Hiv復(fù)制的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的2,3,4-取代的5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶化合物及其藥物可接受的鹽，并且涉及包含這類化合物的組合物以及這類化合物作為HIV復(fù)制抑制劑的用途。
【專利說明】HIV復(fù)制的抑制劑
[0001]本發(fā)明涉及2，3，4-取代的5，6，7，8_四氫[I]苯并噻吩并[2，3_b]吡啶化合物及其藥物可接受的鹽以及它們作為人免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制的抑制劑的用途。本發(fā)明的化合物適用于直接或間接抑制一種或多種HIV蛋白的活性并且適用于治療由例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的HIV介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)。盡管不期望受任何特定理論的束縛，但認(rèn)為本發(fā)明的化合物通過直接或間接抑制HIV整合酶和內(nèi)源性晶狀體上皮細(xì)胞衍生生長因子(LEDGF)之間的相互作用而抑制HIV復(fù)制。對(duì)于討論該機(jī)制作為HIV治療的可能革巴標(biāo)，參見 Llano, M 等人，Science，314，461-464 (2006)。
[0002]W02010/130842公開了具有抗病毒活性，更具體地HIV復(fù)制抑制性質(zhì)的噻吩并[2, 3-b]吡啶衍生物。
[0003]盡管在該領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)行大量研究，但本領(lǐng)域仍亟需有效的HIV抑制劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是通過識(shí)別有效藥物活性成分滿足該迫切需要，所述藥物活性成分對(duì)HIV有活性、毒性更小、更穩(wěn)定(即，化學(xué)穩(wěn)定和代謝穩(wěn)定)、有效對(duì)抗具有對(duì)目前可用藥物的耐藥性的病毒和/或其比現(xiàn)有抗病毒藥物更耐受病毒突變并且能單獨(dú)地或結(jié)合其它活性成分用于治療哺乳動(dòng)物并且更具體地人類的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，特別是慢病毒屬感染，并且更特別地HIV感染。本領(lǐng)域技術(shù)人員還已知的是已知藥物的物理化學(xué)性質(zhì)以及它們的ADME-Tox(給藥、分布、代謝、排泄和毒理·學(xué))性質(zhì)可能限制或阻止它們用于治療疾病。因此，必需優(yōu)選克服的現(xiàn)有藥物的問題可能選自差的或不充分的物理化學(xué)或ADME-Tox性質(zhì)，例如溶解度、LogP、CYP抑制、肝穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性。特別地，有利的是提供具有使其適合每天一次給藥即提供吸收、代謝和排泄性質(zhì)的適當(dāng)平衡以實(shí)現(xiàn)與每天一次給藥一致的暴露特性的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)性質(zhì)的化合物。此外，本發(fā)明的另一目標(biāo)是以使得生成的藥物組合與各個(gè)單獨(dú)的化合物相比具有增加的活性或?qū)Σ《就蛔冊黾拥哪褪苄缘姆绞窖a(bǔ)充現(xiàn)有抗病毒藥物。再次，有利的是這樣的組合提供了適用于每天一次給藥的方案。
[0004]在第一方面中，本發(fā)明提供了選自下列的化合物或其藥物可接受的鹽，
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自:
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為式(Ia)化合物
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自:
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物,其選自:
6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療HIV感染。
9.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療HIV感染的藥物中的用途。
10.治療哺乳動(dòng)物包括人類以治療HIV感染的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物。
11.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其與一種或多種其它藥理學(xué)活性劑組合。
12.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其與一種或多種用于治療HIV感染的其它藥劑組合。
13.產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種其它藥理學(xué)活性劑作為用于在治療中同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的聯(lián)合制劑。
14.試劑盒，其包含兩種或多種藥物組合物和用于單獨(dú)保存所述組合物的裝置，所述藥物組合物的至少一種包含權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4365GK103429595SQ201180065030
【公開日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2010年11月15日
【發(fā)明者】A.S.貝爾, I.B.加德納, D.C.普里德, F.M.瓦肯胡特, K.R.吉布森 申請(qǐng)人:Viiv保健英國有限公司