專利名稱：：病毒復(fù)制抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物、其合成方法、組合物和治療丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染的方法。
背景技術(shù)：
：丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)感染是美國最常見慢性血液傳播感染(bloodborneinfectioii)。雖然新感染的數(shù)目已減少，但慢性感染負(fù)擔(dān)沉重，疾病控制中心估計(jì)在美國有390萬(1.8%)感染者。慢性肝病是美國成年人第十大主要死亡原因，且總計(jì)每年約25,000例死亡或占所有死亡的約1%。研究表明40%的慢性肝病與HCV相關(guān)，導(dǎo)致每年估計(jì)8，000-10，000例死亡。HCV相關(guān)末期肝病是成年人中肝移植的最常發(fā)適應(yīng)癥。過去十年里，慢性丙型肝炎的抗病毒療法已快速發(fā)展，在治療功效中取得顯著進(jìn)步。盡管如此，即使使用聚乙二醇化IFN-a+利巴韋林(interferon-a+ribavirin)的組合療法，也有40%至50%的患者療法失敗，即，為無應(yīng)答者或復(fù)發(fā)者。該等患者目前尚無有效治療替代方案。具體來說，肝活檢患有晚期纖維化或肝硬化的患者處于顯現(xiàn)晚期肝病并發(fā)癥的高度風(fēng)險(xiǎn)中，所述并發(fā)癥包括腹水、黃疸、脈管曲張出血、腦病和進(jìn)行性肝功能衰竭以及患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。慢性HCV感染的高發(fā)病率對美國未來慢性肝病負(fù)擔(dān)具有重要的公共衛(wèi)生意義。來源于美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANESIII)指出20世紀(jì)60年代晚期到80年代早期出現(xiàn)的新HCV感染的速率急劇增加，尤其20歲到40歲之間的人。據(jù)估計(jì)患有20年或更久的長期HCV感染的人的數(shù)目從1990到2015會(huì)超過四倍，從750,000增加到3,000,000以上。感染30年或40年的人的成比例增長甚至?xí)?。因?yàn)镠CV相關(guān)慢性肝病的風(fēng)險(xiǎn)與感染持續(xù)時(shí)間相關(guān)，所以感染超過20年的人肝硬化風(fēng)險(xiǎn)逐步增加，此將導(dǎo)致1965-1985年間感染的患者的肝硬化相關(guān)發(fā)病率和死亡率實(shí)質(zhì)性增加。HCV是黃病毒科(Flaviviridaefamily)中的包膜正鏈核糖核酸(ribonucleicacid，RNA)病毒。單鏈HCVRNA基因組的長度為約9500個(gè)核苷酸且具有編碼約3000個(gè)氨基酸的單一大聚合蛋白質(zhì)的單一開放閱讀框架(openreadingframe,ORF)。在受感染細(xì)胞中，這一聚合蛋白質(zhì)在多個(gè)位點(diǎn)處經(jīng)細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解以產(chǎn)生病毒的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)及非結(jié)構(gòu)(non-structural,NS)蛋白質(zhì)。在HCV的情況下，由兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)成熟非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生。第一種病毒蛋白酶在聚合蛋白質(zhì)的NS2-NS3接點(diǎn)處裂解。第二種病毒蛋白酶為包含于NS3的N-末端區(qū)內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(本文稱為"NS3蛋白酶")。NS3蛋白酶介導(dǎo)所有相對于聚合蛋白質(zhì)中NS3的位置處于下游的位點(diǎn)(即，位于NS3的C-末端與聚合蛋白質(zhì)的C-末端之間的位點(diǎn))處的后續(xù)裂解事件。NS3蛋白酶展現(xiàn)NS3-NS4A裂解位點(diǎn)處的順式活性與對其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點(diǎn)處的反式活性。認(rèn)為NS4A蛋白質(zhì)具有多重功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子且可能參與NS3和其他病毒復(fù)制酶組分的膜定位。顯然，NS3蛋白質(zhì)與NS4A之間形成復(fù)合物對NS3介導(dǎo)的加工事件而言為必需的且增強(qiáng)所有NS3識別的位點(diǎn)處的蛋白質(zhì)水解效率。NS3蛋白酶也展現(xiàn)核苷三磷酸酶活性和RNA解螺旋酶活性。NS5B是參與HCVRNA復(fù)制中的RNA依賴性RNA聚合酶。文獻(xiàn)麥他維爾(METAVIR)(1994)肝臟病學(xué)(He/^oZogy)20:15-20;布魯特(Brunt)(2000)肝臟病學(xué)(i/e/加o/.)31:241-246;阿皮尼(Alpini)(1997)肝臟病學(xué)雜志(/.Hepatol.)27:371-380;巴羅尼(Baroni)等人，(19%)肝臟病學(xué)(H印aW.)23:1189-1199;西扎佳(Czaja)等人，(1989)肝臟病學(xué)10:795-800;格羅斯曼(Grossman)等人，(1998)腸胃病學(xué)肝臟病學(xué)雜志(/.G"WraeweraZ.H印flMZ.)13:1058-1060;羅奇(Rockey)和中(Chung)(1994)調(diào)查醫(yī)學(xué)雜志(/.Med)42:660-670;酒井田(Sakaida)等人，(1998)肝臟病學(xué)雜志(/i—Z.)28:471-479;石(Shi)等人，(1997)美國國家科學(xué)院院刊(Prac.AtoZ.Acflrf.SefC/SA)94:10663-10668;巴羅尼(Baroni)等人，(1999)肝臟a!'旨)19:212-219;勞他特-杰科伯(Lortat陽Jacob)等人，(1997)肝臟病學(xué)雜志(/.//epatoZ.)26:894-903;勞倫特(Ll隠t)等人，(19%)肝臟病學(xué)雜志(/.24:555-563;美國專利第5,082,659號；歐洲專利申請案EP294,160;美國專利第4,806,347號；巴利士(Balish)等人，(1992)傳染疾病雜志(//"/e".Z)!.謹(jǐn)")166:1401-1403;片山(Katayama)等人，(2001)肝炎病毒雜志(///印c她)8:180-185;美國專利第5,082,659號；美國專利第5,190,751號；美國專利第4,806,347號;萬德爾(Wandl)等人，(1992)英國血液學(xué)雜志(SC//麵咖"81:516-519;歐洲專利申請案第294,160號;加拿大專利第1,321,348號；歐洲專利申請案第276,120號;萬德爾(Wandl)等人，(1992)掃描電鏡腫瘤學(xué)(5概)19:88-94;巴利士(Baish)等人，(1992)傳染疾病雜志(/./"/ec"o^Z)"ecw")166:1401-1403;凡'迪捷克(VanDijk)等人，(1994)癌癥調(diào)查雜志(M./C匿er)56:262-268;松德馬赫爾(Sundmacher)等人，(1987)眼研究現(xiàn)狀(Cfm"e"f￡ye)6:273-276;美國專利第6,172,046號、第6,245,740號、第5,824,784號、第5,372,808號、第5,980,884號；公開的國際專利申請案WO96/21468、WO96/11953、WO00/59929、WO00/66623、WO2003/064416、WO2003/064455、WO2003/064456、WO97/06804、WO98/17679、WO98/22496、WO97/43310、WO98/46597、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734,WO00/09543、WO00/09558、WO99/38888、WO99/64442、WO99/50230、WO95/33764;托瑞(Torre)等人，(2001)醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志(/.Me丄WraO64:455-459;白克琳(Bekkering)等人，(2001)肝臟病學(xué)雜志(■///epatoZ.)34:435-440;Zeuzem等人，(2001)腸胃病學(xué)(GflWrae"feraZ.)120:1438-1447;珠澤姆(Zeuzem)(1999)肝臟病學(xué)雜志(/.//一oZ.)31:61-64;克啡(Keeffe)和霍林格爾(關(guān)inger)(1997)肝臟病學(xué)(atoZ,)26:101S-107S;威爾斯(Wills)(1990)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)(C7/"./^顧,W威)19:390-399;赫斯科特(Heathcote)等人，(2000)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志JU.)343:1673-1680;胡瑟(Husa)和胡索娃(Husova)(2001)fira"s/.LefcZiWy102:248-252;格魯(Glue)等人，(2000)臨床藥理學(xué)(CZ!'打.P/^mwcoZ.)68:556-567;巴隆(Bailon)等人，(2001)生物接合物化學(xué)(別ocoy'.C&An.)12:195-202;和紐曼(Neumann)等人，(2001)科學(xué)(Sc!'置e)282:103;扎利普斯奇(Zalipsky)(1995)先進(jìn)藥物傳送綜述(Adv.DrugDeliveryReviews)S.16，157-182;曼(Mann)等人，(2001)柳葉刀(La"c")358:958-965;珠澤姆(Zeuzem)等人，(2000)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(iVewJ5"gZ.丄MW.)343:1666-1672;美國專利第5,633,388號、第5,866,684號、第6,018,020號、第5,869,253號、第6,608,027號、第5,985,265號、第5，卯8，121號、第6,177,074號、第5,985,263號、第5,711,944號、第5，382，657號和第5,908,121號；奧斯本(Osborn)等人，(2002)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志(/.P/wrmacoZ.Ex77.7Vierap.)303:540-548;舍帕德(Sheppard)等人，(2003)自然免疫學(xué)(Wa.4:63-68;常(Chang)等人，(1999)自然生物技術(shù)(Ato.肌Wec7mo/.)17:793-797;阿道爾夫(Adolf)(1995)多發(fā)性硬化癥(AfM"^ZeSderas")1增刊1:S44-S47;楚(Chu)等人，四面體快報(bào)Le".)(1996)，7229-7232;抗病毒研究第九次會(huì)議(NinthConferenceonAntiviralResearch),里磐梯(Urabandai),福島(Fukyshima),日本(1996)(抗病毒研究(A"f!'v!'raZ/ewarc/0,(1996)，30:1,A23(摘要19));斯坦庫勒(Steinkuhler)等人，生物化學(xué)(J5!oc/i亂)，37:8899，5;因加林拉(Ingallinella)等人，生物化學(xué)(歷oc/ze附.)，37:8906-8914;和美國專利第6,183,121號，其整體內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
發(fā)明內(nèi)容優(yōu)選實(shí)施例提供一種式(I)化合物-(I)其中R!為視情況經(jīng)取代的芳基、包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的芳基烷基或雜環(huán)基系統(tǒng)中包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基院基；R2、W和W各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C加烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C6至C20芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2。環(huán)烷基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的C!至C20垸氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C2Q芳氧基、視情況經(jīng)取代的Q至C2Q垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；?、氨磺酰基、磺?；喕酋；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；或R2、尺3和R"中的至少兩個(gè)聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至20元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧和硫組成的群組；其中式(I)不包括以下結(jié)構(gòu):優(yōu)選實(shí)施例提供一種式(II)化合物:(n)其中R12、R13、R"和R卩獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C加雜芳基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2。芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的Ci至C2Q芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至c加)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；被酋；?、磺?；?、亞磺?；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都為H;R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C加烷基、視情況經(jīng)取代的d至C加烯基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2。部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2。雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C!至C2Q烷基硫基、視情況經(jīng)取代的Q至C20芳基硫基、單-和二-(d至C20)垸基氨基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；推浣M合；或RB和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組；其中式(II)不包括以下結(jié)構(gòu)Clo優(yōu)選實(shí)施例提供一種式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R12、R13、R"和R卩獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸基、視情況經(jīng)取代的Q至C2。烯基、視情況經(jīng)取代的d至C^炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C2。部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C2C芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2。雜芳基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的Q至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C加芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；被酋；?、磺?；喕酋；⒘虼驶?、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都為H;R"選自由以下各基團(tuán)組成的群組..H、視情況經(jīng)取代的C,至C2o烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2。芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的d至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；?、肼基、鳥苷?；推浣M合；R"選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C加垸基、視情況經(jīng)取代的d至C加垸氧基、單-和二-(C,至C2o)垸基氨基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；推浣M合。優(yōu)選實(shí)施例提供一種調(diào)節(jié)NS3活性的方法，所述方法包含使NS3蛋白質(zhì)與本文所揭露的化合物接觸。優(yōu)選實(shí)施例提供一種通過調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶治療肝炎的方法，所述方法包含使NS3解螺旋酶與本文所揭露的化合物接觸。優(yōu)選實(shí)施例提供一種化合物，所述化合物可與NS3解螺旋酶的位點(diǎn)結(jié)合且抑制核酸底物的解鏈，從而調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶的活性。無具體實(shí)施方式定義如本文所使用，術(shù)語"肝纖維化(h印aticfibrosis)"與"肝臟纖維化(liverfibrosis)"在本文中互換使用，指在慢性肝炎感染的情況下會(huì)出現(xiàn)的肝中瘢痕組織的生長。術(shù)語"個(gè)體"、"宿主"、"受檢者"和"患者"在本文中互換使用，且指哺乳動(dòng)物，包括(但不限于)靈長類動(dòng)物，包括猿和人類。如本文所使用，術(shù)語"肝功能"指肝的正常功能，包括(但不限于)合成功能，包括(但不限于)合成蛋白質(zhì)，諸如血清蛋白質(zhì)(例如，白蛋白、凝血因子、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)胺酶(例如，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、5'-核苷酶、Y-谷氨酰胺酰基轉(zhuǎn)肽酶等)、合成膽紅素、合成膽固醇和合成膽酸；肝代謝功能，包括(但不限于)碳水化合物代謝、氨基酸和氨代謝、激素代謝和脂類代謝；外源藥物的解毒；血流動(dòng)力學(xué)功能，包括內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)；和其類似功能。如本文所使用，術(shù)語"持續(xù)病毒反應(yīng)"(sustainedviralresponse'SVR;也稱為"持續(xù)反應(yīng)"或"耐久反應(yīng)")指在血清HCV效價(jià)方面?zhèn)€體對用于HCV感染的治療方案的反應(yīng)。"持續(xù)病毒反應(yīng)"通常指治療停止后至少約1個(gè)月、至少約2個(gè)、至少約3個(gè)月、至少約4個(gè)月、至少約5個(gè)月或至少約6個(gè)月的時(shí)間里，在患者血清中不存在可檢測到的HCVRNA(例如，每毫升血清少于約500、少于約200或少于約100個(gè)基因組拷貝)。如本文所使用，"治療失敗患者"泛指未能對先前HCV療法產(chǎn)生反應(yīng)的HCV感染患者(稱為"無反應(yīng)者")或雖然最初對先前療法具有反應(yīng)，但治療反應(yīng)未得以維持的HCV感染患者(稱為"復(fù)發(fā)者")。先前療法通?？砂ㄊ褂肐FN-oc單一療法或IFN-a組合療法的治療，其中組合療法可包括投與IFN-(x和諸如利巴韋林的抗病毒劑。如本文所使用，術(shù)語"治療"等指獲得想要的藥理學(xué)和/或生理學(xué)效應(yīng)。所述效應(yīng)就完全或部分預(yù)防疾病或其癥狀來說可為預(yù)防性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或可歸于疾病的不利效應(yīng)來說可為治療性的。如本文所使用，"治療"涵蓋對哺乳動(dòng)物(尤其人類)的疾病的任何治療，且包括(a)預(yù)防可易感染疾病但尚未診斷為患有疾病的受檢者出現(xiàn)疾病；(b)抑制疾病，g卩，阻滯其發(fā)展；和(c)減輕疾病，g卩，使疾病退化。術(shù)語"個(gè)體"、"宿主"、"受檢者"和"患者"在本文中互換使用，且指哺乳動(dòng)物，包括(但不限于)鼠類、猿、人類、農(nóng)畜哺乳動(dòng)物、運(yùn)動(dòng)哺乳動(dòng)物和寵物哺乳動(dòng)物。如本文所使用，術(shù)語"給藥事件"指向有需要的患者投與抗病毒劑，所述事件可涵蓋自藥物分配裝置一或多次釋放抗病毒劑。因此，如本文所使用，術(shù)語"給藥事件"包括(但不限于)安裝連續(xù)的傳送裝置(例如，泵或其他受控釋放注射系統(tǒng))；和單一皮下注射，接著安裝連續(xù)傳送系統(tǒng)。如本文所使用，"連續(xù)傳送"(例如，t"向組織連續(xù)傳送物質(zhì)"的情況下)意指藥物移動(dòng)到傳送部位，例如以在選定時(shí)間內(nèi)提供將想要量的物質(zhì)傳送到組織中的方式移動(dòng)到組織中，其中在選定時(shí)間內(nèi)每分鐘患者接受大致相等數(shù)量的藥物。如本文所使用，"受控釋放"(例如，在"受控藥物釋放"的情況下)意謂涵蓋以選定或可控制的速率、間隔和/或量釋放物質(zhì)(例如，I型或III型干擾素受體促效劑，例如，IFN-a),其大體上不受使用環(huán)境影響。因此，"受控釋放"涵蓋(但不必局限于)大體上連續(xù)的傳送和模式化傳送(例如，一段時(shí)間內(nèi)由有規(guī)律或無規(guī)律的時(shí)間間隔中斷的間歇傳送)。"模式化"或"短暫"如在藥物傳送的情況下使用時(shí)意謂在預(yù)先選定的時(shí)間內(nèi)以某種模式傳送藥物，通常為大體上有規(guī)律的模式(例如，不為與時(shí)間相關(guān)的模式，例如快速注射)。"模式化"或"短暫"藥物傳送意謂涵蓋以遞增、遞減、大體上恒定或脈動(dòng)的速率或速率范圍(例如，每單位時(shí)間藥物的量或單位時(shí)間內(nèi)藥物調(diào)配物的體積)傳送藥物，且進(jìn)一步涵蓋連續(xù)或大體上連續(xù)或長期傳送。術(shù)語"受控藥物傳送裝置"意謂涵蓋任何裝置，其中所含的藥物或其他想要物質(zhì)的釋放(例如，釋放速率、時(shí)間)通過裝置本身加以控制或確定且大體上不受使用環(huán)境影響，或以使用環(huán)境內(nèi)可再現(xiàn)的速率釋放。如在例如"大體上連續(xù)輸注"或"大體上連續(xù)傳送"的情況下所使用，"大體上連續(xù)"意指以在預(yù)先選定的藥物傳送時(shí)間內(nèi)大體上不間斷的方式傳送藥物，其中在預(yù)先選定時(shí)間內(nèi)任何8小時(shí)間隔期間患者所接受到的藥物的數(shù)量從不降到零。此外，"大體上連續(xù)"藥物傳送也可涵蓋以在預(yù)先選定藥物傳送時(shí)間內(nèi)大體上不間斷的大體上恒定的預(yù)先選定速率或速率范圍(例如，每單位時(shí)間藥物的量或單位時(shí)間內(nèi)藥物調(diào)配物的體積)傳送藥物。如在可隨時(shí)間而變化的生物參數(shù)的情況下所使用，"大體上穩(wěn)定的狀態(tài)"意謂生物參數(shù)展現(xiàn)在一定時(shí)程內(nèi)大體上恒定的值，以使得在時(shí)程內(nèi)任何8小時(shí)時(shí)間由隨時(shí)間變化的生物參數(shù)的值所界定的曲線下面積(AUC8hr)不超出時(shí)程內(nèi)8小時(shí)時(shí)間生物參數(shù)的曲線下平均面積(AUC8hr平均)的約20%以上或約20%以下，且優(yōu)選不超過約15%以上或約15%以下，且更優(yōu)選不超過約10%以上或約10%以下。AUC8hr平均定義為整個(gè)時(shí)程內(nèi)生物參數(shù)的曲線下面積(AUC總)除以時(shí)程內(nèi)8小時(shí)間隔的數(shù)目(總時(shí)程/3天)的商(q)，即，q=(AUC總)/(總時(shí)程/3天)。舉例來說，在藥物的血清濃度的情況下，在時(shí)程內(nèi)任何8小時(shí)時(shí)間內(nèi)藥物的血清濃度隨時(shí)間的曲線下面積(AUC8hr)不超出時(shí)程內(nèi)8小時(shí)時(shí)間藥物的血清濃度的曲線下平均面積(AUC8hr平均)的約20%以上或約20%以下的時(shí)程期間，藥物的血清濃度維持在大體上穩(wěn)定的狀態(tài)下，SP，就所述時(shí)程內(nèi)藥物的血清濃度來說，AUC8hr不超出AUC8hr平均的20%以上或20%以下。如本文所使用，術(shù)語"同源"或"變異體"提及蛋白質(zhì)時(shí)指序列相似性或一致性，其中優(yōu)選一致性。如在所屬領(lǐng)域中所已知，可使用許多不同程序鑒別蛋白質(zhì)(或如以下所討論的核酸)是否與已知序列具有序列一致性或相似性。因此，在一優(yōu)選實(shí)施例中，同源蛋白質(zhì)或變異體具有高達(dá)約殘基的40%可與野生型序列不同的氨基酸序列，因此具有約60%的同源性。在其他優(yōu)選實(shí)施例中，同源蛋白質(zhì)可具有約65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、％%、97%、98%或99%的同源性。如本文所使用，術(shù)語"烷基"指具有1到20個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"鹵基"指氟、氯、溴或碘。如本文所使用，術(shù)語"垸氧基"指經(jīng)由-O-鍵與母分子共價(jià)鍵結(jié)的直鏈或支鏈烷基。烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"烯基"指含有碳雙鍵的具有2到20個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，包括(但不限于)1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"炔基"指含有碳三鍵的具有2到20個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，包括(但不限于)l-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"芳基"指稠合或未稠合的同素環(huán)狀芳族基團(tuán)。芳基的實(shí)例包括(但不限于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、菲基、萘并萘基(naphthacenyl)和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"環(huán)烷基"指具有3到20個(gè)碳原子的飽和脂族環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)，包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"環(huán)烯基"指環(huán)中具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的具有3到20個(gè)碳原子的脂族環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"多元環(huán)垸基"指具有至少兩個(gè)經(jīng)由或不經(jīng)由橋頭碳稠合之環(huán)的飽和脂族環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)。多元環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)雙環(huán)[4.4.0]癸基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、金剛烷基、降冰片基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"多元環(huán)烯基"指具有至少兩個(gè)經(jīng)由或不經(jīng)由橋頭碳稠合之環(huán)的飽和脂族環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)具有碳碳雙鍵。多元環(huán)烯基的實(shí)例包括(但不限于)降冰片烯基、l,l'-雙環(huán)戊烯基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"多元環(huán)烴"指環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)，其中所有環(huán)成員為碳原子。多元環(huán)烴可為芳族或可含有少于最大數(shù)目的非累積雙鍵。多元環(huán)烴的實(shí)例包括(但不限于)萘基、二氫萘基、茚基、芴基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"雜環(huán)基"指具有至少一個(gè)環(huán)系統(tǒng)的環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)，其中一或多個(gè)環(huán)原子不為碳，即雜原子。雜環(huán)可為非芳族或芳族。雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限于)嗎啉基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"雜芳基"指形式上通過以諸如維持芳族系統(tǒng)的方式用三價(jià)或二價(jià)雜原子分別置換一或多個(gè)次甲基和/或亞乙烯基從芳烴衍生的雜環(huán)基。雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"芳基烷基"指附接于烷基的一或多個(gè)芳基。芳基烷基的實(shí)例包括(但不限于)苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"環(huán)烷基烷基"指附接于烷基的一或多個(gè)環(huán)垸基。環(huán)垸基烷基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"雜芳基烷基"指附接于烷基的一或多個(gè)雜芳基。雜芳基烷基的實(shí)例包括(但不限于)吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"雜環(huán)基烷基"指附接于烷基的一或多個(gè)雜環(huán)基。雜環(huán)基烷基的實(shí)例包括(但不限于)嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、四氫呋喃基甲基、吡咯烷基丙基和其類似基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"芳氧基"指經(jīng)由-O-鍵與母分子共價(jià)鍵結(jié)的芳基。如本文所使用，術(shù)語"烷基硫基"指經(jīng)由-S-鍵與母分子共價(jià)鍵結(jié)的直鏈或支鏈烷基。如本文所使用，術(shù)語"芳基硫基"指經(jīng)由-S-鍵與母分子共價(jià)鍵結(jié)的芳基。如本文所使用，術(shù)語"垸基氨基"指其上連接有一或多個(gè)烷基的氮基團(tuán)。因此，單垸基氨基指其上連接有一個(gè)烷基的氮基團(tuán)且二烷基氨基指其上連接有兩個(gè)烷基的氮基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"氰基氨基"指其上連接有腈基團(tuán)的氮基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"氨甲?；?指RNHCOO-。如本文所使用，術(shù)語"酮基"和"羰基"指c=o。如本文所使用，術(shù)語"羧基"指-COOH。如本文所使用，術(shù)語"氨磺?；?指-S02NH2。如本文所使用，術(shù)語"磺酰基"指-S02-。如本文所使用，術(shù)語"亞磺酰基"指-SO-。如本文所使用，術(shù)語"硫代羰基"指c二s。如本文所使用，術(shù)語"硫代羧基"指CSOH。如本文所使用，基團(tuán)指示具有單一不成對電子的物質(zhì)，致使含有所述基團(tuán)的物質(zhì)可與另一種物質(zhì)共價(jià)結(jié)合。因此，關(guān)于這一點(diǎn)，基團(tuán)不必為自由基。更確切地說，基團(tuán)指示較大分子的特定部分。術(shù)語"基團(tuán)(radical)"可與術(shù)語"基團(tuán)(group)"互換使用。如本文所使用，經(jīng)取代的基團(tuán)是衍生自未經(jīng)取代的母結(jié)構(gòu)，其中將一或多個(gè)氫原子換成另一原子或基團(tuán)。當(dāng)取代時(shí)，取代基是一或多個(gè)單獨(dú)地且獨(dú)立地選自以下各基團(tuán)的基團(tuán)C廣C20烷基、C廣C6烯基、C廣C20炔基、QrC20環(huán)烷基、C3-C20雜環(huán)烷基(例如，四氫呋喃基)、芳基、雜芳基、鹵基(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羥基、C,-C20烷氧基、芳氧基、氫硫基(巰基)、C,-C20垸基硫基、芳基硫基、單-和二-(Q-C2Q)烷基氨基、季銨鹽、氨基(CpC20)烷氧基、羥基(d-C2Q)烷基氨基、氨基(d-C2Q)烷基硫基、氰基氨基、硝基、氨甲?；⑼?氧基)、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；?、氨磺?；⒒酋；?、亞磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其組合?？尚纬缮鲜鋈〈谋Ｗo(hù)性衍生物的保護(hù)基為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知且可見于參考文獻(xiàn)中，諸如格林(Greene)和烏茲(Wuts),有機(jī)合成中的保護(hù)基(PraMc"veGraw;wOgam'cS;y"f/ies");約翰威立父子出版社(JohnWileyandSons):紐約，1999。取代基描述為"視情況經(jīng)取代"是指取代基可經(jīng)上述取代基取代。所述化合物中可存在不對稱碳原子。所有包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的所述異構(gòu)體以及其混合物意欲包括在所列舉化合物的范疇內(nèi)。在某些情況下，化合物可以互變異構(gòu)形式存在。所有互變異構(gòu)形式意欲包括在所列舉化合物的范疇內(nèi)。同樣，當(dāng)化合物含有烯基或亞烯基時(shí)，可能存在化合物的順式異構(gòu)形式和反式異構(gòu)形式。涵蓋順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體兩者以及順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體的混合物。因此，除非上下文另有明確說明，否則本文提及化合物包括所有上述異構(gòu)形式。實(shí)施例中包括多種形式，包括多晶型、溶劑合物、水合物、構(gòu)象異構(gòu)體、鹽和前藥衍生物。多晶型是具有相同化學(xué)式但具有不同結(jié)構(gòu)的組合物。溶劑合物是通過溶劑化作用(使溶劑分子與溶質(zhì)的分子或離子組合)形成的組合物。水合物是通過并入水形成的化合物。構(gòu)象異構(gòu)體是在構(gòu)象上為異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)。構(gòu)象異構(gòu)現(xiàn)象是原子繞轉(zhuǎn)動(dòng)鍵具有相同結(jié)構(gòu)式但具有不同構(gòu)象的分子(構(gòu)象異構(gòu)體)的現(xiàn)象?；衔锏柠}可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。舉例來說，化合物的鹽可通過使適當(dāng)堿或酸與化學(xué)計(jì)量當(dāng)量的化合物反應(yīng)來制備。前藥是經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化(化學(xué)轉(zhuǎn)化)之后展現(xiàn)藥理學(xué)效應(yīng)的化合物。舉例來說，因此，前藥可視為含有以暫時(shí)性方式用于改變或消除母分子中的不想要的性質(zhì)的專一保護(hù)基的藥物。因此，除非上下文另有明確說明，否則本文提及化合物包括所有上述形式。當(dāng)提供值的范圍時(shí)，應(yīng)了解所述范圍的上限與下限之間的各介入值(除非上下文另有明確說明，否則為下限的單位的十分之一)和所說明的任何其他范圍或所述所說明的范圍內(nèi)的介入值均涵蓋在實(shí)施例中。在明確排除所說明范圍中任何界限的條件下，本發(fā)明也涵蓋這些較小范圍的上限與下限可獨(dú)立地包括在所述較小范圍內(nèi)。當(dāng)所說明的范圍包括一個(gè)或兩個(gè)界限時(shí)，排除那些所包括界限的范圍也包括在實(shí)施例內(nèi)。除非另有定義，否則本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與所述實(shí)施例案所屬的領(lǐng)域中的技術(shù)人員通常所理解相同的含義。雖然在實(shí)施例的實(shí)施或測試中也可使用任何與本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料，但現(xiàn)在描述優(yōu)選方法和材料。所有本文提及的公開案都以引用的方式并入本文中以揭露和描述公開案聯(lián)合引用的方法和/或材料。必須指出，除非上下文另有明確說明，否則如本文和隨附權(quán)利要求書中所使用，單數(shù)形式"一"包括復(fù)數(shù)個(gè)指示物。因此，例如，提及"一方法"包括多種所述方法且提及"一劑量"包括提及一或多次劑量和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其等效物等。本發(fā)明實(shí)施例提供式i-iv化合物以及包含任何式i-iv化合物的醫(yī)藥組合物和調(diào)配物。標(biāo)的化合物適用于治療hcv感染和如以下所討論的其他病癥。組合物本發(fā)明實(shí)施例提供具有通式I的化合物:①,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R'為視情況經(jīng)取代的芳基、包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的芳基烷基或雜環(huán)基系統(tǒng)中包含至少一個(gè)N、0或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基；R2、W和R"各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2o部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2Q雜芳基、視情況經(jīng)取代的Ce至C2o芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q環(huán)烷基烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的G至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C2Q芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨酰基、肼基、鳥苷酰基、氨磺?；⒒酋；?、亞磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其組合；或R2、W和W中的至少兩者聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至20元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧和硫組成的群組；其中式(I)不包括以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本發(fā)明實(shí)施例提供具有通式II的化合物:其中R12、R13、R"和1117獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2C烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的d至C2C烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2。芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的Q至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；?、肼基、鳥苷?；?、氨磺?；?、磺?；?、亞磺?；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都為H;R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2o垸基、視情況經(jīng)取代的d至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C加雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q芳基硫基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；推浣M合；或R"和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組；其中式(II)不包括以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R"為H、鹵基、視情況經(jīng)取代的d至C2o垸基、視情況經(jīng)取代的d至C2o烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C20炔基或視情況經(jīng)取代的d至C2o烷氧基；R12、R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基、視情況經(jīng)取代的d至C加烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C2。炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2。部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C2C垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；被酋；?、磺?；?、亞磺?；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都為H;R"禾BR"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2o烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C2。雜環(huán)基垸基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C2Q芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、單-和二-(d至C20)垸基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；推浣M合；或R"和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。本發(fā)明實(shí)施例提供具有通式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R12、R13、R"和R^獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C2o炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C2。部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C2G芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2。雜芳基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C^芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；被酋；?、磺?；?、亞磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R13、R"和R"中的所有都為H;R"選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C加烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C加炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2D雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基垸基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q垸氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烷基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；㈦禄?、鳥苷酰基和其組合；R"選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的Ci至C2o垸基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、單-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；推浣M合。式I化合物的實(shí)例陳述于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中R'為視情況經(jīng)取代的芳基、包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的芳基烷基或雜環(huán)基系統(tǒng)中包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基院基；R2、W和W各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的Q至C加部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2Q雜芳基、視情況經(jīng)取代的C6至C20芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20環(huán)烷基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q垸基硫基、視情況經(jīng)取代的Q至C2。芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(C,至C2Q)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；?、氮磺?；?、磺酰基、亞磺?；⒘虼驶?、硫代羧基和其組合；或R2、RS和W中的至少兩者聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至20元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧和硫組成的群組-,其中式(I)不包括以下結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式I化合物，其中Ri為視情況經(jīng)取代的芳基或包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式I化合物，其中R2、W和W各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C加芳基、視情況經(jīng)取代的C6至C20芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20環(huán)烷基垸基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的Q至C20烷氧基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基和其組合。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式I化合物，其中R2、RS和R"中的至少兩者聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式I化合物，其中W為噻吩。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式I化合物，其中W為視情況經(jīng)取代的苯基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式I化合物，其中Ri為噻吩或視情況經(jīng)取代的苯基，且其中R2、W和W各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的Q至C20垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C6至C20芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20環(huán)烷基烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基和其組合。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式I化合物，其中w為噻吩或視情況經(jīng)取代的苯基，且其中R2、RS和W中的至少兩者聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。一實(shí)施例提供式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>在式(Ia)、式(lb)和式(Ic)中，Ar表示芳基(例如，苯基、噻吩基等)且n為l或2，表示環(huán)中指示位置處的碳原子數(shù)目。舉例來說，n-l時(shí)'環(huán)含有4個(gè)碳原子和l個(gè)氮原子；11=2時(shí)，環(huán)含有5個(gè)碳原子和l個(gè)氮原子。式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)的化合物是式(I)化合物的實(shí)例。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>其中R12、R13、R"和R卩獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2。烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C2Q芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2G雜芳基、視情況經(jīng)取代的d至C20垸氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的C,至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷酰基、氨磺?；?、磺酰基、亞磺?；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都為H;R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烯基、視情況經(jīng)取代的G至C2Q炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C加部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基垸基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烷基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、單-和二-(C,至C20)垸基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；推浣M合；或R"和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組；其中式(II)不包括以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式ii化合物，其中r12、r13、r"和r卩獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組h、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C2。炔基、視情況經(jīng)取代的d至C20垸氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基和羧基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式ii化合物，其中r"和r"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組h、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C20烯基、視情況經(jīng)取代的Ci至C20炔基、單-和二-(Q至C20)烷基氨基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q雜環(huán)基垸基、視情況經(jīng)取代的C5至C2Q雜芳基烷基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基和其組合。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式n化合物，其中r"和r"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4至6元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧和硫組成的群組。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式ii化合物，其具有下式本發(fā)明實(shí)施例提供具有通式III的化合物:其中R"為H、鹵基、視情況經(jīng)取代的d至C2o烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的Q至C2o炔基或視情況經(jīng)取代的d至C2o烷氧基；R12、R。和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基、視情況經(jīng)取代的Q至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C2Q芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2Q雜芳基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(C!至c加)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨?；㈦禄?、鳥苷酰基、氨磺?；⒒酋；?、亞磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R'2、R13、R"和R卩中的所有都為H;R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2o烷基、視情況經(jīng)取代的Q至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至Cm芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2。雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基垸基、視情況經(jīng)取代的C5至C加雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烷基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；推浣M合；或R^和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式III化合物，其中R"為H、鹵基、視情況經(jīng)取代的d至C2。烷基或視情況經(jīng)取代的d至C2Q烷氧基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式III化合物，其中R12、R。和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基、視情況經(jīng)取代的d至C20浣氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q垸基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(C,至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；?、肼基、鳥苷?；?、氨磺?；?、磺?；?、亞磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R。和R"中的所有都為H。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式III化合物，其中R12、RU和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的Q至C2Q垸基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的Q至C20烷基硫基、鹵基、羥基、單-和二-(d至C20)烷基氨基和其組合；其中不是R12、R^和R"中的所有都為H。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式m化合物，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C2至C加部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基垸基、視情況經(jīng)取代的c5至C20雜芳基垸基、視情況經(jīng)取代的G至C20烷氧基、單-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基和其組合。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式III化合物，其中R"和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4或6元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。在一優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種式m化合物，其中r"為氟且r12、ru和r"獨(dú)立地選自由H、烷基和鹵基組成的群組。本發(fā)明實(shí)施例提供具有通式IV的化合物:R13(IV)其中R'2、R13、R"和R卩獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烷基、視情況經(jīng)取代的Q至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C2。芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的C,至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C2。)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；㈦禄?、鳥苷酰基、氨磺?；?、磺酰基、亞磺?；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中不是R12、R13、R"和Rn中的所有都為H;R"選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2o烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C加芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C2Q雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的C,至C20芳基硫基、單-和二-(C!至C20)烷基氨基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；㈦禄?、鳥苷酰基和其組合；R"選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C2Q垸基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、單-和二-(Q至C20)烷基氨基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷酰基和其組合。優(yōu)選實(shí)施例提供一種治療個(gè)體的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述個(gè)體投與有效量的包含優(yōu)選化合物的組合物。優(yōu)選實(shí)施例提供一種治療個(gè)體的肝纖維化的方法，所述方法包含向所述個(gè)體投與有效量的包含優(yōu)選化合物的組合物。優(yōu)選實(shí)施例提供一種增強(qiáng)患有丙型肝炎病毒感染的個(gè)體的肝功能的方法，所述方法包含向所述個(gè)體投與有效量的包含優(yōu)選化合物的組合物。本發(fā)明實(shí)施例進(jìn)一步提供組合物，包括醫(yī)藥組合物，所述組合物包含通式I-IV化合物和其鹽、酯或其他衍生物。標(biāo)的醫(yī)藥組合物包含標(biāo)的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑已為所屬領(lǐng)域所熟知且無需在本文中詳細(xì)討論。醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑已詳細(xì)描述于多個(gè)出版物中，包括(例如)阿'吉納羅(A.Gennaro)(2000)，"雷明頓帝ij藥科學(xué)與實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)",第20版，利平科特威廉斯和威爾金斯出版社(Lippincott，Williams,&Wilkins);醫(yī)藥劑型和藥物傳送系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(1999),赫西安塞(H.C.Ansel)等人編，第7版，利平科特威廉斯和威爾金斯出版社(Lippincott,Williams,&Wilkins);和醫(yī)藥賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(2000)，P可'赫'奇比(A.H.Kibbe)等人編，第3版，美國醫(yī)藥學(xué)協(xié)會(huì)(Amer.PharmaceuticalAssoc)。諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑等醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑可容易公開獲得。此外，諸如pH值調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、滲透性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和其類似物等醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)可容易公開獲得。在許多實(shí)施例中，標(biāo)的化合物抑制HCVNS3解螺旋酶的酶活性，其中IC5o小于約50^M,例如，標(biāo)的化合物抑制HCVNS3蛋白酶，其中ICso小于約40pM，小于約25pM，小于約10|iM，小于約1pM，小于約100nM，小于約80nM，小于約60nM，小于約50nM，小于約25nM，小于約10nM或小于約1nM或1nM以下。在許多實(shí)施例中，標(biāo)的化合物抑制HCV病毒復(fù)制。舉例來說，與不存在所述化合物情況下的HCV病毒復(fù)制相比，標(biāo)的化合物抑制HCV病毒復(fù)制至少約10%，至少約15%，至少約20%，至少約25%，至少約30%,至少約40%，至少約50%，至少約60%,至少約70%，至少約80%或至少約90%或90%以上。標(biāo)的化合物是否抑制HCV病毒復(fù)制可使用所屬領(lǐng)域中已知的方法確定，包括活體外病毒復(fù)制檢定。NS3解螺旋酶HCV是正鏈RNA病毒。感染之后，其基因組RNA產(chǎn)生大的聚合蛋白質(zhì)，所述大聚合蛋白質(zhì)被病毒和細(xì)胞蛋白質(zhì)加工為至少IO種不同病毒蛋白質(zhì)。如同其他正鏈RNA病毒，正鏈的復(fù)制包括負(fù)鏈RNA的最初合成。作為復(fù)制中間體的所述負(fù)鏈RNA充當(dāng)產(chǎn)生子代基因組RNA的模板。認(rèn)為這一過程通過兩種或兩種以上病毒所編碼的酶進(jìn)行，包括RNA依賴性RNA聚合酶和RNA解螺旋酶。RNA聚合酶復(fù)制產(chǎn)生子代RNA所用的模板RNA。這一酶不從DNA模板合成RNA分子。RNA解螺旋酶使單鏈RNA分子中所存在的二級結(jié)構(gòu)解開。解螺旋酶也將雙鏈體RNA解鏈為單鏈形式。基因組HCVRNA分子含有廣泛二級結(jié)構(gòu)。認(rèn)為HCVRNA的復(fù)制中間體以由正鏈與負(fù)鏈RNA分子組成的雙鏈體RNA形式存在。認(rèn)為RNA解螺旋酶的活性有利于RNA依賴性RNA聚合酶的活性，據(jù)信其使作為模板的單鏈RNA分子解開。因此，認(rèn)為解螺旋酶的生物活性對HCV復(fù)制來說很重要。NS3解螺旋酶活性的調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶包含約631個(gè)氨基酸(SEQIDNO:l)，包括三個(gè)域域l、域2和域3。涵蓋NS3解螺旋酶的同源結(jié)構(gòu)作為實(shí)施例的部分。域1包含如SEQIDNO:1中所指示的從殘基190延伸到殘基324的殘基區(qū)或其變異體。域2包含如SEQIDNO:1中所指示的從殘基328延伸到殘基483的殘基區(qū)或其變異體。域1和2形成由a-螺旋圍繞的平行P-折疊片。認(rèn)為本文所述的化合物(例如，式I-IV)與NS3解螺旋酶的域1和/或域2結(jié)合。認(rèn)為化合物與NS3解螺旋酶域1的結(jié)合包含與如SEQIDNO:1中所指示的殘基209至221、殘基286至288、殘基317至319和/或殘基214至218中的一或多者的相互作用。認(rèn)為化合物與NS3解螺旋酶域2的結(jié)合包含與如SEQIDNO:1中所指示的殘基412至423、殘基363、殘基365、殘基406、殘基408、殘基391、殘基397、殘基400和殘基400至404中的一或多者的相互作用。如上所述的化合物與NS3解螺旋酶的域1和/或域2的結(jié)合可能引起殘基412至423中的一或多者運(yùn)動(dòng)。也可能存在NS3解螺旋酶的其他運(yùn)動(dòng)。由化合物的結(jié)合產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)可能引起NS3解螺旋酶的別構(gòu)運(yùn)動(dòng)，致使核酸底物與NS3解螺旋酶遠(yuǎn)處部分的結(jié)合受到抑制。在優(yōu)選實(shí)施例中，核酸底物為DNA或RNA。通過抑制核酸底物結(jié)合，可調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶的活性。在優(yōu)選實(shí)施例中，對NS3解螺旋酶活性的調(diào)節(jié)是抑制NS3解螺旋酶活性。在優(yōu)選實(shí)施例中，所調(diào)節(jié)的NS3解螺旋酶活性是HCV的復(fù)制。對NS3解螺旋酶活性的調(diào)節(jié)可在活體內(nèi)或離體發(fā)生。一實(shí)施例提供一種化合物，所述化合物包含至少一個(gè)經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶結(jié)合的官能基，所述結(jié)合有效調(diào)節(jié)(例如抑制)NS3解螺旋酶活性。式I-IV化合物為包含所述經(jīng)配置官能基的化合物的實(shí)例。舉例來說，化合物可為上表1和2中所述的1-1至1-183或II-l至11-82中的任一或多者。在一實(shí)施例中，結(jié)合有效抑制NS3解螺旋酶解開核酸底物(例如，DNA和/或RNA)。結(jié)合可促進(jìn)NS3解螺旋酶的別構(gòu)運(yùn)動(dòng)，從而調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶活性。官能基可經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶域l、例如NS3解螺旋酶域1中的一或多個(gè)殘基結(jié)合。舉例來說，殘基可為殘基209至22K殘基286至288、殘基317至319或殘基214至218中的任一者。在另一實(shí)施例中，官能基可經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶域2、例如NS3解螺旋酶域2中的一或多個(gè)殘基結(jié)合。舉例來說，殘基可為殘基412至423、殘基363、殘基365、殘基406、殘基408、殘基391、殘基397、殘基400或殘基400至404中的任一者。另一實(shí)施例提供一種醫(yī)藥組合物，其包含化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑，其中所述化合物包含至少一個(gè)經(jīng)配置以有利于化合物與NS3解螺旋酶結(jié)合的官能基，如上所述，所述結(jié)合有效調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶活性。舉例來說，組合物中的化合物可為式I-IV的化合物，且因此可為上表1和2中所述的化合物1-1至1-183或II-l至11-82中的任一或多者。另一實(shí)施例提供一種調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶活性的方法，所述方法包含使NS3蛋白質(zhì)與化合物或包含所述化合物的組合物接觸，其中所述化合物包含至少一個(gè)經(jīng)配置以有利于化合物與NS3解螺旋酶結(jié)合的官能基，如上所述，所述結(jié)合有效調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶活性。所述接觸可離體或在活體內(nèi)發(fā)生。如果在活體內(nèi)，那么所述接觸可在人體內(nèi)發(fā)生。在一實(shí)施例中，所述方法包含鑒別患有本文中所揭露的醫(yī)學(xué)病狀或疾病的人員，所述病狀或疾病例如肝臟疾病或病狀，諸如HCV。治療肝炎病毒感染本文所述的方法和組合物通常適用于治療HCV感染。標(biāo)的方法是否有效治療HCV感染可通過病毒負(fù)荷的減小、血清轉(zhuǎn)化時(shí)間的減少(病毒在患者血清中不可檢測)、對療法的持續(xù)病毒反應(yīng)的速率的增加、臨床結(jié)果中發(fā)病率或死亡率的降低或疾病反應(yīng)的其他指標(biāo)來確定。一般來說，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的有效量是有效減低病毒負(fù)荷或達(dá)成對療法的持續(xù)病毒反應(yīng)的量。標(biāo)的方法是否有效治療HCV感染可通過測量病毒負(fù)荷或通過測量與HCV感染相關(guān)的參數(shù)(包括(但不限于)肝纖維化、血清轉(zhuǎn)氨酶含量的升高和肝的壞死性炎癥活性)來確定。肝纖維化指標(biāo)詳細(xì)討論于下文中。所述方法包括投與有效量的式I-IV化合物，視情況與有效量的一或多種其他抗病毒劑組合。在一些實(shí)施例中，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的有效量是有效使病毒效價(jià)降低到不可檢測的含量的量，例如降低到每毫升血清約1000到約5000、約500到約1000或約100到約500個(gè)基因組拷貝。在一些實(shí)施例中，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的有效量是有效使病毒負(fù)荷減小到低于每毫升血清100個(gè)基因組拷貝的量。在一些實(shí)施例中，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的有效量是有效達(dá)成1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的個(gè)體血清中病毒效價(jià)的減低的量。在許多實(shí)施例中，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的有效量是有效達(dá)成持續(xù)病毒反應(yīng)的量，例如在療法停止后至少約l個(gè)月、至少約2個(gè)月、至少約3個(gè)月、至少約4個(gè)月、至少約5個(gè)月或至少約6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)在患者的血清中未發(fā)現(xiàn)可檢測或大體上可檢測的HCVRNA(例如，每毫升血清少于約500、少于約400、少于約200或少于約100個(gè)基因組拷貝)。如上所述，標(biāo)的方法是否有效治療HCV感染可通過測量與HCV感染相關(guān)的參數(shù)(諸如肝纖維化)來確定。確定肝纖維化程度的方法詳細(xì)討論于下文中。在一些實(shí)施例中，肝纖維化血清標(biāo)記物的含量指示肝纖維化的程度。作為一非限制性實(shí)例，使用標(biāo)準(zhǔn)檢定測量血清丙胺酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的含量。小于約45個(gè)國際單位(internationalunite,IU)的ALT含量通常認(rèn)為是正常的。在一些實(shí)施例中，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的有效量是有效使ALT含量降低到小于每毫升血清約45IU的量。式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量是與未經(jīng)治療個(gè)體的標(biāo)記物的含量相比或與安慰劑治療個(gè)體相比，有效使肝纖維化標(biāo)記物的血清含量降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或80%以上的量。測量血清標(biāo)記物的方法包括使用對給定血清標(biāo)記物具有特異性的抗體的基于免疫學(xué)的方法，例如酶聯(lián)免疫吸附檢定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)、放射免疫檢定和其類似方法。在許多實(shí)施例中，式I-IV化合物和其他抗病毒劑的有效量是協(xié)同量。如本文所使用，式I-IV化合物和其他抗病毒劑的"協(xié)同組合"或"協(xié)同量"是比僅以下情形的相加性組合可預(yù)測或期望的治療結(jié)果的增量改良更有效治療性或預(yù)防性治療HCV感染的組合劑量(i)當(dāng)以與單一療法相同的劑量投與時(shí)式I-IV化合物的治療性或預(yù)防性益處和(ii)當(dāng)以與單一療法相同的劑量投與時(shí)其他抗病毒劑的治療性或預(yù)防性益處。在一些實(shí)施例中，式I-IV化合物的選定量和其他抗病毒劑的選定量當(dāng)以疾病的組合療法使用時(shí)有效，但式I-IV化合物的所述選定量和/或其他抗病毒劑的所述選定量當(dāng)以疾病的單一療法使用時(shí)無效。因此，實(shí)施例涵蓋(1)其他抗病毒劑的選定量當(dāng)以疾病的組合療法使用時(shí)增強(qiáng)式I-IV化合物的選定量的治療性益處的方案，其中其他抗病毒劑的所述選定量當(dāng)以疾病的單一療法使用時(shí)不提供治療性益處；(2)式I-IV化合物的選定量當(dāng)以疾病的組合療法使用時(shí)增強(qiáng)其他抗病毒劑的選定量的治療性益處的方案，其中式I-IV化合物的所述選定量當(dāng)以疾病單一療法使用時(shí)不提供治療性益處；和(3)式I-IV化合物的選定量和其他抗病毒劑的選定量當(dāng)以疾病的組合療法使用時(shí)提供治療性益處的方案，其中式I-IV化合物和其他抗病毒劑的各選定量當(dāng)分別以疾病的單一療法使用時(shí)不提供治療性益處。如本文所使用，應(yīng)了解式I-IV化合物和其他抗病毒劑的"協(xié)同有效量"和其語法上的等效物包括上述(1)-(3)中任一者所涵蓋的任何方案。纖維化實(shí)施例提供治療肝纖維化(包括由HCV感染產(chǎn)生或與HCV感染相關(guān)的肝纖維化形式)的方法，其通常包括投與治療量的式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑。有和無一或多種其他抗病毒劑情況下的式I-IV化合物的有效量以及給藥方案如下文所討論。利用式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療是否有效降低肝纖維化是通過許多測量肝纖維化和肝功能的已充分確立的技術(shù)中的任一種來確定。肝纖維化的降低通過分析肝活檢樣品來確定。肝活檢的分析包含對兩個(gè)主要組成部分的評定通過作為嚴(yán)重程度和進(jìn)行中的疾病活性的量度的"分級"來評定的壞死性炎癥，和通過反映長期疾病進(jìn)展的"分期"來評定的纖維化和實(shí)質(zhì)性或血管重構(gòu)的病變。參見，例如布魯特(Brunt)(2000)肝臟病學(xué)(Hepatol.)31:241-246;和麥他維爾(METAVIR)(1994)肝臟病學(xué)(Hepatology)20:15-20?；诟位顧z的分析，指定評分。現(xiàn)有許多提供纖維化程度和嚴(yán)重程度的定量評定的標(biāo)準(zhǔn)化評分系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括麥他維爾(METAVIR)、諾戴爾(Knodell)、舒爾(Scheuer)、路德維希(Ludwig)和伊沙克(Ishak)評分系統(tǒng)。麥他維爾評分系統(tǒng)是基于肝活檢多個(gè)特征的分析，包括纖維化(門靜脈纖維化、小葉中心纖維化和肝硬化)；壞死(碎屑樣和小葉性壞死、嗜酸性收縮和氣球樣變性)；炎癥(門靜脈道炎癥、門靜脈淋巴樣聚集和門靜脈炎癥分布)；膽管變化；和諾戴爾指數(shù)(門靜脈周壞死、小葉性壞死、門靜脈炎癥、纖維化和整體疾病活性的評分)。麥他維爾系統(tǒng)中各期的界定如下評分0,無纖維化；評分1,門靜脈道星形腫大但無間隔形成；評分2,門靜脈道腫大，稀疏間隔形成；評分3，許多間隔但無肝硬化；和評分4，肝硬化。諾戴爾評分系統(tǒng)也稱為肝炎活性指數(shù)(HepatitisActivityIndex),其基于組織學(xué)特征的四個(gè)類別的評分將試樣加以歸類L門靜脈周和/或橋壞死；II.小葉內(nèi)變性和灶樣壞死；III.門靜脈炎癥；和IV.纖維化。在諾戴爾分期系統(tǒng)中，評分如下評分0，無纖維化；評分1，輕度纖維化(纖維性門靜脈膨脹)；評分2,中度纖維化；評分3,重度纖維化(橋纖維化)；和評分4，肝硬化。評分越高，肝組織損傷越嚴(yán)重。諾戴爾(Knodell)(1981)肝臟病學(xué)(Hepatol).1:431。在舒爾評分系統(tǒng)中，評分如下評分0，無纖維化；評分1，門靜脈道纖維化增大；評分2，門靜脈周或門靜脈-門靜脈間隔，但結(jié)構(gòu)完整；評分3，纖維化，結(jié)構(gòu)變形，但無明顯的肝硬化；評分4，很可能或明確的肝硬化。舒爾(Scheuer)(1991)肝臟病學(xué)雜志(J.Hepatol).13:372。伊沙克評分系統(tǒng)描述于伊沙克(Ishak)(1995)肝臟病學(xué)雜志(J.Hepatol)22:696-699中。0期，無纖維化；1期，某些門靜脈區(qū)域纖維性膨脹，有或無短纖維間隔；2期，大多數(shù)門靜脈區(qū)域纖維性膨脹，有或無短纖維間隔；3期，大多數(shù)門靜脈區(qū)域纖維性膨脹，偶有門靜脈與門靜脈(P-P)橋；4期，門靜脈區(qū)域纖維性膨脹，顯著橋(P-P)以及門靜脈-中樞(P-C);5期，顯著橋(P-P和/或P-C)，偶有節(jié)結(jié)(不完全肝硬化)；6期，很可能或明確的肝硬化。也可通過使用査-普評分系統(tǒng)(Child-Pughscoringsystem)測量和評定抗纖維化療法的益處，所述系統(tǒng)包含基于血清膽紅素含量、血清白蛋白含量、前凝血酶時(shí)間的異常；腹水的存在和嚴(yán)重程度；和腦病的存在和嚴(yán)重程度的多元點(diǎn)系統(tǒng)?；谶@些參數(shù)的異常的存在和嚴(yán)重程度，可將患者歸于臨床疾病嚴(yán)重程度遞增的三個(gè)類別中的一類中A、B或C。在一些實(shí)施例中，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量是實(shí)現(xiàn)基于療法前和療法后肝活檢的纖維化期中一個(gè)單位或以上的變化的量。在特定實(shí)施例中，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量使肝纖維化降低麥他維爾、諾戴爾、舒爾、路德維?；蛞辽晨嗽u分系統(tǒng)中的至少一個(gè)單位。也可使用次級或間接肝功能指數(shù)評估式i-iv化合物的治療功效。基于肝纖維化的膠原和/或血清標(biāo)記物的特異性染色的肝纖維化定量程度的形態(tài)計(jì)算機(jī)化半自動(dòng)化評定也可作為標(biāo)的治療方法的功效的指示來測量。肝功能的次級指數(shù)包括(但不限于)血清轉(zhuǎn)氨酶含量、前凝血酶時(shí)間、膽紅素、血小板計(jì)數(shù)、門靜脈壓力、白蛋白含量和査-普評分評定。式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的有效量是與未經(jīng)治療的個(gè)體的肝功能指數(shù)相比或與經(jīng)安慰劑治療的個(gè)體相比，有效使肝功能指數(shù)增加至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或80%以上的量。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可使用標(biāo)準(zhǔn)檢定法容易地測量所述肝功能指數(shù)，所述檢定法中的多者可購得且通常用于臨床環(huán)境中。肝纖維化的血清標(biāo)記物也可作為標(biāo)的治療方法的功效的指示來測量。肝纖維化的血清標(biāo)記物包括(但不限于)透明質(zhì)酸鹽、N-末端前膠原III肽、IV型膠原的7S域、C-末端前膠原I肽和層粘連蛋白。肝纖維化的其他生化標(biāo)記物包括a-2-巨球蛋白、結(jié)合珠蛋白、Y球蛋白、脫脂蛋白A和Y谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶。式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量是與未經(jīng)治療個(gè)體的標(biāo)記物的含量相比或與安慰劑治療個(gè)體相比，有效使肝纖維化標(biāo)記物的血清含量降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或80%以上的量。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可使用標(biāo)準(zhǔn)檢定容易地測量所述肝纖維化血清標(biāo)記物，所述檢定中的多者可購得且通常用于臨床環(huán)境中。測量血清標(biāo)記物的方法包括使用對給定血清標(biāo)記物具有特異性的抗體的基于免疫學(xué)的方法，例如酶聯(lián)免疫吸附檢定(ELISA)、放射免疫檢定和其類似方法。也可使用功能性肝儲(chǔ)備的定量測試來評定干擾素受體促效劑和吡非尼酮(pirfenidone)(或吡非尼酮類似物)治療的功效。這些測試包括吲哚菁綠清除率(indocyaninegreenclearance,ICG)、半享L糖清除能力(galactoseeliminationcapacity'GEC)、氨基比林呼氣測試(aminopyrinebreathtest,ABT)、氨基比林清除率(antipyrineclearance)、單乙基甘氨酸-二甲苯胺(monoethylglycine-xylidide，MEG-X)清除率和咖啡因清除率。如本文所使用，"與肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥"是指作為失代償性肝病的續(xù)發(fā)癥的病癥，即，或發(fā)生于肝纖維化后和由于發(fā)生肝纖維化而發(fā)生，且包括(但不限于)發(fā)生腹水、脈管曲張出血、門靜脈高壓癥、黃疸、進(jìn)行性肝功能障礙、腦病、肝細(xì)胞癌、需要肝移植的肝功能衰竭和肝相關(guān)死亡率。式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量是與未經(jīng)治療的個(gè)體相比或與經(jīng)安慰劑治療的個(gè)體相比，有效使與肝硬化相關(guān)的病癥的發(fā)病率(例如，個(gè)體將發(fā)生的可能性)降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或80%以上的量。式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療是否有效降低與肝硬化相關(guān)的病癥的發(fā)病率可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定。肝纖維化的降低增強(qiáng)肝功能。因此，實(shí)施例提供增強(qiáng)肝功能的方法，所述方法通常包括投與治療有效量的式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑。肝功能包括(但不限于)合成蛋白質(zhì)，諸如血清蛋白質(zhì)(例如，白蛋白、凝血因子、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)胺酶(例如，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、5'-核苷酶、Y-谷氨酰胺酰基轉(zhuǎn)肽酶等)、合成膽紅素、合成膽固醇和合成膽酸；肝代謝功能，包括(但不限于)碳水化合物代謝、氨基酸和氨代謝、激素代謝和脂類代謝；外源藥物解毒；血流動(dòng)力學(xué)功能，包括內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)和其類似功能。肝功能是否增強(qiáng)可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員使用充分確立的肝功能測試容易地確定。因此，諸如白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和其類似物的肝功能標(biāo)記物的合成可通過使用標(biāo)準(zhǔn)免疫學(xué)和酶檢定測量血清中這些標(biāo)記物的含量來評定。內(nèi)臟循環(huán)和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)可使用標(biāo)準(zhǔn)方法由門靜脈楔壓和/或阻力來測量。代謝功能可通過測量血清中氨的含量來測量。通常由肝臟分泌的血清蛋白質(zhì)是否處于正常范圍內(nèi)可通過使用標(biāo)準(zhǔn)免疫學(xué)和酶檢定測量所述蛋白質(zhì)的含量來確定。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員知道所述血清蛋白質(zhì)的正常范圍。以下是非限制性實(shí)例。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的正常含量為每毫升血清約45IU。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的正常范圍為每升血清約5至約40個(gè)單位。膽紅素使用標(biāo)準(zhǔn)檢定來測量。正常膽紅素含量通常小于約1.2mg/dL。血清白蛋白含量使用標(biāo)準(zhǔn)檢定來測量。血清白蛋白的正常含量在約35g/L至約55g/L范圍內(nèi)。前凝血酶時(shí)間的延長部分使用標(biāo)準(zhǔn)檢定來測量。正常前凝血酶時(shí)間比對照長少于約4秒。式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量是有效使肝功能增強(qiáng)至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或80%以上的量。舉例來說，式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量是有效使升高的肝功能血清標(biāo)記物含量降低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或80%以上或使肝功能血清標(biāo)記物的含量降低到正常范圍內(nèi)的量。式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑的治療有效量也是有效使減少的肝功能血清標(biāo)記物含量增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或80%以上或使肝功能血清標(biāo)記物的含量增加到正常范圍內(nèi)的劑量、調(diào)配物和投藥途徑在標(biāo)的方法中，可使用能夠產(chǎn)生想要的治療效應(yīng)的任何便利方式向宿主投與活性劑(例如式I-IV化合物和視情況一或多種其他抗病毒劑)。因此，可將所述活性劑并入多種用于治療性投藥的調(diào)配物中。更具體來說，可通過與適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑組合將實(shí)施例的活性劑調(diào)配為醫(yī)藥組合物且可調(diào)配為呈固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，諸如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑和氣霧劑。調(diào)配物可使用熟知試劑和方法調(diào)配以上所討論的活性劑?？梢跃哂嗅t(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的調(diào)配物形式提供組合物。多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑在所屬領(lǐng)域中為已知的且不必在本文中詳細(xì)討論。醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑己詳細(xì)描述于多個(gè)公開案中，包括(例如)阿'吉納羅(A.Gennaro)(2000)，"雷明頓制藥科學(xué)與實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)",第20版，利平科特'威廉斯和威爾金斯出版社(Lippincott,Williams,&Wilkins);醫(yī)藥劑型和藥物傳送系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(1999)，赫西安塞(H.C.Ansel)等人編，第7版，利平科特威廉斯和威爾金斯出版社(Lippincott,Williams,&Wilkins);和醫(yī)藥賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(2000)，阿赫奇比(A.H.Kibbe)等人編，第3版，美國醫(yī)藥學(xué)協(xié)會(huì)(Amer.PharmaceuticalAssoc)。諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑可容易公開獲得。此外，諸如pH值調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、滲透性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和其類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)容易公開獲得。在一些實(shí)施例中，將活性劑調(diào)配于水性緩沖液中。合適的水性緩沖液包括(但不限于)濃度在約5mM到約lOOmM范圍內(nèi)變化的乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖液。在一些實(shí)施例中，水性緩沖液包括提供等滲溶液的試劑。所述試劑包括(但不限于)氯化鈉；和糖，例如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖和其類似物。在一些實(shí)施例中，水性緩沖液進(jìn)一步包括非離子型表面活性劑，諸如聚山梨酸酯20或80。調(diào)配物視情況可進(jìn)一步包括防腐劑。合適的防腐劑包括(但不限于)苯甲醇、苯酚、氯丁醇、氯化苯甲烴銨和其類似物。在許多情況下，將調(diào)配物在約4'C下儲(chǔ)存。調(diào)配物也可經(jīng)凍干，在此情況下，其通常包括防凍劑，諸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇和其類似物。凍干調(diào)配物可長期儲(chǔ)存，即使在周圍溫度下。同樣，活性劑的投與可以多種方式達(dá)成，包括經(jīng)口、經(jīng)頰、直腸、非經(jīng)腸、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、經(jīng)皮、氣管內(nèi)等投藥。在許多實(shí)施例中，通過快速注射，例如皮下快速注射、肌肉內(nèi)快速注射和其類似形式進(jìn)行投藥。實(shí)施例的醫(yī)藥組合物可經(jīng)口、非經(jīng)腸或通過植入式藥盒投與。優(yōu)選為經(jīng)口投藥或注射投藥。實(shí)施例的醫(yī)藥組合物的皮下投藥是使用標(biāo)準(zhǔn)方法和裝置實(shí)現(xiàn)，所述方法和裝置例如針頭和注射器、皮下注射端口傳送系統(tǒng)和其類似物。參見，例如美國專利第3,547,119號、第4,755,173號、第4,531,937號、第4,311,137號和第6,017,328號。皮下注射端口和通過所述端口向患者投與實(shí)施例的醫(yī)藥組合物的裝置的組合在本文中稱為"皮下注射端口傳送系統(tǒng)"。在許多實(shí)施例中，皮下投藥是通過經(jīng)由針頭和注射器的快速傳送達(dá)成。在醫(yī)藥劑型中，活性劑可以其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的形式投與或其也可單獨(dú)使用或與其他醫(yī)藥活性化合物適當(dāng)聯(lián)合以及組合使用。以下方法和賦形劑僅為例示性的且無論如何不具有限制性。就口服制劑來說，活性劑可單獨(dú)使用或與適當(dāng)添加劑組合使用以制成片劑、散劑、顆粒劑或膠囊，例如與以下物質(zhì)組合常規(guī)添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；粘合劑，諸如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠(acacia)、玉米淀粉或明膠；崩解劑，諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；和必要時(shí)與稀釋劑、緩沖劑、濕潤劑、防腐劑和調(diào)味劑組合?？赏ㄟ^將活性劑溶解、懸浮或乳化于水性或非水性溶劑(諸如植物或其他類似油類、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸或丙二醇的酯)中，且(必要時(shí))連同常規(guī)添加劑(諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑)一起調(diào)配為注射用制劑。此外，可通過將活性劑與多種基質(zhì)(諸如乳化基質(zhì)或水溶性基質(zhì))混合，將其制成栓劑。實(shí)施例的化合物可通過栓劑經(jīng)直腸投與。栓劑可包括在體溫下熔融但在室溫下固化的媒劑，諸如可可油、聚二醇醚(carbowax)和聚乙二醇。可提供用于經(jīng)口或直腸投藥的單位劑型，諸如糖漿、酏劑和懸浮液，其中各劑量單位(例如一茶匙、一湯匙、一片或一栓劑)含有預(yù)定量的含有一或多種抑制劑的組合物。類似地，用于注射或靜脈內(nèi)投藥的單位劑型可包含于呈于無菌水、生理鹽水或另一醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑中的溶液形式的組合物中的抑制劑。如本文所使用，術(shù)語"單位劑型"指合適作為用于人類和動(dòng)物受檢者的單位劑量的物理上離散的單元，各單位含有以足以產(chǎn)生想要的效應(yīng)的量計(jì)算的預(yù)定量的實(shí)施例化合物以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載劑或媒劑。實(shí)施例的新穎單位劑型的規(guī)格根據(jù)所采用的特定化合物和待達(dá)成的效應(yīng)以及宿主體內(nèi)與各化合物相關(guān)的藥效學(xué)而定。諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑可容易公開獲得。此外，諸如pH值調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、滲透性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和其類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)容易公開獲得。與其他抗病毒或抗纖維化劑共投藥在一些實(shí)施例中，標(biāo)的方法是通過投與作為式I-IV化合物的NS3抑制劑和視情況一或多種其他抗病毒劑來進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包括投與一或多種干擾素受體促效劑。在其他實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包括投與吡非尼酮或吡非尼酮類似物。適用于組合療法中的其他抗病毒劑包括(但不限于)核苷酸和核苷類似物。非限制性實(shí)例包括疊氮胸苷(azidothymidine，AZT)(齊多夫定(zidovudine))和其類似物和衍生物；2',3'-二脫氧肌苷(2'，3'-dideoxyinosine，DDI)(去羥肌苷(didanosine))和其類似物和衍生物；2'，3'-二脫氧胞苷(2'，3'-dideoxycytidine,DDC)(二脫氧胞苷)和其類似物和衍生物；2'3，'-二脫氫-2'，3'-二脫氧胸苷(D4T)(司他夫定(stavudine))和其類似物和衍生物；卡貝韋(函bivir);阿巴卡韋(abacavir);阿的法韋(adefovirdipoxil);西多福韋(cidofovir);利巴韋林；利巴韋林類似物；和其類似物。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包括投與利巴韋林?？色@自ICN醫(yī)藥公司，哥斯大米薩，加利福尼亞(ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa,Calif.)的利巴韋林l-P-D-呋喃核糖基-lH-l,2,4-三唑-3-甲酰胺描述于默克指數(shù)，第8199號化合物，第11版(MerckIndex,compoundNo.8199，EleventhEdition)中。其制造和調(diào)配描述于美國專利第4,211,771號中。一些實(shí)施例也包括使用利巴韋林衍生物(參見，例如美國專利第6，277，830號)。利巴韋林可以膠囊或片劑形式經(jīng)口投與或以與干擾素受體促效劑相同或不同的投藥形式和相同或不同的途徑投與。當(dāng)然，涵蓋兩種藥物的其他類型的投藥，只要其可用，諸如通過鼻用噴霧、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、栓劑、持續(xù)釋放劑型等。只要在不破壞活性成分的情況下傳送適當(dāng)?shù)膭┝?，任何形式的投藥都?huì)起作用。在一些實(shí)施例中，在NS3抑制劑化合物治療的整個(gè)過程中，投與另一抗病毒劑。在其他實(shí)施例中，在與NS3抑制劑化合物治療重疊的時(shí)間內(nèi)投與另一抗病毒劑，例如所述另一抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療結(jié)束之前結(jié)束；所述另一抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之后開始且可在NS3抑制劑化合物治療結(jié)束之后結(jié)束；所述另一抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之后開始且在NS3抑制劑化合物治療結(jié)束之前結(jié)束；或所述另一抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療結(jié)束之后結(jié)束。治療方法單一療法本文所述的NS3抑制劑化合物可用于HCV疾病的急性或慢性療法中。在許多實(shí)施例中，投與NS3抑制劑化合物歷時(shí)約l天至約7天、或約l周至約2周、或約2周至約3周、或約3周至約4周、或約1個(gè)月至約2個(gè)月、或約3個(gè)月至約4個(gè)月、或約4個(gè)月至約6個(gè)月、或約6個(gè)月至約8個(gè)月、或約8個(gè)月至約12個(gè)月或至少1年的時(shí)間，且可投與歷時(shí)更長的時(shí)間。NS3抑制劑化合物可每天投與5次，每天4次、每天三次、每天兩次、每天一次、隔天一次、每周兩次、每周三次、每周四次、隔周一次、每月3次或每月一次。在其他實(shí)施例中，NS3抑制劑化合物以連續(xù)輸注形式投與。在許多實(shí)施例中，實(shí)施例的NS3抑制劑化合物是經(jīng)口投與。與治療患者的HCV疾病的上述方法相關(guān)，可以每天每公斤患者體重約0.01mg至約100mg的劑量每天1至5次分次給藥向患者投與如本文所述的NS3抑制劑化合物。在一些實(shí)施例中，以每天每公斤患者體重約0.5mg至約75mg的劑量每天1至5次分次給藥投與NS3抑制劑化合物。可與載劑物質(zhì)組合以產(chǎn)生劑型的活性成分的量可根據(jù)待治療的宿主和特定投藥模式而變化。典型的醫(yī)藥制劑可含有約5%至約95%的活性成分(w/w)。在其他實(shí)施例中，醫(yī)藥制劑可含有約20%至約80%的活性成分。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)容易地了解，劑量含量可隨特定NS3抑制劑化合物、癥狀的嚴(yán)重程度和受檢者對副作用的敏感性而變化。給定NS3抑制劑化合物的優(yōu)選劑量可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過多種方式容易地確定。優(yōu)選方式為測量給定干擾素受體促效劑的生理學(xué)效能。在許多實(shí)施例中，投與多次劑量的NS3抑制劑化合物。舉例來說，每月一次、每月兩次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周兩次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次數(shù)、隔天一次(qod)、每天一次(qd)、每天兩次(qid)或每天三次(tid)投與NS3抑制劑化合物，歷時(shí)約l天至約l周、約2周至約4周、約l個(gè)月至約2個(gè)月、約2個(gè)月至約4個(gè)月、約4個(gè)月至約6個(gè)月、約6個(gè)月至約8個(gè)月、約8個(gè)月至約1年、約1年至約2年或約2年至約4年或4年以上范圍內(nèi)的時(shí)間。患者鑒別在某些實(shí)施例中，根據(jù)患者所展現(xiàn)的某些疾病參數(shù)選擇用于治療HCV患者的藥物療法的特定方案，所述參數(shù)諸如最初病毒負(fù)荷、患者的HCV感染的基因型、肝組織學(xué)和/或患者的肝纖維化分期。因此，一些實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以治療治療失敗患者歷時(shí)48周的持續(xù)時(shí)間。其他實(shí)施例提供任何上述用于HCV的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以治療無反應(yīng)患者，其中所述患者接受48周的療程。其他實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以治療復(fù)發(fā)患者，其中所述患者接受48周的療程。其他實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以治療感染HCV基因型1的未經(jīng)治療患者，其中所述患者接受48周的療程。其他實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以治療感染HCV基因型4的未經(jīng)治療患者，其中所述患者接受48周的療程。其他實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以治療感染HCV基因型1的未經(jīng)治療患者，其中所述患者具有高病毒負(fù)荷(highviralload，HVL)，其中"HVL"指每毫升血清大于2乂106個(gè)HCV基因組拷貝的HCV病毒負(fù)荷且其中所述患者接受48周的療程。一個(gè)實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別如諾戴爾評分3或4所測量患有晚期或嚴(yán)重期肝纖維化的患者；且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別如諾戴爾評分3或4所測量患有晚期或嚴(yán)重期肝纖維化的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約40周至約50周或約48周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1感染且最初病毒負(fù)荷大于每毫升患者血清兩百萬個(gè)病毒基因組拷貝的患者；且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1感染且最初病毒負(fù)荷大于每毫升患者血清兩百萬個(gè)病毒基因組拷貝的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約40周至約50周或約48周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1感染且最初病毒負(fù)荷大于每毫升患者血清兩百萬個(gè)病毒基因組拷貝且如諾戴爾評分0、1或2所測量無肝纖維化或患有早期肝纖維化的患者；且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1感染且最初病毒負(fù)荷大于每毫升患者血清兩百萬個(gè)病毒基因組拷貝且如諾戴爾評分0、1或2所測量無肝纖維化或患有早期肝纖維化的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約40周至約50周或約48周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1感染和最初病毒負(fù)荷小于或等于每毫升患者血清兩百萬個(gè)病毒基因組拷貝的患者；且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約20周至約50周、或約24周至約48周、或約30周至約40周、或長達(dá)約20周、或長達(dá)約24周、或長達(dá)約30周、或長達(dá)約36周、或長達(dá)約48周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1感染且最初病毒負(fù)荷小于或等于每毫升患者血清兩百萬個(gè)病毒基因組拷貝的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約20周至約24周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1感染且最初病毒負(fù)荷小于或等于每毫升患者血清兩百萬個(gè)病毒基因組拷貝的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約24周至約48周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型2或3感染的患者；且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型2或3感染的患者；且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約20周至約50周、或約24周至約48周、或約30周至約40周、或長達(dá)約20周、或長達(dá)約24周、或長達(dá)約30周、或長達(dá)約36周、或長達(dá)約48周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型2或3感染的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約20周至約24周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型2或3感染的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)至少約24周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有HCV基因型1或4感染的患者；且然后(1)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有以HCV基因型5、6、7、8和9中的任一個(gè)為特征的HCV感染的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)約20周至約50周的時(shí)間。另一實(shí)施例提供任何上述治療HCV感染的方法，其中標(biāo)的方法經(jīng)修改以包括以下步驟(1)鑒別患有以HCV基因型5、6、7、8和9中的任一個(gè)為特征的HCV感染的患者，且然后(2)向所述患者投與標(biāo)的方法的藥物療法歷時(shí)至少約24周和長達(dá)約48周的時(shí)間。適于治療的受檢者任何上述治療方案可投與已診斷患有HCV感染的個(gè)體。任何上述治療方案可投與先前HCV感染治療失敗的個(gè)體("治療失敗患者"包括無反應(yīng)者和復(fù)發(fā)者)。在許多實(shí)施例中，尤其關(guān)注臨床上已診斷為感染HCV的個(gè)體。感染HCV的個(gè)體鑒別為在其血液中具有HCVRNA和/或在其血清中具有抗HCV抗體。所述個(gè)體包括抗HCVELISA陽性個(gè)體和重組免疫印跡檢定(recombinantimmunoblotassay,RIBA)呈陽性的個(gè)體。所述個(gè)體也可能(但不必)具有升高的血清ALT含量。臨床上診斷為感染HCV的個(gè)體包括未經(jīng)治療個(gè)體(例如，先前未就HCV加以治療的個(gè)體，尤其先前未接受基于IFN-a和/或基于利巴韋林的療法的個(gè)體)和先前HCV治療失敗的個(gè)體("治療失敗"患者)。治療失敗患者包括無反應(yīng)者(即，例如，先前IFN-a單一療法、先前IFN-a和利巴韋林組合療法或先前聚乙二醇化IFN-cx和利巴韋林組合療法的先前HCV治療未使HCV效價(jià)顯著或充分減低的個(gè)體)；和復(fù)發(fā)者(即，先前就HCV加以治療的個(gè)體，例如接受先前IFN-cx單一療法、先前IFN-a和利巴韋林組合療法或先前聚乙二醇化IFN-a和利巴韋林組合療法，HCV效價(jià)降低且接著升高的個(gè)體)。在所關(guān)注的特定實(shí)施例中，個(gè)體具有每毫升血清至少約105、至少約5X105、或至少約106、或至少約2乂106個(gè)HCV基因組拷貝的HCV效價(jià)。所述患者可感染任何HCV基因型(基因型1(包括la和lb)、2、3、4、6等和亞型(例如，2a、2b、3a等))，尤其難以治療的基因型，諸如HCV基因型1且尤其HCV亞型和準(zhǔn)種(quasispecies)。也關(guān)注HCV陽性個(gè)體(如上所述)，其歸因于慢性HCV感染而展現(xiàn)嚴(yán)重纖維化或早期肝硬化(非失代償性，査-普A類或以下)或較晚期肝硬化(失代償性，査-普B類或C類)；且其雖然先前經(jīng)基于IFN-a的療法進(jìn)行抗病毒治療，但患有病毒血癥；或其不能忍受基于IFN-a的療法；或其患有所述療法的禁忌癥。在所關(guān)注的特定實(shí)施例中，根據(jù)麥他維爾評分系統(tǒng)患有3期或4期肝纖維化的HCV陽性個(gè)體適于用本文所述的方法治療。在其他實(shí)施例中，適于用實(shí)施例的方法治療的個(gè)體是具有臨床表現(xiàn)的失代償性肝硬化的患者，包括患有極晚期肝硬化的患者，包括所述等待肝移植的患者。在其他實(shí)施例中，適于用本文所述的方法治療的個(gè)體包括患有輕度纖維化的患者，包括患有早期纖維化(麥他維爾、路德維希和舒爾評分系統(tǒng)中的1期和2期；或伊沙克評分系統(tǒng)中的1期、2期或3期)的患者。NS3抑制劑的制備在以下部分中，可根據(jù)各部分中所示的程序和流程制備NS3抑制劑。各NS3抑制劑制備部分中的編號意欲僅用于所述特定部分且不應(yīng)理解為其他部分中的相同編號或與其他部分中的相同編號混淆。方法NS3抑制劑的制備可根據(jù)下文所示的程序和流程制備HCV解螺旋酶抑制劑。流程1中概述具有式I的NS3解螺旋酶抑制劑的合成。下文的一般程序描述合成這合成式I化合物的一般程序?qū)?-異氰酸基噻吩l(0.125mmol/L于THF中)溶液添加到氨基酯2(1.2當(dāng)量)和DIEA(1ml/mmo1的2)于適量氯仿中的溶液中。在室溫下震蕩反應(yīng)直到所有異氰酸酯都耗盡(通常2-24h)。添加異氰酸酯/二氧化硅(5當(dāng)量)且在室溫下震蕩反應(yīng)直到過量氨基酯被捕獲(通常6-24h)。過濾反應(yīng)且在真空中濃縮濾液。將所獲得的殘余物溶解于適量2-甲氧基乙醇中且添加D正A(1ml/mmo1的1)。在室溫下震蕩反應(yīng)24-36h。此時(shí)，通過LC-MS檢査反應(yīng)混合物的剩余未環(huán)化的產(chǎn)物3。如果可見大量3，那么將反應(yīng)混合物加熱到60'C直到完全環(huán)化。一旦不能檢測到中間體3，就在真空中濃縮反應(yīng)以獲得粗產(chǎn)物。如果粗產(chǎn)物不夠純，那么使用正相或逆相色譜法將其加以純化。如上所述制備表3中所示的具有式I的NS3解螺旋酶抑制劑。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>可使用文獻(xiàn)(WO/00139081，馬蒂*溫(MartyWinn)等人，藥物化學(xué)雜志(/.MW.C/ie肌)，2001,"(25〗，4393-4403中的公開方案根據(jù)流程1中所說明的方法制備經(jīng)取代芳基肉桂酰胺類似物5?？赏ㄟ^在存在合適堿(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和其類似物)的情況下在極性溶劑(例如DMF、DMA、丙酮、甲醇和其類似物)中使多種經(jīng)取代鹵基苯甲醛(諸如，2-氟苯甲醛或4-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛)與多種經(jīng)取代苯硫酚(例如4-氟苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚或其類似物)反應(yīng)制備二芳基硫醚中間體3?？墒顾枚蓟蛎讶?與乙酸酯等效物(諸如丙二酸或三乙氧基膦?；宜狨セ蚱渌愃圃噭?反應(yīng)以提供肉桂酸4或相應(yīng)酯。在酯的情況下，可用無機(jī)堿(諸如LiOH、NaOH、KOH或其類似物)在醇(例如，乙醇、甲醇)與水的混合物中使其水解以提供酸4。在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下(包括使用亞硫酰氯或二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺或其類似物使酸活化)使肉桂酸4與伯胺或仲胺偶合可提供最終肉桂酰胺類似物5?；蛘?，可按流程3中所示的順序制備化合物8。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>可在存在合適堿(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或其類似物)的情況下在極性溶劑(例如DMF、DMA、丙酮、甲醇和其類似物)中，使經(jīng)取代對硝基鹵基苯類似物1與經(jīng)取代芳基硫酚2(諸如4-氟苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚和其類似物)反應(yīng)以提供中間體3?？赏ㄟ^氫化采用諸如Pd/C、Pt/C、Pd(OH)2、Pd(OAC)2和其類似物的催化劑或使用Zn/EtOH、SnCl2或其類似物使中間體3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)苯胺4?？赏ㄟ^文獻(xiàn)中公開的標(biāo)準(zhǔn)桑德邁爾反應(yīng)(Sandmeyerreaction)條件使苯胺5轉(zhuǎn)化為相應(yīng)碘基或溴基類似物5?？赏ㄟ^使5與乙酸酯等效物(諸如三乙氧基膦酰基乙酸酯或其他類似試劑)反應(yīng)制備肉桂酰胺類似物6?？墒褂脽o機(jī)堿(諸如LiOH、NaOH、KOH或其類似物)在醇(例如乙醇、甲醇)與水的混合物中使所得酯6水解為相應(yīng)酸7。可通過在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下(包括使用亞硫酰氯或二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺或其類似物使酸活化)使酸7與伯胺或仲胺反應(yīng)制備最終二芳基硫醚化合物8。流程4R6O流程3說明氨基取代肉桂酰胺4的制備?？稍诖嬖诤线m堿(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或其類似物)的情況下在極性溶劑(例如DMF、DMA、丙酮、甲醇和其類似物)中使鹵基取代苯甲醛l(諸如2-氟苯甲醛或4-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛)與伯胺或仲胺(例如甲胺、二甲胺、嗎啉、哌啶、經(jīng)取代哌嗪和其類似物)反應(yīng)?？墒顾萌?與乙酸酯等效物(諸如丙二酸或三乙氧基膦酰基乙酸酯或其他類似試劑)反應(yīng)以提供肉桂酸3或相應(yīng)酯。在酯的情況下，可用無機(jī)堿(諸如LiOH、NaOH、KOH或其類似物)在醇(例如，乙醇、甲醇)與水的混合物中使其水解以提供酸3。在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下(包括使用亞硫酰氯或二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺或其類似物使酸活化)使肉桂酸3與伯胺或仲胺偶合可提供最終肉桂酰胺類似物4。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>可按文獻(xiàn)(WO/00139081)中所述的反應(yīng)順序制備2，3-二氯取代二芳基硫醚8?？稍谳^低溫度((TC到室溫)下在非極性溶劑(如CH2Cl2或CHC13)中，用Br2使苯酚1溴化制備溴化物2。然后，這一中間體與丙烯酸垸酯的赫克偶合(Heckcoupling)將提供中間體3。可在存在諸如休尼格堿(Hunig'sbase)、三乙胺、二甲基吡啶或其類似物的堿的情況下在較低溫度((TC到-20。C)下在CH2Cl2或CHCl3中使用三氟甲磺酸酐使苯酚3轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯4?？稍诖嬖趬A(LiO'Bu、KOtBu或其類似物)的情況下在極性溶劑(DMF、NMP或其類似物)中進(jìn)行三氟甲磺酸酯4與苯硫酚5的偶合以提供二芳基硫醚類似物6?？稍谌軇┗旌衔?例如EtOH/水、MeOH/水、THF:MeOH/水或類似溶劑系統(tǒng))中使用堿(諸如LiOH、NaOH、KOH或其類似物)達(dá)成酯6的水解。在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下(包括使用亞硫酰氯或二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺或其類似物使酸活化)使肉桂酸7與伯胺或仲胺偶合可提供最終肉桂酰胺類似物8。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>實(shí)例1(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>實(shí)例1A(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-苯基)丙烯酸根據(jù)馬蒂*溫(MartyWinn)等人，藥物化學(xué)雜志(/.Merf.CZzem.)，2001，44(7",4393-4403所述的程序，使4-氟苯硫酚與2-氯-4-氟苯甲醛反應(yīng)，接著與丙二酸縮合制備(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮將實(shí)例1A(60mg，0.194mmol)、HOBtH20(44.64mg，0.2915mmol)、N-甲基嗎啉(64pM,0.583mmol)和呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮(42mg，0.233mmol)于DMF(lmL)中的溶液用EDCI(56mg，0.292mmol)處理且在周圍溫度下攪拌。18小時(shí)后，將混合物用CH2Cl2(2mL)稀釋且用水(2mL)洗滌。將CH2C12層分離且直接經(jīng)硅膠快速色譜(5g阿爾泰克(Alltech)SEP填料)用30%EtOAc/己烷的步進(jìn)梯度洗脫純化以提供呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(38mg，產(chǎn)率429fc)。LCMS(APCI)—:附々469(M-H)—。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>實(shí)例2(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-(哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮如關(guān)于實(shí)例ia(60mg，0.194mmol)所述制備實(shí)例2，其中例外為用哌啶代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜后以68%的產(chǎn)率(49mg)分離。LCMS(APCiy:m/z逗(M-H)-，Rt=4.32min。實(shí)例1A。實(shí)例1B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>實(shí)例3(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-嗎啉基丙-2-烯-l-酮根據(jù)關(guān)于實(shí)例1B所述的方法，由實(shí)例1A(60mg，0.194mmol)制備實(shí)例3,其中例外為用嗎啉代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)-:附/z378(M-H)—，Rt=3.82min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>實(shí)例4(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-N,N-二乙基丙烯酰胺根據(jù)關(guān)于實(shí)例1B所述的方法，由實(shí)例1A(60mg，0.194mmol)制備實(shí)例4，其中例外為用二乙胺代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)—:m々362(M-H)、R=4,25min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>實(shí)例5(E)-l-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)丙烯?；?哌啶-4-甲酸甲酯根據(jù)關(guān)于實(shí)例1B所述的方法，由實(shí)例1A(60mg，0.194mmol)制備實(shí)例5(46mg)，其中例外為用4-哌啶甲酸甲酯代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)—:m々432(M-H)-，Rt=4.08min。實(shí)例6(E)-l-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基倆烯?；?哌啶-4-甲酸根據(jù)馬蒂.溫(MartyWinn)等人在藥物化學(xué)雜志(/.CAem.),2001,44(25),4393-4403中所述的程序進(jìn)行用LiOHH20水解實(shí)例5(40mg，0.095mmol)以提供呈白色粉末狀的標(biāo)題化合物。LCMS(APCI)-:m々426(M-H)—，Rt=2.99min。實(shí)例7(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸甲酯如實(shí)例IB中所述，由實(shí)例1A制備標(biāo)題化合物，其中例外為用3-氨基苯甲酸甲酯代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。分離呈白色粉末狀的實(shí)例7。LCMS(APCI)-:m/z441<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>實(shí)例8(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸根據(jù)關(guān)于實(shí)例6所述的方法，由實(shí)例7制備實(shí)例8。獲得呈白色粉末狀的標(biāo)題化合物。LCMS(APCI)-:m/z418(M陽H)、R,=2.79min。實(shí)例9(E)-l-(4-乙?；哙?l-基)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙-2-烯-l-酮實(shí)例9A(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯酸如關(guān)于實(shí)例1A所述的程序，使2-氯-4-氟苯甲醛與二甲胺反應(yīng)，接著與丙二酸縮合制備實(shí)例9A。實(shí)例9B(E)-1-(4-乙酰基哌嗪-l-基V3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙-2-烯-l-酮如關(guān)于實(shí)例1B所述，由實(shí)例9A制備標(biāo)題化合物(U5mg)，其中例外為用l-(哌嗪-1-基)乙酮代替呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々336(M+H)+'Rt=2.73min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>實(shí)例10(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)丙烯酰胺如實(shí)例IB中般處理實(shí)例9A，其中例外為用2-嗎啉基乙胺代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮以提供標(biāo)題化合物(27,4mg)。LCMS(APCI)+:m/z338(M+H)+,Rt=2.64min。O實(shí)例11(E)-N-(3-(lH-咪唑-l-基)丙基)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯酰胺如關(guān)于實(shí)例1B所述，由實(shí)例9A制備實(shí)例11(15mg)，其中例外為用3-(lH-咪唑-1-基)丙-1-胺代替呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々333(M+H)+，Rt=2.62實(shí)例12(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮根據(jù)關(guān)于實(shí)例1B所述的方法，由實(shí)例9A制備實(shí)例12(69mg)。LCMS(APCI)+:m/z388(M+H)+，Rt=3.81min。實(shí)例13(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-1-嗎啉基丙-2-烯-l-酮根據(jù)關(guān)于實(shí)例1B所述的方法，制備實(shí)例13(51.9mg),其中例外為用嗎啉代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々295(M+H)+,Rt=3.01min。實(shí)例14(E)-l-(3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯?；?哌啶-4-甲酸甲酯如關(guān)于實(shí)例5所述，由實(shí)例9A制備標(biāo)題化合物(73mg)。LCMS(APCI)+:m/z351(M+H)+，Rt=3.32min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>實(shí)例15(E)-l-(3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯?；?哌啶-4-甲酸如關(guān)于實(shí)例6所述，由實(shí)例14制備實(shí)例15(24mg)。LCMS(APCI)+:m/z335(M-H)、Rt=2.19min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>實(shí)例16(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-(哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>實(shí)例16Al-氯-5-碘-4-甲基-2-硝基苯根據(jù)四面體快報(bào)(7^ra/ie^wi2005，46(18)，3197中所述的方法，由5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺制備實(shí)例16A。NMR(400MHz，DMSOS8.267(s，1H),8,062(s，1H)，2.434(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>實(shí)例16B(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯基)硫烷如有機(jī)快報(bào)(OA"gam'cZ^e")，2002，9(20)，3517中所述，用4-氟苯硫酚處理實(shí)例16A以便以87%的產(chǎn)率提供標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,DMSOA)S8.073(s,1H),7.687-7.647(m，2H),7.45-7.40(m，2H)，6.79(s,1H)，2.38(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>實(shí)例16C2-氯-4-(4-氟苯硫基)—5-甲基苯胺根據(jù)生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)快報(bào)(B/oorgam'cc&A^&cmaZC/iem!'W/7L"fe")，2005，15(8),2033-2039中所述的方法，使實(shí)例16B還原以提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。'HNMR(400MHz,DMSOS7.32(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.05-7.02(m，2H)，6.77(s，1H)，5.71(brs,2H)，2.15(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>實(shí)例16D(5-氯-4-碘-2-甲基苯基)(4-氟苯基)硫烷根據(jù)關(guān)于實(shí)例16A所述的方法，由實(shí)例16C(1.8g，6.723mmol)制備實(shí)例16D。'HNMR(400MHz,DMSOd6)S7.85(s，1H),7.4-7.41(m,2H),7.29-7.24(m，2H),6.99(s,1H),2.22(s，3H)。實(shí)例16E(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酸甲酯根據(jù)WO/00139081中所述的程序，使實(shí)例16D與丙烯酸甲酯反應(yīng)制備實(shí)例16E。醒R(400MHz,DMSOA)S7.89(s，1H),7.77(d，/=16.01Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，6.79(s,1H),6.69(d，>/=16.01Hz,1H)，3.71(s，3H),2.29(s,3H)。實(shí)例16F(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酸如關(guān)于實(shí)例6所述，用LiOHH20處理實(shí)例16E(400mg，1.188mmol)以便以93%的產(chǎn)率提供標(biāo)題化合物(300mg)。'HNMR(400MHz，DMSOA)S12.61(s,1H),7.89(s，1H)，7.75(d，/=16.01Hz，1H)，7.56-7.53(m,2H),7.37-7.33(m2H)，6.83(s,1H)，6,61(d，/=16,01Hz，1H)，2.32(s，3H)。實(shí)例16G(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-(哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮根據(jù)關(guān)于實(shí)例1B所述的方法，由實(shí)例16F制備實(shí)例16G(53mg),其中例外為用哌啶代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m/z390(M+H)+,Rt=4.56min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>實(shí)例17(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮如關(guān)于實(shí)例1B所述，由實(shí)例16F制備標(biāo)題化合物(34mg)。LCMS(APCI)+:m々485(M+H)+，Rt=4.02min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>實(shí)例18(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-N.N-二乙基丙烯酰胺如實(shí)例4中般處理實(shí)例16F以提供標(biāo)題化合物(49mg)。LCMS(APCI)+:/n/z378(M+H)+，Rt=4.44min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>實(shí)例19(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺基)丙酸乙酯根據(jù)關(guān)于實(shí)例1B所述的方法，由實(shí)例16F制備實(shí)例19，其中例外為用3-氨基丙酸乙酯代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々421(M+H)+'Rt=4.21min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>實(shí)例20(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基倆烯酰胺基倆酸如實(shí)例6中般處理實(shí)例20以提供標(biāo)題化合物(39mg)。LCMS(APCI)—:w々392[(M-H)-，Rt=2.74min。實(shí)例21(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸根據(jù)關(guān)于制備實(shí)例8所述的方法，由實(shí)例16F與3-氨基苯甲酸甲酯，接著用LiOHH20處理制備實(shí)例21(12mg)。LCMS(APCI)-:m/z440(M-H)、Rt=3.12min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>實(shí)例22(E)-l-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯?；?哌啶-4-甲酸如關(guān)于實(shí)例6所述，由實(shí)例16F制備實(shí)例22(47mg)。LCMS(APCI)—:m/z432(M-H)—，Rt=2.88min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>實(shí)例23(EV3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-嗎啉基丙-2-烯-l-酮根據(jù)關(guān)于實(shí)例3所述的程序，由實(shí)例16F制備實(shí)例23(52mg)。LCMS(APCI)+:m/z392(M+H)+，Rt=4.05min。實(shí)例24A(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)丙烯酸根據(jù)馬蒂.溫(MartyWinn)等人，藥物化學(xué)雜志(/MM.CAe肌)，2001,^/(2",4393-4403所述的程序，使2-甲氧基苯硫酚與2-氯-4-氟苯甲醛反應(yīng)，接著與丙二酸縮合制備實(shí)例24。實(shí)例24(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基成基)-N-(3-(二甲基氨基倆基倆烯酰胺實(shí)例24B(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)丙烯酰胺如關(guān)于實(shí)例1B所述，由實(shí)例24A制備實(shí)例24B，其中例外為用wW-二甲基丙烷-1,3-二胺代替呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m/z405(M+H)+，Rt=2.456min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>實(shí)例25(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-N-(2-(l-甲基吡咯烷-3-基)乙基)丙烯酰胺如關(guān)于制備實(shí)例1B所述，由實(shí)例24A制備標(biāo)題化合物，其中例外為用2-(l-甲基吡咯烷-3-基)乙胺代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m/z431(M+H)+，Rt=2.515min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>實(shí)例26(E)-l-(3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)丙烯?；?哌啶-4-甲酸如關(guān)于實(shí)例6所述，由實(shí)例24A制備實(shí)例26(949mg)。LCMS(APCI)—:m々430(M-H)扁，Rt=2.84min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>實(shí)例27(￡)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-1-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮如實(shí)例IB中般處理實(shí)例24A以提供標(biāo)題化合物。LCMS(APCI)—:m/z483(M-H)'，Rt=3.65min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>實(shí)例28(g)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-N,N-二乙基丙烯酰胺根據(jù)關(guān)于實(shí)例18所述的方法，制備實(shí)例28。LCMS(APCI)-:m々376(M-H)，Rt=4.08min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>實(shí)例29(￡)-3-(3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基倆烯酰胺基倆酸根據(jù)關(guān)于實(shí)例20所述的程序，由實(shí)例24A制備實(shí)例29。LCMS(APCI)—:m/z390(M-H)-，Rt=2.54min。實(shí)例30(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-l-(4-(吡咯垸-l-基)哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮如關(guān)于實(shí)例ib所述，由實(shí)例24a制備實(shí)例30，其中例外為用4-(吡咯烷-l-基)哌啶代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々457、459，(M+H)+,Rt=2.94min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>實(shí)例31(￡)-1-(3-(4-(4-氟苯硫基)-2-三氟甲基)苯基)丙烯?；?哌啶-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>實(shí)例31A(E)-3-(4-(4-氟苯硫基)-2-(三氟甲基)苯基倆烯醛根據(jù)關(guān)于實(shí)例1A所述的程序，使4-氟苯硫酚與4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)'接著與丙二酸縮合制備實(shí)例31A。實(shí)例31B舊-l-(3-(4—(4-氛苯硫基)-2-(三氟甲基)苯基倆烯酰基)哌啶-4-甲酸根據(jù)關(guān)于實(shí)例6所述的程序，由實(shí)例31A制備標(biāo)題化合物(47mg)。LCMS(APCI)—:m/z452(M-H)-，Rt=2.88min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>實(shí)例32(E)-l-(3-(2,3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基倆烯?；?哌啶-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>實(shí)例32A4-溴-2,3-二氯苯酚根據(jù)WO/00139081中所述的方法，用于CH2Cl2中的Br2處理2，3-二氯苯酚。LCMS(APCI-):m/e241(M+H)+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>實(shí)例32B(￡)-3-(2,3-二氯-4-羥基苯基倆烯酸甲酯如WO/00139081中所述，在存在Pd2(dba)3、(Tol)3P、三乙胺的情況下且在無水DMF(300mL)中用甲基丙烯酸酯處理實(shí)例32A。'HNMR(400MHz，DMSOA)S11.27(s,1H)'7.83(d，/=16.01Hz，1H)，7.77(d,/=8.98Hz，1H),6.97(d,/=8.98Hz，1H),6.53(d,/=16,01Hz，1H)，3.69(s,3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>113實(shí)例32C(E)-3-(2,3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基倆烯酸根據(jù)文獻(xiàn)方案(WO/00139081)，用2,2,2-三氟乙酸酐處理實(shí)例32B以獲得相應(yīng)三氟甲磺酸酯。然后如WO/00139081中所述，用2-甲氧基苯硫酚處理所分離的產(chǎn)物。接著，如實(shí)例16F中般處理所分離的產(chǎn)物以提供標(biāo)題化合物？HNMR(400MHz,DMSO-A)512.65(brs，1H)，7.83(U/=16.01Hz，1H),7.74(d，/=8.59hz，1H)，7.61-7.56(m，1H),7.53-7.51(m，1H),7.25(d，/=8.20Hz,1H),7.11-7.07(m,1H)，6.53-6,50(m,1H)，6.51(d,/=167.01Hz，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>實(shí)例32D(E)-l-(3-(2,3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)丙烯?；?哌啶-4-甲酸根據(jù)關(guān)于實(shí)例5所述的程序，用4-哌啶甲酸處理實(shí)例32C。然后如實(shí)例6中般用LiOHH20處理所分離的產(chǎn)物以提供標(biāo)題化合物。(400MHz，DMSO-c/6)512.26(brs，1H),7.79(d，J=8.59Hz,1H)，7.69(d，J=16.01Hz,1H),7.56-7.51(m，1H),7.45-7.43(m，1H),7.23-7.20(m,2H),7.06-7.03(m，1H)，6.51(d,J=8.98Hz,1H),4.27-4.21(m，1H),4.10-4.04(m，1H),3.76(m,3H),3.27(m,1H)，3,18-3.08(m,1H)，2.85-2.78(m,1H)，1.83-1.77(m,2H),1.45-1.35(m，2H)。向經(jīng)取代苯基丙烯酰氯(2.50mmol)于CH2CI2(2ml)中的溶液中添加胺(2,75mmol)，接著添加PS-DMAP(2.50mmol)，且在周圍溫度下攪拌歷時(shí)整個(gè)周末。將反應(yīng)流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>一般程序:混合物過濾且濃縮以便以70-90%的產(chǎn)率得到高純度標(biāo)題化合物。CIo實(shí)例33(E)-3-(2-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)丙烯酰胺LC-MS:m/z226.959(M+l)。ClO實(shí)例34(E)-3-(2-氯苯基)-l-(異吲哚-2-基倆-2-烯-l-酮LC-MS:m/z285.197(M+l)。實(shí)例35(E)-3-(2-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺LC-MS:m/z259.133(M+l)。表4實(shí)例TR-FRETIC50*TR-FRETICS0*實(shí)例1BAA實(shí)例2BB實(shí)例3AA實(shí)例4AA實(shí)例5AA<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>*A=50-10拜B<10HCV解螺旋酶TR-FRET解鏈檢定通過在活體外同源時(shí)間分辨熒光猝滅檢定(!'"v"rahomogeneoustime-resolvedfluorescencequenchassay)中測定化合物抑制DNA解鏈的能力來評定化合物效能。解螺旋酶底物(珀金埃爾默(PerkinElmer)，曲迫特解螺旋酶底物(TruPointHelicaseSubtrate))由部分雙鏈DNA組成，其中一條寡核苷酸鏈經(jīng)熒光銪螯合物標(biāo)記且另一條鏈經(jīng)QSYTM7猝滅劑標(biāo)記。在存在解螺旋酶和ATP的情況下，這一DNA被解開且觀察到熒光大幅度增加。檢定中包括過量與猝滅劑鏈互補(bǔ)的未標(biāo)記寡核苷酸(也來自珀金埃爾默(PerkinElmer)，曲迫特解螺旋酶捕獲鏈(TruPointHelicaseCaptureStrand))以阻止銪與QSY標(biāo)記鏈重退火。檢定緩沖液由25mMMOPS(pH7.0)、500MgCl2和0.005%(v/v)曲拉通X-IOO(TritonX-100)組成，其中存在最終濃度為2%(v/v)的DMSO。這些檢定中包括最終濃度為2.5nM的重組純化全長NS3(1-631)蛋白質(zhì)。將化合物與NS3蛋白質(zhì)一起在384孔白色淺孔板(Proxiplate)(珀金埃爾默(PerkinElmer))中培育5分鐘，之后添加曲迫特解螺旋酶底物(TruPointHelicaseSubstrate)(最終濃度為4nM)、曲迫特解螺旋酶捕獲鏈(TruPointHelicaseCaptureStrand)(最終濃度為15nM)和ATP(最終濃度為100pM)。最終反應(yīng)體積為20jiL。添加底物和捕獲鏈后即刻通過易美遜(Envision)(珀金埃爾默(PerkinElmer))板讀數(shù)器在室溫下測定解鏈反應(yīng)的初始速率。比較含有測試化合物的反應(yīng)速率與缺乏測試化合物的反應(yīng)速度以評估化合物效能。使用曲線擬合軟件XLfit(IDBS)測定ICso值。NS3-NS4蛋白酶檢定形成NS3與NS4A-2的復(fù)合物將重組大腸桿菌(E.co")或桿狀病毒全長NS3用檢定緩沖液稀釋到3.33且將物質(zhì)轉(zhuǎn)移到艾本德(eppendorf)管中且放置在4'C冰箱中的水浴中。在步驟2丄1中，將以檢定緩沖液稀釋到8.3mM的適量NS4A-2添加到等體積NS3中(換算因子3.8mg/272^L檢定緩沖液)。將物質(zhì)轉(zhuǎn)移到艾本德(eppendorf)管中且放置在4'C冰箱中的水浴中。平衡到4。C后，將等體積NS3和NS4A-2溶液組合于艾本德(eppendorf)管中，用手動(dòng)移液器輕輕混合，且將混合物在4'C水浴中培育15分鐘?；旌衔锏淖罱K濃度為1.67HMNS3，4.15mMNS4A-2(2485倍摩爾過量NS4A-2)。在4。C下15分鐘后，移除NS3/NS4A-2艾本德(eppendorf)管且在室溫水浴中放置10分鐘。以適當(dāng)體積等分NS3/NS4A-2且儲(chǔ)藏在-80'C下(檢定中大腸桿菌NS3以2nM操作，以25^L等分試樣。檢定中BVNS3以3nM操作，以30pL等分試樣)。NS3抑制檢定步驟2.2.5:將樣品化合物溶解于DMSO中到10mM,然后以DMSO稀釋到2.5mM(1:4)。通常將濃度為2.5mM的化合物添加到檢定板中，稀釋后產(chǎn)生檢定抑制曲線中50pM的起始濃度。以檢定緩沖液連續(xù)稀釋化合物以提供較低濃度的測試溶液。步驟2.2.6:將大腸桿菌NS3/NS4A-2稀釋到4nMNS3(1:417.51.67儲(chǔ)備溶液-18pL1.67pM儲(chǔ)備溶液+7497inL檢定緩沖液)。將BVNS3/NS4A-2稀釋到6nMNS3(1:278.31.67pM儲(chǔ)備溶液-24(xL1.67pM儲(chǔ)備溶液+6655^L檢定緩沖液)。步驟2.2.7:使用手動(dòng)多通道移液器且小心不要將氣泡引入板中，將50^L檢定緩沖液添加到黑色科思達(dá)(Costar)96孔聚丙烯儲(chǔ)藏板的孔A01-H01中。步驟2.2.8:使用手動(dòng)多通道移液器且小心不要將氣泡引入板中，將步驟2.2.6的50^L經(jīng)稀釋NS3/NS4A-2添加到步驟2.2.7中的板的孔A02-H12中。步驟2.2.9:使用手動(dòng)多通道移液器且小心不要將氣泡引入板中，將步驟2.2.5中的藥物稀釋板的孔中的25轉(zhuǎn)移到步驟2.2.8中的檢定板的相應(yīng)孔中。對于各排所轉(zhuǎn)移的化合物更換多通道移液器的尖頭。步驟2.2.10:使用手動(dòng)多通道移液器且小心不要將氣泡引入板中，通過將各孔中的75pL中的35pL抽吸并分配5次來混合步驟2.2.9中的檢定板的孔。對于各排所混合的孔更換多通道移液器的尖頭。步驟2.2.11:用聚苯乙烯板蓋子覆蓋板，且將含有NS3蛋白酶和樣品化合物的步驟2.2.10的板在室溫下預(yù)培育10分鐘。當(dāng)預(yù)培育步驟2.2.11的板時(shí)，將RETSl底物稀釋于15mL聚丙烯離心管中。將RETSl底物稀釋到8(1:80.75646儲(chǔ)備溶液-65646pM儲(chǔ)備溶液+5184^L檢定緩沖液)。完成步驟2.2.11中的板的預(yù)培育后且使用手動(dòng)多通道，將25nL底物添加到板的所有孔中。如步驟2.2.10中般，快速混合孔的內(nèi)容物，其中例外為混合孔中100pL中的65pL。在分子儀器光譜麥克斯蓋米尼XS板讀取器上(MolecularDevicesSpectraMaxGeminiXSplatereader)在動(dòng)態(tài)模式下讀取板。讀取器設(shè)置讀取時(shí)間30分鐘，間隔36秒，讀取次數(shù)51，激發(fā)入335nm，發(fā)射入495nm'界點(diǎn)475nm，自動(dòng)混合關(guān)，校正一次，PMT:高，讀取次數(shù)/L:6，Vmax點(diǎn)21或28/51，根據(jù)反應(yīng)線性長度而定。使用四參數(shù)曲線擬合等式確定IC5Q且使用以下Km轉(zhuǎn)化為Ki:全長大腸桿菌NS3—2.03fiM全長BVNS3—1.74pM其中Ki=IC50/(l+[S]/Km)由可選擇標(biāo)記蛋白質(zhì)HCV亞基因組復(fù)制子GS4.3中的新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶II(NPTII)的ELISA進(jìn)行定量羅曼(Lohmann)等人科學(xué)285:110-113(1999)產(chǎn)生穩(wěn)定維持于HuH-7肝瘤細(xì)胞中的HCV亞基因組復(fù)制子(I377/NS3-3'，寄存編號AJ242652)。自賓夕法尼亞州(Pennsylvania)費(fèi)城(Philadelphia)?？怂拐彩堪┌Y中心(FoxChaseCancerCenter)的癌癥研究院(InstituteforCancerResearch)的克里斯托弗西格博士(Dr.ChristophSeeger)處獲得命名為GS4.3的含復(fù)制子細(xì)胞培養(yǎng)物。在37。C,5%C02下將GS4.3細(xì)胞維持在補(bǔ)充有200mML-谷氨酰胺(100X)(吉布可(Gibco)25030-081)、非必需氨基酸(non-essentialaminoacid,NEAA)(百威泰克(Biowhittaker)13-114E)、熱失活(III)胎牛血清(FetalBovineSerum,FBS)(?？寺?Hyclone)SH3007.03)和750|ng/mL遺傳霉素(geneticin，G418)(吉布可(Gibco)10131-035)的DMEM(吉布可(Gibco)11965-092)中。每兩到三天將細(xì)胞按1:3或4再分離。檢定之前24小時(shí)，收集GS4.3細(xì)胞，計(jì)數(shù)且于100pl標(biāo)準(zhǔn)維持培養(yǎng)基(上述)中以每孔7500個(gè)細(xì)胞固定于％孔板(科思達(dá)(Costar)3585)中且在上述條件下培育。為啟始檢定，移除培養(yǎng)基，將細(xì)胞用PBS(吉布可(Gibco)10010-023)洗滌一次且添加90pl檢定培養(yǎng)基(DMEM，L-谷氨酰胺、NEAA、10%HIFBS、無G418)。將抑制劑制備為于檢定培養(yǎng)基中的10X儲(chǔ)備溶液(最終濃度為10^M到56pM的3倍稀釋液，最終DMSO濃度為1%)，添加10nl到雙份孔中，搖動(dòng)板以混合且如上培育72小時(shí)。自AGDIA公司(AGDIA,Inc.)獲得NPTIIELISA試劑盒(新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶II的化合物直接ELISA測試系統(tǒng)，PSP73000/4800(Compo""cA>ecf￡ZJSAs;ywem/orA^omyc!VP/u^p/iofraw/era"〃，ASP7鄧00/4S00))。根據(jù)制造商的說明書，進(jìn)行某些修改。補(bǔ)足10XPEB-1溶解緩沖液以包括500pMPMSF(西格瑪(Sigma)P7626,50mM于異丙醇中的儲(chǔ)備溶液)。培育72小時(shí)后，將細(xì)胞用PBS洗滌一次且每孔添加150Ml具有PMSF的PEB-1。在室溫下將板劇烈搖動(dòng)15分鐘，然后在-7(TC下冷凍。將板解凍，充分混合溶解產(chǎn)物，且將100|il施加到NPTIIELISA板中。產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線。匯集DMSO處理對照細(xì)胞的溶解產(chǎn)物，用具有PMSF的PEB-1連續(xù)稀釋且在150|li1-2.5的最初溶解產(chǎn)物量范圍內(nèi)施加到ELISA板的雙份孔中。另外，一式兩份單獨(dú)施加100(il緩沖液作為空白。將板密封且在室溫下輕輕搖動(dòng)2小時(shí)。捕獲培育后，將板用PBS-T(0.5%吐溫-20(Tween-20)，PBS-T在ELISA試劑盒中供應(yīng))(5X300pl)洗滌。為進(jìn)行檢測，按照說明書，在PBS-T中制備酶接合物稀釋劑MRS-2(5X)的1X稀釋液，向其中添加1:100酶接合物A和B的1:100稀釋液。將板重新密封，且在搖動(dòng)、覆蓋、室溫下培育2小時(shí)。然后重復(fù)洗滌且添加100pl室溫TMB底物。培育約30分鐘后(室溫、搖動(dòng)、覆蓋)，用50pi3M硫酸終止反應(yīng)。在分子儀器維沙麥克斯板讀取器上(MolecularDevicesVersamaxplatereader)在450ntn下讀取板。以DMSO處理對照信號百分率形式表示抑制劑作用，且使用四參數(shù)等式計(jì)算抑制曲線y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))，其中C為半最大活性或EC50。其中如所指示，A指示小于50^M的IC5o或ECm)如所指示，B指示小于10的ICso或EC50如所指示，C指示小于1的IC5o或EC50且如所指示，D指示小于0.1的ICso或EC50。結(jié)論已開發(fā)出HCVNS3解螺旋酶的有效小分子抑制劑。雖然已參考本發(fā)明的特定實(shí)施例描述本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解在不悖離本發(fā)明的真實(shí)精神和范疇的情況下，可進(jìn)行多種變化且可用等效物代替。另外，可進(jìn)行許多修改以使特殊情形、物質(zhì)、物質(zhì)組合物、方法、工序適應(yīng)本發(fā)明的目標(biāo)、精神和范疇。希望所有這些修改都在本發(fā)明隨附權(quán)利要求書的范疇內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物其中R1為視情況經(jīng)取代的芳基、包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的芳基烷基或在雜環(huán)基系統(tǒng)中包含至少一個(gè)N、O或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基；R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C1至C20烷基、視情況經(jīng)取代的C1至C20烯基、視情況經(jīng)取代的C1至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C6至C20芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20環(huán)烷基烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的C1至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C1至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的C1至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(C1至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙酰基、甘氨?；㈦禄?、鳥苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亞磺?；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；或R2、R3和R4中的至少兩個(gè)聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至20元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧和硫組成的群組；其中式(I)不包括以下結(jié)構(gòu)2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為視情況經(jīng)取代的芳基或包含至少一個(gè)N、0或S的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、RS和W各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2。芳基、視情況經(jīng)取代的C6至C20芳基烷基、視情況經(jīng)取代的Q至C2o環(huán)烷基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基垸基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基和其組合。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中R2、W和R"中的至少兩個(gè)聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R'為噻吩。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2、RS和W各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C2c烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C5至C加芳基、視情況經(jīng)取代的Q至C20芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20環(huán)烷基垸基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q垸氧基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基和其組合。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2、尺3和尺4中的至少兩個(gè)聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R'為視情況經(jīng)取代的苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2、RS和W各自獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C2。烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2。芳基、視情況經(jīng)取代的C6至C加芳基垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C2o環(huán)烷基垸基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2o烷氧基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基和其組合。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2、RS和W中的至少兩個(gè)聯(lián)接以形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。11.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其具有選自I-l至1-183的化學(xué)式。12.—種式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>)其中R12、R13、R"和R卩獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的Ct至C2()烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C加雜芳基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(Ct至C2())烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨酰基、肼基、鳥苷?；?、氨磺?；?、磺?；?、亞磺?；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中并非R12、R13、R"和R卩全部都為H;R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C加烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2o部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2。部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C2c烷氧基、視情況經(jīng)取代的C5至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基硫基、視情況經(jīng)取代的Q至C20芳基硫基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；?、肼基、鳥苷?；推浣M合；或R"和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組；其中式(II)不包括以下結(jié)構(gòu)13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C加烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C2o炔基、視情況經(jīng)取代的Q至C加烷氧基、視情況經(jīng)取代的Ci至C20烷基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基和羧基。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的Q至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的G至C2Q炔基、單-和二-(d至C20)烷基氨基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基垸基、視情況經(jīng)取代的C5至C20雜芳基烷基、氨甲?；⑼?、羰基、羧基和其組合。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R's和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4至6元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧和硫組成的群組。16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其具有式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R"為H、鹵基、視情況經(jīng)取代的Q至C2Q烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的Q至C2o炔基或視情況經(jīng)取代的d至C加烷氧基；R12、Rn和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的d至C加烯基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2G芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C加烷基硫基、視情況經(jīng)取代的C!至C20芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C2。)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；㈦禄?、鳥苷?；被酋；⒒酋；喕酋；⒘虼驶?、硫代羧基和其組合；其中并非R12、R13、R"和Rn全部都為H;R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C2。烯基、視情況經(jīng)取代的C至C2。炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2G芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C加雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的d至C2o烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C加芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q烷基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、單-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨?；?、肼基、鳥苷?；推浣M合；或其中R's和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的3至7元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R"為H、鹵基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷基或視情況經(jīng)取代的Q至C20烷氧基。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R12、R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的Ct至C20烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q垸氧基、視情況經(jīng)取代的Q至C20烷基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(Q至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲?；⑼Ⅳ驶?、羧基、羥乙?；⒏拾滨；?、肼基、鳥苷?；?、氨磺酰基、磺?；喕酋；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中并非R12、R。和R"全部都為H。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R12、尺13和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的Q至C2Q垸氧基、視情況經(jīng)取代的Q至C2Q烷基硫基、鹵基、羥基、單-和二-(Q至C20)垸基氨基和其組合；其中并非R12、R。和R"全部都為H。20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組-H、視情況經(jīng)取代的C,至C2o烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C加部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2D芳基、視情況經(jīng)取代的Q至C2t)雜芳基、視情況經(jīng)取代的C3至C20雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C!至C20烷氧基、單-和二-(d至C2Q)垸基氨基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基和其組合。21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R"和R"—起形成環(huán)，其中所述環(huán)為未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4或6元環(huán)，其中所述環(huán)的成員選自由碳、氮、氧或硫組成的群組。22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R"為氟且R12、R"和R"獨(dú)立地選自由H、烷基和鹵基組成的群組。23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其具有選自II-l至11-82的化學(xué)式。24.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其具有選自II-l至11-82的化學(xué)式。26.—種式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R12、R13、R"和R"獨(dú)立地選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20烷基、視情況經(jīng)取代的Q至C20烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C2Q部分飽和或完全飽和環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C2。雜芳基、視情況經(jīng)取代的C！至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q芳氧基、視情況經(jīng)取代的C,至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q芳基硫基、鹵基、氰基、巰基、羥基、單-和二-(d至C2Q)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羥乙?；?、甘氨酰基、肼基、鳥苷酰基、氨磺?；?、磺?；喕酋；?、硫代羰基、硫代羧基和其組合；其中并非R12、R13、R"和R卩全部都為H:RS選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的C,至C2。烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C2Q烯基、視情況經(jīng)取代的d至C20炔基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3至C20部分飽和或完全飽和雜環(huán)基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2C芳基、視情況經(jīng)取代的C2至C20雜芳基、視情況經(jīng)取代的d至C2Q雜環(huán)基烷基、視情況經(jīng)取代的Cs至C2Q雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C,至C20烷氧基、視情況經(jīng)取代的Cs至C20芳氧基、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基硫基、視情況經(jīng)取代的d至C20芳基硫基、單-和二-(Q至C20)烷基氨基、氨甲?；⑼Ⅳ驶?、羧基、羥乙酰基、甘氨酰基、肼基、鳥苷酰基和其組合；R"選自由以下各基團(tuán)組成的群組H、視情況經(jīng)取代的d至C20垸基、視情況經(jīng)取代的d至C20烷氧基、單-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲?；?、酮基、羰基、羧基、羥乙?；⒏拾滨；?、肼基、鳥苷?；推浣M合。27.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑和根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物。28.—種調(diào)節(jié)NS3活性的方法，其包含使NS3蛋白質(zhì)與有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物或組合物接觸。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述接觸離體發(fā)生。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述接觸在活體內(nèi)發(fā)生。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述接觸在人體內(nèi)發(fā)生。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其進(jìn)一步包含鑒別患有丙型肝炎的人員。33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述NS3蛋白質(zhì)包含NS3解螺旋酶域。34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其包含抑制NS3解螺旋酶活性。35.—種化合物，其包含至少一個(gè)經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶的結(jié)合的官能基，所述結(jié)合能有效調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶活性。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述結(jié)合能有效抑制所述NS3解螺旋酶解開核酸底物。37.根據(jù)權(quán)利荽求36所述的化合物，其中所述核酸底物是DNA或RNA。38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述結(jié)合有利于所述NS3解螺旋酶的別構(gòu)運(yùn)動(dòng)。39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述官能基經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶域1結(jié)合。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中所述官能基經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶域1中的至少一個(gè)殘基結(jié)合。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中所述殘基是殘基209至221、殘基286至288、殘基317至319或殘基214至218中的任一者。42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述官能基經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶域2結(jié)合。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述官能基經(jīng)配置以有利于所述化合物與NS3解螺旋酶域2中的至少一個(gè)殘基結(jié)合。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述殘基是殘基412至423、殘基363、殘基365、殘基406、殘基408、殘基391、殘基397、殘基400或殘基400至404中的任一者。45.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述調(diào)節(jié)活性為抑制。46.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述化合物為如說明書中所述的I-1至1-183和II-l至11-82中的任一者。47.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物為如說明書中所述的1-1至1-183和II-l至11-82中的任一者。49.一種調(diào)節(jié)NS3解螺旋酶活性的方法，其包含使NS3蛋白質(zhì)與根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物接觸。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述接觸離體發(fā)生。51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述接觸在活體內(nèi)發(fā)生。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述接觸在人體內(nèi)發(fā)生。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其進(jìn)一步包含鑒別患有丙型肝炎的人員的步驟。54.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一權(quán)利要求所述的化合物或組合物，其用于調(diào)節(jié)NS3蛋白質(zhì)的NS3活性。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物或組合物，其中所述蛋白質(zhì)是離體的。56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物或組合物，其中所述蛋白質(zhì)在活體內(nèi)。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物或組合物，其中所述蛋白質(zhì)在人體內(nèi)。58.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物或組合物，其用于治療丙型肝炎。59.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物或組合物，其中所述NS3蛋白質(zhì)包含NS3解螺旋酶域。60.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物或組合物，其用于抑制NS3解螺旋酶活性。61.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其用于調(diào)節(jié)NS3蛋白質(zhì)的NS3解螺旋酶活性。62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中所述蛋白質(zhì)是離體的。63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中所述蛋白質(zhì)在活體內(nèi)。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中所述蛋白質(zhì)在人體內(nèi)。65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其用于治療丙型肝炎。全文摘要實(shí)施例提供通式I-IV的化合物以及包含標(biāo)的化合物的組合物，包括醫(yī)藥組合物。實(shí)施例進(jìn)一步提供治療方法，包括治療丙型肝炎病毒感染的方法和治療肝纖維化的方法，所述方法通常涉及向有需要的個(gè)體投與有效量的標(biāo)的化合物或組合物。文檔編號C07D413/04GK101304976SQ200680038029公開日2008年11月12日申請日期2006年10月10日優(yōu)先權(quán)日2005年10月11日發(fā)明者凱文·R·孔德羅斯基,利奧尼德·拜格爾曼,史蒂文·W·安德魯斯,因德拉尼·古納瓦拉達(dá)納,朱莉婭·哈斯申請人:因特蒙公司