專利名稱：：用于治療增殖性病變的光學(xué)純的黃酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及如式(I)所示的由黃酮取代的吡咯烷的光學(xué)純的(+)-反式對映異構(gòu)體、其光學(xué)純的中間體、它們各自的制備方法、它們作為藥物(特別是在治療增殖性病變例如癌癥的藥物)中的活性成分的應(yīng)用、以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：普遍認(rèn)為細(xì)胞周期的調(diào)控對于增殖性疾病很重要。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinases,CDKs)是在細(xì)胞周期的特定階段變得具有活性的一族酶。大量的疾病的特征在于由細(xì)胞周期的調(diào)控機制中的一些障礙引起的不可控的細(xì)胞增殖[例如，細(xì)胞周期蛋白的過表達(dá)或者編碼CKIs(CDK抑制蛋白)的基因的缺失]。細(xì)胞周期蛋白D1的過表達(dá)，使得CDK4-D1激酶的活性異常，因而導(dǎo)致不可控的細(xì)胞增殖。根據(jù)已知的CDKs在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用以及發(fā)現(xiàn)約90%的癌形成是與CDK的極度活躍而導(dǎo)致Rb途徑失活有關(guān)的，CDKs是開發(fā)抗癌藥物最受關(guān)注的靶向目標(biāo)。CDK/細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物，特別是CDK4/蛋白周期蛋白Dl激酶復(fù)合物，在誘發(fā)細(xì)胞增殖和它們在腫瘤異常中的重要作用，便于它們成為用于開發(fā)高特異性的抗增殖藥劑的最終靶向目標(biāo)。夫拉平度(Flav叩iridol)及其類似物是著名的高效CDK抑制劑，提供了抗增殖治療的潛在途徑。本申請人的公開的美國專利申請No.2004/0106581中描述了用于抑制CDKs的新型化合物，該化合物具有很好的選擇性，并具有抗各種增殖細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。該專利申請在此處全部引入作為參考。上述專利申請公開的新型化合物具有兩個手性中心，因此可以存在四種對映異構(gòu)體，即(+)-反式、(-)-反式、(+)-順式和(-)-順式。本領(lǐng)域中眾所周知，雖然給定的化合物的對映異構(gòu)體具有相同的化學(xué)組成，但是當(dāng)置于生物體系中時可能具有截然不同的作用。經(jīng)常出現(xiàn)的情況是，一種對映異構(gòu)體具有有益的效果，但是相反的對映異構(gòu)體可能是有毒性的或是隋性的。因此，通過使用化合物的單一對映異構(gòu)體，可以保持外消旋混合物給藥的優(yōu)勢，從而不具有不利的副作用。本研究特別確定的是，CDK抑制活性和抗增殖活性是基于如式(I)所示的被黃酮取代的吡咯烷的(+)-反式對映異構(gòu)體，而不是基于(-)-反式對映異構(gòu)體。需要得到的是，基本上不含有它的(-)-反式對映異構(gòu)體的被黃酮取代的吡咯垸的(+)-反式對映異構(gòu)體(式(I)化合物)，以提供一種治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制而介導(dǎo)的疾病或病變，和用于治療與過度的細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病(例如，癌癥)的方法。根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了一種制備光學(xué)純的如式(I)所示的被黃酮所取代的吡咯烷的(+)-反式對映異構(gòu)體的新方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種光學(xué)純的如式(I)所示的被黃酮取代的吡咯烷的(+)-反式對映異構(gòu)體(以下稱為式(I)化合物)及其代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或同質(zhì)異像體其中，將在下文中對R,、R2、R3、R4和R9進(jìn)行詳細(xì)的描述。本發(fā)明還涉及一種制備光學(xué)純的如式(I)所示的化合物或該化合物的代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、或藥學(xué)上可接受的溶劑化物的方法。該方法以高化學(xué)和經(jīng)濟純度和高產(chǎn)率生產(chǎn)該(+)-反式對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及一種用于制備光學(xué)純的式(I)化合物的中間體。本發(fā)明還涉及一種對如式(VIA)所示的化合物及該化合物的衍生物進(jìn)行解離的方法，所述化合物是制備光學(xué)純的式(I)化合物的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動物的由CDKs的抑制而介導(dǎo)的疾病或病變的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的有效治療量的光學(xué)純的式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體或它們的鹽、溶劑化物、或藥物前體；以及，藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動物的與細(xì)胞過度增殖相關(guān)的疾病或病變的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的有效治療量的光學(xué)純的式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體或它們的鹽、溶劑化物、或藥物前體；以及，藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及一種對需要的哺乳動物的由CDK的抑制而介導(dǎo)的疾病或病變進(jìn)行治療的方法，該方法包括使用有效治療量的光學(xué)純的式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體或其代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或同質(zhì)異像體對所述哺乳動物進(jìn)行給藥。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動物的與細(xì)胞過度增殖相關(guān)的疾病或病變的方法，該方法包括使用有效治療量的作為活性成分的光學(xué)純的式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體或它們的鹽、溶劑化物、或藥物前體、以及藥學(xué)上可接受的載體對所述哺乳動物進(jìn)行給藥。圖1:實施例5制得的(-)-反式-[1-甲基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇的手性HPLC分析(手性O(shè)D-H(250x4.6mm)柱)。圖2:實施例98制得的(-)-反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯基)-妣咯垸-2-基]-甲醇的手性111^分析(手性O(shè)D-H(250x4.6mm)柱)(現(xiàn)有技術(shù)的方法)。圖3:實施例10制得的(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽的手性HPLC分析(手性O(shè)D-H(250x4.6mm)柱)。具體實施例方式本發(fā)明的式(I)化合物能夠用于抑制CDKs，特別是CDK4/蛋白周期蛋白Dl的復(fù)合物，并發(fā)現(xiàn)可用于以細(xì)胞過度生長為特征的疾病的抗增殖治療，例如，癌癥、心血管畸形、炎癥和關(guān)節(jié)炎、腎臟障礙、寄生物病、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、免疫性疾病(包括白血球的不需要的增殖)、再狹窄和其它增殖性胃肌病變、病毒感染、和真菌感染。本發(fā)明特別地涉及一種光學(xué)純的式(I)化合物，以及該化合物的代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或同質(zhì)異像體。如上文所述，本申請人的公開的美國專利申請No.2004/0106581中公開的化合物具有兩個手性中心，因此，可以存在四種對映異構(gòu)體，S卩(+)-反式、(-)-反式、(+)-順式和(-)-順式。特別地，本發(fā)明涉及一種光學(xué)純的在此如式(I)所示的被黃酮取代的吡咯烷的(+)-反式對映異構(gòu)體。本發(fā)明的發(fā)明人深入地研究了公開的美國專利申請No,2004/0106581中公開的外消旋化合物以及它們的解離的對映異構(gòu)體的功效。研究發(fā)現(xiàn)只有(+)-反式的對映異構(gòu)體有活性。本發(fā)明的發(fā)明人使提供光學(xué)純的如式(I)所示的(+)-反式的對映異構(gòu)體成為可能，從而能夠減少需要的藥量，并降低藥物的副作用。下面，對描述本發(fā)明的化合物的各個術(shù)語進(jìn)行定義。這些定義適用于整篇說明書中無論單獨使用還是作為更大組的一部分中所使用的術(shù)語(除非在特殊情況下被限定)。不能用常規(guī)的含義來解釋這些術(shù)語。這些術(shù)語不是一般的定義，而是只與本申請相關(guān)的定義。術(shù)語"黃酮，，或"苯并吡喃酮"或它們的類似物指的是可以由如下的基本結(jié)構(gòu)表示的化合物此處所使用的術(shù)語"烷基"指的是飽和的脂肪族的基團(tuán)，包括直鏈垸基和支鏈烷基。此外，除非有相反的說明，術(shù)語"烷基"包括未取代的烷基和由一個或幾個不同取代基所取代的垸基。碳原子數(shù)為1-20的垸基的例子為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一垸基、十二垸基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基，所有這些基團(tuán)的正異構(gòu)體、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、2，3，4-三甲基己基、異癸基、仲丁基、或叔丁基。此處所用的術(shù)語"烷氧基"指的是連接有氧基的如上所定義的垸基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。術(shù)語"烯基"指的是與上述烷基長度類似并可能取代到上述烷基上的不飽和的脂肪族基團(tuán)，該基團(tuán)含有至少一個雙鍵，例如含有1個、2個或3個雙鍵，但是，所述雙鍵不以能形成芳香體系的方式存在于一個環(huán)烷基團(tuán)中。所述烯基的例子包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基或3-甲基-2-丁烯基。此外，除非有相反的說明，術(shù)語"烯基"包括未取代的和取代的烯基。此處所用的術(shù)語"芳基"指的是具有最多可達(dá)14個成環(huán)碳原子的單環(huán)或多環(huán)烴基，其中至少存在一個具有共軛的兀電子體系的碳環(huán)。(CVC,4)-芳基的例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基或蒽基。(CVd。)-芳基的例子包括:苯基或萘基。除非有相反的說明，無論芳基上連有式(I)化合物的定義中所表明的哪一種特定的取代基，一般地，芳基(例如，苯基、萘基或芴基)可以是未取代的芳基，或者由一個或幾個(例如，l個、2個、3個、4個或5個)相同的或不同的取代基取代的芳基。除非有相反的說明，可以位于取代的芳基中的取代基可以為鹵素、垸基、烯基、炔基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、羥基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、硫羥基、亞胺基、酰胺基或羰基(例如，羧基、甲酸基、脲基、酯基、酮基或醛基)、巰基、硅醚、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、磺?；?、氨醚或飽和的、部分飽和的或芳香的雜環(huán)。芳基可以在任何需要的位點上結(jié)合，在取代的芳基中，取代基可以位于任何需要的位點上。術(shù)語"雜環(huán)"指的是含有五個或六個成環(huán)原子的飽和的、部分飽和的或芳香的環(huán)，所述成環(huán)原子中有l(wèi)個、2個或3個為選自氮、氧和硫的相同或不同的雜原子，其中，該雜原子是未取代的，或者是被1個、2個或3個相同的或不同的取代基所取代的，所述取代基選自鹵素、硝基、氰基、SR7、d-C4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、C!-Q垸氧基、羥基、羧基、CrQ烷氧羰基、d-C4亞烴基羥基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、環(huán)烷基、NR5R6。此處所用的術(shù)語"雜原子"指的是除了碳和氫之外的其它元素的原子。優(yōu)選的雜原子為氮、氧、硫和磷。所述鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟、氯或溴?？梢岳斫獾氖?，"取代"或"由......取代"包括如下暗示，即該取代是符合被取代的原子的化合價要求，并且該取代產(chǎn)物表示一種穩(wěn)定的化合物，不容易發(fā)生轉(zhuǎn)化(例如，通過重排、環(huán)化、消去等等)。應(yīng)該注意的是，任何具有不平衡的化合價的雜原子均被視為使氫原子的化合價平衡。術(shù)語"外消旋的"或"外消旋體"以及其它類似術(shù)語通常指的是等摩爾比例的化合物的(+)-對映異構(gòu)體和(-)-對映異構(gòu)體存在于一個組合物中。術(shù)語"光學(xué)純"指的是化合物以對映異構(gòu)體過量高于95%的形式存在。優(yōu)選地，對映異構(gòu)體過量高于97%。更優(yōu)選地，對映異構(gòu)體過量高于99%。術(shù)語"對映異構(gòu)體過量"指的是產(chǎn)物混合物中存在的一種對映異構(gòu)體的量與其它對映異構(gòu)體的量的差異。因此，例如，對映異構(gòu)體過量96%指的是產(chǎn)物混合物中有98%的一種對映異構(gòu)體和2%的其它對映異構(gòu)體。術(shù)語"基本不含有"指的是相對于式(I)化合物的(-)-反式對映異構(gòu)體，(+)-反式對映異構(gòu)體的量在組合物中占優(yōu)勢。特別地，這意味著相對于(-)-反式對映異構(gòu)體，(+)-反式對映異構(gòu)體的重量至少為約95%，更優(yōu)選為高于97%。此處所用的術(shù)語"藥物前體"指的是能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的母體化合物的化合物形式，例如，通過在血液中水解。因此，藥物前體是指在表現(xiàn)其藥理學(xué)作用之前具有能夠通過生物轉(zhuǎn)化而被除去的基團(tuán)的化合物。這樣的基團(tuán)包括在體內(nèi)易于從具有它的化合物上解離的部分，在解離之后，該化合物保持或變得具有藥理學(xué)活性。這樣的可代謝解離的基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。除非有相反的說明，此處所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括本發(fā)明的能夠形成鹽的堿性基團(tuán)或酸性基團(tuán)的鹽。在式(I)化合物具有一個或幾個酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)的情況下，本發(fā)明還包括它們相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽或毒理學(xué)可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明，具有一個或幾個堿性基團(tuán)(即，可以被質(zhì)子化的基團(tuán))的式(I)化合物，可以以它們的添加劑鹽的形式與無毒的無機酸或有機酸一起使用。適用的無機酸的例子包括硼酸、高氯酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它無機酸。適用的有機酸的例子包括乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、十八烷酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙?；畻钏?、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙垸二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、酮戊二酸、苯磺酸、甘油磷酸以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它有機酸。根據(jù)本發(fā)明，可以將含有酸性基團(tuán)的式(I)化合物作為堿金屬鹽使用，例如鋰(Li)、鈉(Na)和鉀(K)鹽。可以通過化學(xué)轉(zhuǎn)化的方法使用含有堿性部分或酸性部分的主體化合物來合成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。一般地，通過在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚍稚┲?，將游離的堿或酸與化學(xué)計算量的或過量的需要成鹽的無機酸或有機酸或者無機堿或有機堿進(jìn)行接觸，以制備鹽，或者通過與其它鹽進(jìn)行陰離子交換或陽離子交換來制備鹽。適用的溶劑的例子為乙酸乙酯、乙醚、乙醇、丙酮、四氫呋喃(THF)、環(huán)氧二乙烷或這些溶劑的混合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有溶劑化物(solvate)，例如，水合物或與乙醇的加合物，以及含有生理耐受的、可解離的基團(tuán)(例如，酯和氨基化合物)的式(I)化合物的衍生物和藥物前體?？梢酝ㄟ^在不同條件下將式(I)化合物結(jié)晶來制備構(gòu)成本發(fā)明的一部分的式(I)化合物的各種同質(zhì)異像體。例如，使用不同的常規(guī)溶劑或它們的混合物結(jié)晶；在不同溫度下結(jié)晶；用不同的冷卻方式結(jié)晶，從很快冷卻到很慢冷卻。也可以通過將該化合物加熱或融化然后逐漸或快速冷卻得到同質(zhì)異像體?？梢酝ㄟ^IR光譜、固體探針NMR譜、差示掃描量熱法、粉末X射線衍射法或其它方法確定同質(zhì)異像體的存在。當(dāng)用立體化學(xué)描述結(jié)果時，表示的是相對的構(gòu)型，而不是絕對的構(gòu)型。本發(fā)明涉及一種光學(xué)純的式(I)化合物，還涉及該化合物的代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或同質(zhì)異像體。其中，Ri為未取代的苯基，或者為由l、2或3個選自以下基團(tuán)中的相同的或不同的取代基所取代的苯基鹵素、硝基、氰基、CrC4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、d-C4垸氧基、羥基、羧基、d-CV烷氧羰基、CrC4亞烴基羥基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、環(huán)垸基、NR5R6和SR"或者，R,為雜環(huán)，該雜環(huán)為飽和的、部分飽和的、或者芳香族的含有五個或六個環(huán)原子的環(huán)，所述五個或六個環(huán)原子中的l個、2個或3個原子為選自氮、氧和硫中的相同或不同的雜原子，其中，所述雜環(huán)為未取代的雜環(huán)，或者為由l、2或3個選自以下基團(tuán)中的相同的或不同的取代基所取代的雜環(huán)鹵素、硝基、氰基、CVC4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、CrQ垸氧基、羥基、羧基、CrC4烷氧羰基、CrC4亞烴基羥基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、環(huán)烷基、NRsR6和SR7;其中，Rs和R6各自分別選自氫、C,-C4烷基、d-Q垸基羰基、芳基；或者R5和&同與它們相連的氮原子一起形成五元環(huán)或六元環(huán)，該五元環(huán)或六元環(huán)可以任選地含有其它雜原子；R7可以選自氫、CrCV烷基、芳基、SRh),其中，Ru)可以選自Q-C4垸基或芳基；R2和R3各自分別選自鹵素、羥基和ORs，其中，Rs為取代的或未取代的d-C,o烷基、Q-C4烷?；?、取代的或未取代的芳?；籖4為d-C4亞烴基羥基；和R9為氫或CrQ烷基。在式(I)化合物的選擇性的優(yōu)選的實施方式中，基團(tuán)R,至R3和R9各自分別具有如下的含義^為未取代的苯基，或者為由l、2或3個選自以下基團(tuán)中的相同的或不同的取代基所取代的苯基鹵素、硝基、氰基、CrC4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、CrC4烷氧基、羥基、羧基、CVC4烷氧羰基、CrC4亞烴基羥基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、環(huán)烷基、NRsRe和SR7;R2和R3為ORs，其中，Rs如上所定義，R2和R3的R8相同或不同；為C1-C4綜基5或者該優(yōu)選實施方式中的化合物的代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物或同質(zhì)異像體。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的光學(xué)純的式(i)化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的藥物前體選自(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-妣咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)_反式_2_(2_氯_5_氟苯基)_5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基>苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-妣咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯垸-3-萄-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-P比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的檸檬酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的馬來酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的乙酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-P比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硫酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基>苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)_反式-2-(2_氯_4_硝基苯基)_8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮葡萄糖酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-1-基-苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙氨基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙氨基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-萄-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二溴苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二溴苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮葡萄糖酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的檸檬酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的谷氨酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的馬來酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的硝酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的乙酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-2-N-甲基-吡咯烷基甲基酯(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-2-N—甲基-吡咯烷基甲基酯的鹽酸鹽；(+)-反式-乙酸8-(2-乙酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-氧-很-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基—4-氧—4H-苯并吡喃-7-基酯的鹽酸鹽；(+)-反式-辛酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-2-辛酰基羥甲基吡咯烷-3-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-4-氧-很-苯并吡喃-8-萄-l-甲基-吡咯垸-2-基甲基酯；禾口(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-很-苯并吡喃-8-萄-1-甲基-批咯垸-2-基甲基酯。根據(jù)本發(fā)明的另一種實施方式，提供了一種用于制備光學(xué)純的式(I)化合物的方法。本領(lǐng)域公知的一種途徑是在反應(yīng)過程結(jié)束時，通過將化合物的外消旋混合物進(jìn)行分離，得到單一的對映異構(gòu)體。本發(fā)明的途徑是在反應(yīng)過程的早期步驟中來分離對映異構(gòu)體，從而提供一種高效的方法。本發(fā)明的發(fā)明人將式(VIA)表示的外消旋化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽確定為待分離的目標(biāo)其中，R2、R3、R4和R9如上所定義。本發(fā)明的解離方法包括在單一溶劑的存在下使式((i)-VIA)表示的外消旋化合物與手性助劑反應(yīng)，以制得相應(yīng)的式(VIA)化合物的(+)-和(-)-對映異構(gòu)體的非對映鹽的混合物，將各非對映鹽進(jìn)行分離，用堿對該(-)-對映異構(gòu)體的非對映鹽進(jìn)行處理，以得到需要的由下式表示的化合物的(-)-對映異構(gòu)體的游離的堿。在本發(fā)明的解離方法中，所述手性助劑選自(-)-二苯甲酰酒石酸((-)-DBTA)、(+)-二丁基酒石酸、(-)-二丁基酒石酸、(+)-酮蒎酸、(-)-酮蒎酸、(+)_樟腦-10-磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、(+)-樟腦酸和(-)-樟腦酸。最優(yōu)選的手性助劑為(-)-二苯甲酰酒石酸((-)-DBTA)。(土)-VIAVIA(-)-對映異構(gòu)體33所述解離步驟使用的單一溶劑選自甲醇、異丙醇、二異丙醚、乙酸乙酯和氯仿。最優(yōu)選的溶劑為甲醇。所述堿可以選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀。最優(yōu)選的堿為碳酸鈉。更優(yōu)選地，提供了一種用于對式(VIA)化合物的外消旋體進(jìn)行解離的方法，其中，R2和R3為甲氧基，R9為甲基，R4為羥甲基，該化合物的化學(xué)名為(±)-反式-[1-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯垸-2-基]甲醇(此處記作化合物A)。用于對化合物A進(jìn)行解離的方法記載在本申請人的公開的美國專利申請No.2004/010658中。該方法包括多次結(jié)晶和再結(jié)晶步驟。所述解離的化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-基]甲醇(此處記作化合物B)的產(chǎn)率為22-30%，報道的旋光度為-17.7。(c=l.l，甲醇)。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，提供了一種包括對式(VIA)中間體化合物(特別是化合物A)進(jìn)行解離的方法，該方法包括使化合物A與作為手性助劑的(-)-DBTA((-)-二苯甲酰酒石酸)進(jìn)行反應(yīng)，生成(+)-和(-)-反式-[1-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-基]甲醇的結(jié)晶化的二苯甲酰的酒石酸鹽；然后通過碳酸鈉的處理來分離各種非對映鹽，并將化合物B的(-)-二苯甲酰的酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為它的游離的堿。使用手性HPLC法對由本發(fā)明的方法制得的光學(xué)純的化合物B進(jìn)行測定，并與用上述公開的美國專利申請No.2004/0106581中報道的解離方法制得的化合物B進(jìn)行比較。表明由本發(fā)明的方法制得的化合物B為具有100%對映異構(gòu)體過量的單一異構(gòu)體。而用美國專利申請No.2004/0106581中所述的方法制得的化合物B的對映異構(gòu)體過量為88.3%。因此，不但和現(xiàn)有技術(shù)制得的單一對映異構(gòu)體相比，本發(fā)明的方法制得的單一對映異構(gòu)體具有更高的對映異構(gòu)體純度；并且和現(xiàn)有的方法相比，本發(fā)明的方法更簡便而且成本效用更高，因為本發(fā)明的方法包括通過單個反應(yīng)步驟來制備非對映異構(gòu)體的鹽，即二苯甲酰的酒石酸鹽。本發(fā)明的方法包括一個結(jié)晶步驟。使用手性助劑(-)-DBTA具有如下額外的好處它比在美國專利申請No.20040/106581中公開的方法中使用的(+)-DBTA更便宜，從而降低的生產(chǎn)的總體成本?？梢匀缫韵铝鞒淌絣所示，來制備外消旋的式(VIA)化合物，該化合物是制備式(I)化合物的關(guān)鍵中間體。VVIA其中，E4為CH;iOH流程式l由式(II)化合物開始到式(V)化合物的制備步驟記載在US-A-4900727中，此處一并引入作為參考。在上面的流程式中由式(V)化合物向式(VIA)化合物的轉(zhuǎn)化中，通過在氧親核試劑(例如，三乙胺、吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉)的存在下，通過適當(dāng)試劑(例如，對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐或五氯化磷)的處理，可以將位于哌啶環(huán)上的羥基功能團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(leavinggroup),例如，對甲苯磺?；?、甲磺?；?、三氟甲磺酸基或鹵化物；然后在醇溶劑(例如，異丙醇、乙醇或丙醇)中在氧親核試劑(例如，乙酸鈉或乙酸鉀)的存在下進(jìn)行環(huán)收縮反應(yīng)。如上流程所示，該步驟中包括的環(huán)收縮反應(yīng)可以在黃酮形成之前進(jìn)行，或者可以在使用需要的取代基來形成黃酮之后進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，提供了一種光學(xué)純的如上所定義的式(VIA)化合物的(-)-對映異構(gòu)體，它的光學(xué)純度如上所定義。根據(jù)本發(fā)明的另一種實施方式，提供了所述光學(xué)純的如上所定義的式(VIA)化合物的(-)-對映異構(gòu)體在制備光學(xué)純的如上所定義的式(I)化合物中的應(yīng)用。通過使用具有高光學(xué)純度的中間體作為該方法的起始化合物，制得的如式(I)所示的被黃酮所取代的吡咯烷的(+)-反式對映異構(gòu)體，具有相對較高的光學(xué)純度。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式，提供了一種由解離的光學(xué)純的如式(VIA)所示的化合物中間體的(-)-反式對映異構(gòu)體來制備光學(xué)純的式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體或它的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括(a)在路易斯酸催化劑的存在下，用乙酸酐對解離的光學(xué)純的式(VIA)化合物的(-)-反式對映異構(gòu)體進(jìn)行處理，以制得解離的乙酰化的式(VIIA)化合VIA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中，R2、R3、R4和R9如上所定義，VHA其中，R2、R3和R9如上所定義，R4為CH2OC(0)CH3;(b)在堿和溶劑的存在下，使解離的乙?；氖?VIIA)化合物與化學(xué)式為R,COOH的酸、或者化學(xué)式為R,C0C1的酰氯、或者化學(xué)式為(R,C0)20的酸酐、或者化學(xué)式為R;OOCH3的酯進(jìn)行反應(yīng)，以制得式(VIIIA)化合物，其中，A如上文所定義，VHIA其中，R!、R2、R3和R9如上文所定義，R4為CH2OC(0)CH3;(c)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用堿對解離的式(VIIIA)化合物進(jìn)行處理，以制得相應(yīng)的解離的式(IXA)的P-二酮化合物；R,OOIXA37其中，R!、R2、R3和R9如上文所定義，R4為CH20C(0)CH3;(d)用酸(例如，鹽酸)對式(IXA)的(3-二酮化合物進(jìn)行處理，以制得相應(yīng)的如式(XA)所示的環(huán)化化合物，其中，R,、R2、R3和R9如上文所定義，R4為CH20H;(e)在120-180'C下，通過將式(XA)化合物與脫烷劑一起加熱，制得式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體(其中，R2和R3為羥基)，并選擇性地將該化合物轉(zhuǎn)化為它的藥學(xué)上可接受的鹽。上述步驟(a)中使用的路易斯酸催化劑可以選自BF3、Et20、氯化鋅、氯化鋁和氯化鈦。步驟(b)中使用的5咸可以選自三乙胺、吡啶以及N,N-二環(huán)己基碳二亞胺-4-二甲胺基吡啶的組合(DCC-DMAP)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以看出，由式(vniA)化合物到相應(yīng)的式(IXA)的卩-二酮化合物的重排為公知的拜耳-維利格重排(Baker-Venkataramanrearrangement)(J.Chem.Soc.,1381(1933)和Curr.Sci.,4,214(1933))。步驟(C)中使用的堿可以選自六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、氫化鈉和氫化鉀。最優(yōu)選的堿為六甲基二硅基胺基鋰。在步驟(e)中用于將式(IXA)化合物脫烷基化的脫烷劑可以選自批啶鹽酸鹽、三溴化硼、三氟化硼醚合物和三氯化鋁。最優(yōu)選的脫烷劑為吡啶鹽酸鹽。一種選擇性的用于制備式(I)化合物的方法包括以下步驟(i)在溶劑的存在下，用堿將解離的?；氖?VIIA)化合物水解，制得相應(yīng)的解離的如式(XIA)所示的醇；XIA其中，R2、R3和R9如上文所定義；(ii)在氮氣氣氛中，在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A的存在下，用化學(xué)式為R,COOH的酸、或者化學(xué)式為^C0C1的酰氯、或者化學(xué)式為(R,C0)20的酸酐、或者化學(xué)式為R,COOCH3的酯，對所述解離的式(XIA)化合物進(jìn)行處理，然后進(jìn)行酸催化結(jié)晶，以制得式(XA)化合物，其中，R,如上文所定義；(iii)在120-18(TC下，通過將式(XA)化合物與脫垸劑一起加熱，制得式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體(其中，R2和R3為羥基)，并選擇性地將該化合物轉(zhuǎn)化為它的藥學(xué)上可接受的鹽。在所述選擇性方法的步驟(i)中，所述堿可以選自氫氧化鈉和氫氧化鉀，所述溶劑可以選自甲醇和乙醇。在所述選擇性方法的步驟(ii)中，所述堿可以選自氫化鈉和氫化鉀，所述溶劑可以選自二甲基甲酰胺、四氫呋喃和1，4-二氧雜環(huán)己烷。本發(fā)明還涉及所有能夠用于合成通式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體的關(guān)鍵的解離的中間體。特別地，本發(fā)明范圍內(nèi)的光學(xué)純的中間體包括式(VIA)、(VIIA)、(VIIIA)、39(IXA)、(XA)和(XIA)的化合物:IXAXAXIA在式(VIA)、(VIIA)、(VIIIA)、(IXA)、(XA)和(XIA)的化合物中，取代基R,、R2、R3、R4和R9如上文所定義。在本發(fā)明的一種具體實施方式中，式(XA)化合物(其中，R,為由R,o和Rn取代的苯基，其中，Ru)和Ru各自分別為選自如下基團(tuán)的基團(tuán)鹵素、硝基、氰基、C,-C4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、CrQ垸氧基、羥基、羧基、CVC4烷氧羰基、CrC4亞烴基羥基、CONH2、CONRsR^S02NR5R6、環(huán)烷基、NRsR6和SR7;R4為CH2OH)的選擇性的脫甲基化作用如下流程式2所示進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>流程式2如以上流程式2所示，在堿的存在下，通過用適當(dāng)?shù)脑噭?例如，乙酰氯或乙酸酐)對所述式(XA)化合物進(jìn)行處理，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(例如，乙?；?對式(XA)化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)，以制得乙?；氖?XIIA)化合物，所述堿選自氫化鈉、氫化鉀、吡啶、三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)。然后，用脫甲基試劑(例如，三氟化硼醚合物)對式(XIIA)化合物進(jìn)行處理，以制得式(XIIIA)化合物。本發(fā)明還包括光學(xué)純的式(I)化合物的藥物前體、和含有它的藥物組合物，以及通過給藥所述藥物前體的治療方法。本發(fā)明的另一方面是提供一種用于制備解離的式(I)化合物的藥物前體的方法，該方法包括在堿的存在下，用酸或酸性氯化物對解離的式(I)化合物(其中，R2和R3為羥基)進(jìn)行處理，以制得解離的式(I)化合物的藥物前體，其中，R2為羥基，R3為羥基、OCOR或OR，R4為亞烴基-OH或亞烴基-OC(O)R;其中，R為烷基或芳基。這樣的藥物前體中的一種為式(XIVA)化合物。流程式3描述了制備光學(xué)純的式(I)化合物的藥物前體的一個實例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>流程式s該方法包括在堿的存在下，使光學(xué)純的式(I)化合物(其中，R2和R3為羥基)與酸或酸性氯化物反應(yīng)，以制得光學(xué)純的式(XIVA)藥物前體的(+)-反式對映異構(gòu)體，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、三甲胺和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，其中，R2為羥基，R3為OC(O)R，R4為亞烴基-OC(O)R;其中，R為烷基或芳基。在式(XIVA)化合物和式(I)化合物中，Ru)和Ru如上文所定義。根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物是CDKs(特別是CDK/細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物)的抑制劑，并發(fā)現(xiàn)可用于抗以細(xì)胞過度生長為特征的疾病的抗增殖治療，例如，癌癥、心血管畸形、炎癥和關(guān)節(jié)炎、腎臟障礙、寄生物病、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、免疫性疾病(包括白血球的不需要的增殖)、再狹窄和其它的增殖性胃肌病變、病毒感染和真菌感染。因此，本發(fā)明涉及用作藥物(或藥劑)的光學(xué)純的式(I)化合物，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的藥物前體，還涉及所述光學(xué)純的式(I)化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的藥物前體在制備用于抑制細(xì)胞增殖或治療或預(yù)防上述疾病的藥物中的應(yīng)用，例如，在制備用于治療和預(yù)防癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、骨病、真菌和病毒感染、心血管畸形、阿爾茨海默氏病等等的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還涉及包括著眼于上述治療和預(yù)防的方法的治療方法。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物含有有效治療量的光學(xué)純的式(I)化合物和/或它的藥學(xué)上可接受的鹽和或它的藥物前體中的至少一種，該藥物組合物還含有常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體并選擇性地含有其它的活性抗增殖劑，本發(fā)明還涉及一種制備藥物的方法，該方法包括使用藥學(xué)上可接受的、生理耐受的載體，將至少一種光學(xué)純的式(I)化合物制成適當(dāng)?shù)慕o藥形式，如果需要，還可以含有適當(dāng)?shù)幕钚猿煞趾?或添加劑。可以用本領(lǐng)域公知的方法制備這些組合物，例如，由Mack出版公司出版的"藥物學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)"或由Williams&Wilkins(1995)出版的"制藥劑量窗與藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageFormandDrugDeliverySystems)，，(第六版)中所描述的方法，此處均一并引用作為參考。本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防與細(xì)胞過度增殖相關(guān)的疾病的藥劑的制備方法，其特征在于，將至少一種光學(xué)純的通式式(I)的化合物用作藥物活性物質(zhì)。該藥物組合物一般含有約1-99重量％的光學(xué)純的式(I)化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的藥物前體，優(yōu)選含有約5-70重量％，更優(yōu)選含有約10-30重量％。在所述藥物組合物中，光學(xué)純的式(I)化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的藥物前體的活性成分的量一般為約5-500mg。本發(fā)明的光學(xué)純的化合物的給藥劑量可以在很大的范圍內(nèi)變化。每天給藥的劑量可以根據(jù)需要達(dá)到的效果來選擇。優(yōu)選地，每位患者每天給藥約20-1000mg。如果需要，給藥劑量可以更多或更少?？梢愿淖儽景l(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實際劑量，使得對于特定的患者、組合物和給藥方式，所述活性成分的量能夠有效地獲得需要的治療響應(yīng)，而對患者不具有毒性。要根據(jù)各種因素來選擇劑量水平，包括使用的本發(fā)明的特定組合物或它的鹽的活性；給藥的方式；給藥的時間；使用的特定組合物的排泄速度；治療的持續(xù)時間；與使用的特定組合物共同使用的藥、化合物和/或材料；接受治療的患者的年齡、性別、體重、狀態(tài)、健康狀況和用藥史；以及藥物領(lǐng)域公知的類似因素。所述藥劑可以口服給藥，包括實質(zhì)上的口服給藥，例如，以藥丸、藥片、糖衣片、膠襄、顆粒、粉末、糖漿或酏劑的形式。但是，也可以直腸或陰道(例如，以栓劑給藥)；腸道外給藥(例如，包括通過注射的無菌溶液或懸濁液形式進(jìn)行靜脈、肌肉或皮下給藥)；局部地給藥(例如，以乳膏、軟膏、洗液、泡沫、凝膠、乳狀液、溶液、藥酒、乳漿劑或透皮貼劑)；或者通過其它方式的給藥，例如眼部地(ophthalmically)、眼睛地(optically)、鼻子地(nasally),或其它方式(例如，煙霧劑、吸入劑或噴鼻劑)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。除了式(I)化合物和/或它的藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥物前體外，還可以使用藥學(xué)上可接受的惰性的無機和/或有機載體和/或添加劑。為了制備藥丸、藥片、糖衣片和硬膠襄，例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或它們的衍生物、阿拉伯膠、氧化鎂或葡萄糖等。例如，軟膠襄和栓劑的載體可以為脂肪、蠟、天然或硬化油脂等等。適合用于制備溶液(例如，注射溶液或乳狀液或噴霧)的載體例如水、生理氯化鈉溶液或醇(例如，乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如，葡萄糖溶液或甘露醇溶液)，或者上述各種溶液的混合溶液。例如，可以使用的添加劑為填料、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調(diào)味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。根據(jù)需要的給藥方式，適用于配制所述組合物的常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體和添加劑為本領(lǐng)域所公知，包括本申請人的已公開的美國專利申請No.2004/0106581中描述的載體和添加劑。所述藥物組合物也可以包括兩種或兩種以上的光學(xué)純的式(I)化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的藥物前體。此外，除了光學(xué)純的式(I)化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或它們的藥物前體以外，該藥物組合物還可以包括一種或幾種其它的治療或預(yù)防活性成分。因此，本發(fā)明的組合物既可以單獨用作治療增殖性疾病的藥物，也可以作為聯(lián)合治療的一部分。例如，本發(fā)明的光學(xué)純的化合物可以與己知的抗癌劑、細(xì)胞增殖抑制藥、和細(xì)胞毒素劑聯(lián)合使用。如果配制成固定劑量，這樣的組合產(chǎn)物中使用的本發(fā)明的化合物的劑量范圍如上文所述，其它藥物活性劑在其有效的劑量范圍內(nèi)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CDK抑制劑奧羅莫星(olomoucine)與己知細(xì)胞毒素劑，在誘發(fā)細(xì)胞凋亡中具有協(xié)同作用(J.CellSci.，1995，108，2897)。當(dāng)不適合使用組合藥劑時，光學(xué)純的式(I)化合物可以與已知的藥物(例如，抗癌劑或細(xì)胞毒素劑)依次使用?？梢蕴砑拥剿鼋M合物中的選擇性的抗增殖劑包括但不限于在此處一并引入作為參考的默克索引(MerckIndex)13版(1996)的癌癥化學(xué)療法給藥方法中列出的化合物(NBYearorEditionRequiresCrrection)，例如，天門冬酰胺酶(asparaginase)、博來霉素(bleomycin)、卡波鉑(carboplatin)、卡氯芥(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順氯氨鉑(cisplatin)、天門冬胺酶(colaspase)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、道諾霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、足葉乙武(etoposide)、氟尿嘧啶(fluoro腦cil)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、羥基脲(hydroxyurea)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、甲酰甲氫葉酸(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、巰乙磺酸鈉(mesna)、氨甲喋呤(methotrexate)、絲裂霉素C(mitomycinC)、米托蒽醌(mitoxantrone)、氫化潑尼松(prednisolone)、強的松(prednisone)、甲基節(jié)肼(procarbazine)、鏈佐星(streptozocin)、他莫西芬(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春堿酰胺(vindesine)。45適用于本發(fā)明的組合物的其它抗增殖劑包括但不限于《古德曼和吉爾曼的治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics)K第九版)，Molinoff等編輯，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁(1996)中公開的用于治療腫瘤的化合物，此處一并引入作為參考，這樣的化合物例如，氨魯米特(aminoglutethimide)、左旋天冬醯胺(L-asparaginase)、硝基咪唑硫嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、克拉屈濱(cladribine)白消安(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2'，2，-二氟脫氧胞苷(2'，2'-difluorodeoxycytidine)、多烯紫衫醇(docetaxel)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxylnonyladenine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、5-氟脫氧尿嘧啶(5-fluorodeoxyuridine)、5-氟脫氧尿嘧啶單磷酸鹽(5-fluorodeoxyuridinemonophosphate)、磷酸氟達(dá)拉濱(fludarabinephosphate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他米華寺(flutamide)、羥孕酮己酸酉旨(hydroxyprogesteronecaproate)、伊達(dá)比星(idarubicin)、干擾素(interferon)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、甲土也孕酮(megestrolacetate)、美、7去侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、紫杉醇(paclitaxel)、噴司他丁(pentostatin)、N-膦酰乙?；?L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素(plicamydn)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪丸素(testosteronepropionate)、噻替派(thiotepa)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、尿苷(uridine)、長春瑞賓(vinorelbine)?？梢赃x擇性地加入到所述組合物中的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑包括但不限于Alsterpaullone、丁內(nèi)酯I、CDK2抑制劑、CDK2/蛋白周期蛋白抑制肽I、CDK2/蛋白周期蛋白抑制肽I1、2-(2-羧乙基胺)-6-(3-氯苯胺基)-9-異丙基嘌呤、靛玉紅(Indirubin-3'-monoxime)、Kenpaullone、奧羅莫星(olomoucine)、異奧羅莫星(iso-olomoucine)、^-異丙基-奧羅莫星(N9-isopropyl-olomoucine)、RurvalanolA、Roscovitine、Roscovitine(5")-異構(gòu)體46和WHI-P180[4-(3、-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基羥喹唑啉](來自CalbiochemSignalTransductionCatalog禾口TechnicalResource2001)。應(yīng)該理解的是，此處公開的發(fā)明包括實質(zhì)上不影響本發(fā)明的實施方式的活性的改變。因此，下面的實施例的目的在于說明，而不在于限定本發(fā)明的范圍。實施例此處所用的縮寫如下BF3:三氟化硼Conc.:濃縮的THF:四氫呋喃EtOAc:乙酸乙酯MeOH:甲醇IPA:異丙醇DBTA:二苯甲酰酒石酸DMF:N，N-二甲基甲酰胺DCC:N，N、二環(huán)己基碳二亞胺DMAP:(N,N-二甲氨基)吡啶HC1:鹽酸NaBH4:硼氫化鈉NaOH:氫氧化鈉Na2C03:碳酸鈉實施例1:1_甲基斗(2，4,6-三甲氧基苯基)-1，2,3,6-四氫吡啶緩慢地將l-甲基-4-哌啶酮(340克，3.0摩)添加到1，3，5-三甲氧基苯(500克，2.97摩)的冰乙酸(600mL)溶液中，保持反應(yīng)混合物的溫度在40°C以下。在20分鐘中加入濃鹽酸(450mL)。將溫度升至85-%°C，將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時。使它冷卻至4(TC，倒入碎冰(4千克)并攪拌20分鐘。將未反應(yīng)的1,3,5-三甲氧基苯沉淀物過濾掉。在10。C下，使用50。/。的NaOH水溶液將濾液堿化，直至pH值為11-12。將得到的米白色的固體過濾，用水清洗并干燥，以得到化合物l-甲基-4-(2，4,6-三甲氧基-苯基)-l，2，3，6-四氫吡啶。產(chǎn)量580克(74%);烙點112-114°C;IR(KBr):3045，2900，2837，1600，1585cm";NMR(CDC13,300MHz):56.15(s,2H)，5.55(s，1H),3.85(s,3H)，3.75(s:6H),3.10(d,2H),2.55(t,2H),2.40(s，3H),2.35(m,2H);MS(EI):m/z263(M+)。實施例2:(士)-反式-1-甲基-4_(2，4，6-三甲氧基苯基)-哌啶-3-醇在0。C下，在氮氣氣氛中，緩慢地將三氟化硼乙醚配合物(300毫升，2.36摩)一邊攪拌一邊加入到實施例1的化合物(300克，1.14摩)和NaBH4(75克，1.97摩)的干燥的THF(2.25升)溶液中。將反應(yīng)混合物的溫度緩慢升至55。C并攪拌1.5小時。冷卻至3(TC。緩慢地加入冰水(100毫升)，然后用濃鹽酸(375毫升)酸化。在50-55t:下將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將它冷卻至3(TC，并用50。/。的NaOH水溶液堿化，直至pH值為11-12。在0.5小時內(nèi)加入過氧化氫(30%，225毫升)。在55-6(TC下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。將它冷卻到30。C，加入足量的水來溶解沉淀的鹽。將有機層分離出來，并用乙酸乙酯(2xl升)萃取水相的部分。將有機萃取物干燥(無水Na2S04)并濃縮。用4N鹽酸(1.2升)處理得到的粗加工的粘性棕色油，并用乙酸乙酯(2x500毫升)萃取。將水相部分冷卻，并用50%的氫氧化鉀水溶液堿化，并用乙酸乙酯(2xl升)萃取。將有機萃取物干燥(無水Na2S04)并濃縮以得到化合物(土)-反式-l-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇。產(chǎn)量210克(65.6%);熔點96-97。C;IR(KBr):3582，3374，3017cm";'HNMR(CDC13,300MHz):56.15(s，2H)，4.40(m，1H)，3.79(s，3H),3.74(s,6H),3.20(dd，1H)，3.00(m,1H)，2.80(m，1H)，2.40(m，1H)，2.37(s,3H),2.00(m,1H)，1.90(t，1H)，1.52(m,1H);MS(CI):m/z282(M+l)。實施例3(士)-反式-乙酸-1-甲基-3-(2，4,6-三甲氧基苯基)-吡咯垸-2-基甲基酯將甲基磺酰氯(30.27毫升，44.8克，0.4摩)滴加到冷卻并攪拌的實施例2化合物(IOO克，0.35摩)和三乙胺(71.88克，0.7摩)的干燥的THF(1.0升)溶液中。在0。C，再將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。將三乙胺鹽酸鹽沉淀過濾，并用干燥的THF(2x100毫升)洗滌。將濾液滴加到乙酸鈉(115克，1.40摩)的2-丙醇(1.0升)回流至懸濁液中。再使反應(yīng)混合物回流15分鐘，用EtOAc(1.0升)稀釋，并將鹽過濾。用EtOAc(2x100毫升)洗滌鹽的混合物。將混合的濾液濃縮得到膠質(zhì)。邊攪拌邊向該膠質(zhì)中加入水(50毫升)得到固體，將該固體過濾，并干燥，制得化合物(士)-反式-乙酸-l-甲基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡咯垸-2-基甲基酯。產(chǎn)量90克(81%);烙點74-77。C;'HNMR(CDCl3，300MHz):56.13(s,2H),4.00(m，2H)，3.81(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,6H)，3.20(m，1H)，2.75(m，1H)，2.69(m，1H),2.47(s，3H),2.00(m，2H),1.99(s,3H)。實施例4(±)-反式-[1-甲基-3-(2，4,6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2_蜀-甲醇將10%的NaOH水溶液(596毫升)加入到實施例3的化合物(241克，0.75摩)的甲醇(596毫升)溶液中。在50。C下將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。將其濃縮成膠質(zhì)，然后倒入冰水(2升)中。將得到的固體過濾，得到化合物(±)-反式-[1-甲基-3-(2，4,6-三甲氧基-苯基)-卩比咯烷-2-基]-甲醇。產(chǎn)量198克(94%);烙點82-85°C;IR(KBr):3421,3009，1607cm.1;'HNMR(CDCl3，300MHz):56.15(s，2H),3.92(m,1H)，3.80(s,9H),3.60(dd,1H)，3.45(d,1H)，3,20(m，1H)，2.78(m,1H)，2.50(m,1H),2.42(s，3H),2.00(m,1H),1.92(m，1H);MS(ES+):m/z282(M+l)。(-)-反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯萄-吡咯垸-2-基]甲醇將(-)-DBTA(321.7克，897.7毫摩)加入到實施例4的化合物(250克889.6毫摩)中，然后加入甲醇(1715毫升)。將該混合物回流10分鐘，在室溫下緩慢攪拌3小時，將結(jié)晶的鹽過濾并干燥。產(chǎn)量185克(30%);熔點102-105°C;50[a]D25=-82.66。(c=0.7，甲醇)。將該鹽入10%的Na2C03水溶液(765毫升)與EtOAc(200x3毫升)一起攪拌，以得到在EtOAc層中的游離的堿。將該EtOAc層濃縮以制得化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯垸-2-基]甲醇。產(chǎn)量80克(98.3%);D25=-20.0。(c=0.7，甲醇)；畫R(CDC13，300MHz):S6.13(s，2H),3.90(m，1H)，3,79(s,9H)，3.57(dd，1H)，3,38(d，1H),3,13(m,1H),2,69(m，1H)，2.47(m，1H),2.34(s，3H)，2.00(m,1H)，1.93(m,1H)。對該化合物進(jìn)行手性HPLC。用手性O(shè)D-H(250x4.6mm)柱進(jìn)行手性HPLC，溶劑體系為含有TFA(0.4%)的己烷乙醇(92:08)。在264nm記錄結(jié)果，溶劑流速為1毫升/分鐘。如圖1所示，手性HPLC表明100%對映異構(gòu)體過量的(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-基]甲醇。實施例6(-)-反式-乙酸-3-(3-乙?；?2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)-l-甲基-R比咯垸-2-基甲基酯在0X:下，在N2氣氛中，邊攪拌邊將BF3-醚合物(25.2克，178毫升)滴加到實施例5化合物(10克，35.58毫摩)的乙酸酐(19.48毫升，176毫摩)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。將其倒在碎冰(l千克)上，用飽和的Na2C03水溶液堿化，并用EtOAc(3x200毫升)萃取。用鹽水將有機萃取物洗滌，干燥(無水Na2S04)，濃縮，制得化合物(-)-反式-乙酸_3_(3-乙?；?2-羥基-4，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯。產(chǎn)量10克(83%);!HNMR(CDCl3,300MHz):514.20(s,1H),5,96(s,1H)，4.10(d，2H)，3.9051(s,3H),3.89(s,3H),3.85(m,1H),3.26(m,1H)，2.82(m，1H),2.74(m,1H),2.66(s,3H)，2.52(s，3H),2.21(m,2H)，2.10(s，3H)。實施例7(-)-反式-1-[2-羥基-3-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-乙酮在室溫下，邊攪拌邊向?qū)嵤├?化合物(IO克，28.4毫摩)的甲醇(25毫升)溶液中加入10。/。的NaOH水溶液(25毫升)。將該反應(yīng)混合物的溫度升高到5(TC，保持45分鐘。將其冷卻到室溫，用濃HC1酸化，濃縮以除去甲醇。用飽和的Na2C03水溶液堿化。將化合物(-)-反式-l-[2-羥基-3-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-乙酮過濾，用水洗滌并干燥。產(chǎn)量7.14克(82%);IR(KBr):3400,3121,3001,1629，1590cm";^麗R(CDC13,300MHz):55.96(s,1H)，3.93(m，1H)，3.90(s3H)，3.88(s,3H),3.59(dd,1H)，3.37(d，1H)，3.13(m,1H)，2,75(m,1H)，2.61(s，3H)，2.59(m，1H)，2.37(s，3H)，2.00(m,2H);MS(ES+):m/z310(M+l)。實施例8(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0'C下，在氮氣氣氛中，邊攪拌邊將氫化鈉(50%，0.54克，11.25毫摩)一部分一部分地加入到實施例7化合物(0.7克，2.2毫摩)的干燥的DMF(15毫升)溶液中。IO分鐘后，加入2-氯苯甲酸甲酯(1.15克，6.75毫摩)。在25"C下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。在20°C以下緩慢地加入甲醇。將該反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用飽和的Na2C03水溶液(pH10)將水層堿化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。將有機層干燥(無水Na2S04)并濃縮。向剩余物中加入濃HC1(25毫升)，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用飽和的Na2C03水溶液堿化。用CHCl3(3x200毫升)萃取該混合物。用水洗滌有機萃取物，干燥(無水Na2S04)并濃縮，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量0.67克(64%);熔點91-93°C;D25=+5.8°(c=0.7，甲醇)；IR(KBr):3431，1648，1598，1571cm";'HNMR(CDC13，300MHz):S7.70(dd，1H),7.52(m，IH)，7.45(m,2H),6.50(s,IH)，6.44(s,1H),4,17(m，IH)，4.00(s,3H)，3.97(s，3H)，3.64(dd,1H),3.40(d，IH)，3.15(m,1H),2.74(d,1H),2.52(m,1H),2.32(s,3H)，2.00(m,2H);MS(ES+):m/z430(M+l)。實施例9(+)_反式_2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮向?qū)嵤├?的化合物(0.4克，0.9毫摩)中加入熔化的吡啶鹽酸鹽(4.1克，35.6毫摩)，在18(TC加熱1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到25°C，用MeOH(IO毫升)稀釋，用Na2C03堿化到pH為10。將該混合物過濾，并將有機層濃縮。將剩余物在水(5毫升)中懸浮，攪拌30分鐘，過濾并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量0.25克(70%);IR(KBr):3422,3135,1664，1623，1559cm-1;'HNMR(CDC13,300MHz):57.56(d，1H),7,36(m，3H),6,36(s,1H)，6.20(s,1H)，4.02(m，1H)，3.70(m，2H),3.15(m，2H),2.88(m，1H)，2.58(s，3H)，2.35(m，1H)，1.88(m,1H);MS(ES+):m/z402(M+l);分析結(jié)果C21H20ClNO5C，62.24(62.71);H,5.07(4.97);N，3.60(3.48);Cl，9.01(8.83)。實施例10(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例9的化合物(0.2克，0.48毫摩)懸浮在IPA(5毫升)中，加入3.5n/。的HCl(25毫升)。將該懸濁液加熱以得到澄清的溶液。將該溶液冷卻，過濾固體，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.21克(97%);熔點188-192。C;D25=+21.3。(c=0.2，甲醇)；'HNMR(CD3OD,300MHz):S7.80(d,1H),7.60(m，3H)，6.53(s，IH)，6.37(s,1H),4.23(m,IH)，3.89(m,2H),3.63(m,1H),3.59(dd，IH)，3.38(m，IH)，2.90(s，3H)，2.45(m,1H),2.35(m，1H);MS(ES+):m/z402(M+l)(游離的堿)。對該化合物進(jìn)行手性HPLC分析。用手性O(shè)D-H(250x4.6mm)柱進(jìn)行手性HPLC分析，溶劑體系為含有TFA(0.4%)的己烷乙醇(92:08)。在264nm記錄結(jié)果，溶劑流速為1毫升/分鐘。如圖3所示，手性HPLC表明100%對映異構(gòu)體過量的(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。實施例11(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-5/7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0"C下，在氮氣氣氛中，邊攪拌邊將氫化鈉(50%，0.776克，16毫摩)一部分一部分地加入到實施例7化合物(1.0克，3.2毫摩)的干燥的DMF(25毫升)溶液中。IO分鐘后，加入2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.22克，6.4毫摩)。在25。C下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。在2(TC以下緩慢地加入甲醇。將該反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用飽和的Na2C03水溶液(Ph10)將水層堿化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。將有機層干燥(無水Na2S04)并濃縮。向剩余物中加入濃HC1(25毫升)，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用飽和的Na2C03水溶液堿化。用CHCl3(3x200毫升)萃取該混合物。用水洗滌有機萃取物，干燥(無水Na2S04)并濃縮，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量0.9克(63%);&NMR(CDC13，300MHz):57.57(m，1H),7.46(m,1H)，7.16(m，IH),6.58(s，1H),6.45(s1H)，4.15(m，1H)，4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.63(dd,1H),3.32(d，1H)，3.13(m，1H)，2.61(m,1H)，2.53(m,1H)，2.29(s，3H),2.00(m，2H);MS(CI):m/z448(M+l)。實施例12(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮向?qū)嵤├?1的化合物(0.8克，1.78毫摩)中加入熔化的吡啶鹽酸鹽(8.0克，69.5毫摩)，在18(TC加熱1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到25°C，用MeOH(IO毫升)稀釋，用Na2CCb堿化到pH為10。將該混合物過濾，并將有機層濃縮。將剩余物在水(5毫升)中懸浮，攪拌30分鐘，過濾并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量0.45克(60%);熔點253-254°C;IR(KBr):3450,1665cm";JHNMR(DMSOd6,300MHz):512.70(s,IH)，7.75(m，2H)，7.54(m,IH)，6.55(s，IH)，6.14(s，IH)，3.80(m,IH)，3.51(m,3H)，2.94(m，2H)，2.46(s,3H)，2.15(m,IH)，1.86(m,1H);MS(ES+):m/z420(M+l);分析結(jié)果C21H19C1FN05C，60.2(60.08);H，4.53(4.56);N,3.86(3.34);Cl，8.17(8.44)。實施例13(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽56將實施例12的化合物(0.1克，0.244毫摩)懸浮在IPA(5毫升)中，加入3.5。/。的HCl(25毫升)。將該懸濁液加熱以得到澄清的溶液。將該溶液冷卻，過濾固體，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.108克(100%);D25=+18.05。(c=0.7，甲醇)；HNMR(CD3OD,300MHz):57.67(m，2H),7.37(m，1H),6,60(s,1H),6.37(s,1H)，4.25(m,1H),3,90(m，2H),3.69(m，1H)，3,60(dd，1H),3.45(m，1H)，2.98(s,3H),2.52(m,1H),2.29(m,1H);MS(ES+):m/z420(M-36.5)。實施例14(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，在NaH(50%，3.88克，80.8毫摩)的存在下，使實施例7化合物(6克，19.42毫摩)的干燥的DMF(60毫升)溶液與2_溴_5-氟苯甲酸甲酯(6.7克，28.75毫摩)反應(yīng)。在25。C下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。在2(TC以下緩慢地加入甲醇。將該反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用飽和的Na2C03水溶液(pH10)將水層堿化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。將有機層干燥(無水Na2S04)并濃縮。向剩余物中加入濃HC1(25毫升)，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用飽和的Na2C03水溶液堿化。用CHC13(3x200毫升)萃取該混合物。用水洗滌有機萃取物，干燥(無水Na2S04)并濃縮，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。57產(chǎn)量3.94克(41.2%);&NMR(CDC13，300MHz):57,65(m，1H)，7.45(m,1H)，7.10(m，1H),6.47(s,IH)，6.45(s，IH)，4.15(m,1H),4.00(s,3H)，3.97(s，3H)，3.64(dd，IH)，3,35(d,IH)，3.10(m,IH)，2.64(m,1H),2.45(m，1H),2.27(s，3H),2.00(m，2H);MS(ES+):m/z493(M十l)。實施例15(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮向?qū)嵤├?4的化合物(3.9克，7.92毫摩)中加入熔化的吡啶鹽酸鹽(39克，339毫摩)，在18(TC加熱1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到25°C，用MeOH(IO毫升)稀釋，用Na2C03堿化到pH為10。將該混合物過濾，并將有機層濃縮。將剩余物在水(5毫升)中懸浮，攪拌30分鐘，過濾并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量1.4克(38.14%);烙點145-147°C;IR(KBr):3650,1640cm-1;&雇R(CDC13+TFA,300MHz):S12.40(s,1H),7.55(m,1H),7.28(m,IH)，7.00(m，1H),6.31(s，1H),6.28(s，IH)，3.98(m，IH)，3.68(m,2H),3,50(m，2H),3.15(m,IH)，2.80(s，3H),2.30(m,IH)，2.08(m，1H);MS(ES+):m/z465(M+l)。實施例16(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽通過將實施例15的化合物(1.0克)懸浮在IPA(5毫升)禾卩3.5%的HC1(25毫升)中將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將懸濁液加熱以得到澄清的溶液。將該溶液冷卻，過濾固體，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量1.0克(93%);MS(ES+):m/z465(M+l)(游離的堿)。實施例17(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽用甲基磺酸的甲醇溶液(0.408克，4.25毫摩)處理實施例15化合物(1.97克，4.25毫摩)的甲醇(5毫升)溶液。將得到的澄清溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯院-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽。產(chǎn)量2.3克(96.63%);^NMR(D20，300MHz):S7.58(m，1H),7.20(m,1H)，7.11(m，1H),6.30(s，1H)，6.02(s，1H)，4.02(m,1H),3.85(m，2H)，3.45(m,2H),3.35(m,1H),2.83(s,3H)，2.70(s,3H),2.20(m，2H);分析結(jié)果C22H23BrNF08S.H20，C,46.08(45,68);H，4.61(4.35);N，2.63(2.42),Br,14.73(13.81);S，4.99(5.54);MS(ES+):m/z465(M+l)，游離的堿。實施例18(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，在NaH(50%，0.62克，12.9毫摩)的存在下，使實施例7化合物(0.8克，2.58毫摩)的干燥的DMF(IO毫升)溶液與2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯(0.887克，3.9毫摩)反應(yīng)。在25'C下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。在2(TC以下緩慢地加入甲醇。將該反應(yīng)混合物倒在碎冰(100克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x50毫升)萃取。用飽和的Na2C03水溶液(pH10)將水層堿化，并用CHCl3(3x100毫升)萃取。將有機層干燥(無水Na2S04)并濃縮。向剩余物中加入濃HC1(10毫升)，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒在碎冰(100克)上，用飽和的Na2C03水溶液堿化。用CHC13(3x100毫升)萃取該混合物。用水洗滌有機萃取物，干燥(無水Na2S04)并濃縮，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量0.54克(43.4%);'H麗R(CDCl3,300MHz):57.75(d，1H)，7.57(d,1H),6.60(s，1H)，6.45(s，1H),4.20(m,1H),3.99(s，3H)，3.97(s,3H)，3.65(dd，1H)，3.36(d,1H)，3.20(m,1H)，2.65(m，2H)，2.38(s,3H),2.10(m，2H);MS(ES+):m/z482(M+l)。實施例19(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮向?qū)嵤├?8的化合物(0.53克，1.1毫摩)中加入熔化的吡啶鹽酸鹽(5.5克，47.6毫摩)，在180。C加熱1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到25°C，用MeOH(IO毫升)稀釋，用Na2C03堿化到pH為10。將該混合物過濾，并將有機層濃縮。將剩余物在水(5毫升)中懸浮，攪拌30分鐘，過濾并干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量0.29克(58%);IR(KBr):3422，1664，1618，1401cm-1;NMR(CDC13+DMSOd6，300MHz):S7.50(m，2H)，6.42(s,1H),6.19(s，1H),4.04(m，1H),3.71(m,2H),3.16(m,2H),2.88(m,1H),2.58(s，3H),2.36(m,1H),1.92(m,1H);MS(ES+):m/z454(M+l)。實施例20(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-萄-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽通過將實施例19的化合物(0.89克，1.96毫摩)懸浮在IPA(5毫升)和3.5%的HCl(25毫升)中將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將懸濁液加熱以得到澄清的溶液。將該溶液冷卻，過濾固體，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮鹽酸鹽。產(chǎn)量0.91克(92%);'H麗R(CD3OD,300MHz):57.86(m,2H)，6.65(s,1H)，6.38(s,1H)，4.26(q，1H)，3.87(m，2H)，3.71(m,1H),3,60(dd,1H)，3,56(q,1H)，2.99(s，3H),2.55(m,1H)，2.28(m,1H);IR(KBr):3386，1657cm-1;MS(ES+):m/z454(M-36.5);分析結(jié)果C2IH19C13FN05,C，51.08(51.35);H,4.26(3.87);N，3.13(2.85)，Cl,21.99(21.70)。實施例21(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-61基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽將甲基磺酸(0.012克，0.125毫摩)加入到實施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)溶液中。在25t:下攪拌5分鐘以得到澄清的溶液。在減壓條件下除去溶劑，以得到剩余物。用干燥的乙醚(2x5毫升)將該剩余物洗滌兩次，在高真空(O.lmm)條件下干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽。產(chǎn)量0.054克(90%);分析結(jié)果C22H22C12FN08S.2.5H20C，44.26(44.34);H,4,42(4.53);N，2.58(2.35);Cl，12,11(11.92)。實施例22(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的檸檬酸鹽將一水合檸檬酸(0.023克，0.11毫摩)加入到實施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)懸濁液中。在50-55'C下攪拌IO分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并將固體干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的檸檬酸鹽。產(chǎn)量0.065克(91,5%);分析結(jié)果C27H26C12FN012C，49.75(50.17);H,4.25(4.05);N,2.60(2.17);Cl，10.69(10.97)。實施例23(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽62將酒石酸(0.016克，0.11毫摩)加入到實施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)懸濁液中。在50-55T:下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并將固體干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽。產(chǎn)量0.06克(90.19%);分析結(jié)果C25H24Cl2FNOn.2.0H20C，47.43(46.84);H,4.13(4.37);N，2.40(2.18);Cl,10.77(11.08)。實施例24(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的馬來酸鹽將馬來酸(0.0127克，0.11毫摩)加入到實施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)懸濁液中。在50-55'C下攪拌IO分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并將固體干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮馬來酸鹽。產(chǎn)量0.059克(90.19%);分析結(jié)果C25H22C12FNCV1.5H20C，50.54(50.23);H，4.08(4.18);N，2.31(2.34);Cl，11.83(11.88)。實施例25(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的乙酸鹽將乙酸(0.0065毫升，0.0068克，0.11毫摩)加入到實施例19化合物(0.05克，0.11毫摩)的甲醇(2毫升)懸濁液中。在50-55"C下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并將固體干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.05克(88,33%);分析結(jié)果C23H22C12FN09C,53,67(53.71);H，4.63(4.31);N,3.08(2.72);CI,13.93(13.79)。實施例26(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基》苯并吡喃-4-酮的硫酸鹽將恥04溶液(5%的甲醇溶液，60微升，0.055毫摩)加入到實施例19化合物(0.025克，0.055毫摩)的甲醇(2毫升)懸濁液中。在50-55。C下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并將固體干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硫酸鹽。產(chǎn)量0.025克(82.24%);MS(ES-):m/z550(M-l)。實施例27(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸鹽將HN03溶液(5%的甲醇溶液，70微升，0.055毫摩)加入到實施例19化合物(0.025克，0.055毫摩)的甲醇(2毫升)懸濁液中。在50-55'C下攪拌5分鐘得到澄清的溶液。將反應(yīng)混合物濃縮，并將固體干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸鹽。產(chǎn)量0.025克(87.81%);MS(ES-):m/z515(M-l)。實施例28(+)-反式-2,4-二氯-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3,5-二甲氧基-苯基酯將實施例6化合物(3克，8.9毫摩)、2，4-二氯安息香酸(1.79克，9.3毫摩)、DCC(3.87克，18.7毫摩)和DMAP(1.148克，9.3毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到0°C。將沉淀的二環(huán)己基脲過濾，將有機層濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2，4-二氯-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3,5-二甲氧基-苯基酯，該化合物不經(jīng)過性質(zhì)測定即被用于下一步的反應(yīng)。產(chǎn)量4.48克(100%)。實施例29(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，向&BuLi(1.6M的己烷溶液，10.67毫升，17毫摩)的THF(25毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(3.56毫升，17毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例28化合物(4.48克，8.5毫摩)的THF(25毫升)溶液，保持溫度為0°C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2，4-二氯苯基)-3-氧丙?；鵠-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯的棕色固體(4.6克)。將該酯溶解在濃HC1(50毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2C03將反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(50x3毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的黃色固體。產(chǎn)量3.2克(81%);麗R(CDC13,300MHz):57.74(d，1H)，7.55(d,1H),7.42(dd,1H),6.56(s，1H),6.47(s,1H)，4.2(m，1H),4.02(s,3H)，3.99(s，3H),3.68(dd,1H),3.39(dd,1H)，3.23(m,1H)，2.75(m,1H)，2.63(m，1H)，2.40(s，3H)，2.07(m,2H);MS(ES+):m/z464(M+l)。實施例30(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例29的化合物(3.2克，7.35毫摩)、吡啶鹽酸鹽(3.2克，6.91毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在180"C加熱2.5小時。用甲醇(50毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的黃色固體。產(chǎn)量0.98克(30%);!HNMR(CDC13，300MHz):512.5(s，1H),7.54(m,2H)，7.40(m,1H),6.40(s，1H),6,28(s,1H)，4.08(m,1H)，3.89(m，2H),3.28(m，2H),2.84(m，1H)，662,65(s,3H),2,45(m，1H),1.95(m,1H);MS(ES+):m/z436(M+l)。實施例31(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例30的化合物(0.4克，0.9毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.4克(92%);*H畫R(CD3OD，300MHz):57.80(d,1H)，7.30(d，1H),7.54(dd,1H)，6.58(s,1H)，6.37(s，1H)，4.25(m,1H),3.90(m，2H),3,59(m,2H)，3.41(m,1H),2.98(s,3H)，2.52(m，1H),2.29(m,1H);MS(ES陽)m/z470(M-l)。實施例32(+)-反式-4-溴-2-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3，5-二甲氧基苯基酯將實施例6化合物(1.95克，5.5毫摩)、4-溴-2-氯安息香酸(1.44克，6.1毫摩)、DCC(2.29克，ll毫摩)禾BDMAP(0.68克，5.5毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到0°C。將沉淀的二環(huán)己基脲過濾，將有機層濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-4-溴-2-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3，5-二甲氧基苯基酯。67產(chǎn)量2.8克(88.7%);MS(ES+):m/z569(M+l)。實施例33(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，向"-BuLi(15%的己烷溶液，4.23毫升，10毫摩)的THF(25毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(2.1毫升，IO毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例32化合物(2.8克，5毫摩)的THF(25毫升)溶液，保持溫度為0"C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧-丙?；鵠-2-羥基-4,6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯的棕色固體(2.65克)。將該酯溶解在濃HC1(20毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2C03將反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(50x3毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的黃色固體。產(chǎn)量1.4克(59%);&NMR(CDC13,300MHz):57.69(d,1H)，7.66(d,1H),7.55(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.45(s,1H)，4.19(m，1H),4.00(s,3H)，3.98(s,3H)，3.66(dd,1H),3.38(m,1H)，3.23(m，1H)，2.75(m,1H)，2.63(m,1H),2.40(s,3H),2.10(m，2H);MS(ES+):m/z509(M+l)。實施例34(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例33的化合物(1.4克，2.75毫摩)、吡啶鹽酸鹽(1.4克，12毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在18(TC加熱2.5小時。用甲醇(50毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH為10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用3°/。的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的黃色固體。產(chǎn)量0.88克(60.6%);NMR(CDC13,300MHz):57,91(m，1H),7.87(m，1H),7.69(m,1H)，6.41(s，1H),6.15(s,1H),4.03(m，1H),3.77(dd,1H),3.66(dd，1H)，3.47(m,1H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),2.76(s,3H),2,24(m，2H);MS(ES+):m/z481(M+l)。實施例35(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例34的化合物(0.48克，1.0毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.4克(93%);69'H麗R(CD3OD，300MHz):57.87(m,1H),7.71(m,2H)，6.58(s,1H),6.38(s,1H),4.28(m，IH)，3.90(m,2H),3.73(m,1H),3.59(m，IH)，3.45(m，IH)，2.99(s,3H),2.58(m,IH)，2.28(m,1H);MS(ES-):m/z515(M-1)。實施例36(+)-反式-2-氯-4-氰基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3，5-二甲氧基苯基酯將實施例6化合物(3.84克，10毫摩)、2-氯-4-氰基-安息香酸(2.48克，13毫摩)、DCC(4.51克，21毫摩)和DMAP(1.34克，10毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到0'C。將沉淀的二環(huán)己基脲過濾，將有機層濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-氰基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3，5-二甲氧基苯基酯。產(chǎn)量3.5克(62%);&NMR(CDC13,300MHz):58.19(d,1H)，7.79(s,1H)，7,69(d,1H)，6.45(s,1H),4.10(m，1H)，3.93(s,6H),3.48(m，2H)，3.11(m，1H)，2.72(m,1H),2.48(s,3H),2.35(s，3H),2.10(m,1H),1.92(m,2H)，1.74(s,3H);MS(ES+):m/z515(M+l)。實施例37(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，向"-BuLi(1.6M的己烷溶液，17毫升，27毫摩)的THF(50毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(5.7毫升，27毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例36化合物(5.6克，IO毫摩)的THF(50毫升)溶液，保持溫度為O"C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x75毫升)萃取水層。用水(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-氧-丙酰基]-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯(6.1克)。將該酯溶解在濃HCK60毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2C03將反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(50x3毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗漆。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量0.75克(15%);IR(KBr):3431,2233，1648，1599cm-1;'H麗R(CDC13,300MHz):S8.20(d,1H)，8.04(s,1H),7.88(d，1H)，6.65(s,1H)，6.46(s，1H),4,25(m,1H),4.01(s,3H)，3.99(s,3H)，3.70(m，1H),3.35(m，2H)，2.75(m,2H),2.43(s,3H)，2.10(m,2H);MS(ES+):m/z455(M+l)。實施例38(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例37的化合物(20毫克，0.046毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量20毫克(98%);^NMR(CD3OD，300MHz):58.08(m，1H),7.97(m,1H)，7.86(m,1H)，6.78(s,1H)，6.58(s,1H)，4.32(m,1H),4.10(s，3H)，4.01(s，3H),3,84(m,2H)，3.75(m,1H)，3.57(m，1H)，3.41(m,1H)，2.98(s，3H)，2.43(m，1H),2.31(m，1H);MS(ES-):m/z489(M-l)。實施例39(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例37的化合物(0.25克，0.55毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0.25克，2.2毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在180"C加熱2.5小時。用甲醇(50毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.01%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量0.11克(49.5%);IR(KBr):3396,2234，1656,1615cm-1;&NMR(CD3OD,300MHz):58.05(s，1H),7.90(m,2H),6,45(s,1H),6.11(s，IH)，4.02(m，1H),3.75(dd，2H)，3.49(m,2H)，3.21(m,1H),2.76(s,3H)，2.23(m，2H);MS(ES+):m/z427(M+l)。實施例40(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例39的化合物(0.1克，0.23毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.1克(92.6%);MS(ES-):m/z461(M-l)。實施例41(+)-反式-2-氯-4-三氟代甲基安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙?；?3，5-二甲氧基苯基酯將實施例6化合物(1.16克，3.2毫摩)、2-氯-4三氟代甲基安息香酸(0.88克，4毫摩)、DCC(1.35克，6.5毫摩)禾t3DMAP(0.4克，3.27毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到0°C。將沉淀的二環(huán)己基脲過濾，將有機層濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-三氟代甲基安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3，5-二甲氧基苯基酯。產(chǎn)量1.44克(78.8%);'HNMR(CDC13，300MHz):S8.19(d,1H)，7.79(s,1H),7.69(d，1H),6.45(s，1H),4.14(m，1H)，3.93(s，6H),3.52(m，1H),3.17(m，1H),2.63(m，1H)，2.48(s，3H)，2.41(s,3H),2.15(m,1H)，2.05(m，1H),1.81(s,3H)，1.62(m,2H);MS(ES+):m/z558(M+l)。73實施例42(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，向"-BuLi(15%的己垸溶液，2.2毫升，5毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(1.08毫升，5.1毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例41化合物(1.44克，2.5毫摩)的THF(IO毫升)溶液，保持溫度為0'C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-3-氧-丙?；鵠-2-羥基-4,6—二甲氧基苯基)小甲基吡咯烷-2-基甲基酯，油狀(1.3克，90.2%)。將該酯溶解在濃HC1(IO毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2C03將反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(25><3毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空千燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量0.56克(48.2%);&NMR(CDC13,300MHz):S7.95(d,1H)，7.78(s，1H)，7.69(d,1H)，6.61(s,1H),6.46(s，1H)，4.21(m,1H)，4.01(s,3H)，3.93(s,3H)，3.71(dd,1H)，3.41(d,1H),3.26(m,1H),2.84(m,1H),2.70(m,1H),2.44(s,3H),2.10(m，2H);MS(ES+):m/z497(M+l)。實施例43(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例42的化合物(0.25克，0.5毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0.25克，2.16毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在18(TC加熱2.5小時。用甲醇(25毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.01%氨和4.5%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量0.15克(63.7%);'HNMR(CDC13,300MHz):57.99(m，2H)，7.83(d，1H),6.65(s,1H)，6.41(s,1H),4.24(m，1H)，3.90(m，2H),3.70(m,1H)，3.60(m，1H)，3.41(m,1H),2.99(s,3H),2.54(m，1H),2.28(m，1H);MS(ES+):m/z470(M+l)。實施例44(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例43的化合物(0.1克，0.2毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.1克(92.8%);}HNMR(CDC13，300MHz):58.02(d，2H),7.83(d，1H),6.64(s,1H)，6.41(s，1H)，4.23(m，1H),3.73(m，2H),3.68(m,1H),3.51(m，1H)，3.39(m，1H)，2.99(s,3H),2.54(m,1H)，2.31(m，1H)。實施例45(+)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3,5-二甲氧基苯基酯將2-氯-4-硝基-安息香酸(13克，64毫摩)和亞硫酰氯(40毫升)一起在85"C下加熱3小時。在減壓條件下將過量的亞硫酰氯蒸發(fā)掉，將剩余物在真空中干燥，溶解在THF(100毫升)中。在15-20。C下，向其中滴加實施例6化合物(15克，42毫摩)和三乙胺(29.5克，213毫摩)的THF(100毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。在12小時后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去THF，用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH10,用EtOAc(3x100毫升)萃取，用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，無水Na2S04將有機層干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯垸_3_基)_6_乙酰基_3,5_二甲氧基苯基酯，油狀，該化合物不經(jīng)過提純即可用于下一步的反應(yīng)。產(chǎn)量24.8克(71.7%);&NMR(CDC13，300MHz):S8.35(s，1H)，8.25(m，2H),6.47(s,1H),4.17(m，1H),3.94(s,6H),3.59(m，1H)，3.17(m,1H)，2.80(m,1H),2.49(s,6H)，2.46(m，2H)，2.17(m，1H)，1.95(m,1H),1.83(s，3H);MS(ES+):m/z535(M+l)。實施例46(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮將實施例45化合物(20克，37.5毫摩)的二氧雜環(huán)己烷(150毫升)溶液滴加到氫化鈉(分散度60%，5.68克，142毫摩)的二氧雜環(huán)己烷(50毫升)懸濁液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。通過滴加乙醇將反應(yīng)混合物猝滅，在減壓條件下將溶劑蒸發(fā)。用稀鹽酸將該剩余物酸化，并用10。/。的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9，并用EtOAc(3x250毫升)萃取。用水(50毫升)、鹽水(50毫升)將有機層洗滌，用無水Na2S04干燥，減壓濃縮，制得乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-硝基苯基)-3-氧丙酰基]-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，油狀(18.2克)。將該酯溶解在濃HC1(50毫升)中，在室溫下攪拌3小時。在3小時后，用固體Na2C03將反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(3x250毫升)萃取水層，并用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，淺黃色固體。產(chǎn)量9.5克(53.5%);IR(KBr):3447，1648,1600,1570cm-1;!HNMR(CDC13，300MHz):S8.37(d,IH)，8.26(dd,IH)，8.09(d,1H),6.67(s,IH)，6.46(s,IH)，4.18(m,IH)，4.01(s,3H),3.98(s,3H)，3.67(m，IH)，3.32(m，1H),3.19(m，IH)，2.62(m，2H)，2.36(s，3H)，2.04(m,2H);MS(ES+):m/z475(M+l)。實施例47(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例46的化合物(0.05克，0.105毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.05克(53.7%);'HNMR(CD3OD,300MHz):58.50(d，1H),8.27(dd,1H),8.09(d，1H)，6.79(s，1H)，6.62(s，1H),4.28(m，1H),4.11(s，3H),4.02(s，3H)，3.88(m,2H)，3.72(m，1H)，3.50(m，2H),2.99(s,3H)，2.49(m,1H),2.26(m,1H);MS(ES+):m/z511(M+l)。實施例48(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽將實施例46的化合物(6.4克，13.4毫摩)懸浮在甲醇(300毫升)中，用葡萄糖酸(2.63克，13.4毫摩)處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽。產(chǎn)量8.5克(93.9%);熔點137-140°C;IR(KBr):3404,1648,腿，1524cm";!HNMR(CD3OD,300MHz):58,50(d，1H),8.33(dd,IH)，8.09(d，IH)，6.78(s，1H),6.61(s，IH)，4.31(m，1H),4.15(s，3H),4.01(s，3H),3.72(m，IIH)，2.95(s,3H),2.4(m，IH)，2.30(m,1H);D25:+11.76°(c=0.76，MeOH);MS(ES+):m/z475(M+l)，游離的堿。實施例49(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例46的化合物(4.2克，8.8毫摩)、吡啶鹽酸鹽(4.2克，36毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在180"C加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用甲醇(50毫升)將其稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量2.8克(70.88%);'HNMR(CDC13，300MHz):58.48(d,1H),8.34(dd,1H),8.02(d，1H)，6.48(s，1H),6.12(s,1H)，4.03(m,1H)，3.74(m，2H),3.64(m，1H)，3.60(m,1H):3.22(m，1H)，2,77(s，3H),2.22(m,2H);MS(ES+):m/z447(M+l)。實施例50(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例49的化合物(2.8克，6.2毫摩)懸浮在甲醇(IO毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量2.7克(92.5%);NMR(CD3OD,300MHz):58.51(d,1H),8.36(dd,1H)，8.09(d，1H)，6.69(s，1H),6.41(s，1H)，4.25(m，1H),3.91(m，2H),3.73(m,1H)，3.70(m,1H)3.63(m，1H),3.00(s，3H)，2.55(m,1H),2.32(m,1H);MS(ES+):m/z483(M+l);[a]D25:+13.0。(c=0.2，甲醇)。實施例51(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在室溫下，將實施例46化合物(1.0克，2.1毫摩)、氯化錫(1.9克，8.4毫摩)和EtOAc(5毫升)一起攪拌12小時。在12小時后，用10%的NaOH溶液將反應(yīng)混合物堿化到pHlO，并用EtOAc(3xlO毫升)萃取。將有機層合并，用水(IO毫升)、鹽水(IO毫升)洗滌，用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，制得化合物(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基卩比咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，固體。產(chǎn)量0.74克(79%);MS(ES+):445(M+l)。實施例52(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-l)(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)將由實施例51的化合物(0.7克，1.57毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0.7克，6毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在18(TC加熱2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用甲醇(25毫升)將其稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-1)和(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-萄-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)，黃色固體?；衔?1產(chǎn)量0.25克(38%);MS(ES+):417(M+l)化合物-2產(chǎn)量0.13克(19%);MS(ES+):431(M+l)。實施例53(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將化合物(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(0.25克，0.6毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到化合物(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.26克(96%);'HNMR(CD3OD，300MHz):57.78(d，1H),7.26(d,1H),7.13(dd,1H),6.56(s，1H),6.36(s，1H)，4.30(m,1H),3.91(m,2H)，3.80(m,1H)，3.60(dd，1H),3.46(m,1H)，3.00(s,3H),2.52(m,1H)，2.29(m,1H);MS(ES+):417(M+l)，游離的堿；MS(ES-):451(M-l)。實施例54(+)_反式_2_(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(0.13克，0.3毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.13克(96%);&NMR(CD3OD，300MHz):57.67(d，1H),6.86(d,IH)，6.80(dd,1H),6.54(s，1H),6.34(s，IH)，4.32(m,IH)，3.94(m,2H),3.64(m,1H),3.58(dd,1H),3.44(m，IH)，3.00(s,3H)，2.86(s，3H)，2.53(m,IH)，2.33(m，1H);MS(ES+):431(M+1)，游離的堿；MS(ES-):465(M-l)。實施例55(+)-反式-2-氯-4-吡咯烷-l-基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙?；?3,5-二甲氧基苯基酯在室溫下，將2-氯-4-吡咯烷-l-基-安息香酸(l.O克，4.4毫摩)、亞硫酰氯(0.35毫升，4.8毫摩)、N-甲基吡咯垸-2-酮(0.1毫升)和二氯甲烷(20毫升)一起攪拌12小時。向該溶液中加入實施例6化合物(0.86克，2.4毫摩)，并將混合物冷卻到0-5°C。冷卻之后，加入三乙胺(1.7毫升，12.7毫摩)，將反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，攪拌4小時。用氯仿(25毫升)將混合物稀釋，用10%的碳酸氫鈉溶液(IO毫升)、水(IO毫升)、鹽水(IO毫升)洗滌，并用無水Na2S04將有機層干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，得到化合物(+)-反式-2-氯-4-吡咯烷-l-基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷_3—基)_6_乙?；鵢3，5-二甲氧基苯基酯，固體，該化合物不經(jīng)過提純即可用于下一步的反應(yīng)。產(chǎn)量1.37克(100%);MS(ES+》559(M+l)。實施例56(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在O匸下，在氮氣氣氛中，向n-BuLi(1.6M的己烷溶液，3毫升，4.8毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮垸(l毫升，4.75毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例55化合物(1.37克，2.45毫摩)的THF(5毫升)溶液，保持溫度為0°C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04千燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-3-氧-丙酰基]-2_羥基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯，棕色固體(0.97克，70.8%)。將該酯溶解在5毫升濃HC1中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2C03將反應(yīng)混合物堿化到pH10。用氯仿(3x25毫升)萃取水層，并用水(IO毫升)和鹽水(IO毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空千燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.01%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯—4-吡咯烷-l-基—苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，棕色固體。產(chǎn)量0.4克(46.5%);NMR(CDC13,300MHz):S7.62(d,1H),6.58(m，2H)，6.50(m,1H)，6.42(s，1H),4.24(m，1H),3.99(s,3H)，3.96(s,3H)，3.68(m，1H)，3.48(m，1H)，3.32(m，5H)，2.88(m,1H),2.77(m,1H),2.53(s，3H),2.05(m，6H);MS(ES+):499(M+l)。實施例57(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯垸-l-基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例56的化合物(0.4克，0.8毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0.4克，3.46毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在18(TC加熱2.5小時。用甲醇(50毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量23毫克(6.6%);'HNMR(CDC13，300MHz):512.82(s，1H)，7.47(d，1H),6.62(d，1H)，6.52(dd，1H),6.45(s，1H),6.30(s，1H),4.2(m,1H)，3.88(m，2H)，3.34(m，5H)，2.96(m,1H),2.68(s,3H),2.40(m,1H)，2.09(m，6H);MS(ES+):471(M+l)。實施例58(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯垸-l-基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例57的化合物(23毫克，0.049毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量23毫克(92.8%);NMR(CD3OD，300MHz):57.66(d，1H)，6,69(d，1H)，6.62(dd,1H)，6,54(s，1H),6.36(s，1H)，4.32(m，1H)，3.90(m,2H)，3.71(m，1H),3.57(m,1H):3.61(m，1H)，3.37(m,4H),3.06(s，3H)，2.54(m,1H),2.29(m，1H))，2.06(m，4H);MS(ES-):505(M-l)。實施例59(+)-反式-2-氯-4-異丙基氨基安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-i-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙?；?3，5-二甲氧基苯基酯在室溫下，將2-氯-4-異丙基氨基安息香酸(1.0克，4.6毫摩)、亞硫酰氯(0.38毫升，5.1毫摩)、N-甲基吡咯垸-2-酮(0.1毫升)和二氯甲烷(20毫升)一起攪拌12小時。向該溶液中加入實施例6化合物(0.91克，2.5毫摩)，并將混合物冷卻到0-5。C。冷卻之后，加入三乙胺(1.7毫升，12毫摩)，將反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物過濾以除去沉淀的三乙胺鹽酸鹽，在減壓條件下將有機層濃縮，得到標(biāo)題化合物，固體，該化合物不經(jīng)過提純即被用于下一步的反應(yīng)。產(chǎn)量0.95克(67%);MS(ES+):547(M+l)。實施例60(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙基氨基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在Or下，在氮氣氣氛中，向w-BuLi(1.6M的己烷溶液，2.22毫升，3.56毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(0.74毫升，3.56毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例59化合物(0.95克，1.78毫摩)的THF(5毫升)溶液，保持溫度為0'C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-異丙基氨基苯基)-3-氧-丙酰萄-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，棕色固體(0.95克)。將該酯溶解在濃HC1(5毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2HC03將反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水層，并用水(IO毫升)和鹽水(IO毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙基氨基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，棕色固體，該化合物不再經(jīng)過提純即可繼續(xù)用于反應(yīng)。產(chǎn)量0.7克(92.5%)。實施例61(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙基氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例60的化合物(0.7克，1.4毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0.7克，6毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在18(TC加熱2.5小時。用甲醇(25毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙基氨基-苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量20毫克(3%);'HNMR(CDC13，300MHz):S7.38(d,1H)，6,63(d，1H),6.51(dd,1H)，6.39(s,1H)，6.27(s,1H),4.15(m，1H)，3.94(m，2H),3.67(m，1H)，3.27(m，1H),2.9(m，2H),2.65(s，3H)，2,43(m,2H),1.25(d,6H);MS(ES+):459(M+l)。實施例62(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙基氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃冬酮的鹽酸鹽將實施例61的化合物(20毫克，0.043毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙基氨基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量20毫克(95%);NMR(CD3OD,300MHz):S7.72(d，1H)，7.04(d，1H)，6.92(dd,1H)，6.58(s，1H)，6.37(s，1H),4.35(m，1H)，3.95(m，1H)，3.8(m，1H),3.75(m，2H),3.65(dd，1H),3.40(m，1H),3.0(s，3H)，2,53(m，1H),2,32(m,1H)，1.29(d,6H);MS(ES-):493(M-l)。實施例63(+)-反式-2,4-二溴安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯將實施例6化合物(0.84克，2.3毫摩)、2,4-二溴安息香酸(0.8克，2.8毫摩)、DCC(0.98克，4.7毫摩)禾HDMAP(0,3克，2.3毫摩)的混合物溶解在二氯甲垸(25毫升)中，在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到0°C，將沉淀的二環(huán)己基脲過濾，將有機層濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式_2，4_二溴安息香酸2_(2-乙酰氧基甲基小甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3,5-二甲氧基苯基酯。產(chǎn)量1.14克(78%);&麗R(CDCl3，300MHz):S8.19(s，1H),7.55(m，2H),6.44(s，1H)，4.2(m,2H)，3.91(s，6H)，3.60(m,1H),3,18(m,1H)，2.84(m,1H),2.60(s，3H)，2.48(s，3H)，2.13(m，1H),1.94(m,2H)，1.80(s,3H);MS(ES+):614(M+1)。實施例64(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在(TC下，在氮氣氣氛中，向"-BuLi(15%的己烷溶液，2.38毫升，5.6毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(1.67毫升，8毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例63化合物(1.14克，1.8毫摩)的THF(IO毫升)溶液，保持溫度為O"C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2，4-二溴苯基)-3-氧-丙?；鵠-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基批咯垸-2-基甲基酯的棕色固體(1.2克)。將該酯溶解在濃HC1(IO毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2HC03將反應(yīng)混合物堿化到pH10。用氯仿(25x3毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量0.6克(58%);'HNMR(CDC13,300MHz):57.81(s,1H)，7.59(d,1H),7.51(dd，1H),6,48(s,1H)，6.44(s，1H)，4.21(m,1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.73(m，1H)，3.50(m，1H),3.33(m，1H),2.99(m,1H)，2.66(m，1H),2.50(s,3H)，2.15(m，2H);MS(ES+):554(M+l)。實施例65(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例64的化合物(0.6克，1.08毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0.6克，5.19毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在180"C加熱2.5小時。用甲醇(50毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到標(biāo)題化合物，黃色固體。產(chǎn)量0.2克(22%);MS(ES+):526(M+l)。實施例66(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例65的化合物(25毫克，0.047毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽，(+)-反式-2-(2,4-二溴苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量25毫克(93.5%);JHNMR(CD3OD，300MHz):57.95(m，1H)，7.73(m,2H)，6.52(s，1H)，6.38(s，1H),3.90(m，1H)，3.85(m，2H)，3.60(m，2H),3,4(m，1H)，2.97(s,3H)，2.53(m,1H),2.28(m,1H);MS(ES-):560(M-l)+。實施例67(+)-反式-2-溴-4-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯將實施例6化合物(1.12克，3.2毫摩)、2-溴-4-氯安息香酸(0.9克，3.8毫摩)、DCC(1.32克，6.4毫摩)禾卩DMAP(0.4克，3.2毫摩)的混合物溶解在二氯甲烷(25毫升)中，在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到0°C。將沉淀的二環(huán)己基脲過濾，將有機層濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式_2-溴-4-氯安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-6-乙?；?3,5-二甲氧基苯基酯。產(chǎn)量0.6克(33%);MS(ES+):569(M+l)。實施例68(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，向n-BuLi(15%的己烷溶液，0.9毫升，2毫摩)的THF(IO毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮烷(0.44毫升，2毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加實施例67化合物(0.6克，1毫摩)的THF(IO毫升)溶液，保持溫度為0。C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x25毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-溴-4-氯苯基)-3-氧丙酰萄-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯(1.2克)。將該酯溶解在濃HC1(IO毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2HCCM每反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(25x3毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量0.3克(53.6%);MS(ES+):509(M+l)。實施例69(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由實施例68的化合物(0.3克，0.59毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0.3克，2.6毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在180"C加熱2.5小時。用甲醇(25毫升)將該反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗漆。將有機層濃縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)_5,7_二羥基_8_(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮，黃色固體。產(chǎn)量0,04克(14%);MS(ES+):481(M+l)。實施例70(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例69的化合物(34毫克，0.07毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到堿，(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量34毫克(93%);!麗MR(CD3OD，300MHz):57.98(m，1H)，7.8(m，2H)，6.5(s，1H),6.37(s,1H)，4.17(m，1H)，3.88(m，2H)，3.59(m，2H),3,43(m，1H)，3.00(s，3H),2.49(m，1H)，2.28(m,1H);MS(ES-):515(M-1)。實施例71(±)-反式-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-2-(2-甲氧苯基)-苯并吡喃-4-酮向保持在氮氣氣氛中，冷卻到o。c的5oy。的氫化鈉的礦物油n.39克，29.1毫摩)的N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)懸浮液中一部分一部分地加入(士)-反式-l-[2-羥基-3-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-乙酮(3克，9.7毫摩)，攪拌15分鐘。15分鐘后，滴加2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.8克，29毫摩)，將反應(yīng)物在Ot:下攪拌1小時。通過慢慢加入甲醇除去過量的氫化鈉。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH9。在減壓條件下將反應(yīng)混合物濃縮，并真空干燥，制得1-[2-羥基-3-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]-3-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1，3二酮，油狀(1.4克)。將該(3-二元酮溶解在濃HC1(50毫升)中，攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2HC03將反應(yīng)混合物堿化到pH10。用氯仿(50x3毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(±)-反式-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-2-(2-甲氧苯基)-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量1.4克(34%);NMR(CDC13,300MHz):S7.97(d,1H)，7.44(t,1H)，7.09(t,1H),7.01(d，1H)，6.91(s，1H),6.43(s，1H),4.27(m,1H)，4.00(s,3H),3.96(s,3H)，3.90(s，3H)，3.70(dd,1H)，3.42(d，1H),3.23(m，1H)，2.72(m,2H)，2.41(s，3H),2.08(m，2H);MS(ES+):426(M+l)。實施例72(士)-反式-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羥基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-l)(±)-反式-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)(±)-反式-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-3)將實施例71的化合物(70毫克，0.165毫摩)、吡啶鹽酸鹽(700毫克，6.09毫摩)的混合物在180。C加熱2.5小時。用甲醇(50毫升)將反應(yīng)混合物稀釋，并用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到(±)-反式-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羥基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-l)、(±)-反式-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-2)和(士)-反式-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-苯并吡喃-4-酮(化合物-3)。(化合物-l):產(chǎn)量17毫克(27%);NMR(CDC13，300MHz):57"0(dd,1H),7,36(m,1H),7.00(s,1H),6.96(m,2H),6.18(s,1H),4.20(m，1H)，3.79(dd,1H),3.65(dd，lh),3.55(m,lh),3.45(m，2H)，2.81(s，3H)，2.34(m，2H);MS(ES+):384(M+l)。(化合物-2):產(chǎn)量20毫克(30%);HNMR(CDC13，300MHz):512.77(s，1H),7.82(dd,1H),7.44(m,1H)，7.05(m，2H)，6.88(s，1H)，6.27(s,1H),4.20(m,1H),3,95(m,1H),3.91(s，3H)，3.80(m，1H)，3.30(m，2H),2,84(m，1H),2.67(s，3H),2.50(m，1H),2.12(m，1H);MS(ES+):398(M+l)。(化合物-3):產(chǎn)量12毫克(18%);NMR(CDC13，300MHz):S13.12(s,1H)，8.03(m，1H)，7.48(m,1H)，7.11(m，1H)，7.02(m,1H),6.99(s,1H)，6.42(s,1H)，4.21(m,1H)，3.93(s，3H),3.91(s,3H)，3.58(m,2H)，3.11(m,1H)，2.70(m,2H)，2.39(s，3H)，2.05(m,2H);MS(ES+):412(M+l)。實施例73(±)-反式-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羥苯基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例72的化合物-l(15毫克，0.039毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽，(±)-反式-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-羥苯基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量14毫克(85%);恵R(CD3OD,300MHz):57,97(dd,1H),7.38(m，1H)，7.11(s，1H),7.00(m,2H)，6.34(s，1H)，4.42(m,1H),3.90(m,2H)，3.79(m，1H),3,63(dd,1H),3.49(m,1H),3.01(s,3H),2.58(m,1H)，2.36(m,1H);MS(ES+):420(M+l)十。實施例74(+)乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在25。C下，將實施例9化合物(2克，5毫摩)與乙酸酐(2.50毫升，26.4毫摩)和催化量的二甲氨基吡啶一起在干燥的二氯甲烷(40毫升)中攪拌。一小時后，向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸鈉溶液(30毫升)，攪拌15分鐘。分離有機層，用CHC13(3x50毫升)萃取水層。將合并的有機層濃縮，用硅膠柱和3%甲醇的CHC13以及1%的NH3溶液作為洗脫液將得到的產(chǎn)物提純，制得化合物(+)乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-氧-訓(xùn)-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯。產(chǎn)量1.3克(60%);IR(KBr):3421,3069,2953，1742,1659cm-1;JH麗R(CDC13，300MHz):512.60(s，1H),7.54(m，2H),7.45(m，2H),6.44(s，1H),6.31(s，1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),4.02(m,1H)，3.42(t,1H)，3.32(t,1H),2.77(m，1H)，2.62(s，3H),2.43(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(s,3H)。實施例75(+)-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯的鹽酸鹽使實施例74的化合物(0.2克，0.38毫摩)在IPA(5毫升)中懸浮，加入3.5%的鹽酸(25毫升)。將該懸濁液加熱以得到澄清的溶液。將該溶液冷卻，將固體過濾，得到標(biāo)題化合物，(+)乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-萄-l-甲基吡咯烷-t基甲基酯的鹽酸鹽。產(chǎn)量1,00克(93%);MS(ES+):m/z444(M+l)，游離的堿。實施例76(+)-反式-乙酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-氧-41"1-苯并吡喃-7-基酯將實施例10化合物(10克，22毫摩)的吡啶(100毫升)溶液冷卻到(TC。滴加乙酰氯(5.7毫升，80毫摩)，使反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，然后回流加熱12小時。將混合物減壓濃縮，用5%的甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到標(biāo)題化合物(+)-反式-乙酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯。產(chǎn)量5克(45%);JHNMR(CDC13,300MHz):S7.54(d,1H)，7,44(m，3H)，6.53(s,1H)，6.44(s，1H),4.35(m，1H)，4.17(m,2H)，3.48(m，1H)，3.35(m,1H)，2.79(m，1H),2.62(s,3H)，2.44(m,1H),2.42(s，3H),1.92(m,1H)，2.0(s，3H);MS(ES+):m/z486(M+l)。實施例77(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯垸-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基—4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯將實施例10化合物(0.5克，1.1毫摩)的吡啶(3毫升)溶液冷卻到0。C。滴加苯甲酰氯(l毫升，8.62毫摩)，使反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，然后回流加熱12小時。將混合物減壓濃縮，用5%的甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-氧-很-苯并吡喃-7-基酯。產(chǎn)量0.2克(28%);NMR(CDC13，300MHz):58.25(m，1H)，8.09(m,1H),7.91(m,1H),7.50(m，11H),6,68(s，1H),6.34(s，1H),4.55(m，2H)，4.32(dd,1H),3.69(m，1H),3.40(m，1H)，2.90(m,1H)，2.72(s,3H),2.58(m,1H),2.12(m,1H);MS(ES+):m/z610(M+l)。實施例78(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基—4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯的鹽酸鹽使實施例77的化合物(0.2克，0.328毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽，(+)-反式-安息香酸8-(2-乙酰氧基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯的鹽酸;t卜產(chǎn)量0.2克(94.5%);NMR(CD3OD，300MHz):58.2(m,1H),8.02(m，1H),7.81(m,1H)，7.49(m，IIH)，6.85(s，1H)，6.29(s,1H)，4.69(m，1H),4.5(m，3H),3.89(m，1H)，3.62(m，1H),3.12(s,3H),2.74(m，1H),2.48(m,1H);MS(ES+):m/z610(M+l)，游離的堿。實施例79(+)-反式-辛酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-2-辛酰基氧甲基吡咯烷-3-基)-4-氧—4H-苯并吡喃-7-基酯將實施例10化合物(0.5克，1.2毫摩)的吡啶(3毫升)溶液冷卻到0°C。通過將辛酸(0.41毫升，3.12毫摩)在亞硫酰氯(l毫升)中回流30分鐘，然后蒸發(fā)干燥，制備辛酰氯。滴加制得的辛酰氯，使反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，然后回流加熱12小時。將混合物減壓濃縮，用5%的甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.2克(30.5%);丄HNMR(CDC13，300MHz):512.60(s，1H)，7.55(m，4H)，6.44(s，1H),6.31(s，1H)，4.31(m,1H)，4.18(m，1H)，4.03(m，1H)，3.42(m，1H)，3.32(m,1H),2.76(m,1H),2.62(s，3H)，2.45(m，1H),2.34(t,2H),2.17(m，2H)，1.95(m1H)，1.63(m,2H),1.48(m,2H),1.27(m,16H),0.86(m，6H)。實施例80(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-4-氧4H-苯并吡喃-8-蜀-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯向?qū)嵤├?化合物(2.0克，4.65毫摩)和二甲氨基吡啶(IO毫克)的二氯甲垸(20毫升)溶液中滴加乙酸酐(0.48毫升，5.07毫摩)，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。15分鐘后，用氯仿(20毫升)將反應(yīng)混合物稀釋，用10%的NaHC03、水(10毫升)和鹽水(10毫升)洗滌有機層。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮。將剩余物溶解在二氯甲垸(20毫升)中，然后加入三氟化硼乙醚配合物(1.72毫升，13.9毫摩)和二甲硫醚(1.1毫升，14毫摩)，并在室溫下攪拌l小時。將反應(yīng)混合物倒入冰中，用10%的Na2C03堿化，并用氯仿(2x50毫升)萃取。將有機層合并，用水(IO毫升)和鹽水(IO毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮。用20%的石油醚的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-4-氧-很-苯并吡喃-8-萄-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯。產(chǎn)量1.22克(58%);&NMR(CDC13,300MHz):512,88(s，1H),7.50(m,4H)，6.47(s,1H),6.44(s,1H)，4.04(m，2H)，3,95(m,1H),3.90(s,3H)，3,13(m,1H),2.74(m,1H):2.50(m，1H),2.36(s,3H),2.13(m,1H)，1.95(m，1H),1.72(s，3H);MS(ES+):m/z458(M+l)。實施例81(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮方法A將實施例80的化合物(1.4克，3.0毫摩)溶解在甲醇(6毫升)中，向其中加入2。/。的NaOH水溶液(6毫升)，將該混合物加熱到50-60°C，并在該溫度下攪拌1小時。結(jié)束后，用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸鈉溶液堿化到pH9。用EtOAc(3x25毫升)萃取，有機層用水(10毫升)和鹽水(IO毫升)洗滌，用無水Na2S04干燥，在減壓條件下濃縮，用1%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)陽7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量1.2克(97%);IR(KBr):3446,1656，1608cm";&NMR(CDC13,300MHz):S12.90(s，1H),7.74(m，1H),7.48(m，3H)，6.57(s，1H),6.44(s，1H)，4.11(m,1H)，3.91(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.36(d,1H)，3.14(m，1H),2.72(m，1H)，2.55(m,1H),2.33(s,3H),2.01(m,2H);MS(ES+):m/z416(M+l)+。方法B在IO(TC下，用HBr(5毫升，47%)處理實施例8的化合物(0.1克，0.23毫摩)3.5小時。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用Na2C03溶液(10%，40毫升)堿化，用乙酸乙酯萃取并濃縮。用5%甲醇+0.1%氨水的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將得到的產(chǎn)物提純，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0,085克(84%);'HNMR(CDCl3,300MHz):512.90(s，1H)，7.74(m，1H)，7.48(m,3H)，6.57(s,1H)，6.44(s,1H)，4.11(m，1H)，3.91(s，3H),3.63(dd，1H),3,36(d，1H)，3.14(m，1H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H),2,33(s,3H),2.01(m,2H);MS(ES+):m/z416(M+l)。實施例82(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例81的化合物(50毫克，0.11毫摩)懸浮在甲醇(2毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量53毫克(100%);IR(KBr):3297，1663，1608,1581cm_1;&NMR(CD3OD,300MHz):58.12(d,1H)，7.91(m,3H)，6.96(s，1H)，6.89(s，1H)，4.62(m,1H)，4.34(s,3H),4.17(m，2H),4.03(m,1H),3.90(m,1H)，3,71(m,1H),3.31(s，3H),2.75(m，1H)，2.62(m，1H);MS(ES+):m/z416(M-36.5);[a]D25:+15.32。(c=0.27，甲醇)。實施例83(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽將實施例81的化合物(50毫克，0.12毫摩)懸浮在甲醇(1毫升)和水(1亳升)中，攪拌。向該溶液中加入葡萄糖酸(24毫克，0.12毫摩)，攪拌，將有機溶劑蒸發(fā)，得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽。產(chǎn)量74毫克(100%);IR(KBr):3445,1654，1609cm";!H畫R(CD3OD，300MHz):S7.80(d,IH),7.59(m，3H),6,64(s,IH),6.57(s，IH)，4.27(m，IH)，4.07(m,2H)，4.02(s，3H),3.76(m，7H)，2.92(s,3H),2.33(m,2H);[ot]D25:+18,17°(c=0.73，甲醇)。實施例84(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在室溫下，向?qū)嵤├齀O化合物(1克，2.28毫摩)和三乙胺(1.6毫升，11.4毫摩)的二氯甲烷(IO毫升)溶液中加入乙酸酐(0.7毫升，7.4毫摩)，攪拌30分鐘。用飽和碳酸鈉溶液(10毫升)將反應(yīng)混合物猝滅，攪拌30分鐘。將有機層分離，用碳酸鈉溶液(IO毫升)、水(IO毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到化合物(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，該化合物不經(jīng)過再提純即可使用。產(chǎn)量1.1克(99%);薩R(CDC13，300MHz):512.59(s，1H)，7.45(m,4H)，6.44(s，1H),6,31(s,1H)，4.32(m，1H),4.19(m，1H),4.05(m，1H),3.44(m,1H)，3.30(m，1H),2,79(m，1H)，2.62(s，3H),2.42(m，1H)，1,98(m,1H),1.92(s，3H);MS(ES+):444(M+l)。實施例85(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在氮氣氣氛中，將實施例84的化合物(1.11克，2.50毫摩)溶解在干燥的DMF(15毫升)中，冷卻至0。C。加入氫化鈉(50%，0.14克，2.9毫摩)，并將混合物攪拌30分鐘。滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.33毫升，2.9毫摩)的干燥的DMF溶液，使反應(yīng)物保持在l(TC下過夜。將反應(yīng)物倒入冰水(IO毫升)中，用乙酸酸化至pH5，用Na2C03溶液堿化(pH9)，并用乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。將有機層分離，用水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干燥，得到化合物(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯。產(chǎn)量1.1克(92%);JHNMR(CDC13,300MHz):512.78(s，1H),7.56(m,4H),6.68(s，1H),6.48(s,1H),5.39(s，2H)，4.20(m，2H),4,05(m,1H),3.83(m，2H),3.58(m，2H),3.38(s,3H),2.56(m，3H)，2.16(s,3H)，1,81(s，3H)，1.62(m，2H);MS(ES+):532(M+l)。實施例86(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮將實施例85的化合物(1.1克，2.07毫摩)溶解在15毫升氫氧化鈉的1:1甲醇-水混合溶液中，室溫下攪拌l小時。l小時后，用冰水將反應(yīng)混合物稀釋，用乙酸酸化(pH5)，用Na2C03溶液堿化(pH9)，并用乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。將有機層分離，用水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干燥。用1%的異丙醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到標(biāo)題化合物(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基)-1-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮。產(chǎn)量0.43克(38.7%);'HNMR(CDC13，300MHz):S12.84(s，1H)，7.73(d，1H)，7.50(m，3H),6.62(s，1H),6.57(s,1H)，5.41(s，2H)，4.30(q,1H)，3.85(m，3H)，3.59(m，4H)，3.37(m，1H),3.35(s,3H)，2.96(m,1H)，2.72(s,3H),2.39(m,1H)，2.24(m，m);MS(ES+》490(M+l)。實施例87(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基)-1-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽向?qū)嵤├?6化合物(0.55克，1.12毫摩)的甲醇(5毫升)溶液中加入葡萄糖酸(0.22克，1.12毫摩)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基)-l-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮葡萄糖酸鹽。產(chǎn)量0.77克(100%);IR(KBr):3385,1656,1606cm-1;NMR(CD3OD,300MHz):57.62(d,IH)，7.54(m,3H),6,74(s,IH)，6.57(s,1H),5.49(s，2H),4.29(m，IH)，4.07(s，2H),3.76(m，13H),3.34(s,3H)2.90(s，3H),2.38(m，2H);MS(ES+):490(M+l)+，游離的堿；D25:+15.33。(c=0.6，甲醇)。實施例88(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入醚HC1，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽。產(chǎn)量50亳克(93%);IR(KBr):3421,1647,1599，1471cm";'HNMR(CD3OD，300MHz):57.95(d，1H)，7.56(m,3H)，6.76(s,1H),6.47(s,1H)，4.36(m，1H),3.95(s，3H)，3.85(s,3H),3.82(m,2H)，3.68(m，2H)，3.35(m,1H),2.99(s，3H),2.36(m,2H);MS(ES+):m/z430(M+l)，游離的堿；[a]D25:+3.76。(c=0.28，甲醇)。.實施例89(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的擰檬酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入檸檬酸(23毫克，0.12毫摩)，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的檸檬酸鹽。產(chǎn)量73毫克(100%);lH雇R(CD3OD，300MHz):57.79(d，1H),7.57(m，3H)，6.77(s,1H),6.48(s，1H),4.35(m,1H)，4.10(s,3H)，4.02(s,3H)，3.98(m，2H)，3.69(m,2H),3.31(m，1H),3.01(s,3H),2.76(m,4H)，2,29(m,2H)。實施例90(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入酒石酸(17毫克，0.113毫摩)，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽。產(chǎn)量7毫克(100%);JHNMR(CD3OD，300MHz):57,76(d，1H),7.57(m,3H),6.75(s,1H)，6.46(s,1H)，4.22(m,1H)，4.08(s,3H),4.01(s，3H)，3.77(m，1H)，3.49(m,3H),3.31(m，2H),3.05(m，1H),2.78(s,3H)，2.26(m，2H);MS(ES+):m/z430(M)，游離的堿；D25:+5.35°(c=0.21，甲醇)。實施例91(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的谷氨酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入谷氨酸(17毫克，0.115毫摩)，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮谷氨酸鹽。產(chǎn)量67毫克(100%);NMR(CD3OD,300MHz):57.79(d，1H),7.57(m,3H),6,77(s,1H)，6.48(s,1H),4.41(m，4H),4.10(s,3H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，3.85(m,2H),3.69(m，4H),2.95(s，3H),2.38(m,2H)。實施例92(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的馬來酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入馬來酸(14毫克，0.116毫摩)，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的馬來酸鹽。產(chǎn)量5毫克(78%);NMR(CD3OD，300MHz):57.78(d，1H)，7.62(d,1H),7,56(t，1H),7.49(t，1H),6.76(s，1H)，6.47(s，1H)，6,25(s,2H),4.35(m，1H)，4.09(s,3H)，4.01(s,3H)，3,83(m,2H)，3.69(m,1H)，3.56(m,1H)，3.32(m，1H),2.95(s,3H),2.41(m，1H)，2.28(m,1H)。實施例93(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的硝酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入硝酸(7.1毫克，0.113毫摩)，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到標(biāo)題的鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮硝酸鹽。產(chǎn)量57毫克(99%);'HNMR(CD3OD,300MHz):S7.79(d,1H)，7.53(m,3H)，6,77(s，1H)，6.49(s，1H),4.35(m，1H),4.10(s,3H)，4.02(s,3H)，3.86(m,2H)，3.74(m,1H),3.57(m，1H),3.39(m，1H),2,96(s，3H)，2.43(m，1H)，2.32(m,1H)。實施例94(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的乙酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入乙酸(7毫克，0.11毫摩)，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到標(biāo)題的鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮乙酸鹽。產(chǎn)量56毫克(100%);NMR(CD3OD，300MHz):57.79(d,1H)，7.57(m,3H)，6.77(s，1H)，6.48(s，1H)，4.35(m,1H)，4,17(s,3H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，3,86(m,2H),3.70(m,1H)，3.57(m,1H)，3.31(s，3H)，2.95(s，3H),2.43(m，1H),2.30(m,1H);D25:+2.85。(c=0.14，甲醇)。實施例95(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽使實施例8的化合物(50毫克，0.116毫摩)在甲醇(2毫升)中懸浮并攪拌。向其中加入乙酸(21毫克，0.11毫摩)，攪拌溶液，將有機溶劑蒸發(fā)得到鹽，(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽。產(chǎn)量71毫克(100%);IR(KBr):3445,1648，1560cm";NMR(CD3OD，300MHz):57.61(d，1H)，7.59(m,3H)，6.76(s，1H)，6.73(s,1H)，4.75(m，2H)，4.09(s，3H),3.82(s，3H),3.70(m,9H)，3.30(m,1H)，2.89(s，3H),2.34(m,2H);MS(ES+):m/z430(M+l)，游離的堿；[a]D25:+2.85。(c=0.14，甲醇)；分析結(jié)果(C29H36C1N120.H20)C54.31(54.08)，H5.90(5.94)，N2.49(2.17)，CI5.62(5.34)，水3.30(2.79)。實施例96(+反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽(本化合物為實施例10所示的化合物的(-)-反式對映異構(gòu)體。制備(-)-反式對映異構(gòu)體是為了將它的活性與相應(yīng)的(+)-反式對映異構(gòu)體的活性進(jìn)行比較)(A)(+)-反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯基)-苯并吡喃-2基]-甲醇向?qū)嵤├?的化合物(88.5克，314毫摩)中加入(+)-DBTA(112.7克，314.0毫摩)，然后加入甲醇(600毫升)。將該混合物回流10分鐘，在室溫下緩慢攪拌3小時，將析出的鹽過濾并干燥。產(chǎn)量80.5克(40%);[a]D25=+82.11°(c=0.7，甲醇)。將該鹽與10%的Na2C03水溶液(255毫升)和EtOAc(200x3毫升)一起攪拌，得到位于EtOAc層的游離的堿。將EtOAc層濃縮得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量30克(98.5%);[a]D25=+20.2°(c=0.7，甲醇)；^麗R(CDCl3，300MHz):56.13(s,2H),3.90(m，1H)，3.79(s,9H),3,57(dd，1H)，3.38(d，1H)，3.13(m,1H),2.69(m，1H),2.47(m，1H),2.34(s，3H),2.00(m，1H)，1.93(m，1H)。(B)(+)-反式-乙酸3-(3-乙?；?2-羥基-4,6-二甲氧基苯基)-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯在0。C下，邊攪拌邊向?qū)嵤├?6(A)化合物(14.6克，51.9毫摩)的乙酸酐(24.26毫升，26.2克，256毫摩)溶液中滴加BF3-乙醚絡(luò)合物(36.8克，259毫摩)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。將其倒在碎冰(l千克)上，用飽和的Na2C03溶液堿化，用EtOAc(3x200毫升)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，干燥(無水Na2SO》并濃縮得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量17.8克(98%);'HNMR(CDCl3，300MHz):S6.1(s，1H),4.22(m,2H)，4.15(m,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H)，3.82(m,1H),3.57(m,1H),3.23(m,1H)，2.85(s,3H)，2.64(s,3H)，2.28(m，2H),2.01(s,3H)。(C)(+)-反式-l-[2-羥基-3-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基苯基]乙酮在室溫下，邊攪拌邊向?qū)嵤├?6(B)化合物(17.8克，50.7毫摩)的甲醇(40毫升)溶液中加入10。/。的NaOH水溶液(40毫升)。將反應(yīng)混合物的溫度升至5(TC，保持45分鐘。冷卻至室溫，用濃HC1酸化，濃縮以除去甲醇。用飽和的Na2C03溶液堿化。將沉淀的標(biāo)題化合物過濾，用水洗滌并干燥。產(chǎn)量10.2克(65%);熔點173-174。C;[a]D25=+4.12。(c=0.7，甲醇)；'HNMR(CDCl3，300MHz):55.96(s，1H),3.93(m，1H),3.91(s3H)，3.90(s,3H),3.58(dd,1H)，3.42(d,1H),3.23(m，1H),2.80(m,1H),2.63(s,3H)，2.62(m，1H),2.40(s,3H)，2.00(m,2H);MS(ES+):m/z310(M+l)。(D)(-)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，邊攪拌邊將氫化鈉(50%，0.54克，11.25毫摩)一部分一部分地加入到實施例96(C)化合物(0.7克，2.2毫摩)的干燥的DMF(15毫升)溶液中。IO分鐘后，加入2-氯苯甲酸甲酯(1.15克，6.75毫摩)。在25。C下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。在2(TC以下緩慢地加入甲醇。將該反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用1:1的HC1(pH2)酸化，并用EtOAc(2x100毫升)萃取。用飽和的Na2C03水溶液(pH10)將水層堿化，并用CHCl3(3x200毫升)萃取。將有機層干燥(無水Na2S04)并濃縮。向剩余物中加入濃HC1(25毫升)，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒在碎冰(300克)上，用飽和的Na2C03水溶液堿化。用CHCl3(3x200毫升)萃取該混合物。用水洗滌有機萃取物，干燥(無水Na2S04)并濃縮得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.625克(65%);熔點95陽97。C;IR(KBr):3431,1648，1598,1571cm-1;[a]D25=-4.95。(c=0.7，甲醇)；&NMR(CDC13,300MHz):57.70(dd,IH)，7.68(m，3H),6.50(s,IH)，6.44(s,IH)，4.20(m,1H),4,00(s,3H)，3.96(s，3H),3.66(dd，1H),3.37(d,IH)，3.15(m,1H),2.77(d，IH)，2.54(m，1H),2.33(s:3H),2.05(m，2H);MS(ES+):m/z430(M+l)。(E)(-)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮向?qū)嵤├?6-(D)的化合物(0.2克，0.46毫摩)中加入熔化的吡啶鹽酸鹽(2克，17.3毫摩)，在180'C加熱1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到25。C，用MeOH(10毫升)稀釋，用Na2C03堿化到pH為10。將該混合物過濾，并將有機層濃縮。將剩余物在水(5毫升)中懸浮，攪拌30分鐘，過濾并干燥得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.125克(67.6%);熔點228-230°C;IR(KBr):3422,3135,1664,1623，1559cm";MS(ES+):m/z402(M+l);分析結(jié)果C21H20ClNO5.0.5H20C，61.81(61.33);H,4.62(5.00);N,3.75(3.33);CI,8.47(8,45)。(F)(-)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將實施例96-(E)的化合物(4.09克，10.18毫摩)懸浮在IPA(5毫升)中，加入3.5W的HC1(25毫升)。將該懸濁液加熱以得到澄清的溶液。將該溶液冷卻，過濾固體得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量4.47克(99%);烙點180-184°C;[a]D25=-20.2。(c=0.4，甲醇)；'H畫R(CD3OD，300MHz):S7.80(d，1H),7.60(m，3H)，6.54(s，1H),6.37(s,IH)，4.23(m，IH)，3.89(m,2H)，3.63(m,IH)，3.59(dd，1H),3.38(m，IH)，2.97(s,3H)，2.51(m,1H),2.30(m,1H);MS(ES+):m/z402(M-36.5);分析結(jié)果C21H21C12N05C，57.2(57.55);H,4.92(4.83);N,2.98(3.20);CI,15.74(16.18)。實施例97(_)_反式_2_(2_氯_4-硝基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽(本化合物為實施例50所示的化合物的(-)-反式對映異構(gòu)體。制備(-)-反式對映異構(gòu)體是為了將它的活性與相應(yīng)的(+)-反式對映異構(gòu)體的活性進(jìn)行比較)(A)(-)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酸基甲基-1-甲基吡咯烷-3-萄-6-乙酰基-3,5-二甲氧基苯基酯將2-氯-4-硝基-安息香酸(3.55克，17毫摩)和亞硫酰氯(2毫升)一起在85。C下加熱3小時。在減壓條件下將過量的亞硫酰氯蒸發(fā)掉，將剩余物在真空中干燥，溶解在THF(50毫升)中。在15-2(TC下，向其中滴加實施例96(B)化合物(4克，11毫摩)和三乙胺(15克，108毫摩)的THF(IOO毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。在12小時后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去THF，用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH10，用EtOAc(3x100毫升)萃取，用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，無水Na2S04將有機層干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物，該化合物不經(jīng)過提純即被用于下一步的反應(yīng)。產(chǎn)量1.62克(25%);'HNMR(CDCl3，300MHz):S8.35(d,1H)，8.25(m,2H)，6.45(s，1H),4.10(m，1H),3.94(s，6H),3.59(m，1H),3.17(m，1H),2.70(m:1H),2.49(s，3H),2.46(m，2H),2.35(s,3H)，2.17(m，1H)，1.95(m,1H),1.83(s，3H);MS(ES+):m/z535(M+l)。(B)(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮在0。C下，在氮氣氣氛中，向"-BuLi(15%的己烷溶液，2.54毫升，5.8毫摩)的THF(25毫升)溶液中滴加六甲基二硅氮垸(1.25毫升，5.8毫摩)，攪拌15分鐘。向該溶液中滴加(-)-反式-2-氯-4-硝基-安息香酸2-(2-乙酰氧基甲基-l-甲基吡咯院-3-基)-6-乙?；?3,5-二甲氧基-苯基酯(1.6克，3毫摩)的THF(25毫升)溶液，保持溫度為0°C。加入之后，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，攪拌2.5小時。用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并用10%的碳酸氫鈉溶液堿化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水層。用水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌有機層，并用無水Na2S04干燥。在減壓條件下將有機層濃縮，在真空條件下干燥，得到乙酸3-{3-[3-(2-氯-4-硝基苯基)-3-氧丙酰基]-2-羥基-4,6-二甲氧基苯基}-1-甲基吡咯烷-2-基甲基酯，黃色固體(1.6克)。將該酯溶解在濃HC1(16毫升)中，在室溫下攪拌3小時以發(fā)生結(jié)晶。在3小時后，用固體Na2HC03將反應(yīng)混合物堿化到pH8-9。用氯仿(3x50毫升)萃取水層，并用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，在減壓條件下濃縮，并真空干燥。用3%的甲醇的氯仿溶液和0.1%的氨水作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到標(biāo)題化合物，黃色固體。產(chǎn)量0.71克(50%);IR(KBr):3447，1648,1600,1570cm";!HNMR(CDC13):58.37(d,1H),8.26(dd，1H)，8.09(d,1H),6.67(s，1H)，6.46(s，1H),4.18(m,1H)，4.01(s，3H)，3.98(s,3H)，3.67(m,1H),3,32(m,1H)，3.19(m，1H):2.62(m，2H)，2.36(s,3H)，2.04(m,2H);MS(ES+):m/z475(M+l)。(C)(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮將由(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二羥甲基-苯并吡喃-4-酮(0.4克，0.8毫摩)、吡啶鹽酸鹽(0,48克，4.1毫摩)和催化量的喹啉組成的混合物在18(TC加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并用甲醇(50毫升)稀釋，用固體Na2C03堿化到pH10。將該反應(yīng)混合物過濾，并用甲醇洗滌。將有機層濃縮，用0.1%氨和3%甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，通過柱色譜將剩余物提純，得到標(biāo)題化合物，黃色固體。產(chǎn)量0,24克(65%);MS(ES+):m/z447(M+l)。(D)(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽將(-)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮(0.2克，0.4毫摩)懸浮在甲醇(IO毫升)中，用醚HC1處理，將有機溶劑蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.18克(85%);'HNMR(CD3OD,300MHz):58.51(d，1H)，8,36(dd，1H),8.09(d，1H)，6.69(s,1H)，6.41(s,1H)，4.25(m，1H)，3.91(m,2H),3.73(m，1H)，3.70(m,1H)，3.63(m,1H)，3.00(s，3H),2.55(m,1H),2.32(m，1H);MS(ES+):m/z483(M+l)。實施例98(對比例通過公開的美國專利申請No.2004/0106581中公開的方法來制備)(畫)陽反式-[l-甲基-3-(2,4，6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇將實施例4的化合物(27.3克，97.1毫摩)溶解在甲醇(100毫升)中，加熱到7(TC。向該熱的溶液中加入(+)-DBTA(36.51克，101.9毫摩)，繼續(xù)加熱IO分鐘。用甲醇(45毫升)和異丙醇(319毫升)結(jié)晶，濃縮得到固體(63.81克)。過濾，用異丙醇洗漆，然后干燥，得到結(jié)晶的酒石酸鹽(13.41克)，[a]D25=+55.34°(c=1.14，甲醇)。用甲醇(IO毫升)和異丙醇(40毫升)將該產(chǎn)品再結(jié)晶。用上述方法分離，產(chǎn)量9.04克，[a]D25=+49.67°(c=1.248，甲醇)。按照如下方法由該產(chǎn)品制備游離的堿。將該鹽(9克)懸浮在乙酸乙酯(100毫升)中。向該懸濁液中加入5%的NaHC(V溶液(100毫升)，將混合物攪拌30分鐘。將有機部分分離，用乙酸乙酯(2x50毫升)繼續(xù)對水相部分進(jìn)行萃取。將有機部分合并，濃縮，得到化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-吡咯垸-2-萄-甲醇。產(chǎn)量3.6克(26.3%);D25=-17.6°(c=1.1，甲醇)；'HNMR(CDC13):56,13(s,2H)，3.90(m，1H)，3.79(s,9H),3.51(dd，1H)，3.38(d，1H)，3.13(m,1H)，2.69(m，1H)，2.47(m，1H),2.34(s,3H)，2.00(m，1H),1,93(m，1H);MS(ES+):m/z282(M+l)。對該化合物進(jìn)行手性HPLC分析。用手性O(shè)D-H(250x4.6mm)柱進(jìn)行手性HPLC，溶劑體系為含有TFA(0,4%)的己烷:乙醇(92:08)。在264nm記錄結(jié)果，溶劑流速為1毫升/分鐘。如圖2所示，手性HPLC表明化合物(-)-反式-[l-甲基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇的對映異構(gòu)體過量為88.3%。生物學(xué)測試可以通過許多藥理學(xué)試驗來確定式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體在抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的活性中的功效，例如，在Losiewics,M.D.等，Biochem.Bi叩hys.Res.Commun.，1994，201，589中。用于體內(nèi)激酶試驗的激酶、細(xì)胞周期蛋白和基質(zhì)可以為從哺乳動物細(xì)胞中分離出的蛋白質(zhì)，或者選擇性地，它們可以為通過重組而制備的蛋白質(zhì)。下面描述的示范性的藥理學(xué)試驗使用本發(fā)明的化合物及該化合物的鹽進(jìn)行。CDK4/細(xì)胞周期蛋白Dl激酶試驗和CDK2/細(xì)胞周期蛋白E激酶試驗在96孔過濾板試驗中，通過細(xì)胞周期蛋白Dl或細(xì)胞周期蛋白E的激活，使(Y"P)-磷酸基從Y"P-ATP轉(zhuǎn)移，分別測試CDK4或CDK2對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化作用。材料在昆蟲細(xì)胞中通過桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)，CDK4或CDK2分別與細(xì)胞周期蛋白Dl或細(xì)胞周期蛋白E共表達(dá)。為此，用含有人類CDK-4或2和細(xì)胞周期蛋白Dl或E基因的桿狀病毒感染lxl(f的Sf9細(xì)胞，72小時后，在500微升的解離緩沖液(50mMHEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，lmMDTT，5g/ml的抑肽酶，5嗎/ml的亮肽素，0.1mMNaF，0.2mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，和原釩酸鈉)中將細(xì)胞溶解。在GST-瓊脂糖凝膠柱上，將離心后的細(xì)胞溶解物進(jìn)行提純。用SDS-PAGE檢測所述蛋白的純度，然后使用CDK4或CDK2的特異性蛋白(SantacmzBiotec，美國)檢測免疫蛋白印跡。將GST-視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)(aa776-928)融合蛋白在大腸埃希氏菌(E.coli)中表達(dá)，并用瓊脂糖凝膠親合色譜提純。與這些瓊脂糖凝膠微球結(jié)合的GST-Rb作為試驗的基質(zhì)。讀出使用96-孔微定量閃爍定量分析(TopCountscintillation96-wellcounter,Packard,美國)，對96-孔過濾板中的("P)-GST-Rb進(jìn)行閃爍測試。過程使用密里博多層過濾板(MilliporeMultiscreenfiltrationplates)在96-孔中進(jìn)行CDK4或CDK2酶的測試。所有測試步驟在同一個過濾板(Unifilter板，Packard)中進(jìn)行。用激酶緩沖液(100微升/孔)將過濾孔預(yù)濕，然后將過濾板置于真空管中，施加真空以除去溶液。向每個孔中加入50微升在激酶緩沖液中與GSH-瓊脂糖凝膠微球結(jié)合的GST-Rb(0.5微克GST-Rb/50微升)，然后真空除去緩沖液。向每個孔中再加入25微升含有ATP(冷的+熱的)磷酸酶抑制劑的激酶緩沖液的反應(yīng)混合物，然后加入測試化合物(4x激酶中的最終濃度)或者加入25微升激酶緩沖液(對照組)。最后向每個孔中加入50微升(100納克)人類CDK-4/D1或CDK-2/E酶的激酶緩沖液，以開始反應(yīng)。在30。C下，將反應(yīng)物培育30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，施加真空，用清洗緩沖液(TNEN緩沖液)將該板清洗三次。使該過濾板在空氣中干燥，然后置于多層墊板中。向每個孔中加入30微升Packard的Microscint-O蛋白酶抑制劑混合物(cocktail),用Top-SealA膠帶將該板封住。在Packard的定量閃爍計數(shù)器(TopCountScintillationCounter)中讀數(shù)10分鐘。在所有試驗中將夫拉平度(Flavopiridol)用作標(biāo)準(zhǔn)抑制劑。計算能夠抑制CDK4/細(xì)胞周期蛋白Dl和CDK2/細(xì)胞周期蛋白E的50%的磷酸激酶活性的實施例所描述的代表性的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度(ICm))。結(jié)果列于表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>體內(nèi)細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性測試使用從NCCS(Pxme，印度)得到的十種人類癌細(xì)胞系(肺癌Calul細(xì)胞、肺癌A-549細(xì)胞、結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞、早幼粒白血病HL-60細(xì)胞、前列腺癌PC-3細(xì)胞、肺癌H-460細(xì)胞、乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞、乳腺癌MCF-7細(xì)胞、子宮頸癌HeLa細(xì)胞、結(jié)腸癌Colo-205細(xì)胞、淋巴瘤H9細(xì)胞(T細(xì)胞)、人組織細(xì)胞淋巴瘤U-937細(xì)胞(單核細(xì)胞)和結(jié)腸癌CaCO-2細(xì)胞)，進(jìn)行指數(shù)生長培養(yǎng)。使用叫做SH-胸腺嘧啶核苷(3H-Thymidine)攝取和多位點基因序列類型分析(MSTassay)的標(biāo)準(zhǔn)方法分析進(jìn)行體內(nèi)細(xì)胞增殖(NCI，USA規(guī)約)和細(xì)胞毒性分析(對于3H-胸腺嘧啶核苷攝取Ce11Biology,ALaboratoryHandbook,1998,Vol1EdJulioE.Celis;對于多位點基因序列類型分析普洛麥格規(guī)約(PromegaProtocol),美國，2000)。在^-胸腺嘧啶核苷攝取分析中，在72小時后，用Packard的FitermateUniversal收集器將細(xì)胞收集到GF/B過濾型微孔板(Packard,美國)上，多面手在Packard的定量96-孔液體閃爍計數(shù)器(TopCount96-wellliquidscintillationcounter)計數(shù)該板。計算能夠抑制50%的活性(IC5Q)的實施例所描述的代表性的化合物及該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的濃度，及其細(xì)胞毒性程度。結(jié)果列于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>*表示沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著抑制NA-無活性ND-未進(jìn)行結(jié)果表明，式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體比它的的(-)-反式對映異構(gòu)體具有更強的抑制作用。因此，使用基本不含有(-)-反式對映異構(gòu)體的式(I)化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體進(jìn)行給藥，能夠減少所需要的用藥劑量。權(quán)利要求1、一種光學(xué)純的如式(I)所示的化合物，或該化合物的代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或同質(zhì)異像體；其中，R1為未被取代的苯基，或者為由1、2或3個選自以下基團(tuán)中的相同的或不同的取代基所取代的苯基鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、C1-C4烷氧基、羥基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4亞烴基羥基、CONH2、CONR5R6、SO2NR5R6、環(huán)烷基、NR5R6和SR7；或者，R1為雜環(huán)，該雜環(huán)為飽和的、部分飽和的或者芳香族的含有五個或六個環(huán)原子的環(huán)，所述五個或六個環(huán)原子中的1、2或3個原子為選自氮、氧和硫中的相同的或不同的雜原子，并且其中，所述雜環(huán)為未取代的雜環(huán)，或者為由1、2或3個選自以下基團(tuán)中的相同的或不同的取代基所取代的雜環(huán)鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、C1-C4烷氧基、羥基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4亞烴基羥基、CONH2、CONR5R6、SO2NR5R6、環(huán)烷基、NR5R6和SR7；其中，R5和R6各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、芳基；或者R5和R6同與它們相連的氮原子一起形成五元環(huán)或六元環(huán)，該五元環(huán)或六元環(huán)可以任選地含有其它雜原子；以及R7可以選自氫、C1-C4烷基、芳基、和SR10，其中，R10可以選自C1-C4烷基或芳基；R2和R3各自獨立地選自鹵素、羥基和OR8，其中，R8為取代的或未取代的C1-C10烷基、C1-C4烷?；?、取代或未取代的芳酰基；R4為C1-C4亞烴基羥基；R9為氫或C1-C4烷基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純的如式(I)所示的化合物，或該化合物的代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或同質(zhì)異像體，其中Rj為未被取代的苯基，或者為由l、2或3個選自以下基團(tuán)中的相同或不同的取代基所取代的苯基鹵素、硝基、氰基、Q-C4烷基、單氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、d-C4垸氧基、羥基、羧基、d-C4烷氧羰基、d-C4亞烴基羥基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、環(huán)垸基、NR5R^HSR7;其中，R5和R6各自獨立地選自氫、C廣C4烷基、C,-C4烷氧羰基、Q-C4烷基羰基、芳基；或者R5和R6同與它們相連的氮原子一起形成五元環(huán)或六元環(huán)，該五元環(huán)或六元環(huán)可以任選地含有其它雜原子；R7可以選自氫、C廣Q烷基、芳基、和SRu)，其中，Ru)可以選自Q-C4垸基或芳基；R2和R3為羥基或OR8，其中，&和R3中的Rs相同或不同，Rs選自取代的或未取代的CVdo烷基、d-C4烷?；⑷〈蛭慈〈姆减；?；和R9為C廣C4院基。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)純的如式(I)所示的化合物，或該化合物的代謝產(chǎn)物、藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或同質(zhì)異像體，其中，光學(xué)純的如式(I)所示的化合物、或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體選自(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃_4_酮；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的甲基磺酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的檸檬酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的馬來酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的乙酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硫酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡略垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的硝酸鹽；(+)-反式-2-(2,4-二氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-8-p-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-溴-2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7_二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-氰基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟代甲基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7_二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基>苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-硝基苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(4-氨基-2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-甲氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-1-基-苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-吡咯-l-基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙氨基苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯-4-異丙氨基苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2，4-二溴苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-溴-4-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯垸-3-基)-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的檸檬酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的酒石酸鹽；(+)醫(yī)反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的谷氨酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的馬來酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯垸-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的硝酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-l-甲基吡咯烷-3-基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的乙酸鹽；(+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮的葡萄糖酸鹽；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-4-氧-4H-苯并吡喃-8-基]-l-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯的鹽酸鹽；(+)-反式-乙酸8-(2-乙酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基-4-氧-州-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基一4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-安息香酸8-(2-苯甲酸基甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-5-羥基_4-氧-4&苯并吡喃-7-基酯的鹽酸鹽；(+)-反式-辛酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-2-辛?；u甲基吡咯垸-3-基)-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基酯；(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-甲氧基-4-氧-犯-苯并吡喃-8-基]-l-甲基吡咯烷-2-基甲基酯；禾B(+)-反式-乙酸3-[2-(2-氯苯基)-5-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4-氧-4&苯并吡喃-8-基]-1-甲基吡咯垸-2-基甲基酯。4、光學(xué)純的如式(VIA)所示的解離的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R2和R3各自獨立地選自鹵素、羥基和ORs，其中，Rs為取代的或未取代的CrCu)烷基、d-C4烷?；?、取代的或未取代的芳?；?；R4為d-C4亞烴基羥基；和R9為氫或CrQ烷基。5、光學(xué)純的如式(VIIA)所示的解離的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R2和R3各自獨立地選自鹵素、羥基和ORs，其中，Rs為取代的或未取代的Cpd。烷基、d-C4烷?；?、取代的或未取代的芳?；?；R4為CH2OC(0)CH3;禾口R9為氫或CrC4烷基。6、光學(xué)純的如式(VIIIA)所示的解離的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>VIIIA其中，112和R3各自獨立地選自齒素、羥基和ORs，其中，Rs為取代的或未取代的CVCu)烷基、Q-C4烷?；?、取代的或未取代的芳?；籖4為CH2OC(0)CH3;禾口R9為氫或Ci-C4垸基。7、光學(xué)純的如式(IXA)所示的解離的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>IXA其中，R2和R3各自獨立地選自鹵素、羥基和ORs，其中，Rs為取代的或未取代的CVCu)垸基、d-C4烷酰基、取代的或未取代的芳?；?；R4為CH2OC(0)CH3;和Rg為氫或CVC4烷基。8、光學(xué)純的如式(XA)所示的解離的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，&和R3各自獨立地選自鹵素、羥基和ORs，其中，Rs為取代的或未取代的C,-Cu)烷基、d-C4垸?；⑷〈幕蛭慈〈姆减；籖4為CH20H;禾口R9為氫或CrC4垸基。9、一種制備權(quán)利要求4所述的光學(xué)純的如式(VIA)所示的化合物的方法，該方法包括在單一溶劑的存在下，使如式(VIA)所示的化合物的外消旋體與手性助劑反應(yīng)，制得如式(VIA)所示的化合物的(+)-反式的和(-)-反式的對映異構(gòu)體的非對映鹽的混合物；將各種非對映鹽分離，并用堿對(-)-反式的對映異構(gòu)體的非對映鹽進(jìn)行處理，所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸鉀。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述手性助劑選自(-)-二苯甲酰酒石酸、(+)-二丁基酒石酸、(-)-二丁基酒石酸、(+)-酮蒎酸、(-)-酮蒎酸、(+)_樟腦_10_磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、(+)-樟腦酸、和(-)-樟腦酸。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述手性助劑為(-)-二苯甲酰酒石酸。12、根據(jù)權(quán)利要求9、10和11中的任意一項所述的方法，其中，所述溶劑選自甲醇、異丙醇、二異丙醚、乙酸乙酯和氯仿。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述溶劑為甲醇。14、權(quán)利要求4所述的光學(xué)純的如式(VIA)所示的化合物或者由權(quán)利要求9-13中的任意一項所述的方法制備的化合物在制備權(quán)利要求1-3中的任意一項所述的光學(xué)純的如式(I)所示的化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體中的應(yīng)用。15、一種制備權(quán)利要求1-3中的任意一項所述的光學(xué)純的如式(I)所示的化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體的方法，該方法包括如下步驟(a)在路易斯酸催化劑的存在下，用乙酸酐對光學(xué)純的如式(VIA)所示的化合物的解離的(-)-反式對映異構(gòu)體進(jìn)行處理，以制得如式(VIIA)所示的解離的乙酰化的化合物式(VIA)中，R2、R3、R4和R9如權(quán)利要求4所定義，所述路易斯酸催化劑選自三氟化硼乙醚配合物、氯化鋅、氯化鋁和氯化鈦，VIIA式(VIIA)中，R2、R3和R9如上所定義，R4為CH2OC(0)CH3;(b)在堿和溶劑的存在下，使步驟(a)制得的如式(VIIA)所示的解離的乙酰化的化合物與化學(xué)式為R!COOH的酸、或者化學(xué)式為R,C0C1的酰氯、或者化學(xué)式為(^C0)20的酸酐、或者化學(xué)式為R,COOCH3的酯進(jìn)行反應(yīng)，以制得如式(vniA)所示的化合物，其中，R,如上所定義，VIIIA其中，Ri、R2、R3和R9如上所定義，R4為CH2OC(0)CH3;(c)用堿對如式(VIIIA)所示的解離的化合物進(jìn)行處理，以制得相應(yīng)的如式(IXA)所示的解離的P-二酮化合物，其中，所述堿選自六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、氫化鈉和氫化鉀，R，OOIXA其中，R"R2、R3和R9如上所定義，IUCH20C(0)CH3;(d)用酸對如式(IXA)所示的P-二酮化合物進(jìn)行處理，以制得相應(yīng)的如式(XA)所示的解離的環(huán)化化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，Ri、R2、R3和R9如上所定義，R4為CH20H;(e)在120-18(TC用脫烷劑對如式(XA)所示的解離的化合物進(jìn)行處理，以進(jìn)行脫烷基作用，制得光學(xué)純的如式(I)所示的化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體，其中，所述脫烷劑選自吡啶鹽酸鹽、三溴化硼、三氟化硼醚合物和三氯化鋁。16、一種用于治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物含有有效治療量的權(quán)利要求1-3中的任意一項所述的光學(xué)純的如式(I)所示的化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體、或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽；藥學(xué)上可接受的載體；以及，選擇性含有的添加劑。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物還含有選自細(xì)胞毒素和抗癌劑中的至少一種其它的抗增殖劑。18、一種治療哺乳動物的癌癥的方法，該方法包括使用有效治療量的權(quán)利要求1-3中的任意一項所述的如式(I)所示的化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，對所述哺乳動物進(jìn)行給藥。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，使用如式(I)所示的化合物的(+)-反式對映異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽與有效治療量的至少一種其它的抗增殖劑，依次進(jìn)行給藥或者同時進(jìn)行給藥，所述抗增殖劑選自細(xì)胞毒素或抗癌劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種如下式(I)所示的化合物的光學(xué)純的(+)-反式對映異構(gòu)體及該化合物的光學(xué)純的中間體，其中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₉如說明書中所定義；還涉及制備該光學(xué)純的化合物及其中間體的方法，并且還涉及含有該光學(xué)純的化合物的藥物組合物。式(I)所示的化合物可用于治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制而介導(dǎo)的疾病或病變，例如癌癥。文檔編號C07D207/08GK101472888SQ200680055077公開日2009年7月1日申請日期2006年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月21日發(fā)明者A·薩爾德,K·喬希,M·拉托斯,M·舒克拉,M·西瓦庫瑪,M·馬什卡雷尼亞什,P·K·賈達(dá)夫申請人:皮拉瑪生命科學(xué)有限公司