專利名稱：合成手性n－芳基哌嗪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成手性取代的N-芳基哌嗪及其中間體的方法的領(lǐng)域，所述化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能夠結(jié)合5HT受體。
背景技術(shù)：
某些N，N′-二取代哌嗪，特別是N-芳基取代的哌嗪，能夠作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如結(jié)合5HT受體)。J.Med.Chem.(1995)，38(20)，4044-55和JP61152655教導(dǎo)了合成芳基哌嗪核的方便的方法，包括苯胺和雙(二氯乙基)胺反應(yīng)，通過烷基化得到的仲胺加工得到哌嗪。
化學(xué)方法中的“反向”轉(zhuǎn)化是可能的，在該方法中苯胺-類芥子氣中間體和烷基胺反應(yīng)，如J.Labeled Compounds和RadioPharm公開的((1986)Vol XXIV，No.4,351)，但是與苯胺芥子氣的一般可用性有關(guān)的雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽是否能夠買到使所述方法不很有利。
不對(duì)稱的芳基哌嗪也可以通過哌嗪和三氟甲磺酸芳基酯或溴化物的偶合形成，Tetrahedron Letters(1998)，39，2219指出該方法的產(chǎn)率很依賴于(芳基)底物，一般很低。
形成在氮原子上直接有手性中心的哌嗪是本發(fā)明的焦點(diǎn)，某些形成手性N-哌嗪的方法是公知的，一個(gè)公知的方法是拆分外消旋混合物，其缺點(diǎn)是浪費(fèi)了一半的原料。
另一公知的方法是使用芳基哌嗪取代連接于手性中心的離去基團(tuán)，但是取代受阻的離去基團(tuán)的障礙是一個(gè)問題，提高離去基團(tuán)的活性會(huì)產(chǎn)生另一個(gè)問題JP01125357教導(dǎo)芐基-(S)-溴代丙酸酯和1-芐基哌嗪反應(yīng)能夠得到預(yù)期的(R)異構(gòu)體取代產(chǎn)品，羰基基團(tuán)雖然活化了取代過程，但是在反應(yīng)條件下也提高了鄰近手性中心對(duì)于外消旋化的敏感性。
WO95/33743報(bào)道了另一方法，通過使用手性環(huán)狀氨基磺酸酯作為活性烷基化劑消除了活性中的外消旋化問題。
雖然環(huán)狀氨基磺酸酯容易和哌嗪反應(yīng)，氨基磺酸酯本身要求多步反應(yīng)制備，例如當(dāng)R＝2-吡啶基時(shí)需要四個(gè)化學(xué)步驟或轉(zhuǎn)化步驟。
已經(jīng)報(bào)道了手性氨基酸和N-甲基-N，N-雙(2-氨乙烷)的反應(yīng)(ActaPoL Pharm.，56(1)，41-47，1999)，在反應(yīng)期間和隨后的合成操作期間羧酸官能基使手性中心對(duì)外消旋化很敏感。
在另一方法中(J.Med Chem.30(10)，1779-87；1987)報(bào)道了手性芐基胺和各種(N-烷基和N-芳基)芥子氣的反應(yīng)，使用的手性胺經(jīng)拆分得到。
WO94/24115教導(dǎo)了β-烷基(和芳基)氧基手性胺和芥子氣反應(yīng)形成哌嗪化合物。
至今許多合成N-芳基N′取代的哌嗪的方法包括預(yù)先形成N-芳基哌嗪，隨后在N′上烷基化，這種方法對(duì)于制備很多化合物類型是有效的方法，但是實(shí)際上它限制了對(duì)于將手性α引入氮原子，這是因?yàn)樗蕾囉谛枰嗖胶铣芍苽涞氖中酝榛瘎?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括制備化合物式VII的方法 其中R是C1-C3烷基，Y是C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷氧基，和Ar是2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基，或者是用直到三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基，三鹵代甲基中的取代基任意取代的苯基，所述方法包括a)化合物式III和手性2-氨基-1-(C3-C5)鏈烷醇在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)形成化合物IV 其中L表示選自Cl，Br，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的離去基團(tuán)，*表示手性中心；b)將化合物式IV轉(zhuǎn)化為化合物式V 其中X是Cl，Br，三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；和c)在非質(zhì)子溶劑中用化合物式VI處理化合物式V 其中M是堿金屬(例如Na，Li，K)和Y表示選自C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷氧基的部分。
本發(fā)明還包括制備化合物式IX的方法，包括上述步驟(a)，(b)(c)和以下步驟(d)用質(zhì)子酸處理化合物式VII形成化合物式VIII (e)在堿存在下用選自芳?；?，芳?；?，芳酰基酸酐的芳?；衔锾幚砘衔锸絍III，形成化合物式IX
其中芳基表示被直到三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基任意取代的C6-C12芳基鹵素原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，氰基和酰胺基取代基，每個(gè)不多于6個(gè)碳原子。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是制備有手性N’-1-[芐?；?2-吡啶基)氨基1-2-丙烷側(cè)鏈的N-芳基哌嗪，它能夠結(jié)合5HT受體。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是制備其中間體化合物的方法，在本發(fā)明的方法中手性在哌嗪環(huán)形成步驟中引入。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，合成方法是首先通過使用氯乙醇二烷基化苯胺式I形成二醇式II開始，制備出二甲磺酸酯化合物式III。另外，二醇化合物式II還可以通過使用鹵代乙酸烷基酯二烷基化苯胺，隨后還原制備，兩個(gè)羥基能夠方便地轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯離去基
二甲磺酸酯和手性2-氨基-1-丙醇(氨基丙醇)反應(yīng)得到所需的哌嗪。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，手性氨基化合物是2-氨基-1-丁醇，2-氨基-1-戊醇，或2-氨基-3-甲基-1-丁醇。在實(shí)施本發(fā)明時(shí)可以使用除了甲磺酸酯以外的其它離去基團(tuán)，包括甲苯磺酸酯，氯和溴，胺組份的手性在過程中被保留。在環(huán)化期間不需要保護(hù)的醇基團(tuán)對(duì)于進(jìn)一步結(jié)構(gòu)加工是不變，得到的伯醇例如使用甲基磺?；然蚣谆酋；逄幚磉M(jìn)行活化，以便進(jìn)行取代反應(yīng)。確信反應(yīng)形成了作為過度中間體的甲磺酸酯后，最終得到化合物式V。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物式V和從2-(t-Boc)-氨基吡啶得到的陰離子反應(yīng)，引入氨基吡啶基側(cè)鏈，并且產(chǎn)生化合物式VII。
使用其它基團(tuán)代替叔丁氧基也屬于本發(fā)明的范圍，合適的基團(tuán)包括C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基和C3-C7環(huán)烷氧基。當(dāng)所述基團(tuán)是上述環(huán)狀基團(tuán)之一時(shí)，可以有一個(gè)或多個(gè)環(huán)外的碳原子，例如環(huán)己基甲氧基或乙基環(huán)戊基。
化合物式VII能夠進(jìn)一步反應(yīng)形成化合物式VIII和化合物式IX，優(yōu)選t-Boc保護(hù)基使用HCl/EtOH除去，形成式VIII胺的鹽酸鹽，其鹽能夠直接用于游離NH基團(tuán)的官能化。雖然以下實(shí)施方案是用芳酰基氯進(jìn)行?；磻?yīng)，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)也可以使用其它?；苌铩?br> 因?yàn)楸景l(fā)明的合成在形成哌嗪步驟中引入手性，手性胺總是需要的，驚奇地發(fā)現(xiàn)甚至在存在鄰近的游離羥基時(shí)，反應(yīng)仍然有效(例如III，IV)。
然后羥基能夠用于通過取代反應(yīng)引入氨基吡啶基官能基。表面上或者從現(xiàn)有技術(shù)還沒有明顯看出上述副反應(yīng)能夠怎樣嚴(yán)重地?fù)p害使用的取代反應(yīng)，更多的是依賴于烷基化試劑。在WO9703982中氨基吡啶VIa在非特定條件下能夠和通式化合物Va反應(yīng)，其中X離去基團(tuán)，得到VIIa。在開發(fā)本發(fā)明的過程中，我們觀察到當(dāng)和V(X＝Cl)反應(yīng)時(shí)，烷基?；衔?例如VIb)在吡啶氮原子上進(jìn)行了大量(約20％)不需要的烷基化，形成化合物X。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中Y是烷氧基。
本發(fā)明提供N-芳基哌嗪的有用的合成方法，其中手性是在哌嗪環(huán)形成步驟被引入，以及2-氨基吡啶的取代是通過取代反應(yīng)引入的。
如本發(fā)明所述，t-Boc2-氨基吡啶VI的使用大大抑制了形成類似副產(chǎn)品的數(shù)量(＜7％)，提高了所需化合物式VII的比例，如前一段所述，t-Boc保護(hù)基很容易除去，然后將游離胺酰基化。
在全部說明書和隨后的權(quán)利要求書中，除了另外指出以外，術(shù)語鹵素是指F，Cl和Br，術(shù)語烷基，烷，鏈烷醇和烷氧基包括直鏈和支鏈的兩種烷基基團(tuán)。
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明的某些實(shí)施方案，但是不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例12-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-(2-羥基乙基)-氨基]-乙醇(II)2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基胺(31.1g，0.2mol)和2-氯乙醇(210mL，3.1mol)和Hunigs堿(105mL，0.6mol)混合，得到的暗色溶液加熱到120℃，于該溫度繼續(xù)攪拌，并且用HPLC監(jiān)視，12.5小時(shí)以后停止反應(yīng)，加入乙酸乙酯(300mL)，溶液用稀鹽水洗滌(1X250mL)，再用鹽水洗滌(2X75mL)，合并全部水相，用K2CO3調(diào)節(jié)到pH7，溶液用乙酸乙酯(2X100mL)反洗，合并全部有機(jī)相，使用2NHCl(3X150mL)萃取，得到的水溶液用固體K2CO3中和到pH7并且用乙酸乙酯(3X100mL)萃取，有機(jī)相用MgSO4干燥，濃縮和用于甲苯驅(qū)趕(2X50mL)除去殘留的氯乙醇，得到39.6g(80％)粗產(chǎn)品，是暗色油狀物，94面積％(LC-MS)純度。
1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.70(m，3H)，4.34-4.22(m，4H)，3.54(t，J＝7.5Hz，4H)，3.18(t，J＝7.5Hz，4H).
實(shí)施例2甲烷磺酸2-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-(2-甲烷磺?；趸?乙基)-氨基]-乙酯(III)往在冰浴中冷卻到5℃的11(39.6g，0.165mol)和三乙胺(69mL，0.5mol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入甲基磺酰基氯(38mL，0.5mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，在不超過18℃和0.5小時(shí)內(nèi)完成，移去冰浴，得到的懸浮液于室溫?cái)嚢?小時(shí)以后TLC和HPLC顯示原料消失。反應(yīng)混合物用水(1X150mL)和5％NaHCO3水溶液(1X150mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮得到III，為紅色油狀物，粗產(chǎn)品產(chǎn)率67.0g(102％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m，1H)，6.63(m，2H)，4.28(m，8H)，3.55(t，J＝7.5Hz，4H)，2.97(s，6H).
實(shí)施例32-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇(IV)二甲磺酸酯III(67.0g，0.17mol)，D-丙氨醇(D-alaninol 14.0g，0.19mol)，溴化鋰(31.0g，0.35mol)，和碳酸鉀(74.8g，0.54mol)使用乙腈(750mL)混合在一起，得到的懸浮液回餾(82℃)27小時(shí)同時(shí)用HPLC監(jiān)視，冷卻反應(yīng)混合物，過濾，不溶解的殘留物用乙腈洗滌，將母液濃縮到小體積，通過200cm3的硅膠過濾，用1.5L EtOAc中的10％MeOH洗脫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑以后殘留物再溶解于EtOAc(200mL)中，溶液用水(2X50mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮得到IV，為黏稠金色油狀物，靜置后慢慢結(jié)晶，產(chǎn)率29.4g(63％)，純度88.3面積％(LC-MS)。熔點(diǎn)＝91-92℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.78(t，J＝7.5Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.29(m，4H)，3.45(dd，J＝11,5Hz，1H)，3.38(t，J＝11Hz，1H)，3.10(brm，4H)，2.86(m，3H)，2.63(m，2H)，0.96(d，J＝7.5Hz，3H).
實(shí)施例46-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-1-甲基-6-氮雜-3-氮螺[2.5]辛烷氯化物(V)粗化合物IV(29.4g，0.106mol)和三乙胺(16.2mL，0.116mol)溶解在CH2Cl2(150mL)中，往溶液中加入甲基磺酰基氯(8.6mL，0.111mol)的CH2Cl2(50mL)溶液，于冷卻到5-15℃進(jìn)行0.5小時(shí)，室溫繼續(xù)攪拌過夜，得到清澈紅色溶液，用水(1X100mL)和5％NaHCO3水溶液(1X100mL)洗滌，合并水層用CH2Cl2(2X50mL)反洗，有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮得到V，為黏稠紅色油狀物，產(chǎn)率31.6g(101％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.76(t，J＝7.5Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.27(m，4H)，4.11(m，1H)，3.10(m，4H)，2.8-2.64(m，5H)，2.54(dd，J＝7.5，15Hz，1H)，1.55(d，3H).
實(shí)施例5{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(VII)t-Boc-2-氨基吡啶(24.7g，0.127mol)和叔丁醇鈉(19.3g，0.2mol)使用THF(250mL)混合，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在THF(100mL)中的氯化物V(31.6g，0.106mol)加入到混合物中，隨后加入固體K2CO3(23.4g，0.17mol)，將反應(yīng)混合物加熱到回餾(68℃)，回餾時(shí)攪拌，同時(shí)用TLC(EtOAc/己烷3∶2，V/V監(jiān)視，97小時(shí)以后原料全部消失，將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc(400mL)稀釋，用水(3X150mL)和鹽水(1X100mL)洗滌，水相用EtOAc(2X75mL)反洗，合并有機(jī)溶液用MgSO4干燥，濃縮得到49g粗油狀物，含有(LC-MS)67.9％VII(產(chǎn)率-69％)和10.8％V。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(m，1H)， 7.66-7.45(m，2H)，7.00(m，1H)，6.75(t，J＝7.5H，1H)，6.55(brd，1H)，6.4(brd，1H)，4.3-4.15(m，6H)，3.82 (dd，J＝7.14Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.70(m，4H)，2.50(m，2H)，1.50(s，9H)，0.94(d，J＝7.5，3H).
實(shí)施例6{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-吡啶-2-基-胺(VIII)化合物VII作為粗油狀物(49.0g，0.106mol)溶解在乙醇(150mL)中，往該溶液中加入乙醇中的1NHCl溶液(212mL)，將得到的溶液回餾18小時(shí)，真空濃縮到小體積(約100mL)，直到產(chǎn)品開始結(jié)晶。往得到的漿狀物中分步慢慢加入乙醚(100mL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾亮灰色的結(jié)晶，用乙醇/乙醚的混合物(50∶50)洗滌，得到22.2g化合物VIII(49％，3步總產(chǎn)率)，LC-MS方法測(cè)定的純度是97.9％，該批產(chǎn)品從甲醇(150mL)和乙醚(200mL)中重結(jié)晶，得到19.3gVIII，純度99％。
1H NMR(CD3OD)δ8.01(m，2H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.08(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82(t，J＝8.1Hz，1H)，6.63(m，2H)，4.30(m，4H)，4.10(m，1H)，3.80-2.90(m，9H)，1.55(d，J＝6.2Hz，3H)，MP＝245-248℃，實(shí)施例74-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(IXa)
于0-5℃將化合物VIII(18.7g，0.044mol)加入到K2CO3(21.2g，0.15mol)于75mL水中的溶液中，其中混合了90mL EtOAc，攪拌得到的兩相體系0.5小時(shí)，直到固體溶解，然后于5-7℃和15分鐘內(nèi)加入p-氰基苯甲?；?8.0g，0.048mol)的EtOAc(35mL)溶液，移去冷卻浴，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，通過TLC測(cè)定確認(rèn)反應(yīng)完成。
分離有機(jī)層，用水(1X50mL)和鹽水(1X50mL)洗滌，合并的水層用EtOAc(1X60mL)反洗，合并的EtOAc溶液用MgSO4干燥，過濾，使用活性炭Darco(2g)再回餾0.5小時(shí)，通過硅藻土過濾，母液用庚烷(90mL)稀釋，用硅膠(20g)成漿2小時(shí)，過濾硅膠以后濃縮濾液得到IXa的游離堿，為黏稠油狀物，LC純度是94.5％。
將該油狀物溶解在EtOAc(100mL)中，用37mL 1.2NHCl的EtOAc溶液于20-25℃處理，過濾收集沉淀的鹽酸鹽，為白色固體，于50℃真空干燥得到IX20.8g(91％，該步驟，19.4％從步驟1共7步)。
1H NMR(CD3OD)δ8.59(m，1H)，7.72(m，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(m，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.66(m，2H)，4.52(m，1H)，4.30(m，5H)，3.90(m，1H)，3.72(m，4H)，3.61(m，4H)，3.45 (m，1H)，3.20(m，2H)，1.50(d，J＝7Hz，3H).
實(shí)施例8苯并二烷苯胺烷基化為二酯 苯并二烷苯胺(3.0g，20mmol)，溴代乙酸乙酯(7.5mL，68mmol)，Hunig′s堿(12.5mL，72mmol)和NaI(0.3g，2.0mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加熱到回餾，23小時(shí)以后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(25mL)，兩相分離。水層用甲苯(25mL)萃取，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到6.5g(100％)二酯，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ6.70(t，J＝8.1Hz，1H)，6.3-6.6(m，2H)，4.1-4.3(m，12H)，1.2-1.3(m，6H).
實(shí)施例9苯并二烷二酯還原為二醇 二酯(24g，74.3mmol)在THF(240mL)中的混合物冷卻到0-5℃，然后慢慢加入LAH墊襯(9.9g，260mmol)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在10℃以下，加入LAH以后移去冷卻浴，于室溫繼續(xù)攪拌，攪拌18小時(shí)以后將反應(yīng)混合物在干冰/IPA浴中冷卻到0±5℃，往反應(yīng)混合物中慢慢加入水(10mL)，再加入15％氫氧化鈉水溶液(10mL)和水(30mL)，將得到的混合物攪拌30分鐘然后過濾，固體用THF(100ML)洗滌，真空濃縮濾液得到14.5g(81％)二醇式IV，為黏稠清澈油狀物，98面積％(LC-MS)純度。
1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.70(m，3H)，4.34-4.22(m，4H)，3.54(t，J＝7.5Hz，4H)，3.18(t，J＝7.5Hz，4H).
本文沒有說明的本發(fā)明的許多變化對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的，本發(fā)明不限于上述實(shí)施方案和本說明書的記載，而包括隨后權(quán)利要求書和等同物范圍中的全部主題。
權(quán)利要求
1.一種制備式VII的化合物的方法 其中R是C1-C3烷基，Y是O(叔丁基)，和Ar是2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基，或者是用至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲氧基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基中的取代基任選取代的苯基，所述方法包括在非質(zhì)子溶劑中用式VI的化合物處理式V的化合物 其中M是堿金屬，Y是O(叔丁基)，所述方法導(dǎo)致生成低于7％的式X的化合物作為所述反應(yīng)的副產(chǎn)物
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是THF。
3.一種式VII的化合物 其中R是C1-C3烷基，Y是O(叔丁基)，和Ar是2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基，或者是用至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲氧基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基中的取代基任選取代的苯基，所述化合物包括低于7％的式X的化合物作為雜質(zhì) 其中R是C1-C3烷基，和Ar是2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基，或者是用至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲氧基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基中的取代基任選取代的苯基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是通過在非質(zhì)子溶劑中用式VI的化合物處理式V的化合物制備的 其中M是堿金屬。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中所述溶劑是THF。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下結(jié)構(gòu)式表示的有手性側(cè)鏈的N－芳基哌嗪的制備方法，以及制備其中間體化合物的方法(式I)。在本發(fā)明方法中，手性在哌嗪環(huán)形成步驟中被引入，以及通過取代反應(yīng)引入2－氨基吡啶基取代基，得到的N，N’－二取代的哌嗪在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用于5HT受體。
文檔編號(hào)C07D319/18GK1982307SQ200710008329
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者G·B·費(fèi)格爾森, J·澤爾迪斯, I·吉爾科夫斯基 申請(qǐng)人:惠氏公司