述酸和氯乙腈的無特定次序的依次投與和二者的共投與)，得到式(XIIIa)化合物；
(XIIIa)
<formula>formula see original document page 42</formula>(c)用堿和/或硫脲(優(yōu)選硫脲)處理式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物;
和
(d) 視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合 物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
(e) 將具有式(XIVa)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成式(Ia)化合物或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；且視情況步驟(e)另外包含以下步驟
(f) 用選自由以下組成的群組的化合物處理式(XIVa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽
(i)式(IVa)化合物，
(ii)式(IVc)化合物
(iii)式(IIa)化合物<formula>formula see original document page 44</formula>(Ha)
得到式(Va)化合物； <formula>formula see original document page 44</formula>(Va)
(g)去除式(Va)化合物的胺保護(hù)基'得到式(Via)化合物;
<formula>formula see original document page 44</formula> (Via)
(h)在堿存在下，用具有式^"^^ 、b的酰氯處理式(Via)化合物, 式(Vila)化合物；和
<formula>formula see original document page 44</formula>(Vila)
(i)去除式(Vila)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(la)化合物,激備膽
可使用多種方法由市售化合物、己知化合物或通過已知方法制備的化合物起始制備 本發(fā)明的化合物和化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。許多本發(fā)明化合物的通用合成途徑都 包括在以下方案中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，方案中未呈現(xiàn)的保護(hù)和去保護(hù)步驟可為 這些合成法所需并且可改變步驟的次序以提供耙分子中的官能團(tuán)。
方案2描述由式(VIII)化合物合成式(XIV)化合物。式(VIII)化合物在市面有 售或可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員制備。式(VIII)化合物可與有機(jī)金屬化合物(諸如異丙基鹵 化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅，優(yōu)選異丙基氯化鎂)反應(yīng)，得到式(X) 化合物。所述有機(jī)金屬化合物的優(yōu)選鹵化物為溴化物和氯化物。用至少一種酸(諸如硫 酸或冰乙酸和硫酸)隨后氯乙腈處理式(X)化合物將提供式(XIII)化合物。推測起來， 式(X)的苯甲醇的酸處理會(huì)提供式(XI)的碳陽離子，其重排成為式(XII)的碳陽離 子。視情況，可在用至少一種酸處理后于形成式(XII)的碳陽離子之前，將式(X)的 苯甲醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯乙烯衍生物(即，羥基的消除產(chǎn)物)。
式(XII)的碳陽離子可進(jìn)一步與氯乙腈反應(yīng)，得到式(XIII)的氯乙酰胺'其可通 過與堿和/或硫脲、優(yōu)選僅硫脲反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(XIV)的叔胺。所述堿優(yōu)選為堿水溶液， 諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。視情況，式(XIV)的叔胺可進(jìn)一步通過與醫(yī)藥學(xué)上可接受
的酸(諸如鹽酸)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
方案2方案3描述由式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽合成式(I)化合物?？稍?堿和/或肽偶聯(lián)試劑存在下，將式(XIV)的胺與(i)式(IV)化合物；或(ii)式(IVb) 化合物；或(iii)式(II)化合物偶聯(lián)，得到式(V)化合物。肽偶聯(lián)試劑的非限制性實(shí) 例包括N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺[DCC]、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 [EDCI]以及波丹斯基(Bodansky )和波丹斯基(Bodansky)，肽合成實(shí)踐(Practice of Peptide Synthesis)，第2版，施普林格-維拉格出版公司(Springer-Verlag),柏林(Berlin) (1994) 中所述的試劑(所述參考文獻(xiàn)的揭示內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中)。用胺堿處理式 (V)化合物可裂解胺保護(hù)基PG!，從而提供式(VI)化合物。可使用多種胺堿，例如包 括諸如乙腈或DMF等溶劑中的二乙胺、哌啶、嗎啉、二環(huán)己基胺、對二甲基氨基吡啶或 二異丙基乙胺。
在堿存在下，使式(VI)化合物與式R!COCl的酸偶聯(lián)得到式(VII)化合物?？闪?解式(VII)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(I)化合物。裂解步驟可使用TFA、 NaOH、 LiOH、碳酸鉀等進(jìn)行。
方案3方案4進(jìn)一步描述使用與方案2中所述類似的方法，由式(Villa)化合物合成式 (XIVa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 方案4<formula>formula see original document page 48</formula>
方案5進(jìn)一步描述使用與方案3中所述類似的方法，由式(XIVa)化合物或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的鹽合成式(Ia)化合物。可裂解式(Vila)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(Ia) 化合物。裂解步驟可通過使用TFA實(shí)現(xiàn)?；蛘?，可通過使用諸如NaOH、 LiOH、碳酸鉀 等堿經(jīng)由水解進(jìn)行裂解步驟。申請人不希望受實(shí)現(xiàn)去保護(hù)步驟的任何機(jī)制的束縛。
方案5所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，方案2到5適于制備根據(jù)本發(fā)明的其它化合物和化合 物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 雄
除非另作指示，否則使用例如下文所示的以下HPLC條件 樣品制備終產(chǎn)物將2-3 mg固體溶解于2mL乙腈中。
在制樣品將l-2滴反應(yīng)混合物溶解于2mL50:50的乙腈:水(含有1-2滴乙酸)中。 柱 安捷倫公司(Agilent) Eclipse XDB-C8， 5 (x， 4.6 x 150 mm
溫度=25°〇
流速 1.5mL/min流動(dòng)相溶劑A=95%乙腈/5% H2O/0.05% TFA
溶劑B=95% &0/5%乙腈/0.05% TFA 時(shí)間表時(shí)間 溶劑A 溶劑B
0.00 10.0% 90.0%
15.00 min 100.0% 0.00% 停止時(shí)間-20.0min 分析后時(shí)間=5.0 min
檢測器信號二220 nm， Bw = 4;參考- 360nm， Bw = 100
峰寬> 0.1 min
狹縫=4 nm
注射量=5
實(shí)例1
l-(4-氟苯基)-2-甲基-l-丙醇的制備
將4-氟苯甲醛U86.0克，1.50摩爾)逐滴添加到保持在約0- IO'C的異丙基氯化鎂 于四氫呋喃(2.0摩爾濃度，787.8克，1.62摩爾)中的溶液中。添加完成后，使反應(yīng)混 合物在O- l(TC下攪拌約2小時(shí)。
經(jīng)約70分鐘將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到保持于約5 - 15。C的含有冰乙酸(126 ml)水溶液 (1.06 L)的3升的4頸圓底燒瓶(裝備有機(jī)械攪拌器、測溫探頭和氮?dú)膺M(jìn)口)中。將燒 瓶和轉(zhuǎn)移管線用THF沖洗到驟冷容器中。在約5 - 15。C下，使所得兩相混合物攪拌約15 分鐘，且隨后將各相分離。接著用5免NaCl溶液洗滌有機(jī)相。
減壓濃縮有機(jī)相。將冰乙酸(253克，242毫升)添加到濃縮物中，隨后將其進(jìn)一步 減壓濃縮，得到乙酸溶液形式的l-(4-氟苯基)-2-甲基-l-丙醇(359克，338毫升)。不經(jīng) 進(jìn)一步純化即將此溶液用于下一合成步驟中。1-(4-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇的HPLC滯留 日寸間=9.65 min。
實(shí)例2
氯-N-f2-(4-氟苯基)-l,l-二甲基乙基l乙酰胺的制備
使500-ml的4頸圓底燒瓶裝備機(jī)械攪拌器、測溫探頭、氮?dú)膺M(jìn)口和125 ml的加液漏 斗。向燒瓶中裝入如第l步驟中所制備的1-(4-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇于乙酸中的溶液(135 克，127毫升)。隨后將冰乙酸(90克，85.8毫升)裝入燒瓶中。將所得混合物冷卻到約 0-5°C。將327。硫酸(83.7克)裝入125 ml加液漏斗中。將硫酸逐滴添加到反應(yīng)混合物 中。在此添加過程中，將反應(yīng)溫度保持在約0 - 10°C。添加完成后，經(jīng)約40分鐘使反應(yīng)混合物加溫到約20 - 25°C,且隨后在約20 - 25。C下攪拌超過20小時(shí)。接著經(jīng)約55分鐘 將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到含有氯乙腈(63.0克)的500ml圓底燒瓶中。在此添加過程中，將 反應(yīng)溫度保持在約20 -301:之間。添加完成后，使所得混合物在約20 -3(TC下攪拌約3 小時(shí)。通過HPLC評定反應(yīng)完成。
當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，在約0-5'C下，經(jīng)20分鐘將混合物轉(zhuǎn)移到含有水(470 ml)、甲苯 (62 ml)和庚烷(62 ml)的混合物的3升圓底燒瓶中。在轉(zhuǎn)移過程中，將淹沒的混合物 保持在約O-l(TC之間。轉(zhuǎn)移完成后，將所得兩相混合物攪動(dòng)約5分鐘，且隨后使各相分 離。去除下層水相，且隨后依次用5%氯化鈉溶液隨后水洗滌有機(jī)相。將庚烷(178克) 添加到有機(jī)相中，且隨后減壓蒸餾混合物以移出約53 ml蒸鎦物。使批料緩慢冷卻到約 20 -25°C。當(dāng)混合物達(dá)到約29'C時(shí)，產(chǎn)物開始結(jié)晶。使混合物在約20 - 25'C下攪拌約16 小時(shí)，且隨后將其冷卻到約0 - 5°C。將混合物過濾且用庚烷洗滌產(chǎn)物。干燥產(chǎn)物得到呈 白色固體狀的氯-N-[2-(4-氟苯基H，l-二甲基乙基]乙酰胺(60.11克，96.4呢HPLC面積)。 HPLC滯留時(shí)間=10.32 min。 )H NMR (CDC13， 300 MHz): 5 7.26 (s， 1H), 7.13 - 7.06 (m， 2H)， 7.01 - 6.95 (m， 2H)， 6.17 (br s， 1H), 3.95 (s， 2H)， 3.03 (s, 2H)， 1.36 (s, 6H)。
實(shí)例3
2-(4-氟苯基)-l,l-二甲基乙胺鹽酸鹽的制備
在約78 - 86。C下，將氯-N-[2-(4-氟苯基)-l,l-二甲基乙基]乙酰胺(71.4g, 0.293 mol) 于乙醇(125 ml)和乙酸(55 ml)中的溶液逐滴添加到經(jīng)攪拌的硫脲(26.7 g, 0.351 moi) 于乙醇(125 ml)中的懸浮液中。使所得混合物在約80 - 86'C下攪拌約4小時(shí)。通過HPLC 監(jiān)測反應(yīng)完成。
當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將混合物冷卻到約20 -25'C且隨后過濾。將反應(yīng)燒瓶和濾餅用乙醇 沖洗，且隨后真空濃縮濾液。添加水(約200ml)和甲苯(約200ml)且充分混合各相。 將各相分離，且丟棄上層有機(jī)相。將甲苯(約400 ml)添加到下層水相中，且將所得混 合物冷卻到約5 - l(TC。逐滴添加氫氧化鈉溶液(50% w/w，約50 ml)以將水相的pH值 調(diào)到約13-14。分離各相，且隨后用水洗滌上層有機(jī)層。將鹽酸溶液(37%， 53 g, 44 ml， 0.44 mol)添加到有機(jī)溶液中，且隨后將混合物真空濃縮到約500 ml體積。濃縮期間， 去除水且產(chǎn)物開始沉淀。將產(chǎn)物混合物冷卻到約15'C且隨后過濾。將產(chǎn)物塊用甲苯?jīng)_洗 且隨后干燥得到2-(4-氟苯基)-l，l-二甲基乙胺鹽酸鹽(43.6克，87呢HPLC面積)。HPLC 滯留時(shí)間4.6min。 'H畫R: (DMSO-d6，具有2滴D20， 300 MHz): S 7.31 -7.16(m，4H), 2.86 (s，2H), 1.20 (s, 6H)。實(shí)例4
4(S)-氨基-4-f2-(4-氟苯基)-l，l-二甲基-乙基氨甲?；范∷崾宥□?化合物4)的制備
將化合物i[2(S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊二酸5-叔丁酯](161 g)懸浮于甲苯 (1 L)中。在5到15。C下，依次添加氯甲酸異丁酯(59.5 g)、 N-甲基嗎啉(91.7 g)和 2-(4-氟苯基)-l，l-二甲基-乙胺(88.7 g，鹽酸鹽形式)。反應(yīng)在約1小時(shí)內(nèi)完成后，將甲苯 溶液用水洗滌，用二乙胺(66.2 g)處理且在周圍溫度下攪拌直到去保護(hù)完成(2到12 小時(shí))。將產(chǎn)物用2N鹽酸萃取并且通過用庚烷萃取去除副產(chǎn)物。將所得水溶液用碳酸鉀 處理且用叔丁基甲基醚(TBME)萃取，得到呈TBME溶液形式的化合物4。
化合物￡的替代性合成將化合物i[2(S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊二酸5-叔 丁酯](1 g， 2.3 mmol)與THF(5 mL)和1滴DMF組合且冷卻到(TC 。添加草酰氯(0.328 g， 2.5mmo1)且將溶液攪拌約30 min，隨后將其濃縮以形成泡沫狀物。將所得泡沫狀物 溶解于THF中且添加2-(4-氟苯基)-l,l-二甲基乙胺(0.864 g， 4.6mmo1)。通過HPLC確 定反應(yīng)完成后，遵循常規(guī)水溶液處理分離化合物4。實(shí)例5
4(S)-「(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基卜4-r2-(4-氟苯基)-U-二甲基-乙基氨甲?；鵯-丁酸叔丁熙 (化合物5)的制備
在15到35。C下，向化合物￡的TBME溶液(561 g,濃度20%)中添加三乙胺(64.6 g)和聯(lián)苯基碳酰氯(58.9 g,溶解于THF中)。反應(yīng)完成(1到18小時(shí))后，將反應(yīng)混 合物用稀HC1溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，濃縮，并且由IPA/水混合物沉淀出呈白色 晶體狀的化合物乏(131 g, 77呢產(chǎn)率)。NMR數(shù)據(jù)1.35-s, 6H， CH3; 1.40-s, 9H， CH3; 2:10-m， 2H, CH2; 2.20-2.30-m, 2H, CH2， 2.90-3.10 -m, 2H, CH2; 4.50-m, 1H, CH; 6.80-7.80-m， 13H， Ph; 7.90-d， 1H, NH。
4〖S)-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基l-4-r2-(4-氟苯基)-U-二甲基-乙基氨甲?；鵯-丁酸(化合 物6)的制備
在5到20。C下，向化合物l(100g)于甲苯(325 ml)中的懸浮液中添加三氟乙酸 (TFA， 313 g)。在周圍溫度下攪拌所得溶液直到反應(yīng)完成(4到6小時(shí))。通過真空蒸餾 去除TFA，將溶液用乙酸乙酯稀釋，用乙酸鉀水溶液洗滌并且通過添加庚烷實(shí)現(xiàn)結(jié)晶， 得到呈白色固體狀的化合物f ( 82.7 g ，產(chǎn)率92%;純度-99.8%(HPLC面積％);濃度-98.0%; ee-99.0%)。 NMR數(shù)據(jù)1.37， 1.45 -s, 6H， CH3; 2.10-m， 2H, CH2; 2.35-2.60 - m, 2H， CH2; 2.80-3.10 - d， 2H, CH2; 4.80 - q, 1H， CH; 6.80-7.80 - m, 13H, Ph; 7.90 -s， 2H， NH。
實(shí)例6盡管已說明和描述本發(fā)明的特定實(shí)施例，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見，可在不 偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下進(jìn)行各種其它修改和變更。因此，預(yù)期隨附權(quán)利要求 中涵蓋所有在本發(fā)明范圍內(nèi)的所述修改和變更。
權(quán)利要求
1. 一種制備式(XIII)化合物的方法其包含(a)用有機(jī)金屬化合物處理式(VIII)化合物所述有機(jī)金屬化合物選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組，以提供式(X)化合物；和(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)(Ritter reaction)的條件下，用至少一種酸和氯乙腈處理所述式(X)化合物，其中R17和R18各自獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-(CH2)nR11或-O-(C1-C6)烷基；R11為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；且n為0、1、2、3或4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬化合物為異丙基氯化鎂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述至少一種酸包含硫酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的方法，其進(jìn)一步包含(a)用堿和/或硫脲處理所述式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；和<formula>formula see original document page 3</formula>(XIV)(b)視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理所述式(XIV)化合物，以提供所述式(XIV)化合物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rn和R,8如權(quán)利要求1中所定義。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸為鹽酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其進(jìn)一步包含(a)用選自由以下組成的群組的化合物處理所述式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的鹽(i)式(IV)化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>(ii)式(IVb)化合物，和<formula>formula see original document page 3</formula>(iii)式(II)化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>得到式(V)化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>(V)，(b)去除所述式(V)化合物的胺保護(hù)基，得到式(VI)化合物;<formula>formula see original document page 4</formula>(VI)(c)在堿存在下，用具有式R,C^O)Cl的酰氯處理所述式(VI)化合物'得到式(VII)化合物；和<formula>formula see original document page 4</formula> (VII).(d)去除所述式(VII)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(I)化合物'<formula>formula see original document page 4</formula>(I)其中Rj為苯基、雜芳基、聯(lián)苯基、雙環(huán)芳基、三環(huán)芳基、雙環(huán)雜芳基或三環(huán)雜芳基'其各自視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R5或R6取代，并且當(dāng)R,經(jīng)一個(gè)以上R5或R6取代時(shí)， 所述取代基可相同或不同；R2為氫、(C,-C6)烷基、(C2-Q)烯基、(CVC6)炔基、-(CH2)nR 、 -OH或-0-(d-C6) 烷基；R5為芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-S-芳基、-s-雜芳基、-nh-芳基、-nh-雜芳基、-<:(=0)-((:1-(:6)烷基、-c(二o)-芳基、-c(=o)-雜芳基、-502-(<:1-<:6)烷基、-so2-芳基、-so2-雜芳基、-so2Nh-芳基、-so2NH-雜芳基、.nhs02-(d-C6)烷基、-nhs02-芳基、-nhs02-雜芳基、-NHC^O)-芳基、 -NHC(:O)-雜芳基、-C(-O)NH-芳基、-C(-O)NH-雜芳基、(C,-C6)垸基、-0-(C廣C6) 烷基、誦S-(d-C6)垸基、-NH-(C,-C6)烷基、-1^^(3(=0)-(<:1-(:6)烷基、-C(二O)NH-(d-C6) 烷基、-0-(CVC6)環(huán)烷基、-S-(C廣C6)環(huán)烷基、-NH-(d-C6)環(huán)烷基、-NHC^OXd-Cs) 環(huán)烷基或-C(-0)NH-(C,-C6)環(huán)烷基；各烷基、芳基、環(huán)垸基或雜芳基視情況經(jīng)一個(gè) 或多個(gè)R6取代，并且當(dāng)Rs經(jīng)一個(gè)以上R6取代時(shí)，所述取代基可相同或不同；R6為氫、鹵素、-CN、 -OCF3、 -CF3、 -n02、 -OH、 -SH、 -NR7R8、 -C(=0)NR7R8、 -NR8C(=0)R7、 -NR8c02R7、 -c02R7、 -C(=0)R7、陽s02-(d-C6)垸基、.s02隱芳基、-s02-雜芳基、-s02R7、 -NR7s02R8、 -s02NR7R8、 (C廣C6)烷基、-O-(d-Q0烷基、-S-(d-C6)垸基、-nh-(c,-C6)烷基、->^<:(=0)-(<:1-(:6)垸基、-<:(=0^11-((:1-(:6)烷基、-o-(c廣c6)環(huán)烷基、-S-(d-QO環(huán)烷基、-NH-(d-C6)環(huán)烷基、-NHC^OMC,-C6)環(huán)垸基、-<:(=0) 1-((:1-(:6)環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、-(<^-<:6)垸基-0117、 (<:2-<:6)炔基、(c2-<:6)烯基、-0-(C,-C6)垸基-環(huán)烷基、-o-烯基、經(jīng)芳基取代的-0-(C,-C6)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(<:112)11-雜芳基、-o-芳基、-0-雜芳基、-s-芳基或-s-雜芳基；各烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烯基或炔基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Ru取代，并 且當(dāng)R6經(jīng)一個(gè)以上R^取代時(shí)，所述取代基可相同或不同；R7和Rs各自獨(dú)立地為氫、(C廣C6)垸基、芳基、雜芳基、(C2-C6)烯基、(CrC6)炔 基、環(huán)烷基、-(0 2) -芳基或-((^2)11-雜芳基；或R 和Rs與其所連接的氮原子一起 可形成含有至多3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、 O或S的雜原子的5元到7元環(huán)基；Rn為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；Rn為鹵素、-0-(d-C6)烷基、-c02H、 -OH、 -CF3、氫、(d-Ce)烷基、芳基、雜芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、經(jīng)-OH取代的環(huán)垸基、經(jīng)-NH2取代的芳基、 經(jīng)-0-(C,-C6)垸基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-雜芳基；R!6為(d-Ce)烷基；Rn和R,8如權(quán)利要求1中所定義; PG!為胺保護(hù)基；PG2為羧酸保護(hù)基；且n為0、 1、 2、 3或4。
7. —種制備式(XIIIa)化合物的方法，(b)用至少一種酸隨后氯乙腈處理所述式(Xa)化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述至少一種酸包含硫酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述至少一種酸包含冰乙酸和硫酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其進(jìn)一步包含(a)用堿和/或硫脲處理所述式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物；和(b)視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理所述式(XIVa)化合物，以提供所述式 (XIVa)化合物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中在步驟(a)中，將所述式(XIIIa)化合物用硫 脲處理，得到式(XIVa)化合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸為鹽酸。其包含:(a)用異丙基氯化鎂處理式(VIIIa)化合物，以提供式(Xa)化合物；和
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一權(quán)利要求所述的方法，其進(jìn)一步包含(a)用選自由以下組成的群組的化合物處理所述式(XIVa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的鹽(i)式(IVa)化合物，(ii)式(IVc)化合物，和<formula>formula see original document page 7</formula>(iii)式(IIa)化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>得到式(Va)化合物；<formula>formula see original document page 7</formula>(b)去除所述式(Va)化合物的胺保護(hù)基'得到式(Via)化合物;<formula>formula see original document page 7</formula>(c)在堿存在下，用具有式 得到式(Vila)化合物；和O的酰氯處理所述式(Via)化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(d)去除所述式(Vila)化合物的羧酸保護(hù)基，得到式(la)化合物,<formula>formula see original document page 8</formula>
14. 一其中PG,為胺保護(hù)基； PG2為羧酸保護(hù)基；且 Ri6為(d-C6)烷基。種式(XIIIa)化合物(XIIIa)
15. —種式(XIII)化合物，R17 (xm)其是由根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的方法制備，且其中Rn和Rl8 如權(quán)利要求1中所定義。
16. —種式(XIV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formula see original document page 9</formula> (XIV)其是由根據(jù)權(quán)利要求4或5中任一權(quán)利要求所述的方法制備，且其中Rn和R18 如權(quán)利要求1中所定義。
17. —種式(I)化合物，<formula>formula see original document page 9</formula> (I)其是由根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法制備，且其中Rt和R2如權(quán)利要求7中所定義； 且Rn和R,8如權(quán)利要求1中所定義。
18 一種式(XIIIa)化合物，<formula>formula see original document page 9</formula> (XIIIa)其是由根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的方法制備,
19 一種式(XIVa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formula see original document page 9</formula> (XIVa)其是由根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一權(quán)利要求所述的方法制備。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽,
21. —種式(Ia)化合物，(la)
22.其是由根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法制備。 一種制備式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，①，其包含(a)用選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基鋅和異丙基鹵化鋅組成的群組 的有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選異丙基氯化鎂處理式(VIII)化合物，OK18 —Ri7 (vm)以提供式(X)化合物；OHR" (X)(b)在實(shí)現(xiàn)里特反應(yīng)的條件下，用至少一種酸和氯乙腈處理所述式(X)化合物, 得到式(XIII)化合物，HRi7 (xin)(C)用堿和/或硫脲處理所述式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；NH2R" (XIV)(d) 視情況用醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸處理所述式(XIV)化合物，以提供所述式(XIV) 化合物的相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；(e) 將所述具有式(XIV)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成所述式(I) 化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中-R,為苯基、雜芳基、聯(lián)苯基、雙環(huán)芳基、三環(huán)芳基、雙環(huán)雜芳基或三環(huán)雜芳基， 其各自視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R5或R6取代，并且當(dāng)R,經(jīng)一個(gè)以上Rs或R6取代時(shí)， 所述取代基可相同或不同；R2為氫、(c廣C6)垸基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(ch2)nr"、 -oh或-0-(c廣C6)院基；R5為芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-S-芳基、-S-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-C(=0)-(CrCe)垸基、-C卜O)-芳基、-C(=0)-雜芳基、-SOHd-C6)烷基、-S02-芳基、-S(V雜芳基、-502 ^-芳基、-S02NH-雜芳 基、-NHSOHd-C6)垸基、-NHS02-芳基、-NHS02-雜芳基、-NHC(-O)-芳基、 -NHC(-O)-雜芳基、-C(二O)NH-芳基、-C(-O)NH-雜芳基、(C,-C6)烷基、匿0-(C,-C6)垸基、-s-(c,-C6)烷基、-nh-(c廣Q)垸基、->^<:(=0)-((:1-(:6)烷基、-c^NHd-Co)烷基、-0-(d-C6)環(huán)烷基、-S-(C廣C6)環(huán)垸基、-NH-(d-C6)環(huán)垸基、掘C^O)-(d陽C6) 環(huán)烷基或-C(-0)NH-(C,-C6)環(huán)烷基；各垸基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基視情況經(jīng)一個(gè) 或多個(gè)R6取代，并且當(dāng)R5經(jīng)一個(gè)以上R6取代時(shí)，所述取代基可相同或不同；R6為氫、鹵素、-CN、 -OCF3、 -CF3、 -N02、 -OH、 -SH、 -NR7R8、 -C(=0)NR7R8、 -NR8C(=0)R7、 -NR8C02R7、 -C02R7、 -C(=0)R7、 -S02-(C,-C6)烷基、-SCV芳基、-S02-雜芳基、-S02R7、 -NR7S02R8、 -S02NR7R8、 (C廣C6)烷基、-0-(<:1-<:6)烷基、-S-(C廣C6) 烷基、-NH-(d-C6)垸基、-NHC^OHCVC6)烷基、-C(-0)NH-(C,-C6)垸基、-O-(C,-C6)環(huán)烷基、各((:1-(:6)環(huán)垸基、-NH-(d-C6)環(huán)烷基、-^^<:(=0)-(<:1-(:6)環(huán)垸基、-C(-0)NH-(d-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、-((^-(:6)烷基-0117、 (C2-C6)炔基、(CVC6)烯基、-0-(d-C6)烷基-環(huán)烷基、-o-烯基、經(jīng)芳基取代的-o-(c,-C6)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-O-芳基、-0-雜芳基、-S-芳基或-S-雜芳基；各垸基、芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、雜芳基、烯基或炔基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R,3取代，并 且當(dāng)R6經(jīng)一個(gè)以上Ru取代時(shí)，所述取代基可相同或不同；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、(C,-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(huán)垸基、-((3112)。-芳基或-((:1"12)11-雜芳基；或R7與Rs—起可形成含有至多3個(gè) 選自N、 0或S的雜原子的5元到7元環(huán)基；Ru為鹵素、-0-(d-C6)烷基、-C02H、 -OH、 -CF3、氫、(C廣C6)垸基、芳基、雜芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、經(jīng)-OH取代的環(huán)烷基、經(jīng)-NH2取代的芳基、經(jīng)-o-(d-C6)烷基取代的芳基、-(<:^)11-芳基或-((:112) -雜芳基；Rn和R!8各自獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、 -OCF3、 -CF3、 -N02、 (C廣Q)烷基、(C2-C6)烯基、(CVC6)炔基、芳基、雜芳基、環(huán)垸基、-(CH2)nRH或-0-(C廣C6)烷基;Ru為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；且 n為0、 1、 2、 3或4。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備式(I)的谷氨酸衍生物和其中間物的新穎方法以及由所述新穎方法制備的所述化合物。
文檔編號C07C233/05GK101460449SQ200780020125
公開日2009年6月17日 申請日期2007年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者戴維·M·布盧姆, 梅爾·詹寧斯, 約瑟夫·塞爾迪斯, 羅納德·S·米夏拉克, 蒂莫西·多伊爾 申請人:惠氏公司