專利名稱：苯并喹唑啉衍生物及它們?cè)谥委煿俏蓙y中的用途的制作方法
專利說明苯并喹唑啉衍生物及它們?cè)谥委煿俏蓙y中的用途 本發(fā)明涉及雙環(huán)化合物、特別是2-苯并喹唑啉衍生物及其藥物用途。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥酯
其中 Q是CH或N； R2是C1-C4烷基； Y選自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、R5-NH-； 其中R5是C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基； X選自芳基、雜芳基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、環(huán)烷基C1-C4烷基、雜環(huán)烷基C1-C4烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、雜芳基C1-C4烷氧基、環(huán)烷基C1-C4烷基氨基、雜環(huán)烷基C1-C4烷基氨基、環(huán)烷基C1-C4烷氧基或雜環(huán)烷基C1-C4烷氧基，其各自任選被取代一次或多次； X上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、任選被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺?；被?、氧基羰基、羥基、亞硫?；被酋；⒒酋；被?、羰基、羰基氧基、羰基氨基、羧基、酰基、酰基氨基或氨甲?；?；任選的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基；其各自又可以任選被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟化的烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基、鹵素、氰基、硝基取代。
R3和R4各自表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3； R或R4上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羥基，其又可以任選被如下基團(tuán)取代一次或多次C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基或羥基。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I’)化合物或其可藥用鹽或前藥酯
其中 Q是CH或N； R2是C1-C4烷基； Y選自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、R5-NH-； 其中R5選自C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基； X選自芳基、雜芳基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基C1-C4烷氧基或雜芳基C1-C4烷氧基，其各自任選被取代一次或多次； X上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、硝基、烷基、低級(jí)烷基取代的(硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羥基、亞硫?；?、羰基、羧基、氨甲?；虬被；?； R3和R4各自表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基H、鹵素、任選被取代的C1-C4烷基、任選被取代的C1-C4烷氧基； R3或R4上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺?；?、氨基、氧基羰基、羥基。
關(guān)于式(I)和(I’)化合物，Q優(yōu)選是N。
R2優(yōu)選是異丙基、環(huán)丙基或叔丁基。更優(yōu)選R2是異丙基?；蛘逺2優(yōu)選是環(huán)丙基。
R3和R4優(yōu)選是鹵素或H。更優(yōu)選R3和R4是H。
Y優(yōu)選是R5-O-。更優(yōu)選R5是炔丙基。
優(yōu)選X是任選被取代的(芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C4烷氧基或雜芳基C1-C4烷氧基)。更優(yōu)選X是任選被取代的(芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基)?；蛘?，優(yōu)選X是任選被取代的(芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)?；蛘撸瑑?yōu)選X是任選被取代的芳基、優(yōu)選苯基或萘基。更優(yōu)選X是任選被取代的苯基。或者，X是任選被取代的雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基和苯并[b]噻吩-2-基?；蛘?，優(yōu)選X是芳基氨基或雜芳基氨基。優(yōu)選的芳基氨基和雜芳基氨基是吡啶基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基(thioazolylamino)、萘基氨基、喹啉基氨基(quinolinaylamino)、異喹啉基氨基(isoquinolinaylamino)、酞嗪基氨基、苯并咪唑基氨基和苯并噻唑基氨基?；蛘?，優(yōu)選X是芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基?；蛘撸瑑?yōu)選X是任選被取代的雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基取代基是哌啶基。
或者，X優(yōu)選是任選被取代的(芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)。更優(yōu)選X是任選被取代的苯基。還更優(yōu)選X是在鄰位或?qū)ξ槐蝗〈谋交??；蛘?，?yōu)選X是任選被取代的雜芳基。或者，優(yōu)選X是任選被取代的芳基氨基。更優(yōu)選X是在間位含有取代基的被取代的芳基氨基。
本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了式(II)化合或其可藥用鹽或前藥酯
其中 X’選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C4烷基芳基、-C1-C4烷基雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、雜芳基C1-C4烷氧基、芳基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基、-C1-C4烷基氨基或氨基，其各自任選被取代一次或多次； X’上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、任選被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺?；被?、氧基羰基、羥基、亞硫?；?、羰基、羧基、?；?、酰基氨基、氨甲酰基或氨基?；?；任選的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基；其各自又可以任選被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基、鹵素、氰基、硝基取代； R2’是C1-C4烷基。
本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了式(II)化合物或其可藥用鹽或前藥酯
其中 X’選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基氨基或雜芳基C1-C4烷基氨基，其各自任選被取代一次或多次； X’上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、硝基、烷基、低級(jí)烷基取代的(硫基、磺?；被?、氧基羰基、羥基、亞硫?；?、羰基、羧基、氨甲?；虬被；?； R2’是C1-C4烷基。
關(guān)于式(II)和(II’)化合物，優(yōu)選R2’是異丙基、叔丁基或環(huán)丙基。更優(yōu)選R2’是異丙基?；蛘?，R2’優(yōu)選是環(huán)丙基。
優(yōu)選X’是任選被取代的(芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C4烷氧基或雜芳基C1-C4烷氧基)。更優(yōu)選X’是任選被取代的(芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基)。或者，優(yōu)選X’是任選被取代的(芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基)。或者，優(yōu)選X’是任選被取代的芳基、優(yōu)選苯基或萘基。更優(yōu)選X’是任選被取代的苯基?；蛘?，X’是任選被取代的雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基和苯并[b]噻吩-2-基?；蛘撸瑑?yōu)選X’是芳基氨基或雜芳基氨基。優(yōu)選的雜芳基氨基是吡啶基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基(thioazolylamino)、萘基氨基、喹啉基氨基(quinolinaylamino)、異喹啉基氨基(isoquinolinaylamino)、酞嗪基氨基、苯并咪唑基氨基和苯并噻唑基氨基?；蛘?，優(yōu)選X’是芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基?；蛘?，優(yōu)選X’是任選被取代的雜環(huán)烷基。
為避免疑問，下文列出的術(shù)語在本說明書和權(quán)利要求書通篇將理解為具有下述含義 術(shù)語“低級(jí)”當(dāng)涉及有機(jī)基團(tuán)或化合物時(shí)指具有最多且包括7個(gè)碳原子的可以是支鏈或直鏈的化合物或基團(tuán)。
低級(jí)烷基可以是支鏈的、直鏈的或者環(huán)狀的，含有1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。低級(jí)烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低級(jí)烷氧基可以是支鏈或直鏈的，含有1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。低級(jí)烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級(jí)烷氧基包括環(huán)烷氧基和環(huán)烷基-低級(jí)烷氧基。
低級(jí)烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基是支鏈或直鏈的，含有2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，并且含有至少一條碳-碳雙鍵。低級(jí)烯烴、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈烯氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基及其氧基等同物。
低級(jí)炔烴或炔基是支鏈或直鏈的，含有2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，并且含有至少一條碳碳三鍵。低級(jí)炔烴或低級(jí)炔基或低級(jí)炔基氧基表示例如乙炔基或丙炔基。
在本申請(qǐng)中，含有氧的取代基如烷氧基、鏈烯基氧基、炔基氧基、羰基等囊括它們的含硫同系物，例如烷硫基、烷基-硫基烷基(alkyl-thioalkyl)、鏈烯基硫基、鏈烯基-硫基烷基(alkenyl-thioalkyl)、炔基硫基、硫代羰基、砜、亞砜等。
鹵代基或鹵素表示氯、氟、溴或碘。
芳基表示碳環(huán)芳基或聯(lián)芳基。
碳環(huán)芳基是含有6至18個(gè)環(huán)原子的芳香族環(huán)狀烴。其可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，例如萘基、苯基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基單-、二-或三-取代的苯基。
雜環(huán)芳基或雜芳基是含有5至18個(gè)環(huán)原子且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、N或S的雜原子的芳香單環(huán)或雙環(huán)烴。優(yōu)選有一個(gè)或兩個(gè)雜原子。雜環(huán)芳基表示例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、二唑基、苯并咪唑基。雜環(huán)芳基還包括這類被取代的基團(tuán)。
環(huán)烷基表示含有3至12個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選3至6個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀烴。環(huán)烷基表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可以任選是被取代的。
雜環(huán)烷基表示單-、二-或三-環(huán)烴，其可以是飽和或不飽和的，并且含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。優(yōu)選其含有3至18個(gè)環(huán)原子、更優(yōu)選3至8個(gè)環(huán)原子。術(shù)語雜環(huán)烷基還意欲包括橋連的雜環(huán)烷基，例如3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基。
可藥用鹽包括與常規(guī)酸如無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸例如有鹽酸、硫酸或磷酸，所述的有機(jī)酸例如有脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、雙羥萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對(duì)氨基苯磺酸或環(huán)己氨磺酸；還有氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸。對(duì)于具有酸性基團(tuán)如游離羧基的本發(fā)明的化合物，可藥用鹽還表示金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或適宜的有機(jī)胺形成的銨鹽。
包含游離羥基的本發(fā)明的物質(zhì)還可以以可藥用的生理學(xué)上可裂解的酯存在，其也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類可藥用酯優(yōu)選是前藥酯衍生物，其可以通過溶劑解或在生理?xiàng)l件下裂解為相應(yīng)的包含游離羥基的本發(fā)明的物質(zhì)。適宜的可藥用的前藥酯是由羧酸、碳酸一元酯或氨基甲酸衍生的那些，方便地由任選被取代的低級(jí)鏈烷酸或芳基羧基衍生的酯。
優(yōu)選的式(I)化合物是 (4-叔丁基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 [4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-苯基-甲酮 (2-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (3-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (3-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (3-氯-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-氯-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (3-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (3-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-甲基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-異丙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-乙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-丙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-氰基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-甲硫基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-甲磺?；?苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-乙氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯 (4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸乙酯 (4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-乙氧基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-叔丁氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-羥基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (4-丁氧基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 呋喃-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 呋喃-3-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 噻吩-3-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 (1-甲基-1H-吡咯)-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯 [4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲酮 [4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-萘-1-基-甲酮 [4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-萘-2-基]-甲酮 苯并噻唑-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮 [4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-噻唑-5-基-甲酮 [4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基硫基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸[3-(2-羥基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(5-乙磺酰基-2-羥基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-硝基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯 3-([4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨甲?；?苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基氨甲?；?苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨甲?；?苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸異丙酯 2-氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯 2-氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯 2-氯-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯 2，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯 2，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙?；被?3-三氟甲基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯 3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯 5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-間苯二甲酸二甲酯 4-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-鄰苯二甲酸二甲酯 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯 5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-煙酸甲酯 5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-煙酸異丙酯 [4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-吡咯-1-基-甲酮 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺 (2-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸萘-1-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸異喹啉-8-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸酞嗪-5-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸異喹啉-4-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-乙酰基-喹啉-8-基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-溴-6-甲氧基-喹啉-8-基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-2-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-6-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(2-甲基-喹啉-6-基)-酰胺 (6-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸3-甲氧基-苯基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸乙酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸異丁基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸環(huán)丙基甲基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸芐基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹-33-甲酸2-甲氧基-芐基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸3-甲氧基-芐基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸4-甲氧基羰基-芐基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸苯乙基酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸1-苯基-乙酯 1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺 [1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 [1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。
根據(jù)本發(fā)明的第五個(gè)方面，提供了包含與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體聯(lián)合的式(I)化合物的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的第六個(gè)方面，提供了用于促進(jìn)甲狀旁腺素釋放的式(I)化合物。
現(xiàn)在已經(jīng)充分地確立，用甲狀旁腺素(PTH)及其類似物和片段對(duì)患者進(jìn)行有控制的治療對(duì)骨形成可以具有顯著的合成作用。因而促進(jìn)PTH釋放的化合物，例如本發(fā)明的化合物，可用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥。
因而，在第七個(gè)方面，本發(fā)明包括預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥的方法，其中有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上-可接受的和-可裂解的酯或其酸加成鹽被施用于需要這類治療的患者。
在第八個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括如下步驟 (i)當(dāng)Q是N時(shí)，使式(III)化合物與式(IV)化合物和銨鹽在適宜溶劑的存在下反應(yīng)
優(yōu)選的銨鹽是乙酸銨。優(yōu)選溶劑含有水。適宜的溶劑是乙醇/水。氧化劑如DDQ的存在也是優(yōu)選的。
式III化合物可以通過任意適宜的途徑來制備，例如當(dāng)Y是炔丙基氧基且R2是異丙基時(shí)，如下所述來制備
(ii)當(dāng)Q是CH時(shí)，使式V化合物
其中LG表示適宜的離去基，例如Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)，與式VI的有機(jī)金屬試劑在適宜的無水條件下反應(yīng) X-Met VI 其中Met是Li、格氏試劑(-MgBr)或其它適宜的有機(jī)金屬；或者 (iii)使式Va化合物
與式VI的有機(jī)金屬試劑在適宜的無水條件下反應(yīng) X-Met VI 繼之以通過適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸癁轸驶衔?；或? (iv)使VII化合物
與化合物X-H反應(yīng)，其中H形成氨基或羥基的一部分，該反應(yīng)在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行；或者 (v)使式VIII化合物
其中Hal是鹵素或離去基， 與化合物X-H反應(yīng)，其中H形成氨基或羥基的一部分，該反應(yīng)在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行。
式V化合物可通過任意適宜的途徑來制備，例如如下所述
游離形式的式I化合物可以以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。
本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)方式從反應(yīng)混合物中回收和純化。異構(gòu)體如對(duì)映異構(gòu)體可以以常規(guī)方式獲得，例如通過分步結(jié)晶或者由相應(yīng)的不對(duì)稱取代的、例如具有旋光活性的原料進(jìn)行不對(duì)稱合成來獲得。
在第九個(gè)方面，本發(fā)明包括式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥的藥物中的用途。
在第十個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于同時(shí)、分別或依次治療的組合，其包含治療有效量的如上所述的化合物和第二種選自如下的藥物鈣、降鈣素或其類似物或衍生物、類固醇激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、維生素D或其類似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物。
本發(fā)明的物質(zhì)可以通過下文所述的方法來制備，該方法將是非限制性的實(shí)例 分析型HPLC條件如下 儀器和設(shè)置Agilent 110 System，具有G1311A四級(jí)泵(0.8ml死體積)，G1313A自動(dòng)進(jìn)樣器(1μl注射體積)，G1316A柱溫箱(35℃)，G1315A二極管陣列檢測(cè)器(通過210nm-250nm波長(zhǎng)的UV吸收來檢測(cè))，具有APC離子化的G1946A質(zhì)譜儀。
柱子Waters Symmetry C8，50×2.1mm，3.5μm平均粒度。流速1.0ml/min。
線性梯度2.0min內(nèi)，由5％在A中的B至95％在A中的B。
A含有5％乙腈和0.1％TFA的水； B含有0.1％TFA的乙腈。
實(shí)施例1(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
將250mg(0.85mmol)(2-氨基-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和20mg(2.6mmol)乙酸銨的混合物溶于2.5ml乙醇和0.82ml水中。向該混合物中加入243mg(1.28mmol)(4-叔丁基-苯基)-氧代基-乙醛，于室溫持續(xù)攪拌8小時(shí)。用水/乙醚萃取后，將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到黃色油。將其經(jīng)色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)。在濃縮和于HV下干燥后，用乙醚/石油醚的混合物處理產(chǎn)物，得到黃色固體。
m.p.166-168℃. 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.21(d，1H)，8.13(d，2H)，7.85(d，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.52(d，2H)，7.44(d，2H)，4.82(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(s，9H)，1.35(d，6H). MS463(M+1)+ 原料的制備
將1.26g(11.3mmol)二氧化硒在11ml二烷/水(30∶1)中的混合物溫?zé)嶂?0℃。一旦獲得澄清溶液，分批加入2.0g(11.3mmol)4-叔丁基-苯乙酮，將所得混合物回流攪拌過夜。將所得混懸液的固體部分分離出，將溶液在真空中濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。經(jīng)色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到(4-叔丁基-苯基)-氧代基-乙醛，為黃色油，其在HV下干燥后固化。
采用適當(dāng)?shù)脑?，以類似的方式制備下述?shí)施例的化合物 實(shí)施例2[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-苯基-甲酮
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.15(d，1H)，8.12(d，2H)，7.80(d，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.56(t，1H)，7.44(t，2H)，7.38(d，2H)，4.76(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.29(d，6H). MS407(M+1)+ 原料苯基乙二醛一水合物自商業(yè)途徑獲得。
實(shí)施例3(2-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.17(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.52(td，1H)，7.39(d，2H)，7.09(td，1H)，6.95(d，1H)，4.79(d，2H)，3.53(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.32(d，6H). MS437(M+1)+ 原料2-甲氧基苯基乙二醛水合物自商業(yè)途徑獲得。
實(shí)施例4(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.23(d，1H)，7.85(d，2H)，7.75-7.66(m，4H)，7.44(d，2H)，7.38(t，1H)，7.17(ddd，1H)，4.82(d，2H)，3.88(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.34(d，6H). MS437(M+1)+ 原料3-甲氧基苯基乙二醛水合物自商業(yè)途徑獲得。
實(shí)施例5(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.23(dd，1H)，8.18(d，2H)，7.84(d，2H)，7.70-7.65(m，2H)，7.43(d，2H)，6.97(d，2H)，4.81(d，2H)，3.90(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，134(d，6H). MS437(M+1)+ 原料4-甲氧基苯基乙二醛水合物按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-甲氧基-苯基)-乙酮的SeO2氧化制備。
實(shí)施例6(4-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.124-126℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.15-8.28(m，3H)，7.83(d，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.43(d，2H)，7.12-7.20(m，2H)，4.80(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H). MS425(M+1)+ 原料(4-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過1-(4-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例7(3-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.118-120℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.40-7.51(m，3H)，7.31(td，1H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H). MS425(M+1)+ 原料(3-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過1-(3-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例8(3-氯-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.128-130℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.16-8.22(m，2H)，8.07(d，1H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.68(d，1H)，7.40-7.48(m，3H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H). MS441(M+1)+ 原料(3-氯-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(3-氯-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例9(4-氯-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.108-110℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.12-8.20(m，3H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.40-7.50(m，4H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H). MS441(M+1)+ 原料(4-氯-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-氯-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例10(4-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.105-107℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.15-8.27(m，3H)，7.84(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.59(d，2H)，7.17(t，2H)，4.81(d，2H)，2.63(t，1H)，1.41(s，9H). MS439(M+1)+ 原料(4-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例11(3-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.156-158℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.20(d，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.59(d，2H)，7.33-7.52(m 1H)，7.31(td，1H)，4.81(d，2H)，2.63(t，1H)，1.41(s，9H). MS439(M+1)+ 原料(3-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(3-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例12(3-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.132-132℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.34(br t，1H)，8.19(d，1H)，8.10(d，1H)，7.83(d，2H)，7.65-7.76(m，3H)，7.43(d，2H)，7.37(t，1H)，4.81(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H). MS485/487(M+1)+ 原料(3-溴-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(3-溴-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例13(4-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.97-100℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.18(d，1H)，8.07(d，2H)，7.82(d，2H)，7.61-7.72(m，4H)，7.43(m，2H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H). MS485/487(M+1)+ 原料(4-溴-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-溴-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例14(4-甲基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.130-132℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.18(d，1H)，8.06(d，2H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.12(d，2H)，7.29(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.60(t，1H)，2.44(s，3H)，1.33(d，6H). MS421(M+1)+ 原料(4-甲基-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-甲基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例15(4-異丙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.132-134℃ lH-NMR(300MHz，CDCl3)8.18(d，1H)，8.09(d，2H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.34(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.99(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS449(M+1)+ 原料(4-異丙基-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-異丙基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例16(4-乙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.108-111℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.16(d，1H)，8.08(d，2H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.31(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.74(q，2H)，2.62(t，1H)，1.33(d，6H)，1.28(t，3H). MS435(M+1)+ 原料(4-乙基-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-乙基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例16a(4-丙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.140-142℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.18(d，1H)，8.05(d，2H)，7.83(d，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.67(t，2H)，2.63(t，1H)，1.68(m，2H)1.32(d，6H)，0.97(t，3H). MS449(M+1)+ 原料(4-正丙基-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-正丙基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例17(4-氰基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.130-132℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.31(d，2H)，8.20(d，1H)，7.82(t，4H)，7.64-7.75(m，2H)，7.45(d，2H)，4.82(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.62(寬，1H)，1.35(d，6H). MS432(M+1)+ 原料(4-氰基-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-氰基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例18(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.161-164℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.19(d，1H)，8.11(d，2H)，7.84(d，2H)，7.64-7.72(m，2H)，7.43(d，2H)，7.31(d，2H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，2.55(s，3H)，1.34(d，6H). MS453(M+1)+ 原料(4-甲硫基苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4--甲硫基苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例19(4-甲磺?；?苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.181-184℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.40(d，2H)，8.21(d，1H)，8.10(d，2H)，7.84(d，2H)，7.70-7.75(m，2H)，7.46(d，2H)，4.83(d，2H)，3.13(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(寬，1H)，1.36(d，6H). MS485(M+1)+ 原料(4-甲磺?；?苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例20(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.148-151℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.18(d，1H)，8.08(d，2H)，7.85(d，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，6.68(d，2H)，4.80(d，2H)，3.09(s，6H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H). MS450(M+1)+ 原料(4-二甲基氨基-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-二甲基氨基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例21(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.117-119℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.15-8.22(m，3H)，7.85(d，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.45(d，2H)，6.97(d，2H)，4.82(br s，2H)，4.11(q，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(寬，1H)，1.48(t，3H)，1.36(d，6H). MS451(M+1)+ 原料(4-乙氧基-苯基)-氧代基-乙醛按照文獻(xiàn)制得，例如通過(4-乙氧基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例224-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯
m.p.108-110℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.12-8.25(m，5H)，7.82(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.42(d，2H)，4.81(d，2H)，3.96(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H). MS465(M+1)+ 適當(dāng)?shù)囊叶┰习凑瘴墨I(xiàn)制得，例如通過4-(2-氧代基-乙酰基)-苯甲酸甲酯的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例23(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.150-152℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.17(d，1H)，8.07(d，2H)，7.85(d，2H)，7.61-7.70(m，2H)，7.57(d，2H)，6.67(d，2H)，4.79(d，2H)，3.08(s，6H)，2.62(t，1H)，1.40(s，9H). MS464(M+1)+ 適當(dāng)?shù)囊叶┰习凑瘴墨I(xiàn)制得，例如通過相應(yīng)酮的SeO2氧化、類似于實(shí)施例1來制得。
實(shí)施例24(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.169-172℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.16(d，1H)，8.07(d，2H)，7.80(d，2H)，7.60-7.66(m，2H)，7.23(d，2H)，6.67(d，2H)，4.78(d，2H)，3.08(s，6H)，2.62(t，1H)，1.96-206(m，1H)，1.04-1.11(m，2H)，0.78-0.85(m，2H). MS448(M+1)+ 實(shí)施例254-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸乙酯
m.p.132-134℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.13-8.26(m，5H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.41(d，2H)，4.81(d，2H)，4.42(q，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.43(t，3H)，1.33(d，6H)。
MS479(M+1)+ 實(shí)施例26(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.150-152℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.13-8.21(m，3H)，7.84(d，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.57(d，2H)，6.96(d，2H)，4.80(d，2H)，3.89(s，3H)，2.62(寬，1H)，1.40(s，9H). MS451(M+1)+ 實(shí)施例27(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.147-149℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.13-8.20(m，3H)，7.80(d，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.24(d，2H)，6.96(d，2H)，4.78(d，2H)，3.89(s，3H)，2.62(寬，1H)，1.95-2.06(m，1H)，1.03-1.13(m，2H)，0.77-0.86(m，2H). MS435(M+1)+ 實(shí)施例28(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.148℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.17(d，1H)，7.80-7.86(m，3H)，7.63-7.75(m，3H)，7.12(d，2H)，6.88(d，1H)，4.80(d，2H)，4.18(q，2H)，3.95(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.50(t，3H)，1.33(d，6H). MS481(M+1)+ 原料的制備
A)1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙醇 將2.0g(11.1mmol)3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛在15ml四氫呋喃中的溶液緩慢用4.4ml 3M甲基溴化鎂的醚溶液處理，以便溫度保持在-65和-70℃之間。約15分鐘后，除去冷卻浴，使混合物達(dá)到室溫。將所得混合物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙醚萃取醇。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌數(shù)次，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物直接用于隨后的氧化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.94(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.84(q，1H)，4.12(q，2H)，3.86(s，3H)，1.77(br，OH)，1.48(d，3H)，1.47(t，3H). B)1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮 將步驟A所得的粗產(chǎn)物(1.0g；5.10mmol)溶于30ml二氯甲烷中，于室溫用2.38g(5.61mmol)Dess-Martin過碘烷(periodinane)處理。4小時(shí)后氧化完全。將白色混懸液i.V.濃縮，產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)。
m.p.71-72℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.56(dd，1H)，7.51(d，1H)，6.88(d，1H)，4.16(q，2H)，3.94(s，3H)，2.56(s，3H)，1.49(t，3H). 如實(shí)施例1所述，將由此所得的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮氧化為相應(yīng)的乙二醛。
實(shí)施例29(4-叔丁氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.130-132℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.17(d，1H)，8.10(d，2H)，7.82(d，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.41(d，2H)，7.04(d，2H)，4.79(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.49(s，9H)，1.32(d，6H). MS479(M+1)+ 如對(duì)實(shí)施例29所述的1-(4-叔丁氧基-苯基)-乙酮的合成。
實(shí)施例30(4-羥基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.185-187℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.16(d，1H)，8.10(d，2H)，7.82(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.41(d，2H)，6.88(d，2H)，5.82(寬，OH)，4.79(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H). MS423(M+1)+ 實(shí)施例31(4-丁氧基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.91-93℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.12-8.20(m，3H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，6.94(d，2H)，4.81(d，2H)，4.05(t，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.44-1.55(m，2H)，1.33(d，6H)，0.99(t，3H). MS479(M+1)+ 實(shí)施例32呋喃-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.150-151℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.23-8.29(m，1H)，8.03(d，1H)，7.84(d，2H)，7.75-7.78(m，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.45(d，2H)，6.63(dd，1H)，4.80(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.35(d，6H). MS397(M+1)+ 如EP 201221中所述的呋喃-2-基-氧代基-乙醛的制備。
實(shí)施例33呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.170℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.93-8.95(m，1H)，8.24-8.27(m，1H)，7.84(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.61(d，2H)，7.48(t，1H)，7.16(dd，1H)，4.81(d，2H)，2.62(t，1H)，1.43(s，9H). MS411(M+1)+ 如EP 230053中所述的1-呋喃-3-基-乙酮的制備，繼之以如上所述的SeO2氧化。
實(shí)施例34呋喃-3-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.133℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.93-8.95(m，1H)，8.24-8.27(m，1H)，7.84(d，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.43-7.49(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，4.80(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.36(d，6H). MS397(M+1)+ 實(shí)施例35噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.113-117℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.25-8.30(m，1H)，7.89(d，2H)，7.76(dd，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.46(d，2H)，7.20(dd，1H)，4.80(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.36(d，6H). MS413(M+1)+ 實(shí)施例36(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.130-132℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.24(d，1H)，7.90(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.58(d，1H)，7.44(d，2H)，7.00(d，1H)，4.79(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.71(s，3H)，2.61(t，1H)，1.34(d，6H). MS427(M+1)+ 實(shí)施例37苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.167-169℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.68(s，1H)，8.28-8.33(m，1H)，7.89-7.96(m，4H)，7.68-7.74(m，2H)，7.37-7.50(m，4H)，4.81(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.37(d，6H). MS463(M+1)+ 如EP 201 221中所述的苯并[b]噻吩-2-基-氧代基-乙醛的制備。
實(shí)施例38噻吩-3-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.80-8.84(dd，1H)，8.20-8.25(m，1H)，7.94(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.61-7.70(m，2H)，7.44(d，2H)，7.34(dd，1H)，4.80(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.34(d，6H). MS413(M+1)+ 實(shí)施例39(1-甲基-1H-吡咯)-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.126-128℃ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.15-8.20(m，1H)，7.83(d，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.42(d，2H)，7.28(dd，1H)，6.94(t，1H)，6.18(dd，1H)，4.78(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，4.12(s，3H)，2.61(t，1H)，1.33(d，6H). MS410(M+1)+ 如EP 201221中所述的(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-氧代基-乙醛的制備。
實(shí)施例404-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
向2g(6.8mmol)(2-氨基-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和1.6g乙酸銨的混合物中加入7ml水和1.4g(6.8mmol)乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液)。在空氣存在下劇烈攪拌3天后，將反應(yīng)混合物用水和CH2Cl2萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.30(d，1H)，7.83(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.43(d，2H)，4.79(d，2H)，4.60(q，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.50(t，3H)，1.34(d，6H) MS375(M+1)+ 實(shí)施例41[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
向35mg(0.085mmol)[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲醇在2ml丙酮中的溶液中滴加49μl(0.128mmol)2.6M瓊斯試劑。發(fā)生放熱反應(yīng)，混合物變?yōu)榘瞪?。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后氧化反應(yīng)完全。濾出鉻鹽，用丙酮洗滌數(shù)次。i.V.濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，獲得黃色油，將其經(jīng)色譜法純化(二氯甲烷/甲醇)。獲得產(chǎn)物，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)9.46(d，1H)，8.82(dd，1H)，8.52-8.56(m，1H)，8.22(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.42-7.49(m，3H)，4.81(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H). MS408(M+1)+ 原料的制備
A)[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-]甲醇 將1.0g(2.67mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯在20ml THF中的溶液用水/冰浴冷卻，用1.6ml 1M氫化鋁鋰溶液處理。添加完全后，將反應(yīng)混合物通過倒入飽和氯化銨/乙酸乙酯溶液中進(jìn)行淬滅。萃取和i.V.干燥后，生成黃色油形式的產(chǎn)物。粗物質(zhì)直接用于隨后的氧化步驟。
B)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛 將3.9g(11.7mmol)步驟A制備的醇在40ml二氯甲烷中的溶液于室溫用1.1當(dāng)量Dess-Martin試劑氧化。攪拌3小時(shí)后，過濾混合物。在乙酸乙酯、水和硫代硫酸鈉溶液之間分配，濃縮有機(jī)相后，獲得醛粗品。將其通過從乙酸乙酯/己烷混合物中重結(jié)晶進(jìn)行純化，獲得黃褐色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.29(s，1H)，8.25(d，1H)，7.82(d，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.45(d，2H)，4.80(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.33(d，6H) C)[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲醇 于0℃向0.5ml 2M異丙基氯化鎂在THF中的溶液中滴加3-溴-吡啶(80mg，在0.5ml THF中)。添加后，繼續(xù)于室溫?cái)嚢枇硗?0分鐘，然后將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，加入步驟B所得的醛(120mg，在2ml THF中)。移去冷卻浴，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。用二氯甲?水萃取，得到黃色油，將其經(jīng)色譜法純化(二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.93(d，1H)，8.50(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.42(d，2H)，7.20-7.25(m，1H)，6.08(d，1H)，5.34(d.1H)，4.74-4.75(m，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.34(d，6H) 采用適當(dāng)?shù)脑希灶愃频姆绞街苽湎率鰧?shí)施例的化合物 實(shí)施例42[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-萘-1-基-甲酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.62(d，1H)，8.16(d，1H)，8.05(d，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.86(dd，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.69(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7.39(d，2H)，4.79(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.30(d，6H). MS457(M+1)+ 實(shí)施例43[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-萘-2-基]-甲酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.68(br s，1H)，8.24(dd，1H)，8.21(d，1H)，7.84-7.97(m，5H)，7.73(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.43(d，2H)，4.81(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.32(d，6H). MS457(M+1)+ 實(shí)施例44苯并噻唑-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.30-8.33(m，2H)，8.02-8.06(m，1H)，7.89-7.93(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7.53-7.62(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，4.82(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.35(d，6H). MS457(M+1)+ 實(shí)施例45[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-噻唑-5-基-甲酮
將28.3mg(0.18mmol)5-三甲基甲硅烷基-噻唑(其制備參考J.Org.Chem.1988，53，1748)、119mg(0.36mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛和27.3mg(0.18mmol)氟化銫在2ml THF中的混合物于60℃攪拌3天。蒸發(fā)后，將暗色殘余物進(jìn)行色譜法(己烷/乙酸乙酯)。將所得黃色油(醇)經(jīng)放置緩慢轉(zhuǎn)化為所需的酮，經(jīng)另一次色譜法純化后獲得純的形式。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)9.26(s，1H)，9.11(s，1H)，8.35(d，1H)，7.94(d，2H)，7.74-7.81(m，2H)，7.53(d，2H)，4.84(d，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.68(t，1H)，1.39(d，6H). MS414(M+1)+ 實(shí)施例46[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
A)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸 于室溫將1.7g(4.5mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯在50ml乙醇中的溶液用15ml 1M NaOH水溶液處理。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用1M鹽酸酸化，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)。經(jīng)色譜法(己烷/乙酸乙酯)后獲得游離酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.28(d，1H)，7.81(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.47(d，2H)，4.81(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.36(d，6H). B)[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮 將22mg(64μmol)上文制備的酸、6.3μl(64μmol)哌啶、43mg(96μmol)BOP和16μl(96μmmol)Hünig’s堿在0.5ml THF中的溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1M鹽酸酸化，用CH2Cl2萃取。經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型反相HPLC純化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.04(d，1H)，7.80(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.49(d，2H)，4.94(d，2H)，3.74(t，1H)，3.63(m，2H)，3.17(m，2H)，3.02(七重峰，1H)，1.60(m，4H)，1.47(m，2H)，1.28(d，6H). MS414(M+1)+ 采用適當(dāng)?shù)脑?，以類似的方式制備下述?shí)施例的化合物 實(shí)施例474-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.28(s，1H)，8.31(d，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，2H)，7.78(d，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.49(d，2H)，7.32(t，1H)，7.14(d，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H). MS456(M+1)+(1 Cl的同位素模式) 實(shí)施例484-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO d6)10.66(s，1H)，8.23(d，1H)，7.95(d，2H)，7.84(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.57(m，1H)，7.54(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.29(t，1H)，6.73(dd，1H)，5.00(d，2H)，3.79(t，1H)，3.78(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，1.32(d，6H). MS452(M+1)+ 實(shí)施例494-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.24(s，1H)，8.31(d，1H)，7.90(t，1H)，7.85(d，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.30(t，1H)，7.06(dd，1H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，2.55(s，3H)，1.39(d，6H). MS470(M+1)+ 實(shí)施例504-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.47(s，1H)，8.48(d，寬，1H)，8.32(d，1H)，8.16(t，1H)，7.85(d，2H)，7.75-7.61(m，4H)，7.51(d，2H)，4.81(d，2H)，3.12(s，3H)，3.10(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.40(d，6H). MS502(M+1)+ 實(shí)施例514-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基硫基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.34(s，1H)，8.34(d，1H)，8.16(dt，1H)，8.05(m，1H)，7.86(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，2H)，7.48-7.45(m，2H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H). MS522(M+1)+ 實(shí)施例524-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)8.49(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(dt，1H)，7.98(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.56(d，2H)，5.01(d，2H)，3.80(t，1H)，3.06七重峰，1H)，1.32(d，6H). MS503(M+1)+ 實(shí)施例534-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.47(s，1H)，8.42(d，寬，1H)，8.33(d，1H)，8.21(t，1H)，7.85(d，2H)，7.75-7.62(m，4H)，7.52(d，2H)，4.82(d，2H)，4.07(m，1H)，3.43(m，1H)，3.10(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.40(d，6H). MS532(M+1)+ 實(shí)施例544-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(5-乙磺?；?2-羥基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.60(s，1H)，8.34(d，1H)，7.82(d，2H)，7.76-7.73m，2H)，7.71(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.23(d，H)，4.81(d，2H)，3.11(q，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H)，1.28(t，3H). MS532(M+1)+ 實(shí)施例554-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-硝基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.49(s，1H)，8.54(t，1H)，8.45(d，1H)，8.33(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.85(d，2H)，7.70(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.59(t，1H)，7.51(d，2H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H). MS467(M+1)+ 實(shí)施例564-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.40(s，1H)，8.33(d，1H)，8.17(m，1H)，8.14(m，1H)，7.84(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.45(dt，1H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H). MS447(M+1)+ 實(shí)施例573-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.37(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.21(t，1H)，7.86(d，2H)，7.83(d，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.51(t，1H)，7.51(d，2H)，4.81(d，2H)，3.96(s，3H)，3.10(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.40(d，6H). MS480(M+1)+ 實(shí)施例583-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.36(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.22(t，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.83(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)，7.49(d，2H)，4.80(d，2H)，4.41(q，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.42(t，3H)，1.37(d，6H). MS494(M+1)+ 實(shí)施例593-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.35(s，1H)，8.34(ddd，1H)，8.27(d，1H)，8.22(t，1H)，7.85(dt，1H)，7.83(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)，7.49(d，2H)，5.28(七重峰，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.39(d，6H)，1.37(d，6H). MS508(M+1)+ 實(shí)施例603-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)10.94(s，1H)，8.50(t，1H)，8.24(d，1H)，8.13(d，寬，1H)，7.97(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.67(d，1H)，7.55(d，2H)，7.52(t，1H)，5.01(d，2H)，3.80(t，1H)，3.06(七重峰，1H)，1.57(s，9H)，1.31(d，6H). MS522(M+1)+ 實(shí)施例614-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨甲?；?苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.41(s，1H)，8.31(d，1H)，8.26(t，1H)，8.15(d，1H)，7.84(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50(t，1H)，7.49(d，2H)，6.32(寬，1H)，5.69(寬，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H). MS465(M+1)+ 實(shí)施例624-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.38(s，1H)，8.30-8.26(m，3H)，7.84(d，2H)，7.76(dt，1H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.52(t，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.66(s，3H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H). MS464(M+1)+ 實(shí)施例633-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.34(s，1H)，8.31(d，1H)，8.18(s，1H)，7.85(d，2H)，7.71-7.68(m，3H)，7.49(d，2H)，7.37(m，1H)，4.80(d，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H). MS510(M+1)+ 實(shí)施例644-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基氨甲?；?苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.37(s，1H)，8.27(d，1H)，8.24(s，1H)，8.01(d，1H)，7.83(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.57(d，1H)，7.48(d，2H)，7.44(t，1H)，6.62(寬，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，3.05(d，3H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS479(M+1)+ 實(shí)施例654-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨甲酰基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.37(s，1H)，8.29(d，1H)，8.20(t，1H)，8.04(d，寬，1H)，7.83(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.53(d，寬，1H)，7.49(d，2H)，7.45(t，1H)，6.14(s，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.48(s，9H)，1.37(d，6H). MS521(M+1)+ 實(shí)施例664-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨甲?；?5-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.48(s，1H)，8.33(d，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.53(s，1H)，7.51(d，2H)，4.82(d，2H)，3.17(s，3H)，3.11(s，3H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(d，6H). MS561(M+1)+ 實(shí)施例673-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)11.33(s，1H)，8.92(s，1H)，8.68(s，1H)，8.27(d，1H)，7.99-7.97(m，3H)，7.87(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.57(d，2H)，5.02(d，2H)，3.95(s，3H)，3.81(t，1H)，3.08(七重峰，1H)，1.33(d，6H). MS548(M+1)+ 實(shí)施例683-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸異丙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.45(s，1H)，8.52(m，2H)，8.28(d，1H)，8.08(m，1H)，7.83(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.50(d，2H)，5.30(七重峰，1H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.42(d，6H)，1.38(d，6H). MS576(M+1)+ 實(shí)施例692-氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.33(s，1H)，8.38-8.34(m，1H)，8.31(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，7.21(t，1H)，4.80(d，2H)，3.96(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H). MS498(M+1)+ 實(shí)施例702-氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.30(s，1H)，8.30-8.26(m，2H)，8.11(dd，1H)，7.82(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，7.18(t，1H)，5.29(七重峰，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.40(d，6H)，1.37(d，6H). MS526(M+1)+ 實(shí)施例712-氯-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)11.06(s，1H)，8.46(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.97(d，2H)，7.86(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56(d，2H)，5.02(d，2H)，3.91(s，3H)，3.80(t，1H))，3.07(七重峰，1H)，1.32(d，6H). MS514(M+1)+(1 Cl的同位素模式) 實(shí)施例722，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.39(s，1H)，9.05(d，1H)，8.32(d，1H)，7.91(d，2H)，7.76(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.47(d，2H)，4.82(d，2H)，3.96(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.36(d，6H). MS548(M+1)+(2 Cl的同位素模式) 實(shí)施例732，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.36(s，1H)，9.03(d，1H)，8.34(d，1H)，7.91(d，2H)，7.76(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.47(d，2H)，5.29(七重峰，1H)，4.82(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.41(d，6H)，1.36(d，6H). MS548(M+1)+(2 Cl的同位素模式) 實(shí)施例744-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.44(s，1H)，8.29(d，1H)，8.12(dt，1H)，7.83-7.81(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.49(d，2H)，7.15(ddd，1H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS465(M+1)+ 實(shí)施例754-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.61(s，1H)，8.33(d，1H)，8.28(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.81(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.49(d，2H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS472(M+1)+ 實(shí)施例764-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.57(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，1H)，7.87(d，1H)，7.81(d，2H)，7.75(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，2H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS515(M+1)+ 實(shí)施例774-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.38(s，1H)，8.32(d，1H)，8.20(d，1H)，8.01(s，1H)，7.85(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.54(t，1H)，7.50(d，2H)，7.42(d，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H). MS490(M+1)+ 實(shí)施例784-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙?；被?3-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.32(s，1H)，8.27(d，1H)，8.21(s，1H)，8.12(d，1H)，7.97(d，1H)，7.83(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.49(d，2H)，7.44(s，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，2.25(t，1H)，1.37(d，6H). MS547(M+1)+ 實(shí)施例794-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.33(s，1H)，8.30(d，1H)，8.01(t，1H)，7.84(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，7.41(s，1H)，6.94(s，1H)，4.80(d，2H)，3.90(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H). MS520(M+1)+ 實(shí)施例804-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.48(s，1H)，8.33(s，2H)，8.24(d，1H)，7.81(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.69-7.68(m，2H)，7.50(d，2H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS558(M+1)+ 實(shí)施例814-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.42(s，1H)，8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，7.82(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.66(s，1H)，7.50(d，2H)，7.13(d，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS508(M+1)+ 實(shí)施例824-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.34(s，1H)，8.33(d，1H)，8.20(dt，1H)，8.01(dd，1H)，7.85(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，2H)，7.26(t，1H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H). MS508(M+1)+ 實(shí)施例833-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)10.65(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(d，2H)，7.93(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(d，2H)，7.39(t，1H)，5.01(d，2H)，3.86(s，3H)，3.80(t，1H)，3.06(七重峰，1H)，2.47(s，3H)，1.31(d，6H). MS494(M+1)+ 實(shí)施例843-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.37(s，1H)，8.93(s，1H)，8.33(d，1H)，7.88(d，2H)，7.81(dd，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.49(d，2H)，7.32(d，1H)，4.82 d，2H)，3.92(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，2.50(s，1H)，1.38(d，6H). MS494(M+1)+ 實(shí)施例853-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.87(s，1H)，9.34(d，1H)，8.32(d，1H)，7.92(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.47(d，2H)，6.96(d，1H)，4.80(t，2H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS510(M+1)+ 實(shí)施例865-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-間苯二甲酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.43(s，1H)，8.71(d，2H)，8.48(t，1H)，8.29(d，1H)，7.84(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.97(s，6H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H). MS538(M+1)+ 實(shí)施例874-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-鄰苯二甲酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.47(s，1H)，8.29(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.88(d，1H)，7.83(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，4.80(d，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.07(七重峰，1H)2.62(t，1H)，1.37(d，6H). MS538(M+1)+ 實(shí)施例884-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.29(s，1H)，8.29(d，1H)，7.83(d，2H)，7.81(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.49(d，2H)，7.15(t，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H). MS490(M+1)+(2 Cl的同位素模式) 實(shí)施例894-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.29s，1H)，8.32(d，1H)， 8.02(d，1H)，7.85(d，2H)，7.77(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(d，2H)，7.46(d，1H)，4.81(d，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.40(d，6H). MS490(M+1)+(2 Cl的同位素模式) 實(shí)施例904-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.25(s，1H)，8.31(d，1H)，7.97(d，1H)，7.84(d，2H)，7.77-7.68(m，3H)，7.50(d，2H)，7.18(t，1H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H). MS474(M+1)+(1 Cl的同位素模式) 實(shí)施例914-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.37(s，1H)，8.32(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.84(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H). MS524(M+1)+(1 Cl的同位素模式) 實(shí)施例925-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.48(s，1H)，8.91(d，1H)，8.75(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.22(d，1H)，7.84(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，4.80(d，2H)，4.01(s，3H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H). MS481(M+1)+ 實(shí)施例935-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-煙酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)11.21(s，1H)，9.32(d，1H)，8.93(t，1H)，8.87(d，1H)，8.26(d，1H)，7.97(d，2H)，7.86(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.56(d，2H)，5.02(d，2H)，3.93(s，3H)，3.80(t，1H)，3.07(七重峰，1H)，1.32(d，6H). MS481(M+1)+ 實(shí)施例945-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-煙酸異丙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.60(s，1H)，9.34(d，1H)，9.22(t，1H)，9.03(d，1H)，8.29(d，1H)，7.81(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.48(d，2H)，5.33(七重峰，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.42(d，6H)，1.37(d，6H). MS509(M+1)+ 實(shí)施例95[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-吡咯-1-基-甲酮
采用實(shí)施例46中所述的方法，由4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸和市售3-吡咯啉制得中間體(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮。將200mg(0.50mmol)該中間體和150mg(0.65mmol)DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌)在1ml乙酸乙酯中的溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入水，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)采用乙酸乙酯/己烷梯度的快速色譜法純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.22(m，1H)，7.86(d，2H)，7.72-7.69(m，2H)，7.64(dd，2H)，7.46(d，2H)，6.37(dd，1H)，4.83(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.36(d，6H). MS396(M+1)+ 實(shí)施例964-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.64(s，1H)，8.24(d，1H)，7.80(d，2H)，7.65-7.64(m，1H)，7.44(d，2H)，6.69(寬，1H)，4.78(d，2H)，3.05七重峰，1H)，2.62(t，1H)，2.34(s，3H)，1.35(d，6H). MS426(M+1)+ 實(shí)施例97(2-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.28(d，1H)，7.86(d，2H)，7.72-7.70(m，2H)，7.46(d，2H)，6.94(s，1H)，4.80(d，2H)，4.22(q，2H)，3.78(s，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.36(d，6H)，1.29(t，3H) MS515(M+1)+ 實(shí)施例984-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸萘-1-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.04(s，1H)，8.53(d，1H)，8.38(d，1H)，8.10(d，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.73-7.71(m，3H)，7.61-7.50(m，5H)，4.82(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H). MS472(M+1)+ 實(shí)施例994-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸異喹啉-8-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.28(s，1H)，9.64(s，1H)，8.70(d，1H)，8.61(d，1H)，8.37(d，1H)，7.91(d，2H)，7.81(t，1H)，7.75-7.72(m，3H)，7.69(d，1H)，7.53(d，2H)，4.82(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.39(d，6H). MS473(M+1)+ 實(shí)施例1004-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸酞嗪-5-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.38(s，1H)，10.31(s，1H)，9.74(s，1H)，8.93(d，1H)，8.33(d，1H)，8.29(t，1H)，8.09(d，1H)，7.85(d，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.42(d，2H)，4.80(s，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.65(s，1H)，1.32(d，6H). MS474(M+1)+ 實(shí)施例1014-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.90(s，1H)，8.97(dd，1H)，8.44(d，2H)，8.34(d，1H)，8.02(d，1H)，7.90(d，2H)，7.81(t，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.51-7.48(m，3H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(d，6H). MS473(M+1)+ 實(shí)施例1024-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8-基酰胺
1H-NMR(400MHz，GDCl3)12.62(s，1H)，9.11(dd，1H)，8.95(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.04(d，2H)，7.77(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.59(dd，1H)，7.52-7.49(m，3H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(d，6H). MS473(M+1)+ 實(shí)施例1034-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸異喹啉-4-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.52(s，1H)，9.12(d，1H)，9.03(d，1H)，8.32(d，1H)，8.09(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.66(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H). MS473(M+1)+ 實(shí)施例1044-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-乙?；?喹啉-8-基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)12.92(s，1H)，9.55(dd，1H)，9.13(d，1H)；8.98(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.29(d，1H)，8.05(d，2H)，7.79(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.53(d，2H)，4.83(d，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.78(s，3H)，2.66(t，1H)，1.40(d，6H). MS515(M+1)+ 實(shí)施例1054-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-溴-6-甲氧基-喹啉-8-基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)12.43(s，1H)，8.87(d，1H)，8.75(d，1H)，8.39(d，1H)，8.22(d，1H)，8.02(d，2H)，7.78(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.52(d，2H)，6.79(d，1H)，4.83(d，2H)，3.98(s，3H)，3.11(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.40(d，6H). MS581/583(M+1)+(1 Br的同位素模式) 實(shí)施例1064-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-2-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.01(寬，1H)，8.82(d，1H)，8.34(d，1H)，8.30(d，1H)，7.96(d，1H)，7.90(d，2H)，7.84(d，1H)，7.74-7.70(m，3H)，7.51-7.48(m，3H)，4.82(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H). MS473(M+1)+ 實(shí)施例1074-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-6-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.51(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.71(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.23(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，2H)，7.42(dd，1H)，4.79(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，.1.38(d，6H). MS473(M+1)+ 實(shí)施例1084-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(2-甲基-喹啉-6-基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.48(s，1H)，8.67(d，1H)，8.31(d，1H)，8.12(d，1H)，8.05(d，1H)，7.86(d，2H)，7.83(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.49(d，2H)，7.30(d，1H)，4.79(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.75(s，3H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H). MS487(M+1)+ 實(shí)施例109(6-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)10.41(s，1H)，8.88(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.86(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.43(dd，1H)，5.04(s，2H)，4.80(d，2H)，4.30(q，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H)，1.29(t，1H). MS575(M+1)+ 實(shí)施例1104-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)12.68(s，1H)，11.19(s，1H)，8.32-8.27(m，3H)，7.95(d，2H)，7.87(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.59(d，2H)，7.34(d，1H)，7.27(t，1H)，5.02(d，2H)，3.81(t，1H)，3.08(七重峰，1H)，1.34(d，6H). MS575(M+1)+ 實(shí)施例1114-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.56(寬，1H)，8.30(d，1H)，7.90-7.84(m，4H)，7.73(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.50-7.46(m，3H)，7.35(td，1H)，4.81(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H). MS479(M+1)+ 實(shí)施例1124-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.59(寬，1H)，8.29(d，1H)，7.78(d，2H)，7.68-7.63(m，2H)，7.44(d，2H)，6.92(s，1H)，6.87(d，1H)，6.77(d，1H)，5.94(s，2H)，4.78(d，2H)，4.68(m，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.34(d，6H) MS480(M+1)+ 實(shí)施例1134-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.65(t，1H)，8.24(d，1H)，7.77(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(dd，1H)，4.93(d，2H)，4.77(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.60(t，1H)，1.34(d，6H). MS442(M+1)+ 實(shí)施例1144-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸3-甲氧基-苯基酯
向1.00g(2.9mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸在THF中的溶液中緩慢加入740μl(8.7mmol)草酰氯。于室溫下3小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，并且，為了除去殘余的草酰氯，加入甲苯并蒸發(fā)。將一部分如此制備的酰氯[200mg(0.55mmol)]溶于0.5ml二氯甲烷中，然后加入94μl(0.55mmol)N-乙基二異丙基胺和68mg(0.55mmol)3-甲氧基苯酚。攪拌過夜后，加入0.1M鹽酸，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。產(chǎn)物粗品采用乙酸乙酯/己烷梯度、經(jīng)快速色譜法純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.33(d，1H)，7.89(d，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.46(d，2H)，7.35(t，1H)，6.95(ddd，1H)，6.92(t，1H)，6.86(ddd，1H)，4.82(d，2H)，3.84(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.36(d，6H). MS453(M+1)+ 實(shí)施例1151-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸乙酯
A)4-羥基-鄰苯二甲酸二甲酯的制備 將50g(270mmol)4-羥基-鄰苯二甲酸和7.4ml濃硫酸在500ml甲醇中的溶液回流加熱1l小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，殘余物溶于二氯甲烷中。通過加入己烷，沉淀出二甲酯，為白色結(jié)晶。
保留時(shí)間1.60min，MS211(M+1)+ B)4-丙-2-炔基氧基-鄰苯二甲酸二甲酯的制備 向全量的上述產(chǎn)物105g(1.1mol)的溶液中加入碳酸鉀(150g，1.1mol)，10分鐘后，加入43ml(400mmol)炔丙基溴(80％甲苯溶液)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入水，將反應(yīng)混合物用MTBE萃取。蒸發(fā)溶劑后，獲得產(chǎn)物，其未經(jīng)純化用于下一步驟。
保留時(shí)間2.15min，MS249(M+1)+ C)4-丙-2-炔基氧基-鄰苯二甲酸的制備 將來自上文的產(chǎn)物溶于500ml甲醇中，用溶于100ml水中的31g(780mmol)氫氧化鈉處理。于室溫?cái)嚢柽^夜后，蒸發(fā)甲醇，將殘余物加入水中。于0℃加入濃鹽酸后，沉淀出游離的二元酸，將其在真空烘箱中于70℃干燥。
保留時(shí)間1.64min，MS221(M+1)+ D)5-丙-2-炔基氧基-異苯并呋喃-1，3-二酮的制備 將來自上文的二元酸(50g，230mmol)在350ml乙酸酐中回流加熱24小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)性的組分，將剩余的殘余物溶于甲苯中，蒸發(fā)兩次以除去殘余的乙酸或酸酐。
將少量樣品溶于MeOH中，與相應(yīng)的單甲基酯反應(yīng)，其通過HPLC-MS檢測(cè)保留時(shí)間1.91min，MS235(M+1)+ E)2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸的制備 在400ml THF中由66g(330mmol)4-溴-異丙基苯和8.1g鎂制備格氏試劑。濾出未反應(yīng)的金屬鎂，將試劑溶液于室溫滴加至55.97g(280mmol)5-丙-2-炔基氧基-異苯并呋喃-1，3-二酮在400ml THF中的溶液中。應(yīng)用冷卻以補(bǔ)償放熱反應(yīng)。加入結(jié)束后15分鐘時(shí)，將500ml飽和氯化銨溶液倒入反應(yīng)混合物中，蒸發(fā)THF。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，采用乙酸乙酯/己烷梯度經(jīng)色譜法純化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)10.52(寬1H)，8.04(d，1H)，7.65(d，2H)，7.25(d，2H)，7.07(dd，1H)，6.86(d，1H)，4.73(d，2H)，2.53(t，1H)，1.26(d，6H). 保留時(shí)間2.42min，MS323(M+1)+ F)2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯的制備 將8.6g(27mmol)2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸和710μl硫酸在50ml甲醇中的溶液于60℃加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。
HPLC保留時(shí)間2.62min，MS337(M+1)+ G)(2-羥基甲基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇的制備 將9.14g(27mmol)2-(4-異丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯在60ml THF中的溶液用82ml(82mmol)LiAlH4(1M THF溶液)溶液處理。應(yīng)用冷卻以補(bǔ)償放熱反應(yīng)。加入結(jié)束后10分鐘時(shí)，非常緩慢地向反應(yīng)混合物中滴加3.37ml水，然后加入2.45ml 20％NaOH。加入另外的9.14ml水并于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，可以過濾出白色粉末。向?yàn)V液中加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。
HPLC保留時(shí)間2.36min，MS293(M-17)+ H)2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-丙-2-炔基氧基-苯甲醛的制備 向14g(63mmol)吡啶氯鉻酸鹽在60ml二氯甲烷中的溶液中加入溶于20ml相同溶劑中的6.5g(21mmol)2-羥基甲基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。產(chǎn)物通過采用乙酸乙酯/己烷梯度的快速色譜法、繼之以從乙醇中重結(jié)晶進(jìn)行純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)9.89(s，1H)，8.02(d，1H)，7.75(d，2H)，7.31(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.79(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.28(d，6H). 保留時(shí)間2.56min，MS307(M+1)+ I)(Z)-2-疊氮基-3-[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-丙-2-炔基氧基-苯基]-丙烯酸乙酯的制備 將4.8ml乙醇鈉溶液(21％，在乙醇中)用10ml乙醇稀釋。于0℃向該乙醇化物溶液中加入溶于7.8ml(13mmol)25％疊氮基乙酸乙基酯在乙醇中的溶液中的1.00g(3.3mmol)2-(4-異丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲醛。1小時(shí)后，使溫度到達(dá)室溫，繼續(xù)攪拌過夜。加入水和用二氯甲烷萃取后，獲得粗產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.20(d，1H)，7.76(d，2H)，7.31(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.72(d，2H)，4.20(q，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.53(t，1H)，1.27(d，6H)，1.22(t，3H). 保留時(shí)間2.87min，MS390(M-28+1)+ J)1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸乙酯的制備 將上文的粗產(chǎn)物在50ml甲苯中的溶液用2ml(11mmol)亞磷酸三乙酯處理。2小時(shí)后加入水，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。產(chǎn)物采用乙酸乙酯/己烷梯度經(jīng)快速色譜法純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.94(d，1H)，7.70(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.37(d，2H)，4.72(d，2H)，4.50(q，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.45(t，3H)，1.31(d，6H). MS374(M+1)+ 實(shí)施例1161-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯
A)1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸 向1.5g(4.0mmol)1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸乙酯在10ml乙醇中的溶液中加入4ml 2M氫氧化鈉水溶液。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用1M鹽酸調(diào)節(jié)至酸性，用二氯甲烷萃取。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.58(s，1H)，8.03(d，1H)，7.70-7.68(m，3H)，7.53(dd，1H)，7.45(d，2H)，4.77(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.37(d，6H). MS346(M+1)+ B)1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯 向50mg(0.14mmol)來自上文的酸在1ml二氯甲烷中的溶液中加入19μl(0.22mmol)草酰氯。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入47μl(0.43mmol)3-甲基-2-丁醇。1小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完全后，加入1ml DMSO，反應(yīng)混合物直接通過制備型反相HPLC純化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.40(s，1H)，7.94(d，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.37(d，2H)，5.09(五重峰，1H)，4.74(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.01(八重峰，1H)，1.36(d，3H)，1.32(d，6H)，1.05(d，3H)，1.03(d，3H). MS416(M+1)+ 采用適當(dāng)?shù)脑?，以類似方式制備下述?shí)施例的化合物 實(shí)施例1171-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸異丁基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.44(s，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，2H)，4.74(d，2H)，4.23(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，2.18(九重峰，1H)，1.32(d，6H)，1.05(d，6H). MS402(M+1)+ 實(shí)施例1181-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸環(huán)丙基甲基酯
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)8.59(s，1H)，8.27(d，1H)，7.68(d，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.47(d，2H)，4.92(d，2H)，4.20(d，2H)，3.73(t，1H)，3.03(七重峰，1H)，1.30(d，6H)，0.61-0.56(m，2H)，0.41-0.37(m，2H). MS400(M+1)+ 實(shí)施例1191-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸芐基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66(d，1H)，7.53(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.41-7.34(m，5H)，5.50(s，2H)，4.74(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H). MS436(M+1)+ 實(shí)施例1201-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸2-甲氧基-芐基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.94(d，1H)，7.72(d，2H)，7.66(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.32(ddd，1H)，6.98(td，1H)，6.92(d，1H)，5.55(s，2H)，4.74(d，2H)，3.87(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H). MS466(M+1)+ 實(shí)施例1211-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸3-甲氧基-芐基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.30(t，1H)，7.10-7.08(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，5.47(s，2H)，4.74(d，2H)，3.82(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H). MS466(M+1)+ 實(shí)施例1221-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸4-甲氧基羰基-芐基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，8.06(d，2H)，7.95(d，1H)，7.71(d，2H)，7.67(d，1H)，7.58(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，2H)，5.54(s，2H)，4.75(d，2H)，3.92(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H). MS494(M+1)+ 實(shí)施例1231-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸苯乙基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.94(d，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，2H)，7.37-7.30(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，4.75(d，2H)，4.64(t，2H)，3.16(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.33(d，6H). MS450(M+1)+ 實(shí)施例1241-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸1-苯基-乙基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，7.95(d，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.53(d，2H)，7.46(dd，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.30(tt，1H)，6.26(q，1H)，4.74(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.75(d，3H)，1.32(d，6H). MS450(M+1)+ 實(shí)施例1251-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺
將75mg(0.22mmol)1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸、52mg(0.22mmol)2-(3-氨基苯基磺酰基)乙醇、93μl(0.54mmol)N-乙基-二異丙基胺和140mg(0.33mmol)BOP在1ml THF中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入DMSO(1ml)，通過制備型反相HPLC分離產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)10.80(s，1H)，8.66(s，1H)，8.49(m，1H)，8.31(d，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.90(d，2H)，7.69(d，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.52(d，2H)，4.95(d，2H)，4.90(t，1H)，3.75(t，1H)，3.71(q，2H)，3.47(t，2H)，3.06(七重峰，1H)，1.33(d，6H). MS529(M+1)+ 實(shí)施例126[1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
A)1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲醛 于-78℃，向1.1g(2.9mmol)1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸乙酯在6ml THF中的溶液中加入2.5ml(2.9mmol)1.2M DIBAH在甲苯中的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到RT，加入水后用二氯甲烷萃取。由于獲得相應(yīng)的醇與醛的混合物，將溶于5ml二氯甲烷中的產(chǎn)物粗品于室溫用1g(4.6mmol)吡啶-氯-鉻酸鹽處理，攪拌過夜。加入水，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。產(chǎn)物采用乙酸乙酯/己烷梯度、經(jīng)快速色譜法純化。
B)[1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲醇 將由38μl(0.3mmol)3-溴茴香醚和7.4mg(0.3mmol)鎂在0.2ml THF中制備的格氏試劑于室溫加入50mg(0.15mmol)上述制備的醛在0.5ml THF中的溶液中。10分鐘后，加入飽和氯化銨溶液，混合物用二氯甲烷萃取。產(chǎn)物經(jīng)制備型反相HPLC純化。
C)[1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)甲酮 將25mg(0.057mmol)上述制備的醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液用22μl(0.057mmol)瓊斯試劑處理。攪拌過夜后，加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，從乙醚中重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.38(s，1H)，8.00(d，1H)，7.77-7.74(m，4H)，7.72(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.14(dd，1H)，4.77(d，2H)，3.86(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.32(d，6H). MS436(M+1)+ 采用適當(dāng)?shù)脑?，以類似的方式制備下述?shí)施例的化合物 實(shí)施例127[1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.37(s，1H)，8.27(d，2H)，7.98(d，1H)，7.74(d，2H)，7.70(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，2H)，6.98(d，2H)，4.76(d，2H)，3.89(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.33(d，6H). MS436(M+1)+ 游離或可藥用的酸加成鹽形式的如上文定義的本發(fā)明的物質(zhì)、例如具有式(I)的那些、特別是所舉例的那些顯示出藥理活性，可用作藥物，例如用于療法來治療如下文所述的疾病和病癥。
細(xì)胞內(nèi)游離鈣的分析 確定PcaR上的拮抗作用的方法在于測(cè)定受細(xì)胞外鈣刺激的細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變的抑制。
將用人PcaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞以40’000個(gè)細(xì)胞/孔接種至96-孔Viewplates中，孵育24小時(shí)。然后除去培養(yǎng)基，替換以含有2μMFluo-3 AM(Molecular Probes，Leiden，The Netherlands)的新鮮培養(yǎng)基。在例行試驗(yàn)中，將細(xì)胞在37℃和5％CO2下孵育1小時(shí)。然后，將板用mHBS洗滌兩次，各孔重新填充含有測(cè)試化合物的100μl mHBS。于室溫下繼續(xù)孵育15分鐘。為了記錄細(xì)胞內(nèi)游離鈣的變化，將板轉(zhuǎn)移至熒光成像板讀數(shù)器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)中。記錄5次測(cè)定的基線，每次測(cè)定記錄0.4秒(激光激發(fā)488nm)。然后將細(xì)胞用鈣刺激(最終2.5mM)，記錄3分鐘的熒光變化。
當(dāng)在上述分析中測(cè)定時(shí)，本發(fā)明的物質(zhì)通常具有從約1000nM低至約1nM或更低的IC50。
現(xiàn)在已經(jīng)充分地確立，用甲狀旁腺素(PTH)及其類似物和片段對(duì)患者進(jìn)行有控制的治療對(duì)骨形成可以具有顯著的合成作用。因而促進(jìn)PTH釋放的化合物，例如本發(fā)明的物質(zhì)，可用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥。
因而，在另一個(gè)方面，本發(fā)明包括預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥的方法，其中將有效量的本發(fā)明的物質(zhì)施用于需要這類治療的患者。
在另一方面，本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥的藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體聯(lián)合的本發(fā)明的物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)被指示用于預(yù)防或治療所有與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥，例如各種起源的骨質(zhì)疏松癥(例如幼年型骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷后骨質(zhì)疏松、因年齡大或因皮質(zhì)類固醇治療或無活動(dòng)引起的骨質(zhì)疏松)、骨折、骨病、包括與骨骼脫礦質(zhì)、骨軟化、牙周骨丟失或因關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨丟失有關(guān)的急性和慢性狀態(tài)，或者用于治療甲狀旁腺功能減退。
可被預(yù)防或治療的其它疾病或紊亂包括例如癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、脊髓損傷、低氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷如在心臟停搏或新生兒窘迫(neonataldistress)中、癲癇、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、亨廷頓病和帕金森病、癡呆、肌緊張、抑郁、焦慮、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、精神分裂癥、抗精神病藥惡性綜合征、充血性心力衰竭；高血壓；腸能動(dòng)性紊亂如腹瀉和痙攣性結(jié)腸和皮膚病學(xué)紊亂，例如在組織愈合中，例如燒傷、潰瘍和創(chuàng)傷。
本發(fā)明的物質(zhì)特別被指示用于預(yù)防或治療各種起源的骨質(zhì)疏松癥。
對(duì)于上述所有用途，指示日劑量為約0.03mg至約300mg、優(yōu)選0.03mg至30mg、更優(yōu)選0.1mg至10mg的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的物質(zhì)可以每日兩次或至多每周兩次施用。
本發(fā)明的物質(zhì)可以以游離形式或可藥用鹽形式進(jìn)行施用。這類鹽可以以常規(guī)方式來制備，并且顯示出與游離化合物相同級(jí)別的活性。本發(fā)明還提供了包含與可藥用稀釋劑或載體聯(lián)合的游離堿形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明的物質(zhì)的藥物組合物。這類組合物可以以常規(guī)方式配制。本發(fā)明的物質(zhì)可以通過任何常規(guī)途徑來施用，例如經(jīng)胃腸道外(例如以可注射溶液、微乳或混懸劑的形式)、經(jīng)腸內(nèi)如口服、例如以片劑或膠囊劑或者以透皮、經(jīng)鼻或栓劑的形式施用。
根據(jù)本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案，本發(fā)明的物質(zhì)可以用作其它療法如采用骨吸收抑制劑的療法的輔助物質(zhì)或佐劑；例如當(dāng)在骨質(zhì)疏松癥治療中，特別是采用下述物質(zhì)的療法鈣，降鈣素或其類似物或衍生物，如鮭降鈣素、鰻降鈣素(eel calcitonin)或人降鈣素，類固醇激素，例如雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合，SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、苯卓昔芬(bazedoxifene)、阿佐昔芬、FC1271、Tibolone(Livial)，RANKL抗體，例如狄諾塞麥(denosumab)，組織蛋白酶K抑制劑，維生素D或其類似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
當(dāng)本發(fā)明的物質(zhì)聯(lián)合施用時(shí)，例如作為骨吸收抑制療法的佐劑時(shí)，共同施用的抑制劑的劑量將當(dāng)然根據(jù)所用抑制劑藥物的類型(例如是類固醇還是降鈣素)、所治療病癥、是治療性還是預(yù)防性治療、方案等而不同。
根據(jù)上述的本發(fā)明，還提供了 a)用作藥物的本發(fā)明的物質(zhì)或其可藥用鹽； b)在需要這類治療的患者中預(yù)防或治療上述紊亂和疾病的方法，該方法包括給所述受治療者施用有效量的本發(fā)明的物質(zhì)或其可藥用鹽； c)用于制備藥物組合物、例如用于上述b)中所述的方法的藥物組合物的本發(fā)明的物質(zhì)或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案，本發(fā)明的物質(zhì)可以用作其它療法如采用骨吸收抑制劑的療法的輔助物質(zhì)或佐劑；例如在骨質(zhì)疏松癥治療中，特別是采用下述物質(zhì)的療法鈣，降鈣素或其類似物或衍生物，如鮭降鈣素、鰻降鈣素或人降鈣素，類固醇激素，例如雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合，SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FCl271、Tibolone(Livial)，維生素D或其類似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
當(dāng)本發(fā)明的物質(zhì)聯(lián)合施用時(shí)，例如作為骨吸收抑制療法的佐劑時(shí)，共同施用的抑制劑的劑量將當(dāng)然根據(jù)所用抑制劑藥物的類型(例如是類固醇還是降鈣素)、所治療病癥、是治療性還是預(yù)防性治療、方案等而不同。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥酯
其中
Q是CH或N；
R2是C1-C4烷基；
Y選自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、R5-NH-；
其中R5是C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基；
X選自芳基、雜芳基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、環(huán)烷基C1-C4烷基、雜環(huán)烷基C1-C4烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、雜芳基C1-C4烷氧基、環(huán)烷基C1-C4烷基氨基、雜環(huán)烷基C1-C4烷基氨基、環(huán)烷基C1-C4烷氧基或雜環(huán)烷基C1-C4烷氧基，其各自任選被取代一次或多次；
X上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、任選被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺?；?、氨基、氧基羰基、羥基、亞硫酰基、氨基磺?；⒒酋；被Ⅳ驶?、羰基氧基、羰基氨基、羧基、?；?、?；被虬奔柞；?；任選的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基；其各自又可以任選被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟化的烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基、鹵素、氰基、硝基取代；
R3和R4各自表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3；
R3或R4上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺?；被?、氧基羰基、羥基，其又可以被如下基團(tuán)取代一次或多次C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基或羥基。
2.式(I’)化合物或其可藥用鹽或前藥酯
其中
Q是CH或N；
R2是C1-C4烷基；
Y選自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、R5-NH-；
其中R5是C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基；
X選自芳基、雜芳基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基C1-C4烷氧基或雜芳基C1-C4烷氧基，其各自任選被取代一次或多次；
X上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、硝基、烷基、低級(jí)烷基取代的(硫基、磺?；被?、氧基羰基、羥基、亞硫?；?、羰基、羧基、氨甲?；虬被；?；
R3和R4各自表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基H、鹵素、任選被取代的C1-C4烷基、任選被取代的C1-C4烷氧基；
R3或R4上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥酯，其中所述的化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)
其中
X’選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C4烷基芳基、-C1-C4烷基雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、雜芳基C1-C4烷氧基、芳基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基、-C1-C4烷基氨基或氨基，其各自任選被取代一次或多次；
X’上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、任選被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺?；被?、氧基羰基、羥基、亞硫?；?、羰基、羧基、?；Ⅴ；被奔柞；虬被；?；任選的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基；其各自又可以任選被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羥基、羥基C1-C4烷基、鹵素、氰基、硝基取代；
R2’是C1-C4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥酯，其中所述的化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)
其中
X’選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基或氨基，其各自任選被取代一次或多次；
X’上的任選的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、硝基、烷基、低級(jí)烷基取代的(硫基、磺?；?、氨基、氧基羰基、羥基、亞硫酰基、羰基、羧基、氨甲?；虬被；?；
R2’是C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物，其中R2’是異丙基、叔丁基或環(huán)丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物，其中X’是任選被取代的(芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C4烷氧基、雜芳基C1-C4烷氧基)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，選自
(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-苯基-甲酮
(2-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氯-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氯-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-異丙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氰基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲磺?；?苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸乙酯
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-叔丁氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-羥基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丁氧基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮噻吩-3-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(1-甲基-1H-吡咯)-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-萘-1-基-甲酮
[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-萘-2-基]-甲酮
苯并噻唑-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-噻唑-5-基-甲酮
[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基硫基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(5-乙磺酰基-2-羥基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-硝基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨甲?；?苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基氨甲?；?苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨甲?；?5-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸異丙酯
2-氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2-氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯
2-氯-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸異丙酯
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙?；被?3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-間苯二甲酸二甲酯
4-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-鄰苯二甲酸二甲酯
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯
5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-煙酸甲酯
5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-煙酸異丙酯
[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-吡咯-1-基-甲酮
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
(2-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸萘-1-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸異喹啉-8-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸酞嗪-5-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸異喹啉-4-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-乙?；?喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-溴-6-甲氧基-喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-2-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-6-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(2-甲基-喹啉-6-基)-酰胺
(6-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸3-甲氧基-苯基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸乙酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸異丁基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸環(huán)丙基甲基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸芐基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸2-甲氧基-芐基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸3-甲氧基-芐基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸4-甲氧基羰基-芐基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸苯乙基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸1-苯基-乙基酯
1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺
[1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
[1-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。
8.藥物組合物，包含與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體聯(lián)合的式(I)化合物。
9.用于促進(jìn)甲狀旁腺素釋放的式(I)化合物。
10.預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥的方法，其中有效量的如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上-可接受的和-可裂解的酯或酸加成鹽被施用于需要這類治療的患者。
11.制備游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括如下步驟(i)當(dāng)Q是N時(shí)，使式(III)化合物與式(IV)化合物和銨鹽在適宜溶劑的存在下反應(yīng)
或者
(ii)使式V化合物
其中LG表示適宜的離去基；
與式VI的有機(jī)金屬試劑在適宜的無水條件下反應(yīng)
X-Met
VI
或者
(iii)使式Va化合物
與式VI的有機(jī)金屬試劑在適宜的無水條件下反應(yīng)
X-Met
VI
繼之以通過適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸癁轸驶衔?；或?br> (iv)使VII化合物
與化合物X-H反應(yīng)，其中H形成氨基或羥基的一部分，該反應(yīng)在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行；或者
(v)使式VIII化合物
其中Hal是鹵素或離去基，
與化合物X-H反應(yīng)，其中H形成氨基或羥基的一部分，該反應(yīng)在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行。
12.式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的或者其中骨形成的刺激和骨中的鈣固定是被希望的骨病癥的藥物中的用途。
13.用于同時(shí)、分別或依次治療的組合，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物第二種選自如下的藥物物質(zhì)鈣、降鈣素或其類似物或衍生物、類固醇激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、RANKL抗體、組織蛋白酶K抑制劑、維生素D或其類似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物。
全文摘要
式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥酯，其中基團(tuán)R2、R3、R4、Q、X和Y如說明書中定義，可用于治療與鈣耗竭或鈣吸收增加有關(guān)的骨病癥。
文檔編號(hào)C07D409/12GK101233112SQ200680028355
公開日2008年7月30日 申請(qǐng)日期2006年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日
發(fā)明者S·阿蒙, R·比爾利, L·維德勒 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司